JP2001521901A - 皮膚の光損傷の処置および予防のための抗変異誘発組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＤＮＡ修復を改善する方法およびＤＮＡ損傷を減少する方法、ならびに太陽および紫外線照射への曝露の結果を低減させる目的で、皮膚での変異頻度を減少させるための方法を開示する。この方法は、皮膚細胞に必要な有効量のデオキシリボヌクレオシドを送達し得るビヒクル中に、ＤＮＡ修復を増強するか、または変異頻度を低減させるに十分な濃度でデオキシリボヌクレオシド含む組成物を皮膚に投与する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般的に、太陽もしくは紫外線照射に対する曝露または変異誘発原
性因子によって引き起こされる、皮膚および他の組織における光損傷、遺伝的損
傷、および腫瘍形成の処置および防止に関し、ヒトのような哺乳動物に、デオキ
シリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシドエステルを投与する工程を
包含する。これらの化合物は、変異誘発原性照射または化学的変異誘発原性因子
への曝露の前、間、または後に、局所的に適用された場合、ＤＮＡ損傷、変異頻
度、および腫瘍形成を減少し得る。

【０００２】 （発明の背景） 紫外線（または電離）放射による皮膚の曝露は、ＤＮＡに損傷を与え、未修復
または不適切な修復がなされた場合、発癌の原因になり得、ならびに老化過程の
加速にも寄与し得る。ＤＮＡ損傷および結果として生じたゲノム不安定性は、発
癌および生物学的老化の両方の特徴として定義される。色素性乾皮症ような疾患
においてＤＮＡ修復能力を欠く患者は、太陽に照射された皮膚領域において、未
成熟な皮膚の老化および非常に高頻度な皮膚ガンを提示する（Ｒｏｂｂｉｎｓお
よびＭｏｓｈｅｌｌ、Ｊ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、７３：１０２−１０７
、１９７９）。太陽照射または紫外線照射に起因する皮膚損傷への薬理的な処置
は、従来、損傷防止を意図する薬剤（日焼け止め剤またはフリーラジカル捕捉剤
のような薬剤）、あるいは照射損傷を受けた皮膚表面の再構築を意図する薬剤（
レチン酸またはグリコール酸のような薬剤）に大きく限定され、細胞損傷または
組織損傷、およびゲノムの統合性レベルでの修復の最も基本的なメカニズムに必
然的な取り組みがなされていない。

【０００３】 実際には、日焼け止め剤のような予防措置は完全に効果的であるわけはなく、
ならびに太陽光への曝露はいつも予測できるわけはない。合衆国での皮膚ガンの
発生率は、１年に１，０００，０００件に及ぶ。従って、皮膚ガン発生の危険性
または皮膚の光損傷の他の結果の危険性を減少し、かつ、たとえ既に太陽光に曝
露した後でも適用できる治療薬剤が必要である。遮光、および日焼けを誘導また
は向上する薬剤は、ＵＶ照射に曝露する前に適用される場合のみに有効であるた
め、このような状況は有用ではない。さらに、遮光および内因性メラニンでさえ
、現実的に、光力学感作によりＵＶに誘発されたＤＮＡ損傷を増強し得る場合が
ある。

【０００４】 すでに損傷を受けた後の皮膚細胞において、ＤＮＡ修復を好転または促進し、
そしてＤＮＡ損傷を減少するための幾つかの試みがなされている。第一の重要な
工程として、ＤＮＡ修復には、検出および損傷を受けたＤＮＡ領域の切除がある
。ウイルス酵素Ｔ４エンドヌクレアーゼＶは、いくつかのＤＮＡ損傷の形態を含
むこの工程を達成し得る。Ｔ４エンドヌクレアーゼＶ（表皮貫通性リポソームに
充填した場合）は、光損傷を受けたマウスの皮膚に存在するピリミジンダイマー
（ほとんど共通の光損傷の形態）の切除速度を増加することがインビボで示され
た（Ｙａｒｏｓｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：４２２７−３１、１９９２
）。細菌抽出物は、ＵＶ照射された皮膚に存在する予定外のＤＮＡ合成速度（Ｄ
ＮＡ修復活性の指標としてしばしば使用される（ＫｌｕｄａｓおよびＨｅｉｓｅ
、米国特許４４６４３６２））を増加することが報告されている；しかし、この
効果は、後の研究で確かめられていない（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｍｕｔａｔｉ
ｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０６：４７−５４、１９８８）。

【０００５】 しかし、ＤＮＡ修復の重要な論点（ｋｅｙ ｉｓｓｕｅ）は、必ずしも損傷・
切除の割合ではなく、修復の忠実度にある。ＤＮＡ修復の切除工程を促進する薬
剤は、実際には、細胞が損傷を受けたＤＮＡセグメントの切除速度に調和する速
度で正確な修復合成をし得ない場合、損傷を悪化し得る（Ｃｏｌｌｉｎｓおよび
Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．９９：１２５−１３７、１９
７９）。

【０００６】 デオキシリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオチドは、細胞の照射へ
の応答におけるＤＮＡ損傷または変異誘発性に対する可変性または分散効果を有
し、培養中の細胞に添加された。いくつかの細胞型において、例えばリンパ球（
制限された新規のデオキシリボヌクレオチド合成能力を有する）において、外因
性のデオキシヌクレオシドは、ＵＶ照射に曝露後（ＹｅｗおよびＪｏｈｎｓｏｎ
、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、５６２：２４０−２５１、１９
７９；Ｇｒｅｅｎら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３５０：２３９−
２４６、１９９６）、または電離放射線に曝露後（Ｐｅｔｒｏｖｉｃら、Ｉｎｔ
．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１８：２４３、１９７０）の細胞の生存を改
善することが報告される；ＵＶ照射された正常ヒト線維芽細胞への、デオキシヌ
クレオシドの添加後に、生存に対する有意な改善は見られなかった（Ｇｒｅｅｎ
ら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３５０：２３９−２４６、１９９６
）。ＵＶ照射または他の変異誘発原に起因するゲノム損傷後、生存している細胞
を増加するという重要な点は、必ずしも望ましくない。プログラムされた細胞死
、すなわちアポトーシスの過程は、ＤＮＡ損傷を検出するための細胞機構と一体
化している。従って、ゲノム損傷（それ自体は細胞死を生じるのに十分ではない
）は、アポトーシス（能動的な細胞自殺過程）を誘発し得るため、細胞における
ＤＮＡ損傷は、ゲノム損傷の蓄積につれて生じ得る結果としての腫瘍形成と共に
、後の細胞世代に持続しない。ゲノム損傷の検出およびアポトーシスを誘導する
機構は、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３のような細胞周期制御タンパク質に関連する
。従って、照射後の細胞の生存を助長する薬剤（例えば、アポトーシスを阻害す
ることによる）は必ずしも抗発ガン性ではなく、そして実際には、アポトーシス
によって除去される以外救いようのないほど損傷を受けた細胞の生存を許容する
ことによって、変異頻度ならびに悪性の形質転換危険性を増強し得る。この原理
の有意な例証は、胎内で電離放射線に曝露された胚性ｐ５３ノックアウトマウス
は、野生型のコントロールより高い生存率（生児出生）を有するが、非常に高い
頻度の先天性欠損を有することの実証である（Ｎｏｒｉｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒ
ｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２：５７７−５８０）。

【０００７】 外因性のデオキシヌクレオシドの、ＵＶ照射された細胞の変異頻度に対する効
果が十分に研究されている調査において、可変性の結果が得られている。Ｂｉａ
ｎｃｈｉおよびＣｅｌｏｔｔｉ（Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４６
：２７７−２８４、１９８５）は、ＵＶ照射されたＶ７９チャイニーズハムスタ
ー細胞において、高濃度のチミジンまたはデオキシチミジンが変異頻度を増加す
ることを報告した；変異頻度の低下は、添加されたヌクレオシドのいずれの濃度
でも観察されなかった。Ｍｕｓｋら（Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２
７７：２５−３０、１９８９）は、他のヌクレオシドと相対的に過剰なデオキシ
チミジンを含むデオキシリボヌクレオシドの混合物は、ＭＭ９６Ｌ黒色腫細胞（
恒常的に過剰のプリンデオキシリボヌクレオチドを有することで知られる細胞株
）に対するＵＶ−Ｃ（２５４ｎｍ）照射に応答して変異頻度を減少させることを
報告した。同様の研究において、外因性のデオキシリボヌクレオシドは、ＵＶ−
Ｃ照射への曝露後の、別の腫瘍性細胞株（ヒトＨｅＬａ細胞）の変異頻度には影
響を及ぼさなかった。ＵＶ−Ｃ照射は大気によって効率的に遮断されるので、地
球表面では日射の構成要素でないことに注目することが重要である（Ｐａｔｈａ
ｋ、１９７４、Ｓｕｎｌｉｇｈｔ ａｎｄ Ｍａｎ、Ｔ．Ｂ．Ｆｉｔｚｐａｔｒ
ｉｃｋ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ
、Ｊａｐａｎ、８１５頁）。日射または日射中に存在する波長でのＵＶ照射に曝
露した細胞の変異頻度に対するデオキシリボヌクレオシドの効果は試験されてお
らず、そして著者は、「ＵＶＣ照射されたＭＭ９６Ｌ細胞と比較して、太陽［照
射された］その細胞の低い［変異］頻度は、太陽光はデオキシリボヌクレオシド
プールを不安定にしないか、またはヌクレオシドレベルに非感受性の細胞応答を
誘導するかのどちらかであることを示唆する」という記載を有する考察で明白に
結論する。

【０００８】 潜在的な腫瘍形成変異の補正に対する必然性はないが、細胞の生存を許容する
のに十分にアポトーシスを阻害またはＤＮＡ修復を向上する薬剤に加えて、一般
的に、増殖因子（正常な創傷治癒応答に関連するＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦのよ
うな増殖因子を含む）は腫瘍プロモーターとして作用する。

【０００９】 米国特許第５，２４６，７０８号は、創傷、潰瘍、および火傷（紫外線照射ま
たは日射照射に起因するものを含む）の治癒を促進するためのデオキシリボヌク
レオシド混合物の使用に関する方法および組成物を開示する。

【００１０】 デオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体は、デオキシリボヌクレオシドの皮
膚への移入促進のための送達分子として教示されている（米国特許出願番号４６
６，３７９に開示される）。デオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体は、照射
に起因する皮膚損傷後、細胞内修復および細胞の生存を改善し得ることが開示さ
れている。

【００１１】 オリゴデオキシリボヌクレオシドは、ＤＮＡ損傷、すなわちＤＮＡ損傷の産物
除去が継続する損傷に対して保護を補助するための、皮膚でのメラニン産生を増
加するための細胞シグナルであり得るという見解に基づいて、メラニン形成刺激
物として提案されている。Ｇｉｌｃｈｒｅｓｔら（米国特許第５，４７０，５７
７号；国際出願第ＷＯ９５／０１７７３号）は、外因性のＤＮＡ光損傷産物は、
細胞ＤＮＡへの実際の損傷が存在しなくても、必要な中間段階としてメラニン形
成を刺激し得ることを提唱した。述べられた意図は、実際のＤＮＡ損傷がない場
合、シクロブタンピリミジンダイマーまたは他のＤＮＡ光損傷産物の存在は、メ
ラニン形成誘導を誘発し得る誤ったＤＮＡ損傷シグナルを細胞に提供するために
模倣するということである。チミジンジヌクレオチドを用いた、インビトロでの
黒色腫細胞の処置およびインビボでのモルモットの皮膚の処置は、メラニン産生
の増加を生じた。著者は、ＤＮＡフラグメントが無傷のその細胞およびそれらの
核にさえ移入したと考えられると述べた。オリゴデオキシリボヌクレオチド（特
にチミジンジヌクレオチド）の局所的な投与により１週間を超えて行われた日光
が必要ない日焼け（ｓｕｎｌｅｓｓ ｔａｎｎｉｎｇ）は、メラニン合成を誘導
することによって、結果的に皮膚に入るおよび通過するＵＶ放射線通過の減少と
ともに、皮膚を保護し得ることが提唱された。

【００１２】 Ｗｉｓｋｅｍａｎｎ（１９７４；Ｓｕｎｌｉｇｈｔ ａｎｄ Ｍａｎ、Ｔ．Ｂ
．Ｆｉｚｐａｔｒｉｃｋ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｐｒｅ
ｓｓ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ、５１頁）は、デオキシリボヌクレオシドチミジ
ンまたはリボヌクレオシドおよび同種のアデノシン、サイクリックＡＭＰ、ウリ
ジン、シチジンの全身（腹腔内）投与が、全身投与されたＥｖａｎ’ｓ Ｂｌｕ
ｅ色素の皮膚での溢出の潜在期間をＵＶ照射後の最初の数時間増長したことは、
ＵＶに誘導された急性水腫の減少を示していると報告した。このシステムにおい
て、照射後に投与されるＤＮＡは、色素の溢出に効果を及ぼさなかった。著者は
また、軟膏剤に組み込まれた核酸塩基は、ヒト表皮の角質の層（角質層、皮膚の
主要な保湿バリア（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｒｒｉｅｒ）を含む脱核されたケラ
チノサイトの外殻層）に取り込まれないことを明白に述べている。

【００１３】 （発明の目的） 本発明の目的は、皮膚における変異頻度、光老化（ｐｈｏｔａｇｉｎｇ）、お
よび腫瘍形成を減少し、それにより、日光および紫外線照射への曝露、ならびに
内因性酸化剤を含む他の変異誘発原への曝露の影響を和らげるための組成物およ
び方法を提供することにある。

【００１４】 本発明の目的は、損傷、または照射または他の変異誘発原に対する曝露が既に
生じた後で投与される場合でさえ、ＤＮＡ修復の増強、および変異誘発原性照射
の影響を防止する組成物を提供することにある。

【００１５】 本発明の主な目的は、日光、および紫外線照射、および他の環境的な変異誘発
原の皮膚への曝露の影響を、効率的に防止または処置するための組成物および方
法を提供することにある。

【００１６】 本発明のさらなる目的は、化学的な日焼け止め剤の活性を改善するための組成
物および方法を提供することにある。

【００１７】 本発明のさらなる目的は、ＵＶに誘導される皮膚の損傷の光感作性賦活薬また
は光力学性賦活薬として作用する、日焼け止め剤および他の化合物（外因性およ
び内因性）の有害な効果を低減するための組成物および方法を提供することにあ
る。

【００１８】 本発明のさらなる目的は、乾癬、皮膚炎、および炎症性腸疾患を含む、皮膚の
炎症および粘膜の状態への何らかの影響を減少するための組成物および方法を提
供することにある。

