JP2001520647A - リュウマトイド関節炎の処置用軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)またはその断片もしくは類似体の使用であり、関節炎の症状の予防または処置用の薬学的組成物の製造ための使用について記載し、薬学的組成物は関節炎の症状を予防しまたは処置するための有効量を投与される。

Description

【発明の詳細な説明】 リュウマトイド関節炎の処置用軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質の使用背景技術 本発明は、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質またはその断片もしくは類似 体の使用に関し、その使用は哺乳類条件下の関節炎防止または処置用の薬学的組 成物の製造を目的とする。 関節炎は、通常、幾つかの炎症性関節疾患、例えばリュウマトイド関節炎、細 菌性関節炎、反応性関節炎および結晶誘発関節炎の名称である。リュウマトイド 関節炎(RA)は、大きなグループの非細菌性の病状を含む。典型的なリュウマトイ ド関節炎は、通常幾つかの関節に影響するが(多発性関節炎)、1カ所の関節に限 定される場合もある(単発性関節炎(monoarthritis))。関節軟骨への侵襲は、軟 骨および骨を変性し関節機能を破壊する幾つかの要因のうちの1つに過ぎない。 また、関節嚢、靭帯および骨組織にも影響する。従来技術 現在、幾人かの患者では、例えばリュウマトイド関節炎の症状は緩和され、関 節機能は、例えばコルチコイドステロイドまたはメトトレキサート、物理療法、 または外科的処置の医学的処置により、維持され改善されている。しかしながら 、上記処置により改善困難または不可能な患者もいる。さらに、リュウマトイド 関節炎を防ぐ方法はない。 それゆえ、リュウマトイド関節炎の症状を抑制する必要がある。さらに、リュ ウマトイド関節炎の症状を緩和し軽減する必要もある。本発明の要旨 本発明の目的はリュウマトイド性の症状を抑制しまたは緩和することである。 この目的は、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質またはその断片もしくは類似 体による、哺乳類における関節炎の症状の予防または処置用の薬学的組成物の製 造ための使用により達成される。本発明の好ましい実地態様では、リュウマトイ ド関節炎の症状は抑制され緩和される。 本発明は、COMPが関節炎原性(arthritogenic)であるという、本発明者により 為された驚くべき観察に基づく。リュウマトイド関節炎は自己免疫疾患であり、 即ち、哺乳類の免疫系の機能不全のためと考えられ、免疫系が哺乳類の被曝した 外来物質と哺乳類の種々の内在性物質とを識別できなくなり、後者に対する抗体 を形成し始める。 軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)は、524kDaオリゴマー糖タンパク 質であり、関節の軟骨の上部に主として存在する。その軟骨は、全てのタイプの 軟骨において、軟骨細胞によりつくられる。この糖タンパク質は、それぞれ約10 0kDaのMrである5つの同一の硫黄連結サブユニットを含んでいる。それは顕著に 陰イオン性であり、恐らくアスパラギン酸およびグルタミン酸の高含有が原因で あり、そしてシステインも高含有であり、広範囲のジスルフィド結合を生ずる。 COMPおよびその特性は(1)に十分に記載されている。さらに、COMPのヌクレオ チド配列およびそれから導かれたアミノ酸配列は(2)に示されている。さらにま た、COMPのモデルは(8)に示されている。 ヒドロキシプロリンはCOMPには見られないので、COMPはコラーゲン領域を含ま ない。炭水化物組成物から、N連結オリゴ糖類は存在するが、O連結オリゴ糖類は 存在しないことが予想できる。キシロースの存在(等モル量に近いガラクトース アミンおよびグルクロン酸を伴う)は、硫酸コンドロイチンによる置換を示唆す る。キシロース、グルクロン酸およびガラクトースアミンの値により、各COMPサ ブユニットは、各14-15の二糖類に3-4の硫酸コンドロイチンを有することが提唱 される。 それゆえ、COMPは既知化合物であり、関節炎患者の軟骨破壊度を算出する診断 法に有用であると従来から述べられている(9)。 