【００１９】 （発明の要旨） 本発明は、紫外線照射、電離放射線、または化学的変異誘発原に曝露した皮膚
において、有効量のデオキシヌクレオシドの供給源を含有する組成物の局所的な
投与によって、ＤＮＡ修復（またはゲノム忠実度（ｇｅｎｏｍｉｃ ｆｉｄｅｌ
ｉｔｙ）を改善、および光損傷を低減するための方法および組成物に関する。こ
の組成物は、デオキシリボヌクレオシドを必要な標的細胞に送達し得る。このよ
うな組成物は、太陽、紫外線、または電離照射線、または化学的変異誘発原（外
因性または内因性のフリーラジカルまたは一酸化窒素を含むがこれらに限定され
ない）の皮膚への曝露前、間、または後に適用される。本発明の組成物を用いる
処置は、ＤＮＡ修復の正味の忠実度を改善し、それにより太陽または紫外線照射
、または他の変異誘発原に応答する変異頻度および腫瘍形成の危険性を減少する 本発明は、損傷したＤＮＡの修復を補助し、そして改善するため、ならびに照
射または化学的変異誘発原の皮膚への曝露の有害な影響を減少するための十分な
濃度のデオキシリボヌクレオシドを皮膚細胞に送達するため方法および組成物を
提供する。

【００２０】 日光への曝露の影響の防止に加えて、本発明の化合物および組成物は、光線性
角化症または日光黒子（ｓｏｌａｒ ｌｅｎｔｉｇｅｎｅｓ）のような日光に起
因する皮膚損傷の処置に有用である。

【００２１】 デオキシリボヌクレオシドは、遊離のデオキシリボヌクレオシドとしてか、ま
たは皮膚への適用後にデオキシリボヌクレオシドに変換されるデオキシリボヌク
レオシドの誘導体かのいずれかで投与される。このような誘導体としては、デオ
キシリボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ自身、およびデオキシリボ
ヌクレオシドのアシル誘導体または他のデオキシリボヌクレオシドの誘導体が挙
げられ、これらは内因性の酵素によって遊離のデオキシリボヌクレオシドに変換
される。

【００２２】 本発明の方法および組成物はまた、予防薬、治療薬、または化粧品目的のため
に使用される他の薬剤の活性を改善し、そして副作用を減少し、これらは日焼け
止め剤、レチノイド、αヒドロキシ酸、メチルキサンチン、およびＤＮＡ修復酵
素を含むがこれらに限定されない。

【００２３】 本発明はまた、太陽照射または紫外線照射に起因するＤＮＡ損傷の光感作剤ま
たは光力学性賦活薬として作用する、内因性および外因性の光化学的活性化合物
または発色団の有害な影響（例えば、ゲノムに変異または他の発癌性障害の可能
性を増加させ得る細胞損傷（特にＤＮＡへの損傷））を減少するための組成物お
よび方法に関する。

【００２４】 本発明ならびに他の目的、それらの特性および利点は、添付する以下の実施例
で検討された実験結果を参照して読む場合、以下の詳細な説明によってさらに明
瞭に、そして十分に理解される。

【００２５】 （発明の詳細な説明） ＤＮＡ損傷および修復は、皮膚癌および光老化の発生に関与する。本発明は、
ＤＮＡ修復の正味の忠実度を首尾よく改善する化合物を提供する。本発明は、ヘ
ルスケアにおいて重要な結果を有し、そして皮膚の美容的外観を改善する。

【００２６】 （Ａ．定義） 用語「デオキシリボヌクレオシド」とは、ＤＮＡの４つの主なヌクレオシド成
分：デオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、およびチミ
ジンのいずれか１つをいう。用語「リボヌクレオシド」とは、ＲＮＡの４つの主
なヌクレオシド成分：アデノシン、シチジン、グアノシン、およびウリジンのい
ずれか１つをいう。

【００２７】 用語「デオキシリボヌクレオシドアシル誘導体」とは、米国特許出願番号４６
６，３７９（本明細書中においてその全体を参考として援用する）に開示される
ように、カルボン酸由来のデオキシリボヌクレオシド保有アシル置換体（遊離し
たデオキシリボヌクレオシドの薬物動態および生物学的利用能を改変する）をい
う。

【００２８】 本発明の状況における用語「少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供
給源」または「デオキシリボヌクレオシド供給源」とは、デオキシリボヌクレオ
シドそれ自体または、内因性酵素、特にエステラーゼによりデオキシリボヌクレ
オシドに転化され得るデオキシリボヌクレオシドの誘導体をいう。例として、デ
オキシリボヌクレオシド（カルボン酸エステル）、デオキシリボヌクレオチド（
リン酸エステル）、またはオリゴデオキシリボヌクレオチド（リン酸ジエステル
）のアシル誘導体が、含まれる。エステラーゼ活性（カルボン酸エステルおよび
リン酸エステルを切断し得る種々の酵素を含む）が、皮膚を含む哺乳動物組織中
に偏在するため、これらのデオキシリボヌクレオシドのエステルは、皮膚に利用
された場合、デオキシリボヌクレオシドに転化される。同様に、「少なくとも１
つのリボヌクレオシドの供給源」とは、リボヌクレオチド、オリゴリボヌクレオ
チド、またはリボヌクレオシドのアシル化誘導体を含む、リボヌクレオシドまた
はリボヌクレオシドエステルをいう。

【００２９】 用語「デオキシリボヌクレオシドのエステル」（またはデオキシリボヌクレオ
シドエステル）は、上記のようにデオキシリボヌクレオシドのアシル化誘導体、
またはデオキシリボヌクレオシドのリン酸エステル（例えば、デオキシヌクレオ
チド、オリゴデオキシリボヌクレオチド、またはポリデオキシリボヌクレオチド
）のいずれかをいう。

【００３０】 本発明の状況における用語「光感作」とは、光吸収（ＵＶまたは可視光）分子
が励起状態、概して三重項状態のエネルギーを直接標的細胞へ送り、ＤＮＡおよ
び他の細胞構造へ損傷を生じるプロセスをいう。標的分子はＤＮＡそれ自体また
はＤＮＡに損傷を生じる他の標的（例えば、リソソームの膜成分（これはデオキ
シリボヌクレアーゼを含む））であり得る。

【００３１】 本明細書中の用語「光力学的感作」とは、ＵＶ吸収分子が、ＵＶまたは可視放
射による励起の結果としてフリーラジカル種または他の拡散性反応中間体を発生
するプロセスをいう。

【００３２】 用語「日焼け止め剤」とは、皮膚を太陽放射のＵＶ成分に曝露することを減少
するための活性成分として日焼け止め製品で使用されることを意図されるＵＶ吸
収化学物質をいう。現在商品としてそのように使用される日焼け止め剤の例とし
て、アボベンゾン（ｔ−ブチルジメトキシジベンゾイルメタン）、オキシベンゾ
ン（ベンゾフェノン−３）、ジオキシベンゾン（ベンゾフェノン−８）、スリソ
ベンゾン（ベンゾフェノン−４；２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
−５−スルホン酸）、オクトクリレン（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，
３−ジフェニルアクリレート）、オクチルメトキシシンナメート（２−エチルヘ
キシル ｐ−メトキシシンナメート）、オクチルサリチレート（２−エチルヘキ
シルサリチレート）、ホモサレート（ホモメチルサリチレート）、トロラミンサ
リチレート（トリエタノールアミンサリチレート）、フェニルベンズイミアゾー
ルスルホン酸、ＰＡＢＡ（パラ−アミノ安息香酸）、ロキサジメート（エチル４
−ビスヒドロキシプロピルアミノベンゾエート）、リサジメート（グリセリルＰ
ＡＢＡ）、パジマート Ｏ（オクチルジメチルＰＡＢＡ）、メチルアントラニレ
ート、およびＰａｒｓｏｌ １７８９（ブチルメトキシジベンゾイルメタン）が
挙げられる。

【００３３】 用語「エネルギースカベンジャー」とは、日焼け止め剤またはＤＮＡ損傷の内
因性光感作または光力学的エンハンサーの励起状態からエネルギーを吸収し、Ｄ
ＮＡのような標的生物学的分子への損傷を減少させる化合物をいう。この状況に
おいて、エネルギースカベンジャーは、有効濃度において非毒性であるべきであ
り、そしてＤＮＡ損傷の光感作剤または光力学的エンハンサーの存在下でＵＶ照
射中に存在する場合、ＤＮＡに対する損傷の純減少を生じるべきである。本発明
の状況において、「エネルギースカベンジャー」とは、特に、ゲノムＤＮＡの核
酸塩基成分のエネルギーより低いかまたは等しいエネルギーの最低三重項状態の
化合物をいう。本発明のエネルギースカベンジャーの主な本質は、光化学エネル
ギー状態の特性、または質量作用（濃度）により、内因性（例えば、メラニン）
または外因性（例えば、日焼け止め）であろうとなかろうと、それらが、さもな
くば励起した発色団へのエネルギー移動に起因して起こるゲノムＤＮＡが損傷す
るのを防ぐことである。ＤＮＡの構造的要素のそれと類似した光化学的特性を有
するエネルギースカベンジャーは、都合が良く、そして少なくとも１つのデオキ
シリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシド（例えば、デオキシリボヌクレオシ
ド）、アシルデオキシリボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデ
オキシヌクレオチド、リボヌクレオシド、リボヌクレオチド、オリゴリボヌクレ
オチド、およびアシルリボヌクレオシドの供給源を含む。

【００３４】 本明細書中で使用される用語「有害な結果」とは、皮膚癌、または他の皮膚の
病変（例えば、日光黒子、光線角化症、または皮膚のしわや「加齢によるしみ」
のような光老化の他の徴候）を発症する機会の増加を生じる、変異誘発原、特に
ゲノムへの損傷による哺乳動物の細胞損傷をいう。このような有害な結果を生じ
得る変異誘発原は、太陽光放射、紫外線放射、電離線放射、フリーラジカル（光
化学的活性発色団の照射の結果として、または通常の代謝プロセスを含むいくつ
かの他の供給源から生成されようがされようまいが）、酸化窒素、および環境変
異誘発原を含む。

【００３５】 （Ｂ．本発明の化合物） 本発明の化合物は主に、ＤＮＡの主要なデオキシリボヌクレオシドの成分；デ
オキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、およびチミジンで
ある。本発明はまた、有効量のこれらのデオキシリボヌクレオシドの前駆物質（
例えば、オリゴデオキシリボヌクレオチド、ＤＮＡ、デオキシリボヌクレオチド
およびデオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体）の使用、そして特にＤＮＡ、
リボヌクレオシドおよびそれらの同類（例えば、オリゴリボヌクレオチド、リボ
ヌクレオチド、ならびにリボヌクレオシドのアシル誘導体）に対する光力学的感
作剤および光感作剤の効果を最小化するための使用を含む。

【００３６】 ２−デオキシリボースおよび２−デオキシリボースのアシル誘導体はまた、本
発明の有用な化合物である。これらは特に、光線角化症のような太陽放射に誘導
される既存の皮膚の損傷の処置における使用に有利である。

【００３７】 理論に束縛されることを望まないが、細胞へ通過する本発明の活性剤は、デオ
キシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチドの陰イオン性リン
酸塩の一部が、細胞膜の通過を妨げるため、デオキシリボヌクレオシドまたはデ
オキシリボヌクレオシドのアシル誘導体であると考えられている。ホスホリン酸
化デオキシリボヌクレオチド前駆体は、皮膚への適用前または後の酵素的および
非酵素的分解により、それらが細胞へ入る前に、遊離型デオキシリボヌクレオシ
ドへ転化される。

【００３８】 このデオキシリボヌクレオシドは、任意のいくつかの方法で生成される。それ
らは生物学的供給源（例えば、魚類の精子）由来のＤＮＡの分解、化学合成、ま
たは発酵工学により生成される。

【００３９】 また、本発明は、薬学的に受容可能な上記記載化合物の塩を含む。

【００４０】 （Ｃ．本発明の組成物） 本発明は、ＤＮＡ修復の純忠実度を改良するための、および変異誘発原に対す
る皮膚保護のための薬学的組成物を含む。この組成物は、１）有効量の１つ以上
のデオキシリボヌクレオシド供給源、および随意に２）デオキシリボヌクレオシ
ドまたはこれらの前駆体を、インビボ条件下で、皮膚の適切な標的細胞へ送達し
得る、有効量の薬学的に受容可能な局所用キャリアを含む。

【００４１】 個々のデオキシリボヌクレオシド、特にデオキシシチジン（実施例７参照）は
、ＵＶに誘導される腫瘍形成の減弱においていくらかの活性を有するが、２つ以
上のデオキシリボヌクレオシド、または好ましくは４つ全てが、代表的には、本
発明の処方物に含まれる。本発明は、デオキシアデノシン、デオキシシチジン、
デオキシグアノシン、またはチミジンは、単一の薬剤またはこれらの化合物の２
つ、３つ、もしくは４つ全ての、可能な全ての組み合わせのいずれかを含む組成
物を、含む。デオキシシチジンを含む組成物は、特に有利である。本発明に含ま
れる組成物中の個々のデオキシリボヌクレオシドの濃度は、個々にまたは他のデ
オキシリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシド前駆物質（デオキシリ
ボヌクレオシドエステルなど）との組み合わせで存在しようと、そしてデオキシ
リボヌクレオシドリン酸塩またはオリゴヌクレオチドまたはアシル化されたデオ
キシリボヌクレオシド誘導体のようなプロドラッグの場合には、遊離型ヌクレト
シドまたはヌクレオシドの一部分の量に、標準化された濃度は、０．１ｍｇ／ｍ
ｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲で、有利には１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌである。

【００４２】 デオキシリボースまたはデオキシリボースのアシル誘導体の場合、本発明の組
成物中の適切な濃度は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭの範囲であり、都合よくは１０
ｍＭ〜５０ｍＭの範囲である。

【００４３】 本発明のデオキシリボヌクレオシドおよび関連化合物の深層皮膚細胞へのアク
セスを許容するために、皮膚の外層（例えば、角質層）を通ずるそれらの浸透を
改良するビヒクルは、有用である。本発明の化合物の皮膚への浸透を改良するビ
ヒクル成分は、以下を含むが、これらに限定されない：エタノール、イソプロパ
ノール、ジエチレングリコールエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエ
チルエーテル）、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、オレ
イン酸、リノール酸、プロピレングリコール、高張濃度のグリセロール、乳酸、
グリコール酸、クエン酸およびリンゴ酸。

【００４４】 本発明の組成物中のジエチレングリコールモノエチルエーテルの適切な濃度は
、重量／重量基準において、２％〜２０％の範囲であり、都合よくは５％〜１５
％の範囲である。

【００４５】 皮膚への薬剤吸着の増強に加え、局所用αヒドロキシ酸（ＡＨＡ）（例えば、
乳酸およびグリコール酸）は、表皮の脆弱な基底層への紫外線の浸透を減少する
皮膚の能力に影響し得る。従って、ＡＨＡを用いる人々（例えば、表皮細胞の剥
脱を促進するため）において太陽光線または紫外線の放射への曝露の結果を減少
する薬剤に対する必要性も増えている。細胞へのＵＶ誘導損傷の光感作および光
力学的増強が可能であるためＵＶ吸収日焼け止め剤の皮膚への浸透は、所望され
ないので、本発明の化合物は、太陽光線または紫外線放射の損傷効果に対する皮
膚の耐性を改良するために、同じ処方物中かまたは別の処方物中のいずれかでＡ
ＨＡとの組み合わせで特に適している。

【００４６】 本発明の１つの実施態様は、水性または水性−アルコール性培地およびゲル化
剤、およびデオキシリボヌクレオシド供給源を含むヒドロゲル処方物である。適
切なゲル化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボマー（カルボポル）、ハイパン、ポリアクリ
ル酸塩、およびグリセロールポリアクリル酸塩を含むが、これらに限定されない
。

【００４７】 ゲル化剤の濃度は、粘性および薬学的および美容的特性に対する影響に従って
選択される。カルボマーゲル化剤（例えば、カルボマー９３４Ｐ）の適切な濃度
は、重量／重量基準で、１％〜１５％の範囲であり、都合よくは２％〜１０％の
範囲である。

【００４８】 リポソームは、薬理学的活性剤を、その薬剤の親油性に依存して、小胞内の水
性空間に包まれてか、または脂質膜自体の中に包まれてのいずれかで含み得る、
微小な脂質小胞である。 リポソームは角質層を通じて皮膚の深層へ薬理学的薬剤を送達し得る、そして従
って本発明の化合物および組成物に適するビヒクルである。

【００４９】 ニオソームは、大部分、非イオン性脂質からなる膜を有するリポソームと類似
した脂質小胞であり、そのいくつかの形態は、角質層を横切って化合物を輸送す
るのに有効である。

【００５０】 本発明の１つの実施態様において、デオキシリボヌクレオシドの親油性アシル
誘導体（例えば、デオキシリボヌクレオシドのオレイン酸またはパルミチン酸エ
ステル）は、小胞膜内に囲まれるのに加えて、またはそのかわりに、ニオソーム
またはリポソーム膜へ取り込まれる。

【００５１】 本発明の組成物への取り込みに都合のよい他の薬剤は、コルチコステロイド（
特に０．０５％〜１％の濃度のヒドロコルチゾン）、治療上有効な濃度での他の
抗炎症性コルチコステロイド、局所用麻酔薬（以下を含むが、これらに限定され
ない：ベンゾカイン、リドカイン、およびベンジルアルコール）、アロエベラお
よびアロエバーバデンシス、レチノイド、抗酸化剤（例えば、ビタミンＣおよび
Ｅ）、フラビン、ポリフェノール（例えば、緑茶または紅茶から抽出された）、
アラントイン、リポソームＤＮＡ修復酵素、抗菌性薬剤（例えば、第４級アンモ
ニウム化合物、バシトラシン、ネオマイシン、ポリマイシン）、亜鉛塩、および
メチルキサンチンを含む。列挙されたこれら全ての薬剤は、紫外線もしくは炎症
性皮膚状態によって引き起こされる皮膚傷害または不快感の種々の局面を処置ま
たは減弱するのに何らかの有用性を有し、そしてそれゆえ本発明のデオキシリボ
ヌクレオシドの独特の作用を相補する。

【００５２】 ベンジルアルコール（麻酔性および保存性の特性を有することが知られている
）は、比較的不溶性のプリンデオキシリボヌクレオシド、デオキシアデノシン、
およびデオキシグアノシンの水可溶性を改善する予期せぬ効果を有する；デオキ
シリボヌクレオシドの局所処方物におけるベンジルアルコールの好ましい濃度は
、０．５〜５％である。これは、本発明の高濃度のデオキシリボヌクレオシドが
、水性ビヒクルに安定に取り込まれることを可能にするのに非常に重要である。

【００５３】 （日焼け止め） 本発明の化合物は、以下のようなＵＶ−吸収化学物質日焼け止め剤と同じ処方
物中へ有利に取り込まれる：アボベンゾン（ｔ−ブチルジメトキシジベンゾイル
メタン）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、ジオキシベンゾン（ベンゾ
フェノン−８）、スリソベンゾン（ベンゾフェノン−４；２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、オクトクリレン（２−エチルヘキ
シル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）、オクチルメトキシシン
ナメート（２−エチルヒキシルｐ−メトキシシンナメート）、オクチルサリチレ
ート（２−エチルヘキシルサリチレート）、ホモサレート（ホモメンチルサリチ
レート）、トロラミンサリチレート（トリエタノールアミンサリチレート）、フ
ェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ＰＡＢＡ（パラアミノ安息香酸）、ロキ
サジメート（エチル４−ビスヒドロキシプロピルアミノベンゾエート）、リサジ
メート（ｌｉｓａｄｉｍａｔｅ）（グリセリルＰＡＢＡ）、Ｐａｄｉｍａｔｅ
Ｏ（オクチルジメチルＰＡＢＡ）、メンチルアントラニレート、またはＰａｒｓ
ｏｌ １７８９（ブチルメトキシジベンゾイルメタン）。

【００５４】 あるいは、本発明の化合物は、日焼け止めを適用する前、または後の、皮膚へ
の適用に適したベースにおいて処方される。本発明のこの実施態様は、ＵＶ損傷
の結果を低減することにおける、および日焼け止め剤自体によって引き起こされ
る細胞の損傷の光力学的増強を減弱することにおけるデオキシリボヌクレオシド
の利益が、広範な種々の市販の日焼け止め製品の使用と組み合わせて得られるこ
とを可能にする。

【００５５】 （Ｄ．本発明の化合物および組成物の治療用途） 皮膚の紫外線照射または太陽光線照射への曝露の有害な結果の減少 本発明の化合物および組成物は、哺乳動物の皮膚の変異誘発照射への曝露の前
、その間、またはその後に付与または投与される場合、正味の忠実ＤＮＡ修復を
改善する予期せぬ活性を有し、それによって変異頻度、光老化、および皮膚癌を
発症する機会を低減する。

【００５６】 ＤＮＡ修復はいくつかの工程により進行する。紫外線照射、電離放射線、フリ
ーラジカル、または化学的変異誘発原により引き起こされ得るＤＮＡ中の化学的
損傷は、ＤＮＡ修復系により検出される。損傷領域を含むヌクレオチドのセグメ
ントは、一般に多くの周辺ヌクレオチドとともに切除される。次いで切除された
鎖は、無傷のＤＮＡ鎖をテンプレートとて用い、遊離のデオキシリポヌクレオチ
ドから再合成される。

【００５７】 一般に、皮膚細胞（例えば、ケラチノサイト、メラノサイト、線維芽細胞）に
おけるＤＮＡの修復の改善は、ＤＮＡ損傷の検出および切除に関与する酵素また
はその他のタンパク質の活性の改変を必要とすると考えられている。したがって
、局所的に付与されるリポソームによりＤＮＡ修復酵素を送達することにより皮
膚におけるＤＮＡ修復を改善する試みがあった（米国特許（Ｙａｒｏｓｈら、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：４２２７−３１、１９９２）。

【００５８】 損傷の切除の初期速度よりかなり重要なのは、修復の忠実度または正確さであ
る。ＤＮＡ修復の切除工程を促進する薬剤は、細胞がＤＮＡの損傷セグメントの
切除速度に一致する速度で正確な修復合成をし得ない場合には、実際、損傷を悪
化させ得る（ＣｏｌｌｉｎｓおよびＪｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．９９：１２５−１３７、１９７９）。

【００５９】 本発明の化合物および組成物は、太陽光線照射または紫外線照射またはその他
の環境変異誘発原に曝される前、その間、またはその後、変異頻度そうでなけれ
ば変異誘発原により誘導される変異を低減する（実施例１）。これは、変異誘発
原により引き起こされる細胞への損傷を低減し、そして実施例２および７に示さ
れるように、皮膚癌の発症の機会を低減する。ゲノム忠実度に対する影響は、原
則的に、個々の細胞中の修復の忠実度における実際の改善によるか、または回復
できないＤＮＡ損傷をもつ細胞の除去の改善により媒介される。いずれの機構も
、変異誘発原に曝された皮膚におけるゲノム忠実度の正味の改善をもたらす。

【００６０】 本発明の化合物は、日焼け止め剤、メチルキサンチン、レチノイド、ＤＮＡ修
復酵素、剥離剤、およびプロテアーゼインヒビター、コルチコステロイドおよび
非ステロイド系抗炎症剤を含むがこれらに限定されない皮膚ケアの種々の局面で
有用であることが知られるその他の薬剤と組み合わせて用いられる場合、予期せ
ぬ利点を有する。

【００６１】 本発明の化合物および組成物は、十分早期に付与される場合（例えば、紫外線
照射または太陽光線照射への曝露後約３日以内）、細胞損傷および高分子損傷の
修復を改善し、そして正味のゲノム忠実度を改善し、それによって、光老化、日
焼け症状、光線角化症、日光黒子、「年齢斑」、および皮膚癌（例えば、基底細
胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、メラノーマ）を含むがこれらに限定されない、この
ような曝露の、顕微鏡で見える有害な結果の発症および重篤の機会を低減する。
本発明の化合物および組成物はまた、必要に応じて、太陽光線照射または紫外線
照射への曝露の前またはその間に付与され、損傷と本発明の化合物による修復増
強の開始との間の時間的ギャップを短縮する。

【００６２】 本発明の化合物および組成物を用いた皮膚の処置は、本発明の化合物をなお照
射後に付与する場合でさえ（例えば、太陽光線の潜在的に損傷を起こす用量への
意図せぬ曝露の後）、皮膚癌、および光老化のような太陽光線またはＵＶ照射へ
の曝露の他の有害な結果の発症の機会の低減をもたらす。このタイプの活性は、
照射前に付与される場合のみ有用である、メラニン産生を増大することにより作
用し得る従来の日焼け止め剤または薬剤によっては共有されない。

【００６３】 本発明の化合物および組成物は、光線角化症、日光黒子，およびしわを含むが
これらに限定されない、特に日光照射または紫外線照射への曝露により引き起こ
される、現存する炎症または過剰増殖皮膚損傷の処置のためにさらに有用である
。実施例９は、患者におけるこの活性を例示し、ここでは、本発明の組成物の局
所適用が存在する光線角化症の完全退縮をもたらした。

【００６４】 （日焼け止め活性および日焼け止め剤によるＵＶ損傷の光力学的増大の減衰の
改善） 代表的には、日焼け止め剤は、日光で誘導される紅斑の防止を基礎に設計およ
び試験される。紅斑および日焼け止め剤によるその減衰は、重要な短期の効果で
あるが、日焼け止め剤による紅斑および炎症の減少は、それらが、ＤＮＡのバラ ンスのとれた 保護（または皮膚癌およびＤＮＡ損傷に対して二次的な光老化のい
くつかの特徴の防止）を提供することを必ずしも意味しない。日焼け止め剤は、
確かに、光老化およびＵＶ関連発癌のいくつかの症状を防ぐことにおいて有用で
あるが、完全な保護を提供せず、そしていくつかの状況では、光力学的光感作剤
として作用することにより光損傷を実際悪化させ得る（実施例３を参照のこと）
。

【００６５】 化学的日焼け止め剤は、変異誘発（または紅斑誘発）波長で光子を吸収し、し
たがって短命な励起された一重項状態を生じることにより戻ることにより作用す
ることが意図される；基底状態への戻りは入射照射より有害でないと考えられる
より長い波長における光子放出に付随する。励起一重項状態から基底状態への分
子の急速な戻りの間の光子放出は、「蛍光」として知られる。しかし、日焼け止
め剤またはその他の外因性または内因性ＵＶ吸収性分子はまた、さらなる反応を
容易にし得る長命な三重項状態に励起され得る（励起された三重項状態から基底
状態への分子の戻りの間に生じるエネルギー放出は、「リン光」として知られ，
そして代表的には、蛍光よりかなり長い期間に亘って生じる）。この結果は、い
くつかのＵＶ吸収性薬剤（特に、最も低い三重項状態が、ゲノムＤＮＡ成分の最
も低い三重項状態より高いエネルギーレベルを有する薬剤）が、光子を吸収し得
、そして単純な蛍光によるか、または無害な波長における光子放出よりむしろ、
直接的または間接的エネルギー移動（例えば、三重項状態から）によりＤＮＡに
対する損傷を実際悪化させ得ることである。

【００６６】 オキシベンゼンの緊密な構造的アナログであるベンゾフェノンは、ＵＶ照射Ｄ
ＮＡにおける鎖破壊およびピリミジンダイマーの収率を増加し、そしてＵＶ光で
の照射に際しフリーラジカルを生成することが知られている（Ｃｈａｒｌｉｅｒ
ら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、１５
：５２７−５３６、１９７２）。実施例３、４、５および６にある結果は、類似
の現象がまた、認可された日焼け止め成分で生じ、しかも、本発明のデオキシリ
ボヌクレオシドが、この日焼け止め剤使用の有害な結果を減衰することを示す。

【００６７】 細胞へのＵＶ照射の接近をブロックするに十分な濃度で存在する場合、日焼け
止め剤は保護的である。しかし、ＵＶ透過を適切にブロックするには不十分な、
非常に低い濃度で存在する場合、従来の日焼け止め剤成分を含む光子吸収剤は、
エネルギー移動分子として作用し得、ＵＶエネルギーを効率的にトラップし、そ
してそれを細胞成分に、直接的にか（光感作）、または反応性酸素ラジカルの形
成を触媒することによるか（光力学的感作）のいずれかで移入する。したがって
、例えば、低濃度のオキシベンゾンは、紫外線照射により誘導されたＤＮＡ損傷
を増大し、その一方、細胞またはそれらすぐ隣の微小環境全体へのＵＶ接近をブ
ロックするに十分なより高い濃度は、ＤＮＡ損傷に対して保護する（実施例３を
参照のこと）。

【００６８】 予期されるインビボ活性は、オキシベンゾン含有日焼け止め剤は、標的細胞全
体への光の接近をブロックするに十分な層中に存在する場合、損傷から細胞を保
護することである。しかし、低濃度では、標的細胞へのＵＶ照射の透過を防ぐに
不十分であり、そして特にオキシベンゾンのいくらかが、角質層または毛包のい
ずれかを通る通過により、臨界細胞層中に吸収された場合、インビボでＤＮＡに
対する損傷の増強があり得る。オキシベンゾンを含む市販の日焼け止め剤を用い
て局所的に処理されたマウスでは、この仮説に一致する効果が、ＵＶへの曝露後
実際観察される（実施例６を参照のこと）。ベンゾフェノン誘導体以外のクラス
の日焼け止め剤もまた、照射の間に低濃度で存在する場合、ＤＮＡに対するＵＶ
誘導損傷を悪化する。