関節軟骨に存在するある軟骨抗原との自己免疫反応が、動物モデルではリュウ マトイド関節炎の誘発に用いることができることはすでに知られている。別の型 のコラーゲン(II、IXおよびXI)およびアグリカンは、自己免疫を誘導する軟骨自 己抗原および動物モデルのリュウマトイド関節炎でクラス別けされる。これら抗 原はリュウマトイド関節炎の骨の折れる処置にも使用される。 しかしながら、COMPは関節炎原性であり、それゆえリュウマトイド関節炎の処 置に使用し得ることは従来示されていなかった。本発明の発明者は、COMPをラッ トに加える実験の後にこれらの結果に到達した。これら実験は以下に記載する。 そのため、本発明は軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)またはその断 片もしくは類似体の使用に関し、その使用は哺乳類における関節炎の症状の予防 または処置用の薬学的組成物の製造ための使用であり、薬学的組成物は関節炎性 病状を防止しまたは処置するための有効量を投与する。 1つの実施態様において、薬学的組成物はCOMPを発現し得るRNAまたはDNA配列 またはその断片もしくは類似体を含み、または当該RNAもしくはDNA配列を含むベ クター細胞を含む。 本発明の薬学的組成物はまた、所望により、コラーゲンII、コラーゲンIX、コ ラーゲンXIおよびアグリカン、またはその断片もしくは類似体からなるグループ から選択される1つまたはそれ以上の物質を含む。 本発明に使用のCOMPは、ヒト、ウシまたはラット由来であり、微生物により産 生され、また化学的に合成することもできる。実験に関連する図 図1は、ウシCOMPで免疫化したラット由来の血清中における、ウシCOMPとラッ トCOMPとの体液反応性を示す。ELISA法を用い、LEW.1AV1(〇)およびF344(●)ラ ット(ウシCOMP 50-150μg/ratで免疫化した後、16および38日)由来の血清中にお けるCOMPとの体液反応性を評価した。実験 Versuchstierzucht，Hannover，Germanyから当初は得られた。これら種の特性お よび遺伝的性質は、Genetic monitoring of inbred strains of rats(3)に記載 されている。全ての種を、UppsalaのBiomedical Centerで飼育し、そこで育て、 または特別に無菌状態のKarolinska Hospitalで飼育した。それらは、Uppsala， SwedenのNational Veterinary Instituteでラット用のへルス・モニタリング・ プログラム(1995年11月)により決定されたように無菌状態であった。ラットを、 12h light/dark周期で維持し、かんなくずの入ったポリスチレンゲージで育て、 水および齧歯用の餌を自由に口にできるようにしていた。実験に用いたラットは 10-19週間目のメスであった。動物を含める全ての手順は、Swedish Departmont of Agricultureにおける動物実験のための中央委員会により提供されるガイドラ インに従って行った。実験は、Stockholm-Northにおける動物実験の倫理委員会 により認可された。ウシCOMPおよびラットC11による関節炎誘発 COMPによる関節炎誘発を以下の通り行った：軟骨より調製したウシCOMP(1)を 、濃度0.5または1.5mg/mlのリン酸緩衝溶液(PBS)pH7.4に溶解した。この溶液を 、当量のフロイント不完全アジュバント(Difco，Detroit)で乳状化し、乳濁液20 0μlを尻尾の付け根に皮下注射した(それぞれ50または150μg/rat)。コラーゲン による関節炎の誘発を以下の通りに行った：軟骨肉腫から調製したラットコラー ゲン型II(CII)(4、5)を、濃度1.5mg/mlで、0.1M酢酸に溶解した。この溶液を、 等量のフロイント不完全アジュバントで乳状化し、乳濁液200μlを尻尾の付け根 に皮下注射した(150μg/rat)。関節炎の評価 関節炎を、0-16のスケールを用いて評価した。それは、0＝関節炎なし、1-3＝ 下記の様な点の合計：足関節の腫脹-1点、1つまたはそれ以上の足根内面および ／または中足関節の腫脹-1点、および1つまたはそれ以上の指節間関節の腫脹-1 点、全ての関節の腫脹、すなわち四肢の腫脹-4点として、それぞれ4つの肢を0-4 で評価した。ラットは、免疫後10から38日までの間、2〜4日目ごとに観察した。