【００６９】 ＵＶ照射を含む種々の発癌物質に非常に感受性であるトランスジェニックマウ
ス系統（ｖ−ＨＡ−ｒａｓトランスジェニックＴＧ．ＡＣマウス）が最近開発さ
れた（Ｌｅｄｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７：９
１７８−９１８２、１９９０）。ＵＶ照射への比較的小さな曝露に対する応答で
は、これらのマウスは、２〜３週間以内に皮膚乳頭腫を確実に発症する。市販の
日焼け止め剤の環状パッチをこのようなマウスの背に付与する場合、保護された
領域の中心は、実際、非保護側よりＵＶ誘導乳頭腫の発症が低いが、しばしば付
与された日焼け止め剤の周縁に沿って乳頭腫の非常に高い発症がある（しばしば
非保護領域におけるより高い）（実施例６を参照のこと）。標的細胞へのＵＶ接
近をブロックするに十分な日焼け止め剤の層は保護的であるが、低濃度（例えば
、日焼け止め剤のパッチの周縁）は、完全に「非保護」である皮膚で見られるＵ
Ｖ誘導皮膚癌を超える癌の発症を増大する光感作剤として作用し得る。日焼け止
め剤の（保護的よりむしろ）低光感作的濃度への関連皮膚細胞の曝露は、通常の
用法の間に、例えば付与されたパッチの周縁で、または保護層が洗浄または摩滅
されるとき、明らかに起こるに違いない。

【００７０】 ＤＮＡ修復の支持を超える、従来の日焼け止め処方物（または日焼け止め剤を
含むその他の化粧品）に添加されるデオキシリボヌクレオシドまたは関連化合物
の利点は、ＤＮＡである、細胞性標的に化学的に類似である日焼け止め剤（また
はこれにより生成されるラジカル）により放出されるエネルギーをトラップする
エネルギースカベンジャーとして作用することにより、従来の日焼け止め化合物
と相乗作用することである。外因性デオキシリボヌクレオシドは（それらのＵＶ
エネルギーの直接吸収に加えて）、そうでなければＤＮＡを含む細胞標的に移動
される、日焼け止め剤またはその他の光感作剤により捕獲されるエネルギーの「
おとり」として役に立つ。したがって、デオキシリボヌクレオシドは、低濃度の
オキシベンゾンのような光感作薬剤またはその他の日焼け止め剤の存在下、ＵＶ
照射により細胞ＤＮＡに引き起こされた損傷における用量依存性の低減を提供す
る（実施例４）。

【００７１】 適切なエネルギースカベンジャー薬剤を規定する特徴は、それらの最も低い三
重項エネルギー状態がインサイチュのＤＮＡ成分のそれに等しいかそれより低い
ことである。デオキシリボヌクレオシド（またはデオキシリボヌクレオチド、ア
シルデオキシリボヌクレオシド、またはオリゴデオキシリボヌクレオチド）とゲ
ノムＤＮＡとの物理化学的性質の類似性のため、本発明の化合物は、光感作剤ま
たは光力学感作剤からのエネルギー移動に起因する損傷からゲノムＤＮＡを保護
するためのエネルギースカベンジャー薬剤として特に適切である。この実施態様
では、リボヌクレオシド、リボヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチドおよびリ
ボヌクレオシドのアシル誘導体が本発明の範囲内にある。局所付与のための組成
物中のこのようなスカベンジャーの適切な濃度は、１ミリリットルあたり０．１
〜１００ミリグラムの範囲である（ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドまた
はヌクレオシドのアシル誘導体の場合には、存在する遊離のヌクレオシドの量に
規準化した）。有利には、このようなスカベンジャーは、０．１〜２０ｍｇ／ｍ
ｌまたは特に１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在する。

【００７２】 ＤＮＡに対する損傷の光力学的増強の問題は、日焼け止め剤を超えて広がる。
皮膚中の内因性分子を含むその他の化合物は、必ずしも直接的にＤＮＡを有意に
損傷しない波長でＵＶ照射を吸収し得、そしてそのエネルギーをＤＮＡを含む細
胞標的に移動するか、または細胞ＤＮＡを損傷するフリーラジカルを生成する。
内因性の光感作的または光力学的に活性な皮膚成分（光化学的に活性な発色団）
の例は、ポルフィリン、トリプトファン、リボフラビン、およびメラニンを含む
がこれらに限定されない。外因性の光力学的に活性な化合物は、いくつかの香油
（ベルガモット）中に存在し、そして細胞損傷の増悪により日光誘導日焼けおよ
び乾癬のＵＶ光治療を増大するために実際用いられているソラレンを含む。多く
の治療薬物またはそれらの代謝物は、患者が、太陽光線、可視光、または紫外線
照射に曝されるとき、皮膚有害反応を生じ得る光化学的に活性な発色団である。
化粧品の色素およびその他の光吸収性成分もまた、細胞光損傷を悪化し得る光化
学的に活性な発色団である。

【００７３】 本発明のデオキシリボヌクレオシドおよび関連化合物（例えば、デオキシリボ
ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、またはＤＮＡそれ自身）は、日焼け止め剤
および化粧品色素のような、外因性の光化学的に活性な発色団を含み、そしてま
たトリプトファン、ポルフィリン、ウロカニン酸およびメラニンのような内因性
発色団からの励起された光吸収性分子により引き起こされる細胞損傷を減衰する
ために有用である。

【００７４】 さらに、ベンゾフェノン誘導体により引き起こされるＤＮＡ損傷の光力学的増
強は、一部フリーラジカルの産生により媒介されるので（Ｃｈａｒｌｉｅｒら、
Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、１５：５
２７−５３６、１９７２）、本発明の化合物および組成物は、フリーラジカル（
例えば、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシドラジカル、またはリポペルオキシ
ドラジカル）が光力学的現象により開始または生成されるか否かに関わらず、皮
膚および粘膜をフリーラジカル損傷から保護するために有用である。実施例３、
４、５および６は、本発明のデオキシリボヌクレオシドが、フリーラジカルによ
り引き起こされるＤＮＡに対して保護することの証拠を提供する。

【００７５】 本発明のデオキシリボヌクレオシドおよび関連化合物は、化学的日焼け止め剤
と同じ処方物中に有利には取り込まれ、これは、アボベンゾン（ｔ−ブチルジメ
トキシジベンゾイルメタン）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、ジオキ
シベンゾン（ベンゾフェノン−８）、スリソベンゾン（ベンゾフェノン−４）、
オクトクリレン（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリ
レート）、オクチルメトキシシンナメート（２−エチルヘキシルｐ−メトキシシ
ンナメート）、オクチルサリチレート（２−エチルヘキシルサリチレート）、ホ
モサレート（ホモメチルサリチレート）、トロルアミンサリチレート（トリエタ
ノールアミンサリチレート）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ＰＡＢ
Ａ（パラ−アミノ安息香酸）、ロキシアジメート（エチル４−ビスヒドロキシプ
ロピルアミノベンゾエート）、リサジメート（グリセリルＰＡＢＡ）、Ｐａｄｉ
ｍａｔｅ Ｏ（オクチルジメチルＰＡＢＡ）、メンチルアントラニレート、また
はＰａｒｓｏｌ １７８９（ブチルメトキシジベンゾイルメタン）を包含するが
これらに限定されない。このような日焼け止め剤は、処方物中に、規制ガイドラ
インおよび標準的な使用に従う濃度で存在する。

【００７６】 同様に、本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は、光化学的に活性な発
色団を含む化粧品中に取り込まれ、皮膚の、太陽光線または紫外線照射と、この
ような化粧品成分との組み合わせ曝露の有害な結果を最小にする。

【００７７】 あるいは、本発明の化合物は、別の組成物、例えば、スプレー、ローション、
ロールオン、スティック、またはゲルで、日焼け止め製品または化粧品が付与さ
れる前後に皮膚に付与される。

【００７８】 （メチルキサンチン） カフェイン、テオフィリン、アミノフィリンまたはイソブチルメチルキサンチ
ンのようなメチルキサンチンは、メラニン産生に関与する生化学的経路の活性を
調整することにより作用する、「日光が必要ない（ｓｕｎｌｅｓｓ）」日焼け剤
として提案されている。それらの提案された機構は、サイクリックＡＭＰホスホ
ジエステラーゼの阻害を含み、それ故メラニン産生を調節する経路中のサイクリ
ックＡＭＰの生物学的活性を増大する。メチルキサンチン類は、単独で、または
紫外線照射または太陽光線照射のような日焼け刺激物との組み合わせのいずれか
で作用する、メラノサイト中のメラニンの産生を増大し得る。しかし、メチルキ
サンチンはまた、紫外線照射により引き起こされるＤＮＡ損傷を悪化することが
知られており、これは、ＤＮＡ修復の傷害または細胞サイクル制御機構の破壊が
原因とされている（Ｋａｓｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５１：
６３０４−６３１１、１９９１）。

【００７９】 本発明の化合物は、皮膚の紫外線または太陽光線照射への曝露により引き起こ
されるＤＮＡ損傷に対するメチルキサンチンの有害な影響を低減するために有用
である。したがって、本発明の化合物は、メチルキサンチンを活性成分として含
む皮膚日焼け製品の安全性を改善する。本発明の化合物は、メチルキサンチン類
とは別であるか、または同じ処方物においてのいずれかで付与される。

【００８０】 （剥離剤） 乳酸、グリコール酸、クエン酸、またはリンゴ酸のようなα−ヒトヒドロキシ
酸（ＡＨＡ）を含む化粧品が広く用いられている。これらは、保湿および剥離性
質を有する。高濃度のＡＨＡを含む製品もまた、より極度の「皮膚剥離」を生成
するために用いられ、そこでは表皮の外層が、本質的に化学的やけどにより除去
される。増殖する新たな表皮は、しばしば、除去された皮膚層より柔らかくかつ
滑らかである。サリチル酸のようなβ−ヒドロキシ酸もまた、有用な剥離剤であ
る。レチノイン酸は、その剥離作用により、および表皮細胞代謝回転の刺激およ
び表皮代謝の改変により類似の目的にために用いられる。

【００８１】 剥離剤は、角質層の日光ブロック能力を低減し、そしてさらに皮膚のその他の
薬剤に対する透過性を増大することが報告されている。したがって、ＡＨＡと組
み合わせたＵＶ保護の使用の必要性があるが、なおＡＨＡにより生成される増大
した皮膚透過性が、日光保護薬剤の選択における注意を必要とする。なぜなら、
吸収された日焼け止め剤は、ＤＮＡ損傷の光力学的増大を生じ得るからである。
本発明の化合物は、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびレチノイドを
含むがこれらに限定されない剥離剤を用いる、被験体での、日光照射または紫外
線照射またはその他の環境変異誘発原への曝露の有害な結果を低減することにお
いて効果的である。

【００８２】 （非ステロイド抗炎症剤） 非ステロイド抗炎症剤は、関節炎および他の抗炎症因子の処置一般に用いられ
ている。さらに、このクラスのいくつかのメンバー、例えば、ジクロフェナック
（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ−フェニルアセテート）は、皮膚光損傷
のいくつかの局面を低減するための局所的薬剤として調査中である。

【００８３】 このクラスの薬物のプロトタイプメンバーの１つ、アセタミノフェンは、ＵＶ
照射により引き起こされる損傷後のＤＮＡ修復を、酵素リボヌクレオチドレダク
ターゼを阻害することにより阻害する。この酵素は、リボヌクレオシドジホスフ
ェートを、デオキシリボヌクレオシドジホスフェートに変換する（Ｈｏｎｇｓｌ
ｏら、Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、８：４２３−４２９、１９９３）。デオキシリ
ボヌクレオシドを、皮膚、特に、非ステロイド抗炎症剤を用いた経口または局所
処置のいずれかを受けている患者の、一般に日光に曝される皮膚の領域に提供す
ることにより、本発明の組成物は、この広く用いられるクラスの薬物に伴う有害
な結果を克服する。

【００８４】 （オルニチンデカルボキシラーゼインヒビター） 皮膚のＵＶ照射の１つの結果は、細胞増殖速度および細胞増殖に必要な酵素（
その１つはオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）である）の活性における増
加である。ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）はＯＤＣのインヒビターで
あり、これは、ポリアミン合成に必要であり、これは次にＤＮＡ複製に必要であ
る。ＤＦＭＯは、皮膚癌および前癌性化学線病変の発症を低減するために有用で
ある。太陽光線またはＵＶ照射への曝露後の細胞サイクルの阻害は、変異誘発損
傷が細胞分裂により固定される前に、ＤＮＡを修復するためにより多くの時間を
細胞に与え得るが、細胞サイクル静止はまた、一般に、ＤＮＡ損傷の修復に必要
であるデオキシリボヌクレオシドの低減したレベルを生じる。したがって、デオ
キシリボヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオチドプールの誘導された枯渇ま
たは不均衡に直接関与しない機構により作用する、ＤＦＭＯおよびその他の抗増
殖剤と組み合わせて有用である。本発明のデオキシリボヌクレオシドは、必要に
応じて、ＤＦＭＯ（またはＤＮＡ前駆体合成の欠陥以外の機構により作用する皮
膚細胞増殖のその他のインヒビター）と同じ処方物中に取り込まれるか、または
別の処方物中で適用される。

【００８５】 （内因性一酸化窒素に曝露している間の皮膚の処置） 一酸化窒素（ＮＯ）は内皮細胞、マクロファージおよび他の細胞型により、特
に炎症の発症の間放出される生物学的に活性なメディエーターである。一酸化窒
素はまた、ＵＶ曝露に関連した紅斑の重要なメディエーターである。ＮＯシンテ
ターゼのインヒビターは、曝露に続く皮膚血流の増加を減弱する（Ｄｅｌｉｃｏ
ｎｓｔａｎｔｉｎｏｓら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２
０補遺１２：Ｓ６３−５、１９９２；Ｄｅｌｉｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓら、Ｂ
ｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４（６）：１２５７〜６５、１９９５；Ｗａ
ｒｒｅｎ、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、８（２）：２４７〜５１，１９９５）
。

【００８６】 一酸化窒素は、デオキシリボヌクレオチドのデノボでの合成に関する重要な酵
素である酵素リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）の強力なインヒビターであ
る（Ｋｗｏｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７４（４）：７６１〜７、１９９１；
Ｌｅｐｏｉｖｒｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９（３４）：２１８９１〜
７、１９９４）。一酸化窒素の抗増殖効果は、リボヌクレオチドレダクターゼの
阻害に部分的に起因する。これは、感染性の微生物または新生物への炎症応答に
おいて有益であり得るが、ＤＮＡ修復の能力を必要とする細胞（例えば、ＵＶ曝
露により誘発された炎症性メディエーターにさらされた皮膚）において有害であ
る。マクロファージから放出されたＮＯの量は、リボヌクレオチドレダクターゼ
を阻害するのに十分であり、それにより隣接細胞に細胞分裂停止を誘導する。