排出されるリンパ節細胞の調製 COMPで免疫したラットおよび非免疫化対照ラットの鼠蹊部リンパ節細胞は、リ ンパ節を切開し、茶こしで静かにすりつぶして得られた。細胞懸濁液を3回、PBS pH7.4で洗浄した。ウシCOMPに対する細胞反応性の測定：増殖 鼠蹊部リンパ節細胞を、5％ FCS(Hyclone，Logan，UK)、ペニシリン(100u／ml )、グルタミン(2nM)およびストレプトマイシン(100μg/ml)(全てSigma，St Loui s，MOより入手)を加えたDMEM(X)中に、1×10⁶cells/mlで懸濁した。各動物由来 の細胞を、96-ウェル・ラウンド-ボトム・セル・カルチャー・プレート(Nunc，R oskilde，Denmark)にウェルあたり0.2ml置いた。抗原を、各動物用の3つのウェ ルに添加し、10μl PBS pH7.4に溶解し、最終濃度：COMP 10μg/mlおよび50μg/ ml、またはConA5μg/mlとした。対照として、PBS 10μlをウェルに加えた。細胞 を96時間、37℃および5％ CO₂でインキュベートし、細胞増殖は、最終的に6時間 、³H-チミジン1μで各ウェルの増殖細胞をラベルすることにより、評価した。そ の後、細胞を回収した。ラベルの混合は、液体シンチレーションカウンティング により決定した。ラットCOMPの精製 ラットCOMPは、Swarmラット軟骨肉腫から調製した(6)。手短に、凍結Swarmラ ット軟骨肉腫を、1mM フェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)および2mM N- エチルマレイミド(NEM)を含むPBS中で均質混合し、その後、30分間15 000gで遠 心分離した。均質混合化および遠心分離を2回繰り返し、その後、添加により10m M EDTAを含む同じ緩衝液にCOMPを抽出した。EDTA抽出物を水で1+1で希釈し、2mM EDTAを含む10mM Trisで平衡化した陰イオン交換カラム(20×1.6cm)のDEAEセフ ァロースCL-6B(Pharmacia LKB Biotechnology)に適用した。カラムは、同じ緩衝 液中で0−1.0M NaClの勾配で溶出した。COMP含有画分を限外濾過(YM-10フィルタ ー、Amicon)で濃縮し、ゲル濾過カラム(50×1.6cm)のスペロース6(Pharmacia LK B Biotechnology)に適用し、2mM EDTAを含むPBSで溶出した。体液性抗ウシCOMP、抗ラットCOMPおよび抗ラットCII免疫の定量 COMPまたはCIIに対するIgG抗体力価を、エンザイム-リンク・イムノソルベン ト・アッセイ(ELISA)を用い決定した。Maxisorp Micro-ELISAプレート(Nunc，Ro skilde，Denmark)を、PBS pH7.4中の、ラットCII 10μg/mlまたはCOMP 2-10μg/ mlで、4℃で一夜被覆した。各血清を希釈し、添加および結合した抗体をアルカ リホスファターゼ連結ヤギ抗ラットIgG(重鎖および軽鎖に特異的である)(Jackso n Immunoresearch Laboratories，West Groove，PA)と共にインキュベーション することにより検出した。その後の結合酵素の定量は、E-max分光光度計(Molecu lar Devices，Sunnyvale，CA)で、p-ニトロフェニルを含む基質緩衝液で行った 。データはmlあたりの抗体単位(AU)として表示し、そのデータは、それぞれ100A U/mlの恣意的な値が得られるLEW.1AV1ラット由来の、陽性でありプールした抗CI I血清または抗COMP血清を用い、標準曲線の直線部分との比較により算出する。 各プレートに陽性参照血清、測定すべき血清試料および2つの陰性血清対照が含 まれていた。陰性血清対照は、非免疫化LEW.1AV1ラット由来の各血清であった。結果 LEW.1AV1 およびF344ラットにおけるウシCOMPの関節炎原性 最初の実験では、6匹のLEW.1AV1ラットを50μg COMP/ratで免疫した(表1)。15 -19日後、これらのうち3匹(3/6)は、後部足関節に主に影響する関節炎を生じた 。疾患は自己制御であり、免疫後38日目、肉眼で観察される程の関節炎または強 直症の症状はなかった。2番目の実験では、9匹のLEW.1AV1ラットおよび4匹の同 一年齢のF344ラットを150μg COMP/ratで免疫した(表1)。