【００８７】 最も知られているＲＲインヒビターであるヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、ＮＯ産
生の生理学的な中間体であるＮ−ω−ヒドロキシ−ｌ−アルギニンに類似の構造
を有する。ヒドロキシ尿素は、ＮＯ様のニトロソ化する反応物として作用し得る
（ＬｅＰｏｉｖｒｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９（３４）：２１８９１
〜７、１９９４）。ＮＯおよびヒドロキシ尿素の両方は、酵素の活性部位におい
てチロシンラジカルをクエンチすることによりＲＲを阻害する。

【００８８】 本明細書で最初に開示された知見は、ＮＯが、外因性デオキシルボヌクレオシ
ドと可逆的である機構を経由して、ＵＶ誘発ＤＮＡ損傷に細胞を感作するという
ことである（実施例８を参照のこと）。さらに、ＵＶ曝露の不在下で、ＮＯそれ
自身は、本発明の化合物により防止され、そして無効にされるＤＮＡ損傷を引き
起こす（実施例８）。

【００８９】 ＮＯによるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害によって、ＵＶ曝露に対する
炎症性応答（ＵＶ関連免疫抑制においても重要な役割を果たす）は、ＵＶ曝露の
変異誘発原性効果および細胞毒性効果を悪化させる。本発明は、ＮＯのこの有害
な効果を相殺するための手段を提供する。リボヌクレオチドレダクターゼのＤＮ
Ａ代謝の下流に入る外因性デオキシリボヌクレオシドは、減少されたＲＲ活性を
補う。デオキシリボヌクレオチドを必要とする細胞において有害であるにもかか
わらず、ＮＯは、日光にさらされた皮膚においていくつかの有益な効果を有する
。ＮＯ産生のインヒビターはまた、過剰のＵＶ放射（例えば、作用と呼ばれる創
傷治療のプロセスのために十分に苦しい日焼けを作るＵＶ用量）にさらすことに
より損傷された皮膚の治療を減じる（Ｂｅｎｒａｔｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌ
ｅｔｔ、１９９５）。従って、ＮＯは、組織修復のために有用である（おそらく
血流を改善することにより、そして多分またマクロファージまたはケラチン生成
細胞から放出する成長因子を刺激することにより）が、ＤＮＡ修復のためのデオ
キシリボヌクレオチドの産生の細胞能力を減少することによるＤＮＡへのＵＶ関
連損傷を同時に悪化し得る。

【００９０】 ＲＲのＮＯ媒介阻害は、強力な日光への曝露を繰り返す間の、太陽曝露の他の
症状の対応する増加を伴うことなく、ＤＮＡ損傷の不均衡増加に関する機構を提
供する。本発明の化合物および組成物の局所的な適用は、条件付の過敏症のこの
形態を寛解させるための方法を提供する。

【００９１】 ＮＯは、日光または紫外線放射への曝露に必然的に関与しない皮膚炎症反応に
関与する。活性化マクロファージから放出されるＮＯは、ほとんどの炎症反応の
成分である。本発明の化合物および方法は、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎
、接触皮膚炎（例えば、毒性セイヨウキヅタおよび毒性オークへの反応）、湿疹
および挫瘡を含むがこれらに限定されない炎症性皮膚状態におけるＮＯのいくつ
かの有害な効果を克服する手段を提供する。これらの状態において、ＮＯは、デ
オキシリボヌクレオチド合成を阻害することによりＵＶ誘発ＤＮＡ損傷に対して
いくつかの細胞型を感作する。本発明の化合物および組成物は、組み合わせられ
たＵＶ曝露および炎症性皮膚状態のこの有害な結果を寛解させる。ＮＯおよびＤ
ＮＡ損傷を引き起こす他の内因性酸化剤が、ＵＶ放射への十分な曝露の不在の場
合でさえ、炎症性皮膚状態様乾癬または皮膚炎において存在するので、本発明の
デオキシリボヌクレオシドは、炎症状態の皮膚細胞の遺伝的保全性を保護するた
めに有用である。本発明の化合物は、ＵＶ放射への曝露なしにＮＯ単独により引
き起こされたＤＮＡ損傷を予防するかまたは修復する（実施例８）。

【００９２】 リボヌクレオシドはまた、リボヌクレオシドレダクターゼのリボヌクレオチド
基質をより高濃度で提供することにより部分的に炎症性皮膚および粘膜の状態を
処置するために有用である。この状況におけるリボヌクレオシド（またはリボヌ
クレオシドエステル）は、０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲、有利には１〜５
ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でリボヌクレオシド（またはリボヌクレオシドエステル）
を取り込んで、有利には局所的に適用される組成物において、デオキシリボヌク
レオシドと同様の方法で使用される。アデノシンは、炎症状態の処置に特に有用
である。

【００９３】 ヒドロキシ尿素によるＤＮＡ前駆体合成の阻害は、細胞外損傷（例えば、炎症
性皮膚状態または光損傷において）に関与する加水分解性のリソソーム酵素の増
強された活性および漏出を導く（Ｍａｌｅｃら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅ
ｒａｃｔ．５７：３１５〜３２４、１９８６）。本発明の化合物は、特にＤＮＡ
前駆体合成のこのような阻害が、ヒドロキシ尿素に機能的に類似の内因的に産生
されたＮＯにより媒介される場合、炎症性組織傷害のこの成分を予防する。

【００９４】 ゲノムの損傷へのさらなる寄与は、リソソームからの酵素（デオキシリボヌク
レアーゼを含む）の放出を生じる紫外線放射への細胞の曝露である。リソソーム
に存在するデオキシリボヌクレアーゼＩＩは、リソソーム損傷に続いて、核ＤＮ
Ａにおける鎖崩壊を起こし得るエンドヌクレアーゼである。リソソーム由来の酵
素の漏出はまた、一般に炎症状態において起こる。本発明の化合物および組成物
は、炎症性皮膚状態におけるリソソームから放出されたデオキシリボヌクレアー
ゼにより引き起こされた染色体の損傷後、および日光または紫外線放射への皮膚
の曝露後、ゲノムの保全性を保存するために有用である。

【００９５】 皮膚炎症の有害な結果のいくつかを制限することにより、本発明の化合物およ
び組成物は、抗炎症剤として有用であり、そして必要に応じて副腎皮質ステロイ
ド様ヒドロコルチゾンおよびそのコンジナーを含むがこれらに限定されない他の
局所的または全身性の抗炎症剤と組み合わせて（分離組成物としてかまたは有利
には、同じ処方物中でのどちらかで）投与される。

【００９６】 同様に、本発明に包含される化合物および組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大
腸炎、またはクローン病、あるいは胃腸管のどこかにおける粘膜炎を含むがこれ
らに限定されない粘膜炎症性状態の処置のために有用である。処置の好ましい態
様は、局所的な投与により、この場合、浣腸または坐剤による。この目的のため
に、本発明のデオキシリボヌクレオシドまたは他の化合物は、適切なビヒクル内
に取り込まれている。

【００９７】 （電離放射線へ曝露された皮膚および粘膜組織の処置） 電離放射線（Ｘ線またはγ）を用いる治療的処置を受ける患者は、落屑または
治癒の悪さを導く、内部の腫瘍を覆う皮膚の損傷を患い得る。本発明の化合物お
よび組成物は、電離放射線への意図的なまたは偶発的な曝露により引き起こされ
る皮膚および粘膜表面の損傷を処置するために有用である。皮膚の処置のために
、本発明の組成物は、放射線処置の前後に局所的に適用される。粘膜表面（例え
ば、口内、胃腸管、尿道または膣の）の処置のために、本発明の適切な組成物は
また、局所的に適用される。粘膜表面の処置のための適切な組成物は、ゲル、ロ
ーション、軟膏、坐剤、経口投与カプセル、丸剤または糖衣錠、あるいは溶液を
含む。

【００９８】 （Ｅ．本発明の化合物および組成物の投与および処方） 本発明の化合物は、変異頻度、およびガンの発症の機会を減少する目的を達成
するために適切な濃度で、皮膚における必要とする細胞群に、その化合物を送達
する薬学的に受容可能なビヒクル中で処方される。

【００９９】 本発明の組成物は、日光または他の変異誘発原への曝露の前、間、後に適用さ
れる。デオキシリボヌクレオシドを含むローションまたはヒドロゲル（０．１〜
１０ｍｇ／ｍｌ、有利には、１〜５ｍｇ／ｍｌ）は、薄膜として皮膚に適用され
る。その組成物は、激烈な日光への曝露の前、間または曝露後１２時間以内の適
用が有利が、照射後最初の細胞分裂の前のＤＮＡ修復のための支持を提供するた
めに、損傷用量の日光または紫外線放射への曝露後、約４８または７２時間以内
に適用されるべきである。本発明の組成物はまた、放射線または他の変異誘発原
への曝露の前に適用された場合、そのようにして提供されたデオキシリボヌクレ
オシドまたはその同化産物が、変異誘発原へ曝露される時に、それらの有益な効
果を必要とする細胞に利用可能である限りは有効である。有利には、本発明の組
成物は、日光放射または他の変異誘発原への皮膚の曝露の前約１２時間以内に適
用される。

【０１００】 本発明の組成物は、毎日使用の皮膚処置として、１日あたり一回から数回、特
に身体の日光に曝露される部分に、または炎症性皮膚状態の部位に有利に適用さ
れる。皮膚の光損傷および光老化を導く日光放射への曝露は、一般に、毎日でさ
え、数年の期間にわたり、日光への繰り返しの曝露に関する累積的なプロセスで
ある。この状況において、皮膚の光損傷を予防するかまたは処置するための本発
明の化合物および組成物の使用は、以前の日光曝露に起因する既存の病変の処置
、ならびに日光または他の変異誘発原への現在および将来の曝露に起因する損傷
の重症度の予防または減弱を含む。

【０１０１】 ＤＮＡの分子損傷が生じるかまたはゲノムにおいて細胞分裂により持続的に確
立される前に、ＤＮＡの分子損傷の修復を改善することにより、またはエネルギ
ースカベンジャー作用（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）を通しての初期損傷を予防する
ことにより、本発明の組成物は、放射線、フリーラジカル、または化学的変異誘
発原の有害な結果の徴候（例えば、極めて可視的な皮膚損傷、光老化、化学線角
化症、および皮膚ガン）を予防するかまたは遅延する。従って、本発明の組成物
および方法は、特に、例えば、毎日規則正しく投与された場合、あるいは特に、
日光放射への曝露の前、間または後の皮膚光損傷の出現速度および徴候の発生率
を減少する。

【０１０２】 本発明の組成物はまた、日光で誘導された確立された皮膚病変または他の炎症
性および過剰増殖性皮膚病変（例えば、化学線角化症、接触皮膚炎、乾癬、湿疹
、または挫瘡、あるいは黒色腫、基底細胞ガン、または扁平上皮細胞ガンのよう
な皮膚ガン）の退行を促進するために有用である。このような状態において、局
所的なゲル、クリーム、軟膏またはローションは、必要に応じて、１日あたり１
度または２度、病気に冒された部分に適用される。

【０１０３】 本発明の１つの実施態様において、デオキシリボヌクレオシドを含む組成物は
、従来の日焼け止め、および本発明のデオキシリボヌクレオシドまたは関連した
化合物の両方を含む処方物の使用に代わるものとして、日焼け止めの適用の前に
、皮膚に適用される。

【０１０４】 結腸粘膜炎（例えば、炎症性腸疾患）の処置のために、本発明の組成物は、臨
床的な要求に従って１日あたり約１回、挫薬または浣腸として投与される。デオ
キシリボヌクレオシドを含む１０〜５００ｍｌの体積の適切な浣腸組成物は、炎
症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）の処置に適している。口
のような胃腸管の他の部分における粘液炎の処置のために、経口投与のための標
準の薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、うがい薬または粘着性の親水コロイ
ド）が使用される。

【０１０５】 （Ｆ．本発明の化合物の合成） ＤＮＡ成分としてのデオキシリボヌクレオシドは、全ての生物体中に存在し、
それ故、原則として種々の供給源から抽出され得る。実施において、現在の最も
通常の生物学的供給源は、魚の精巣である。これは、相対的に高濃度のＤＮＡを
含む。魚の精巣袋をホモジナイズし、その中のＤＮＡを部分的に精製し、そして
ヌクレオシドのレベルにまで分解するために、デオキシリボヌクレアーゼおよび
ホスファターゼで処理する。次に、これをクロマトグラフィーおよび再結晶化に
より精製する。

【０１０６】 デオキシリボヌクレオシドの混合物を、本発明のいくつかの実施態様において
使用するので、精製デオキシリボヌクレオシドを、適切な比率で再混合する。あ
るいは、デオキシリボヌクレオシドを他の魚の精巣成分（またはＤＮＡが他の生
物学的供給源から由来する場合の他の混入物）からの精製中に互いに分離しない
；個々のデオキシリボヌクレオシドの適せつな含量を、そのような混合物に、必
要ならば、デオキシリボヌクレオシドの相対比率に調整するために添加する。

【０１０７】 デオキシリボヌクレオシドはまた、より単純な前駆体から化学的に合成され得
る。

【０１０８】 米国特許出願第４６６，３７９号に記載されているデオキシリボヌクレオシド
のアシル誘導体は、１）皮膚における非特異的なエステラーゼによる漸進的な脱
アシル化に起因するデオキシリボヌクレオシドの持続性の利用可能性を提供する
ため、そして２）疎水性の生体膜または細胞外媒体（例えば、上皮の角質層にお
ける細胞間脂質）を介する改善された浸透のために有用である。

【０１０９】 合成の別の方法が本発明の化合物を調製するために使用され得ることが、当業
者にとって明白である。

【０１１０】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物を限定することなく例示する。当
業者にとって明白である臨床的治療において通常遭遇した種々の条件およびパラ
メーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。

【０１１１】 （実施例１：照射後の局所的なデオキシリボヌクレオシドは、ＵＶＢ曝露後
のマウス皮膚においてＤＮＡ修復を改善する） 紫外線照射に応答した皮膚においての変異の発生率を、「Ｂｉｇ Ｂｌｕｅ」
トランスジェニックマウス試験システムを用いて決定した。これらのマウスは、
変異誘発のための標的として、ｌａｃＩ遺伝子、ならびにｌａｃＩプロモーター
、ｌａｃオペレーター、およびαｌａｃＺレポーター遺伝子を含む細胞あたり約
４０コピーのラムダファージシャトルベクターを保持する。

【０１１２】 紫外線へのマウスの曝露および本発明の化合物またはビヒクルでの処置の後、
皮膚試料からゲノムＤＮＡを抽出し、そしてシャトルベクターをラムダウイルス
の頭部にパッケージングする。シャトルベクターを含むファージラムダウイルス
を、αｌａｃＺ遺伝子の産物であるガラクトシダーゼにより酵素学的に改変され
た場合、青色に変わる呈色試薬Ｘ−Ｇａｌを有するＥ．Ｃｏｌｉ上にプレーティ
ングする。非変異ｌａｃＩ遺伝子を含有するウイルスは、白色プラークを産生し
；ｌａｃＩ遺伝子の変異は、青色プラークを生じる。変異頻度を、白色および青
色プラークの相対数を計測することにより決定する。

【０１１３】 Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＢｉｇＢｌｕｅ^TMトランスジェニックマウス（ｎ＝７
／群）を剃毛し、次にＵＶＢ照射（３１３ｎｍで８５％のエネルギー）、１．２
５ｋＪ／ｍ２で、翌日に照射した。

【０１１４】 デオキシリボヌクレオシド（「ｄＮｓｉｄｅｓ」；各４ｍｇ／ｍｌのデオキシ
アデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、およびチミジン）または
ビヒクル（プロピレングリコール）を、照射後、３０分局所に適用し、５日間毎
日繰り返した。

【０１１５】 マウスを照射後５日で屠殺した。背側（照射）および腹側（非照射）の皮膚か
らＤＮＡを抽出し、ラムダファージにパッケージングし、そしてＸ−Ｇａｌと共
にＥ．Ｃｏｌｉ上にプレーティングした。変異を有するコロニーは、青色だった
。２００，０００を超えるコロニーをそれぞれの群で計測した。

【０１１６】

【表１】 表１に示したように、局所的なデオキシリボヌクレオシドでの照射後の処置は
、この実験においてＵＶ−Ｂ照射により引き起こされた変異の発生率をほぼ１０
分の１倍に減少した（３０．４×１０^-5対３．３×１０^-5）。

【０１１７】 （実施例２：局所的なデオキシリボヌクレオシドでの照射後の処置は、ｖ−
Ｈａ−ｒａｓトランスジェニックＴＧ．ＡＣマウスにおいてＵＶ誘導された乳頭
腫の発生を防止する） 実施例１は、照射後の局所的な処置が、ＤＮＡ修復プロセスの支持および改善
を通して、「Ｂｉｇ Ｂｌｕｅ」トランスジェニックマウスにおけるレポーター
遺伝子において、ＵＶ誘導変異の頻度を減少し得ることを実証した。発癌物質様
ＵＶ照射への応答における減少した変異頻度の結果の１つは、ＵＶ誘導腫瘍形成
の減少であるべきである。

【０１１８】 トランスジェニックマウスの系統は、発癌物質に極端に感受性であるように開
発された。それは、種々の化学薬剤および他の処置の発癌可能性の迅速な決定を
可能にする。正常マウスは、信頼できる皮膚腫瘍の発生のために、何週間にもわ
たり紫外線照射への曝露を繰り返される必要がある。対照的に、ｖ−Ｈａ−ｒａ
ｓ ＴＧ．ＡＣトランスジェニックマウスは、ＵＶ照射への単回の曝露、または
少数回の曝露後、速やかに腫瘍を発生し得る。

【０１１９】 ＵＶ−Ｂ照射（０．３〜１．２５ｋＪ／ｍ²×３ ｑ２ｄ）に曝露し、そして 照射後ビヒクル（プロピレングリコール）で処置した９匹のマウスにおいて、合
計３５個の乳頭腫が、曝露後４週間で見出された。

【０１２０】 同用量のＵＶ−Ｂ照射に曝露し、そして照射後デオキシリボヌクレオシド（プ
ロピレングリコール中の各４ｍｇ／ｍｌの主要なデオキシヌクレオシド）で処置
した７匹のマウスにおいて、１個の乳頭腫のみが観察された（表２）。

【０１２１】

【表２】 ＵＶ誘導腫瘍形成を減少することにおけるデオキシリボヌクレオシドの有益な
効果は、初期損傷の予防にではなく修復現象または細胞校正の改善、あるいは腫
瘍促進の阻害に起因しなければない。なぜならデオキシリボヌクレオシドが、照
射後に適用されたからである。この観察は、ＵＶ−Ｂ照射への曝露後（または、
おそらくその間も）のデオキシリボヌクレオシド処置が、ゲノム忠実度の改善さ
れた維持の結果として、腫瘍形成の重要な阻害効果を有することを示す。

【０１２２】 照射後に適用した場合でさえの局所的なデオキシリボヌクレオチドのこの抗腫
瘍形成効果は、加速された創傷治療におけるデオキシリボヌクレオシドの報告さ
れた効果（米国特許第５，２４６，７０８号）を考慮して特に驚くべきことであ
る。なぜなら、創傷治療を加速することが公知である他の成長因子、（例えば、
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）またはトランスフォーミング成長因子β（ＴＧ
Ｆβ））は、腫瘍プロモーターとして作用するからである。

【０１２３】 この実験におけるデオキシリボヌクレオシドの抗腫瘍形成効果はまた、デオキ
シリボヌクレオシドが、紫外線または電離放射線への細胞の曝露後に適用された
場合、培養における細胞の生存に対するデオキシリボヌクレオチドの有益な効果
を考慮すれば予期されない。損傷された細胞のアポトーシスの予防は、欠損ｐ５
３関連機構を有する動物において生じるように、腫瘍発生の可能性を増加するこ
とが予想される。

【０１２４】 （実施例３：低濃度のオキシベンゾンはＤＮＡに対するＵＶ誘導損傷を悪化
させる） Ｔ２５フラスコにおけるコンフルエントヒト繊維芽細胞をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ
’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で３回洗浄し、そして
ビヒクルとまたは種々の濃度のオキシベンゾン（ＯＢ）と２時間インキュベート
した。培地を吸引し、そして細胞を１ｍｍのＨＢＳＳ層で覆い、そして上からＵ
Ｖ−Ｂで照射した（５０Ｊ／ｍ²）。培地を吸引し、そして細胞を２ｍＭ ヒド ロキシウレアと３時間インキュベートした。培地を再度、吸引し、そして細胞を
０．２５％ トリプシン／ＥＤＴＡでトリプシン処理した。細胞を４℃で遠心分
離し、５０μｌのＨＢＳＳ中で再懸濁し、そして１５分間、２００μｌの１Ｎ
ＮａＯＨと室温にてインキュベートした。ＤＮＡ損傷（１本鎖切断）をアルカリ
スクロース勾配遠心分離によって評価した。スクロース勾配における「核封入体
位置」は、ＤＮＡ１本鎖切断の数に比例する。

【０１２５】 オキシベンゾンを有さないＵＶ照射は、ベースライン上の核封入体位置におけ
る３〜４倍の増加を生じる（表３）。２０および２００μＭという試験されたよ
り高い方の濃度のオキシベンゾンは、これらの群に関する核封入体位置が非照射
細胞のそれに近づくにつれて、ＵＶ照射からの損傷に対して細胞ＤＮＡを保護し
た。しかし、２μＭのＯＢに曝露した細胞は、全くＯＢを有さずに照射された細
胞より実質的に多い損傷を示す。核封入体位置の値は、非照射細胞よりも１０倍
大きい。従って、低い濃度で存在する場合、オキシベンゾンは、ＤＮＡ損傷を強
力に増強するが、より高い濃度では細胞を保護する。実際に、適切な日焼け止め
を使用する条件下でさえ、適用した日焼け止めパッチの縁においてか、または適
用した層が１日の経過にわたって減少するにつれてのいずれかで、低い潜在的に
有害な濃度の日焼け止めに曝露した皮膚の領域が常に存在する。

【０１２６】

【表３】 （実施例４：デオキシリボヌクレオシドは、オキシベンゾンによって引き起
こされるＤＮＡ損傷の光力学的な増強を減ずる） コンフルエントヒト繊維芽細胞をＵＶ−Ｂ照射（５０ Ｊ／ｍ²）に曝露する 前に、実施例３におけるように２μＭのオキシベンゾン（ＯＢ）に曝露した。異
なったフラスコの細胞をまた、増加した濃度のデオキシリボヌクレオシドに曝露
した。細胞をスクロース密度勾配における核封入体位置の決定、ＤＮＡ１本鎖切
断の測定のために処理した。

【０１２７】 表４に示すように、デオキシリボヌクレオシドは、ＵＶ曝露および２μＭ Ｏ
Ｂによって誘導されるＤＮＡ１本鎖切断物の収量において用量依存の減少を生じ
る。２μＭのデオキシリボヌクレオシドは、ＤＮＡ損傷をわずかに減少する；２
００μＭでデオキシリボヌクレオシドは、ほぼ完全にＤＮＡ損傷を抑止する。

【０１２８】

【表４】 （実施例５：光力学的に増強されたＵＶ誘導ＤＮＡ損傷に対する個々のデオ
キシリボヌクレオチド対組み合わせデオキシリボヌクレオシドの効果） ヒト繊維芽細胞を調製し、そして実施例４におけるように処理し、そして光力
学的に増強したＤＮＡ損傷（２μＭ オキシベンゾン）に対する個々のデオキシ
リボヌクレオシドの効果を測定した。個々のデオキシリボヌクレオシドを２０μ
Ｍの濃度で試験し、そして４つすべてのデオキシリボヌクレオシドの組み合わせ
は、各２０μＭでチミジン、デオキシシチジン、デオキシアデノシンおよびデオ
キシグアノシンを含んだ。

【０１２９】

【表５】 表５に示したように、個々のデオキシヌクレオシドの各々は、ＤＮＡ損傷を減
少した；４つすべてのデオキシリボヌクレオシドの組み合わせはいずれの個々の
化合物よりも実質的に有効であった。

【０１３０】 （実施例６：日焼け止めによって誘導されたＵＶ誘導腫瘍形成の悪化および
デオキシリボヌクレオシドを使用したその予防） 市販の日焼け止めの円形パッチ（Ｃｏｐｐｅｒｔｏｎｅ ＳＰＦ８、これはオ
キシベンゾンを含む）を１２５Ｊ／ｍ² ＵＶ−Ｂ照射に曝露する前に、ＴＧ． ＡＣマウスの背部に適用した。照射中、日焼け止めで覆った領域の円形の縁の周
りに、マウス当たり８つの乳頭腫が１０日目に存在した。日焼け止めで処理しな
かった動物ではマウス当たり３つの腫瘍が観察された。デオキシリボヌクレオシ
ドが添加された同じ市販の日焼け止めの適用後、ＵＶ照射に曝露したマウスでは
、誘起された乳頭腫はなかった（表６）。

【０１３１】

【表６】 従って、日焼け止め濃度が急激な勾配でゼロに向かって減少する日焼け止めの
適用パッチの縁では、腫瘍形成性ＵＶ損傷は実際、日焼け止め剤によって減少す
るよりはむしろ増強されるようであり、全く日焼け止めで処置しなかった皮膚に
おいてより多い前悪性の乳頭腫の形成を導く。

【０１３２】 市販の日焼け止めに対するデオキシヌクレオシドの添加は、腫瘍形成に対する
日焼け止めの有害な効果を抑止した。

【０１３３】 （実施例７：ＵＶ誘導腫瘍形成に対する個々のデオキシリボヌクレオシド対
組み合わせの効果） ３０頭の１２週齢、ｖ−Ｈａ−ｒａｓ ＴＧ．ＡＣマウスを剃毛し、そして１
２．５Ｗ／ｍ²の線量率で０、６、８および１１日目に紫外線照射（１．２５ｋ Ｊ／ｍ²）に供した。

【０１３４】 マウスを各５頭の群に分け、そして照射開始３０分後に以下で処置した： １．ビヒクル（プロピレングリコール） ２．ｄＮｓｉｄｅｓ−デオキシリボヌクレオシド（各４ｍｇ／ｍｌのデオキシア
デノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシンおよびチミジン） ３．ｄＣ−デオキシシチジン（４ｍｇ／ｍｌ） ４．ｄＧ−デオキシグアノシン（４ｍｇ／ｍｌ） ５．ｄＡ−デオキシアデノシン（４ｍｇ／ｍｌ） ６．ｄＴ−チミジン（４ｍｇ／ｍｌ） 動物を８週間観察し、この期間中に乳頭腫の発生を観察した。

【０１３５】

【表７】 表７に示したように、４つすべてのデオキシリボヌクレオシドの混合物は、腫
瘍発生の予防の点から最良の活性を提供した。デオキシシチジンはまた、防御を
提供した；デオキシアデノシンおよびデオキシグアノシンは、あまり防御的では
ないが、それにもかかわらず活性を有した。チミジンは有意な防御作用を有さな
かった。

【０１３６】 （実施例８：一酸化窒素はデオキシリボヌクレオシド可逆的機構によってＤ
ＮＡ損傷を引き起こし、そして増強する） 一酸化窒素は、ＵＶ誘導紅斑の媒介物であり、そして炎症性皮膚状態において
も存在する。ＮＯは、変異誘発原性であり、そしてＵＶ誘導されたＤＮＡ損傷を
、一部には、デオキシリボヌクレオチドへのリボヌクレオチドの変換を担う酵素
である、リボヌクレオチド還元酵素を阻害することによって悪化させ得る。

【０１３７】 ヒトメラノサイトを１６０μＭ ＤＥＴＡ ＮＯＮＯａｔｅ（Ａｌｅｘｉｓ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号４３０−０１４−Ｍ００５）に曝露した
。この試薬は、水に曝露した場合、自然に一酸化窒素を産生する。細胞をＮＯ単
独またはＮＯ＋増加した線量のＵＶ照射（５０および３００Ｊ／ｍ²）に曝露し た。細胞の群をまた、ＮＯまたはＮＯ＋ＵＶ照射に対する曝露の前、あるいは前
後に本発明のデオキシリボヌクレオシドに曝露した；コントロール群をデオキシ
リボヌクレオシドの添加を除いて、同じく処置した。

【０１３８】 ＤＮＡを細胞から抽出し、そしてパルスフィールドゲル電気泳動に供し、ＤＮ
Ａ鎖切断の頻度を決定した。

【０１３９】 表８に示すように、ＮＯ単独では、有意な頻度のＤＮＡ鎖切断を生じ、これは
ＵＶ照射に対する曝露によってさらに増加した。本発明のデオキシリボヌクレオ
シドは、ＮＯによって引き起こされるＤＮＡ鎖切断の頻度、ならびにＮＯ＋ＵＶ
照射の組み合わせによって引き起こされるそれらを強力に減少した。

【０１４０】

【表８】 （実施例９：局所的なデオキシリボヌクレオシドを使用した現存する光線角
化症の処置） 光線角化症（ＡＫ）は、進行して扁平上皮癌になり得る太陽光誘導病変である
皮内新形成の一つの形態である。大変明るい皮膚を有する４６歳の婦人は、持続
性のバラ色の荒い表面の５×１０ｍｍの大きさの損傷を額に示した。病変は広く
認定された皮膚科専門医によって光線角化症と診断され、この専門医はその処置
のため、局所的５−フルオロウラシルを処方した。標準的なＡＫの処置である、
５−フルオロウラシルは、苦痛および治癒するのに数週間かかる見苦しい皮膚の
びらんを生じ得、そして潜在的に遺伝子毒性でもあるので、被検者は、ヒドロゲ
ル処方物における局所的なデオキシリボヌクレオシド（各４ｍｇ/ｍｌのデオキ シシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジン）でＡ
Ｋを処置するための最初の試みを選択し、この０．１ｍｌを１日２回この病変に
適用した。１０日以内に、被検者の額のＡＫは、可視的に後退し始め、そして３
週間後、ＡＫの痕跡は存在せず、処置中または処置後に瘢痕または不快のいずれ
も存在しなかった。従って、５−フルオロウラシル処置および切除または液体窒
素での凍結のような他の苦痛のあるまたは侵襲性の測定は必要でなかった。６ヶ
月より後においてもＡＫは、再発していない。