この高用量のCOMPによ り、LEW.1AV1ラット(5/11)に同程度の関節炎発病率となったが、免疫後12-24日 目、疾患は早く発病したように思われた。さらに、関節炎はさらにひどく、典型 的には肢後部の足関節および中足関節に影響し、指関節および肢前部に関節炎に も観察された。2匹のラットを、免疫後38日(強直の症状が見られるとき)まで臨 床的にモニターした。ラットのLEW.1AV1種とは対照的に、F344ラットは、COMP誘 発性関節炎にあまり感受的でないように思われた。それは、疾患の最小の症状の みが、免疫後25-29日目の後半時点で、4匹のラットに1匹の割合で見られたか らである。ウシCOMPで免疫後16日目の、各LEW.1AV1およびF344ラットにおけるウシCOMPとの 体液反応性 各血清の分析により、F344ラットおよびLEW.1AV1ラットの両方におけるCOMPと の体液反応性を示す(表1)。抗体の存在と関節炎との間には相関関係はなかった 。ウシCOMPとラットCOMPとの体液交差反応性 ウシCOMPで免疫したLEW.1AV1およびF344ラットの血清について、ウシCOMPおよ びラットCOMPに対する体液反応性の試験をした(図1)。ウシCOMPとの反応性は、 両方のラット種におけるラットCOMPに対する場合と相関関係があり、ウシCOMPの 免疫化により誘導した体液性免疫応答が自己免疫であることが明らかとなった。COMP またはCIIによる免疫化で誘導した関節炎を伴う、LEW.1AV1ラットにおけるC OMPおよびCIIに対する体液反応性 フロイント不完全アジュバント単独で、またはそれぞれウシCOMPもしくはラッ トCIIと共に、免疫化したLEW.1AV1ラット由来の血清について、ウシCOMPおよび ラットCIIの両方に対する体液反応性の試験をした。表2に示した結果より、COMP およびCIIに対する反応性はそれぞれの抗原で免疫したLEW.1AV1において形成さ れ、これら2つの抗原の間では交差反応がないことが判る。興味が惹かれること は、COMP誘導関節炎を有するラットに抗CII反応性の症状はなかった。CII誘導関 節炎を有するラットにおけるCOMPとの反応性は全くないか、最小限のものが検出 された。 関節炎の動物における、体液性および細胞性免疫応答の2つの特徴は、主要な 興味を惹いた。1つ目は、COMPとの体液反応性は明らかにラットコラーゲン型II( CII)との反応を伴っていなかった。それゆえ、これら2つの関節炎原性抗原の間 における免疫学的交差反応の証拠はなく、ラットCIIとの体液性自己免疫応答が 広がっている証拠もまたない。2つ目は、COMPに対する顕著な増殖細胞性免疫応 答が明らかとなった。これにより、COMPに対するT細胞媒介免疫反応の性質は、 あまり、あるいは全くインビトロでT細胞増殖を誘導しない(結果示さず)ラットC IIのような、従来述べられている軟骨自己抗原に対する反応よりも研究の対象と なり易いことを示唆する。 この研究において、LEW.1AV1種がCOMP誘導関節炎となる一方、F344ラットは耐 性となることも証明された。これにより、反応性は遺伝的に決定されることを示 唆する。 COMPは、幾つかの理由のために関節炎誘導抗原として興味が惹かれる。1つ目 は、COMPは関節軟骨の最も表面に存在し、関節において細胞を免疫し易い部分で ある。2つ目は、COMPは、初期の破壊的関節炎(destructive arthritis)を有する 患者の骨液および血清中に放出され(7)、このタンパク質が循環する免疫細胞に も適用されることを示唆する。COMPに対する誘導自己免疫が本研究のような関節 炎の原因となるかどうか、またはCOMPに対する自己免疫反応が関節炎の患者に生 ずるかどうか、従来、何れも報告されていない。 これらの実験に用いるウシおよびラットCOMPは軟骨から精製され、そのため、 他のタンパク質の汚染は検出されず、生物化学的特性解析に用いるSDS-PAGEゲル においてCOMPと比べて他のタンパク質は不存在であることが観察された(データ 示さず)。しかしながら、調製における微量の汚染物質を除外することはできな いが、その汚染物質が関節炎誘発の原因とはなり得ない。その汚染物質の濃度は 、ラットに使う他の関節炎原(arthritogen)のものよりも影響が少ないからであ った。汚染コラーゲン型IIが関節炎の進行に含まれないことも、COMP調製で免疫 したラットにおけるラットCIIに対する体液性免疫応答の欠損により示唆される 。 表１．COMPで免疫後のLEW.1AV1ラットおよびF344ラットにおける、関節炎の進行 およびCOMPに対する体液反応性LEW.1AV1およびF344ラットはフロイント不完全アジュバント中のウシCOMPで免疫 し、ウシCOMPに対する体液反応性をELISA法により試験した。＃＝動物番号。⁺dp i＝免疫後の日数。^*これらのラットは16dpiで死亡した。^**nd＝不実施。⁺⁺na＝ ラットが16dpiで死亡したため実施できなかった。 表２．フロイント不完全アジュバント(IFA)単独か、またはCOMPもしくはCIIと共 に免疫したLEW.1AV1ラットにおけるCOMPおよびコラーゲン型II(CII)に対する体 液反応性 血清は、ウシCOMP誘発関節炎(免疫後38目、dpi)、ラットコラーゲン誘発関節炎( 28dpi)となったラットから得られ、または対照としてIFAで免疫したラット(28dp i)から得られた。 表３．COMPで免疫したLEW.1AV1ラット由来のリンパ節細胞の増殖、非刺激の細胞 とCOMPまたはConAで刺激した細胞との比較 リンパ節細胞は、フロイント不完全アジュバントで乳状化したウシCOMP 150μg/ ratで免疫後16日目の、4匹のメスLEW.1AV1ラットより調製した。細胞は刺激しな いか、またはウシCOMP(10μg/ml)もしくはConA(5μg/ml)で刺激するかの何れか であった。 本出願を通して使用したCOMPの“断片”という表現は、部分的アミノ酸配列ま たはその修飾した部分的配列を含み、即ち、その断片は、COMPよりも長さが短く 、および／または欠損／置換体アミノ酸への置換もしくは修飾を含み、COMPと同 様の生物学的応答を誘導し得、即ち、T細胞もしくはB細胞媒介および／またはT 細胞もしくはB細胞依存自己免疫応答を抑制または除去する能力、またはCOMPの 関節炎原性効果を阻害するための方法で作用する能力である。本出願を通して使 用するCOMPの“類似体”という表現は、COMPに対する同様の生物学的活性を有す る化合物(ベプチドおよび非ペプチドの両方の化学的化合物)を含み、即ち、その 活性は、T細胞もしくはB細胞媒介および／またはT細胞もしくはB細胞依存自己免 疫応答を抑制または除去する能力、またはCOMPの関節炎原性効果を阻害するため の方法で作用する能力である。それゆえ、後者の表現は、1つまたはそれ以上の アミノ酸によりCOMPのアミノ酸配列と異なることとなったアミノ酸配列を含み、 その一方、実質的に同等の生物学的活性を保持し、リュウマトイド関節炎の症状 を抑制または緩和する能力に関しCOMPの生物学的活性と同等の化学化合物となる 。 COMPまたはその断片もしくは類似体を含む薬学的組成物を、哺乳類、好ましく はヒトに、経口、粘膜、鼻腔、直腸または膣を含む多くの既知経路、または吸入 もしくは注射で投与し得る。 経口投与のため、薬学的組成物は、例えば錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、 粉末、顆粒または溶液となり得る。 経口投与のため、活性化合物は、例えばラクトース、サッカロース、ソルビト ール、マンニトール、ジャガイモのデンプンのようなデンプン、コーンスターチ もしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリ ドンのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンのような潤滑剤等の添加物 または担体と混合でき、次いで打錠し錠剤とする。被覆錠剤が必要ならば、上記 の通りに調製したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタ ン等を含めることができる濃縮砂糖溶液で被覆し得る。他に、錠剤は、揮発性有 機溶媒に容易く溶解した適当なポリマーで被覆し得る。 ソフトゼラチンカプセルの調製のため、化合物は、例えば植物油またはポリエ チレングリコールと混合し得る。ハードゼラチンカプセルは、上記錠剤用賦形剤 、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、 セルロース誘導体またはゼラチンの何れかを用いた化合物の顆粒を含み得る。ま た、薬剤の液体または半固体製剤をハードゼラチンカプセルに満たし得る。 経口適用用の液体調製物はシロップまたは懸濁液形となり得、例えば溶液は化 合物を含み、バランスは砂糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピ レングリコールの混合物である。