【０１４１】 （実施例１０：本発明の組成物の処方） 本発明の組成物の適切な臨床的処方は、以下の成分を含む。バッチサイズを必
要に応じて任意の所望用量に調整する： １．２’−デオキシシチジン塩酸塩 ０．４６４０ｇ ２．２’−デオキシアデノシン一水和物 ０．４２９０ｇ ３．２’−デオキシグアノシン一水和物 ０．４２７０ｇ ４．チミジン ０．４０００ｇ ５．エデト酸二ナトリウム二水和物、ＵＳＰ ０．０１００ｇ ６．塩化ベンゼトニウム、ＵＳＰ ０．０２５０ｇ ７．ブチル化ヒドロキシトルエン、ＮＦ ０．０００５ｇ ８．カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ） ９３４Ｐ、ＮＦ ０．７２００ｇ ９．グリセリン、ＵＳＰ １０．０００ｇ １０．アルコール、ＵＳＰ ５．０００ｇ １１．ジエチレングリコールモノエチルエステル １０．０００ｇ １２．ＮａＯＨ、ＮＦ（１Ｎ 溶液）（ｐＨ調整に必要とされる場合） １３．ＨＣｌ、ＮＦ（１Ｎ 溶液）（ｐＨ調整に必要とされる場合） １４．精製水、ＵＳＰ １００．００ｇまでの適量 調製： １．項目８（カルボマー ９３４Ｐ）を３５ｇの精製水に溶解する。

【０１４２】 ２．項目５をこの溶液に溶解する。

【０１４３】 ３．別の容器に項目９、１０、１１を、１５ｇの精製水と混合する。

【０１４４】 ４．項目１、２、３、４、６および７を工程３の溶液に溶解する。

【０１４５】 ５．工程２および４の溶液を共に混合する。

【０１４６】 ６．８．８５ｇの項目１２を工程５の溶液に加える。

【０１４７】 ７．生じたゲルを１５分間、混合し、そしてｐＨを、必要な場合、ｐＨを７．
０±０．５に項目１２または１３で調整する。

【０１４８】 ８．このバッチの最終重量を精製水で１００ｇにし、次いで１５分間穏やかに
混合する。

【０１４９】 前記の事項は、本発明の例示として意図されるが、限定ではない。多数の変更
および改変は、本発明の真の意図および範囲から逸脱することなくもたらされ得
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/708 Ａ６１Ｋ 31/708 45/00 45/00 47/10 47/10 47/12 47/12 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロマンツェブ， フェドー アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ペブル ヒル レ ーン 14405 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB31 CC18 DD22 DD30 DD37 DD38 DD39 DD41 DD42 DD43 DD44 DD60 EE09 FF34 4C083 AB012 AB032 AC101 AC102 AC121 AC122 AC171 AC181 AC211 AC212 AC251 AC291 AC301 AC341 AC391 AC392 AC421 AC471 AC472 AC532 AC551 AC692 AC791 AC851 AD092 AD531 AD601 AD602 CC02 CC19 DD41 EE13 EE17 4C084 AA17 MA02 MA28 MA63 NA14 ZA662 ZA682 ZA892 ZB111 ZB112 ZB212 ZB261 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC42 CB07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA07 MA08 MA09 MA10 MA28 MA63 NA14 ZA66 ZA68 ZA89 ZB11 ZB21 ZB26 ZC20