所望により、その液体調製物は、着色剤、香料 、濃化剤としてサッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既 知の他の賦形剤を含み得る。 薬学的組成物は、水のような薬学的に許容される担体、懸濁剤および乳化剤も 含み得る。 また、粘膜結合化合物は薬学的組成物に含まれる。 活性成分、即ち、COMPまたはその生物学的活性断片もしくは類似体の正確な用 量は、年齢、性別および物理的状態、即ち、患者のまたは同時に行う何れかの処 置におけるリュウマトイド関節炎の強度に依存する。しかしながら、投薬はされ なければならず、そのためリュウマトイド関節炎の症状を防止し緩和する。 他の実施態様では、本発明の薬学的組成物は、コラーゲンII、IX、XIおよびア グリカンまたはその断片もしくは類似体からなるグループから選択した1つまた はそれ以上の関節炎原性物質と組合せて、COMPまたはその断片もしくは類似体を 含む。 COMPおよびその断片もしくは類似体は、(1)に記載の通り天然に生ずる物質か ら単離され、または(2)で得られたCOMPのヌクレオチド配列より発現し得る。当 業者ならば、どのように発現し得るか、およびどのように断片または類似体をヌ クレオチド配列から調製し得るかを知ることができる。COMPならびにその断片お よび類似体は、(2)で得られた推定アミノ酸を用いて化学的に合成することもで きる。 それゆえ、本発明は上記のようなCOMPの使用にも関するが、ただし、薬学的組 成物は、COMPまたはその断片もしくは類似体を発現するRNAまたはDNA配列、また は当該RNAもしくはDNA配列を含むベクター細胞を含む。それゆえ、RNAまたはDNA 配列は、直接またはベクター細胞を通じて、何れかで哺乳類に投与される。 COMPまたはその断片もしくは類似体は、何れかの源を有するが、好ましくはヒ ト、ラット、ウシであり、標準的手法によってこれら何れかの源から精製により 調製され、上記の通り、微生物による発現または化学的な合成もできる。 本発明に従い、COMPまたはその断片もしくは類似体を、関節炎、好ましくはリ ュウマトイド関節炎の症状を防止または緩和するために哺乳類に投与する薬学的 組成物に加えることができる。それゆえ、本発明の薬学的組成物を、リュウマト イド関節炎を患う哺乳類、好ましくはヒトに投与するとき、COMPまたはその断片 もしくは類似体は一種の寛容原として作用し、そのため免疫学的耐性を誘導する 。 さらに、COMPまたはその断片もしくは類似体は、例えば遺伝的予測により関節 炎を進行することが予想される哺乳類に投与することにより関節炎、好ましくは リュウマトイド関節炎の防止にも使用し得る。そのような場合、自己免疫学的反 応による混乱したバランスは、全く見られず、関節炎もまた見られない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロレンツェン，ヨーニー・セー スウェーデン、エス―753 25ウプサラ、 マリールンズガータン３アー番 (72)発明者 クラレスコーグ，ラッシュ スウェーデン、エス―752 18ウプサラ、 フローラガータン８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)またはその断片もしくは類似体 の使用であり、関節炎性病状を予防または処置するために有効量を投与する、哺 乳類における関節炎症状の予防または処置用薬学的組成物の製造ための使用。 ２．薬学的組成物はCOMPを発現し得るRNAまたはDNA配列またはその断片もしくは 類似体を含み、または当該RNAもしくはDNA配列を含むベクター細胞を含む、請求 項１記載の使用。 ３．薬学的組成物中に、所望により、コラーゲンII、コラーゲンIX、コラーゲン XIおよびアグリカン、またはその断片もしくは類似体からなるグループから選択 される1つまたはそれ以上の物質をも含む、請求項１または２記載の使用。 ４．COMPが、ヒト、ウシまたはラット由来であり、微生物により産生され、また 化学的に合成される、請求項１記載の使用。 ５．薬学的組成物が、経口、粘膜、鼻腔、直腸または膣の経路により、または吸 入もしくは注射で投与し得る、請求項１〜４の何れかに記載の使用。 ６．哺乳類がヒトである、請求項１記載の使用。 ７．関節炎がリュウマトイド関節炎である、請求項１記載の使用。