Claims (157)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物の皮膚または粘膜でのＤＮＡ修復を改善するための
   組成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシド、デオキシリボヌ
   クレオチド、またはオリゴデオキシリボヌクレオチドを含む、組成物。
2. 【請求項２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが局所的に
   投与される、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、デオキ
   シシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジンからな
   る群より選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキシ
   シチジンである、請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキシ
   アデノシンである、請求項３に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキシ
   グアノシンである、請求項３に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがチミジン
   である、請求項３に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デオ
   キシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在す
   る、請求項３に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デオ
   キシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する
   、請求項３に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、デオ
    キシシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジンの混
    合物である、請求項３に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記デオキシリボヌクレオシドが、各デオキシリボヌクレ
    オシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在する、請求項１０
    に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記デオキシリボヌクレオシドが、各デオキシリボヌクレ
    オシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、請求項１０に記載
    の組成物。
13. 【請求項１３】 変異誘発原に曝露された哺乳動物の皮膚での変異頻度を低
    減させるための組成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの
    供給源を含む、組成物。
14. 【請求項１４】 前記変異誘発原が、紫外線または太陽光照射、化学的変異
    誘発原、フリーラジカル、または電離放射線からなる群より選択される、請求項
    １３に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記供給源が、少なくとも１つの遊離またはアシルデオキ
    シリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記供給源が、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオキ
    シリボヌクレオチド、およびポリデオキシリボヌクレオチドからなる群より選択
    される、請求項１３に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    が、１ｍｌあたり１．０〜２０ｍｇの濃度でビヒクルで存在する、請求項１３に
    記載の組成物。
18. 【請求項１８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが遊離ま
    たはアシルデオキシシチジンである、請求項１５に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが遊離ま
    たはアシルデオキシアデノシンである、請求項１５に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが遊離ま
    たはアシルデオキシグアノシンである、請求項１５に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが遊離ま
    たはアシルチミジンである、請求項１５に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項１５に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在す
    る、請求項１５に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシシチジン、遊離またはアシルデオキシアデノシン、遊離ま
    たはアシルデオキシグアノシン、および遊離またはアシルチミジンの混合物であ
    る、請求項１５に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項２４に記載の組成物。
26. 【請求項２６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、
    請求項２４に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 変異誘発原への曝露に起因する哺乳動物での皮膚癌発症の
    機会を減少させるための組成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレ
    オシドの供給源を含み、ここで、該供給源は、該少なくとも１つのデオキシリボ
    ヌクレオシドが、該変異誘発原への曝露の間またはその後に該哺乳動物の皮膚上
    に存在するように、該曝露の有害な結果を減少させるに十分な量で存在する、組
    成物。
28. 【請求項２８】 前記供給源が、変異誘発原への曝露後３日以内に投与され
    る、請求項２７に記載の組成物。
29. 【請求項２９】 前記変異誘発原が、太陽、紫外線、または電離放射線から
    なる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
30. 【請求項３０】 前記供給源が、少なくとも１つの遊離またはアシルデオキ
    シリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項２７に記載の組成物。
31. 【請求項３１】 前記供給源が、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオキ
    シリボヌクレオチド、およびポリデオキシリボヌクレオチドからなる群より選択
    される、請求項２７に記載の組成物。
32. 【請求項３２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    が、１ｍｌあたり１．０〜２０ｍｇの濃度でビヒクルで存在する、請求項２７に
    記載の組成物。
33. 【請求項３３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシシチジンである、請求項３０に記載の組成物。
34. 【請求項３４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシアデノシンである、請求項３０に記載の組成物。
35. 【請求項３５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシグアノシンである、請求項３０に記載の組成物。
36. 【請求項３６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルチミジンである、請求項３０に記載の組成物。
37. 【請求項３７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項３０に記載の組成物。
38. 【請求項３８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在す
    る、請求項３０に記載の組成物。
39. 【請求項３９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが遊離ま
    たはアシルデオキシシチジン、遊離またはアシルデオキシアデノシン、遊離また
    はアシルデオキシグアノシン、および遊離またはアシルチミジンの混合物である
    、請求項３０に記載の組成物。
40. 【請求項４０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項３９に記載の組成物。
41. 【請求項４１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、
    請求項３９に記載の組成物。
42. 【請求項４２】 前記皮膚癌が、基底細胞癌、黒色腫、および扁平上皮癌を
    含む群より選択される、請求項２７に記載の組成物。
43. 【請求項４３】 哺乳動物での皮膚の光老化の速度を低減するための組成物
    であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドを含む、組成物。
44. 【請求項４４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シシチジンである、請求項４３に記載の組成物。
45. 【請求項４５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シアデノシンである、請求項４３に記載の組成物。
46. 【請求項４６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シグアノシンである、請求項４３に記載の組成物。
47. 【請求項４７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがチミジ
    ンである、請求項４３に記載の組成物。
48. 【請求項４８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項４３に記載の組成物。
49. 【請求項４９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在す
    る、請求項４３に記載の組成物。
50. 【請求項５０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、デオ
    キシシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジンの混
    合物である、請求項４３に記載の組成物。
51. 【請求項５１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項５０に記載の組成物。
52. 【請求項５２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、
    請求項５０に記載の組成物。
53. 【請求項５３】 哺乳動物での光線角化症発症の機会を減少させるための組
    成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源を含む、組
    成物。
54. 【請求項５４】 前記供給源が、デオキシリボヌクレオシド、デオキシリボ
    ヌクレオチド、オリゴデオキシリボヌクレオチド、およびデオキシリボヌクレオ
    シドのアシル誘導体からなる群より選択される、請求項５３に記載の組成物。
55. 【請求項５５】 内因性または外因性の光化学的に活性な発色団によって引
    き起こされる、哺乳動物の皮膚に対する光感作または光力学的感作の有害な結果
    を低減させる組成物であって、ＤＮＡ中の核酸塩基の三重項状態エネルギー以下
    の、最も低い三重項状態エネルギーを有するエネルギースカベンジャー剤を含む
    、組成物。
56. 【請求項５６】 前記外因性発色団が日焼け止め剤である、請求項５５に記
    載の組成物。
57. 【請求項５７】 前記日焼け止め剤が、アボベンゾン（ｔ−ブチルジメトキ
    シジベンゾイルメタン）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、ジオキシベ
    ンゾン（ベンゾフェノン−８）、スルイソベンゾン（ベンゾフェノン−４；２−
    ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、オクトクリレン
    （ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフ
    ェニルアクリレート）、オクチルメトキシシナメート（２−エチルヘキシルｐ−
    メトキシシナメート）、オクチルサリチレート（２−エチルヘキシルサリチレー
    ト）、ホモサラート（ホモメンチルサリチレート）、トロラミンサリチレート（
    トリエエタノールアミンサリチレート）、フェニルベンズイミダゾールスルホン
    酸、ＰＡＢＡ（パラ−アミノ安息香酸）、ロキサジメート（ｒｏｘａｄｉｍａｔ
    ｅ）（エチル４−ビスヒドロキシプロピルアミノベンゾエート）、リサジメート
    （ｌｉｓａｄｉｍａｔｅ）（グリセリルＰＡＢＡ）、ＰａｄｉｍａｔｅＯ（オク
    チルジメチルＰＡＢＡ）、アントラニル酸メンチル、またはＰａｒｓｏｌ １７
    ８９（ブチルメトキシジベンゾイルメタン）からなる群より選択される、請求項
    ５６に記載の組成物。
58. 【請求項５８】 前記エネルギースカベンジャー剤が、ＤＮＡ、オリゴデオ
    キシリボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌ
    クレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アシルデオキシリボヌクレオシド、お
    よびアシルリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項５５に記載の組
    成物。
59. 【請求項５９】 前記エネルギースカベンジャー剤が、０．１〜２０ｍｇ／
    ｍｌを含むビヒクルで存在する、請求項５８に記載の組成物。
60. 【請求項６０】 前記エネルギースカベンジャー剤が、遊離またはアシル化
    デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデノシン、遊離またはアシル
    化デオキシグアノシン、および遊離またはアシル化チミジンを含む混合物である
    、請求項５８に記載の組成物。
61. 【請求項６１】 前記混合物が、各デオキシリボヌクレオシドが１ｍｌあた
    り０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在する、請求項６０に記載の組成物。
62. 【請求項６２】 哺乳動物の皮膚への変異誘発原の曝露の有害な結果を低減
    させるための組成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシド、デ
    オキシリボヌクレオチド、またはオリゴデオキシリボヌクレオチドを含む、組成
    物。
63. 【請求項６３】 前記変異誘発原が太陽または紫外線照射である、請求項６
    ２に記載の組成物。
64. 【請求項６４】 前記変異誘発原が電離放射線である、請求項６２に記載の
    組成物。
65. 【請求項６５】 前記変異誘発原がフリーラジカルである、請求項６２に記
    載の組成物。
66. 【請求項６６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが局所的
    に投与される、請求項６２に記載の組成物。
67. 【請求項６７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、デオ
    キシシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジンから
    なる群より選択される、請求項６２に記載の組成物。
68. 【請求項６８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シシチジンである、請求項６７に記載の組成物。
69. 【請求項６９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シアデノシンである、請求項６７に記載の組成物。
70. 【請求項７０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオキ
    シグアノシンである、請求項６７に記載の組成物。
71. 【請求項７１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがチミジ
    ンである、請求項６７に記載の組成物。
72. 【請求項７２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項６７に記載の組成物。
73. 【請求項７３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在す
    る、請求項６７に記載の組成物。
74. 【請求項７４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、デオ
    キシシチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、およびチミジンの混
    合物である、請求項６７に記載の組成物。
75. 【請求項７５】 前記デオキシリボヌクレオシドが、各デオキシリボヌクレ
    オシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在する、請求項７４
    に記載の組成物。
76. 【請求項７６】 前記デオキシリボヌクレオシドが、各デオキシリボヌクレ
    オシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、請求項７４に記載
    の組成物。
77. 【請求項７７】 外因的に生成された酸化窒素への皮膚の曝露の有害な結果
    を低減させる組成物であって、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供
    給源を含む、組成物。
78. 【請求項７８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    が、デオキシリボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオキシリ
    ボヌクレオチド、またはアシルデオキシリボヌクレオシドからなる群より選択さ
    れる、請求項７７に記載の組成物。
79. 【請求項７９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    が、１ｍｌあたり１．０〜２０ｍｇの濃度で、ビヒクルで存在する、請求項７７
    に記載の組成物。
80. 【請求項８０】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシシチジンである、請求項７８に記載の組成物。
81. 【請求項８１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシアデノシンである、請求項７８に記載の組成物。
82. 【請求項８２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシグアノシンである、請求項７８に記載の組成物。
83. 【請求項８３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルチミジンである、請求項７８に記載の組成物。
84. 【請求項８４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項７８に記載の組成物。
85. 【請求項８５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇを含むビヒクルで存在す
    る、請求項７８に記載の組成物。
86. 【請求項８６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊離
    またはアシルデオキシシチジン、遊離またはアシルデオキシアデノシン、遊離ま
    たはアシルデオキシグアノシン、および遊離またはアシルチミジンの混合物であ
    る、請求項７８に記載の組成物。
87. 【請求項８７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇを含むビヒクルで存在
    する、請求項８６に記載の組成物。
88. 【請求項８８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各デ
    オキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１〜５ｍｇを含むビヒクルで存在する、
    請求項８６に記載の組成物。
89. 【請求項８９】 哺乳動物の皮膚炎症を処置する組成物であって、少なくと
    も１つのデオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドの供給源を含む、組
    成物。
90. 【請求項９０】 前記皮膚炎症が、皮膚炎、乾癬、湿疹、および挫瘡からな
    る群より選択される、請求項８９に記載の組成物。
91. 【請求項９１】 前記皮膚炎症が、太陽または紫外線照射に対する曝露に起
    因する、請求項８９に記載の組成物。
92. 【請求項９２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドまたはリ
    ボヌクレオシドの供給源が、ＤＮＡ、オリゴデオキシリボヌクレオチド、リボヌ
    クレオシド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオチド、デオキシリボヌク
    レオチド、アシルデオキシリボヌクレオシド、およびアシルリボヌクレオシドか
    らなる群より選択される、請求項８９に記載の組成物。
93. 【請求項９３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドまたはリ
    ボヌクレオシドの供給源が、０．１〜２０ｍｇ／ｍｌを含むビヒクルで存在する
    、請求項９２に記載の組成物。
94. 【請求項９４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    が、遊離またはアシル化デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデノ
    シン、遊離またはアシル化デオキシグアノシン、遊離またはアシル化チミジンを
    含む混合物である、請求項９２に記載の組成物。
95. 【請求項９５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給源
    がデオキシシチジンである、請求項８９に記載の組成物。
96. 【請求項９６】 前記少なくとも１つのリボヌクレオシドの供給源がアデノ
    シンである、請求項８９に記載の組成物。
97. 【請求項９７】 前記アデノシンが０．１〜１０ｍｇ／ｍｌを含むビヒクル
    で存在する、請求項８９に記載の組成物。
98. 【請求項９８】 哺乳動物の粘膜炎症を処置するための組成物であって、少
    なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドの供給源を含
    む、組成物。
99. 【請求項９９】 前記粘膜炎症が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
    病、口内炎、または粘膜炎（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）からなる群より選択される、
    請求項９８に記載の組成物。
100. 【請求項１００】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドまたは
     リボヌクレオシドの供給源が、ＤＮＡ、オリゴデオキシリボヌクレオチド、リボ
     ヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオチド、デオキシリボヌ
     クレオチド、アシルデオキシリボヌクレオシド、およびアシルリボヌクレオシド
     からなる群より選択される、請求項９８に記載の組成物。
101. 【請求項１０１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、０．１〜２０ｍｇ／ｍｌを含むビヒクルで存在する、請求項１００に記載
     の組成物。
102. 【請求項１０２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、遊離またはアシル化デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデ
     ノシン、遊離またはアシル化デオキシグアノシン、遊離またはアシル化チミジン
     を含む混合物である、請求項１００に記載の組成物。
103. 【請求項１０３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオ
     キシシチジンである、請求項９８に記載の組成物。
104. 【請求項１０４】 太陽または紫外線照射に対する曝露に起因して、哺乳動
     物での皮膚癌発症の機会を減少する組成物であって、日焼け止め剤およびエネル
     ギースカベンジャー剤を含む、組成物。
105. 【請求項１０５】 前記日焼け止め剤が、アボベンゾン（ｔ−ブチルジメト
     キシジベンゾイルメタン）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、ジオキシ
     ベンゾン（ベンゾフェノン−８）、スルイソベンゾン（ベンゾフェノン−４；２
     −ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、オクトクリレ
     ン（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）、オ
     クチルメトキシシナメート（２−エチルヘキシルｐ−メトキシシナメート）、オ
     クチルサリチレート（２−エチルヘキシルサリチレート）、ホモサラート（ホモ
     メンチルサリチレート）、トロラミンサリチレート（トリエエタノールアミンサ
     リチレート）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ＰＡＢＡ（パラ−アミ
     ノ安息香酸）、ロキサジメート（ｒｏｘａｄｉｍａｔｅ）（エチル４−ビスヒド
     ロキシプロピルアミノベンゾエート）、リサジメート（ｌｉｓａｄｉｍａｔｅ）
     （グリセリルＰＡＢＡ）、パジマートＯ（オクチルジメチルＰＡＢＡ）、アント
     ラニル酸メンチル、またはＰａｒｓｏｌ １７８９（ブチルメトキシジベンゾイ
     ルメタン）からなる群より選択される、請求項１０４に記載の組成物。
106. 【請求項１０６】 前記エネルギースカベンジャー剤が、ＤＮＡ、オリゴデ
     オキシリボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、リボ
     ヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アシルデオキシリボヌクレオシド、
     およびアシルリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項１０４に記載
     の組成物。
107. 【請求項１０７】 前記エネルギースカベンジャー剤が、０．１〜２０ｍｇ
     ／ｍｌを含むビヒクルで存在する、請求項１０６に記載の組成物。
108. 【請求項１０８】 前記エネルギースカベンジャー剤が、遊離またはアシル
     化デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデノシン、遊離またはアシ
     ル化デオキシグアノシン、および遊離またはアシル化チミジンを含む混合物であ
     る、請求項１０６に記載の組成物。
109. 【請求項１０９】 （ａ）少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシド、および （ｂ）皮膚への該少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの浸透を増強す
     る薬剤、 を含む、組成物。
110. 【請求項１１０】 前記皮膚がヒト皮膚である、請求項１０９に記載の組成
     物。
111. 【請求項１１１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドがデオ
     キシシチジンである、請求項１０９に記載の組成物。
112. 【請求項１１２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源がデオキシアデノシンである、請求項１０９に記載の組成物。
113. 【請求項１１３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源がデオキシグアノシンである、請求項１０９に記載の組成物。
114. 【請求項１１４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源がチミジンである、請求項１０９に記載の組成物。
115. 【請求項１１５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各
     デオキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり０．１〜１０ｍｇの濃度で存在する、
     請求項１０９に記載の組成物。
116. 【請求項１１６】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、各
     デオキシリボヌクレオシドが１ｍｌあたり１．０〜５ｍｇの濃度で存在する、請
     求項１０９に記載の組成物。
117. 【請求項１１７】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊
     離デオキシシチジン、遊離デオキシアデノシン、遊離デオキシグアノシン、およ
     び遊離チミジンを含む混合物である、請求項１０９に記載の組成物。
118. 【請求項１１８】 各デオキシリボヌクレオシドが、０．１〜１０ｍｇ／ｍ
     ｌの濃度で存在する、請求項１１７に記載の組成物。
119. 【請求項１１９】 各デオキシリボヌクレオシドが、１〜５ｍｇ／ｍｌの濃
     度で存在する、請求項１１７に記載の組成物。
120. 【請求項１２０】 前記浸透を増強する薬剤が、エタノール、イソプロパノ
     ール、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、オレイン酸、リ
     ノール酸、プロピレングリコール、高張性グリセロール、乳酸、グリコール酸、
     クエン酸、リンゴ酸、およびジエチレングリセロールモノエチルエーテルからな
     る群より選択される、請求項１０９に記載の組成物。
121. 【請求項１２１】 前記浸透を増強する薬剤がジエチレングリコールモノエ
     チルエーテルである、請求項１２０に記載の組成物。
122. 【請求項１２２】 前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが２〜２
     ０％の濃度で存在する、請求項１２１に記載の組成物。
123. 【請求項１２３】 前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５〜１
     ５％の濃度で存在する、請求項１２１に記載の組成物。
124. 【請求項１２４】 前記組成物がヒドロゲルである、請求項１０９に記載の
     組成物。
125. 【請求項１２５】 前記ヒドロゲルのためのゲル化剤が、メチルセルロース
     、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
     マー、Ｈｙｐａｎ、ポリアクリレート、およびグリセリンポリアクリレートから
     なる群より選択される、請求項１２４に記載の組成物。
126. 【請求項１２６】 前記ヒドロゲルのためのゲル化剤がカルボマーである、
     請求項１２４に記載の組成物。
127. 【請求項１２７】 前記カルボマーの濃度が２〜１０％である、請求項１２
     ６に記載の組成物。
128. 【請求項１２８】 （ａ）デオキシグアノシンおよびデオキシアデノシン、ならびに （ｂ）ベンジルアルコール、 を含む、組成物。
129. 【請求項１２９】 前記ベンジルアルコールの濃度が０．１％と５％との間
     の濃度である、請求項１２８に記載の組成物。
130. 【請求項１３０】 前記デオキシグアノシンおよびデオキシアデノシンの濃
     度が０．１ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとの間である、請求項１２８に記載の組
     成物。
131. 【請求項１３１】 デオキシシチジンおよびチミジンをさらに含む、請求項
     １２８に記載の組成物。
132. 【請求項１３２】 前記デオキシシチジンおよびチミジンの濃度が０．１ｍ
     ｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとの間である、請求項１３１に記載の組成物。
133. 【請求項１３３】 メチルキサンチンおよび少なくとも１つのデオキシリボ
     ヌクレオシドの供給源を含む、組成物。
134. 【請求項１３４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドおよび少なくとも１つのデオ
     キシリボヌクレオシドのアシル誘導体からなる群より選択される、請求項１３３
     に記載の組成物。
135. 【請求項１３５】 （ａ）日焼け止め剤、 （ｂ）エネルギースカベンジャー剤、 を含む、組成物。
136. 【請求項１３６】 前記日焼け止め剤が、アボベンゾン（ｔ−ブチルジメト
     キシジベンゾイルメタン）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）、ジオキシ
     ベンゾン（ベンゾフェノン−８）、スルイソベンゾン（ベンゾフェノン−４；２
     −ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、オクトクリレ
     ン（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）、オ
     クチルメトキシシナメート（２−エチルヘキシルｐ−メトキシシナメート）、オ
     クチルサリチレート（２−エチルヘキシルサリチレート）、ホモサラート（ホモ
     メンチルサリチレート）、トロラミンサリチレート（トリエエタノールアミンサ
     リチレート）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ＰＡＢＡ（パラ−アミ
     ノ安息香酸）、ロキサジメート（エチル４−ビスヒドロキシプロピルアミノベン
     ゾエート）、リサジメート（グリセリルＰＡＢＡ）、パジマートＯ（オクチルジ
     メチルＰＡＢＡ）、アントラニル酸メンチル、またはＰａｒｓｏｌ １７８９（
     ブチルメトキシジベンゾイルメタン）からなる群より選択される、請求項１３５
     に記載の組成物。
137. 【請求項１３７】 前記エネルギースカベンジャー剤が、少なくとも１つの
     デオキシリボヌクレオシドの供給源からなる群より選択される、請求項１３５に
     記載の組成物。
138. 【請求項１３８】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、デオキシリボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオキシ
     リボヌクレオチド、またはアシルデオキシリボヌクレオシドからなる群より選択
     される、請求項１３７に記載の組成物。
139. 【請求項１３９】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊
     離またはアシル化デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデノシン、
     遊離またはアシル化デオキシグアノシン、および遊離またはアシル化チミジンを
     含む混合物である、請求項１３８に記載の組成物。
140. 【請求項１４０】 各デオキシリボヌクレオシドが、０．１〜１０ｍｇ／ｍ
     ｌの濃度で存在する、請求項１３８に記載の組成物。
141. 【請求項１４１】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊
     離またはアシル化デオキシシチジンである、請求項１３８に記載の組成物。
142. 【請求項１４２】 前記遊離またはアシル化デオキシシチジンが、０．１〜
     １００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１４１に記載の組成物。
143. 【請求項１４３】 前記エネルギースカベンジャー剤が、少なくとも１つの
     リボヌクレオシドの供給源からなる群より選択される、請求項１３５に記載の組
     成物。
144. 【請求項１４４】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、リボヌクレオシド、リボヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチド、または
     アシル化リボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項１４３に記載の組
     成物。
145. 【請求項１４５】 太陽または紫外線照射に曝露された哺乳動物での皮膚損
     傷発生の速度を減少させるための組成物であって、少なくとも１つのデオキシリ
     ボヌクレオシドの供給源を含み、ここで、該デオキシリボヌクレオシドが該照射
     に曝露される間またはその後に該哺乳動物の皮膚上に存在するように、該供給源
     が、該曝露の有害な結果を低減するに十分な量で存在する、組成物。
146. 【請求項１４６】 前記供給源が少なくとも１つの遊離またはアシルデオキ
     シリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項１４５に記載の組成物。
147. 【請求項１４７】 前記供給源が、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオ
     キシリボヌクレオチド、およびポリデオキシリボヌクレオチドからなる群より選
     択される、請求項１４５に記載の組成物。
148. 【請求項１４８】 太陽または紫外線照射への曝露に起因する、哺乳動物で
     の皮膚の光損傷発症の速度を減少させるための組成物であって、日焼け止め剤ま
     たはエネルギースカベンジャー剤を含む、組成物。
149. 【請求項１４９】 前記エネルギースカベンジャー剤が、ＤＮＡ、オリゴデ
     オキシリボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、リボ
     ヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アシルデオキシリボヌクレオシド、
     およびアシルリボヌクレオシドからなる群より選択される、請求項１４８に記載
     の組成物。
150. 【請求項１５０】 太陽または紫外線照射への曝露に起因する炎症性または
     過剰増殖性皮膚病変の後退を誘導するための組成物であって、少なくとも１つの
     デオキシリボヌクレオシドの供給源またはデオキシリボースを含む、組成物。
151. 【請求項１５１】 前記皮膚病変が、光線角化症、太陽黒子、乾癬、皮膚炎
     、湿疹、黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮癌を含む群から選択される、請求
     項１５０に記載の組成物。
152. 【請求項１５２】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドの供給
     源が、デオキシリボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオチド、オリゴデオキシ
     リボヌクレオチド、またはアシルデオキシリボヌクレオシドからなる群より選択
     される、請求項１５０に記載の組成物。
153. 【請求項１５３】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊
     離またはアシル化デオキシシチジン、遊離またはアシル化デオキシアデノシン、
     遊離またはアシル化デオキシグアノシン、および遊離またはアシル化チミジンを
     含む混合物である、請求項１５２に記載の組成物。
154. 【請求項１５４】 各デオキシリボヌクレオシドが、０．１〜１０ｍｇ／ｍ
     ｌの濃度で存在する、請求項１５２に記載の組成物。
155. 【請求項１５５】 前記少なくとも１つのデオキシリボヌクレオシドが、遊
     離またはアシルデオキシシチジンである、請求項１５２に記載の組成物。
156. 【請求項１５６】 前記遊離またはアシルデオキシシチジンが、０．１〜１
     ００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１５５に記載の組成物。
157. 【請求項１５７】 前記デオキシリボースが、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌの
     濃度で局所的処方物中に存在する、請求項１５０に記載の組成物。