KR20010006352A - 류머티즘성 관절염의 치료에 있어서 올리고머형 연골 매트릭스 단백질의 용도 - Google Patents
류머티즘성 관절염의 치료에 있어서 올리고머형 연골 매트릭스 단백질의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포유 동물에서 관절염을 예방하거나 치료하기 위하여 유효량으로 투여되는 제약 조성물의 제조에서의 올리고머형 연골 매트릭스 단백질 (COMP), 또는 그의 단편 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.
Description
몇몇 환자의 경우 예를 들어 류머티즘성 관절염 증상은 현재 내과적 치료, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 메토트렉세이트를 사용한 치료, 물리요법 또는 외과적 치료에 의해 완화되고 관절 기능이 유지되거나 개선될 수 있다. 그러나 여러 환자에서는 이러한 치료가 어렵거나 증상이 개선되는 것이 불가능하다. 또한 류머티즘성 관절염의 예방 방법도 존재하지 않는다.
따라서 류머티즘성 관절염 증상을 예방할 필요가 있다. 또한 류머티즘성 관절염 증상을 더 완화시키거나 감소시킬 필요도 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 관절염 증상을 예방하거나 완화시키는 것이다. 이 목적은 포유 동물에서 관절염을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물을 제조하는 데에 올리고머형 연골 매트릭스 단백질 (COMP), 또는 그의 단편 또는 유사체를 사용함으로써 성취된다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면 류머티즘성 관절염 증상이 예방되거나 완화된다.
본 발명은 COMP가 관절염유발원이라는 본 발명자들에 의한 놀라운 관찰 결과에 기초하고 있다. 류머티즘성 관절염은 자가면역 질환인데, 즉 면역계가 포유 동물에 노출된 외부 물질과 포유 동물의 여러 내생 물질을 구별하지 못하여 내생 물질에 대한 항체를 만들기 시작하는, 포유 동물의 면역계의 기능부전에 기인하는 것으로 생각된다.
올리고머형 연골 매트릭스 단백질 (COMP)는 524 kDa의 올리고머 당단백질이며 관절 연골의 윗부분에 주로 존재한다. 모든 유형의 연골에서 연골은 연골 세포에 의해 합성된다. 이 당단백질은 5개의 동일한 설파이드 결합 서브유닛으로 이루어지며 이 서브유닛 각각의 외견상 Mr은 약 100 kDa이다. 당단백질은 명백하게 음이온성인데, 아마도 아스파르트산과 글루탐산의 함량이 높기 때문인 것 같으며 (약 30%), 이 단백질에서는 시스테인 함량도 높아 광범위한 디설파이드 결합이 가능해진다.
COMP 및 그의 특성은 참고 문헌 1에 상세하게 기술되어 있다. 또한 COMP의 뉴클레오타이드 및 추정 아미노산 서열이 참고 문헌 2에 제시되어 있다. 또한 COMP의 모델이 참고 문헌 8에 예시되어 있다.
히드록시프롤린이 COMP에서 발견되지 않았기 때문에 COMP는 콜라겐성 영역은 포함하지 않는다. 탄수화물 조성으로부터 O-결합 올리고당분라이드가 아닌 N-결합 올리고당분라이드의 존재를 예측할 수 있다. 갈락토스 아민 및 글루큐론산과 함께 등몰량에 가깝게 크실로스가 존재한다는 것은 콘드로이틴 설페이트로 치환된다는 것을 나타낸다. 크실로스, 글루큐론산 및 갈락토스아민가는 각각의 COMP 서브유닛이 각각 14 내지 15개의 이당류의 3 내지 4개의 콘드로이틴 설페이트 쇄를 보유한다는 것을 의미한다.
따라서 COMP는 공지된 화합물이며 관절염에 걸린 환자에서 연골의 분해도를 추정하는 진단 방법에 유용한 것으로 이미 기술되어 있다 (참고 문헌 9).
관절 연골에 존재하는 특정 연골 항원에 대한 자가면역 반응은 동물 모델에서 류머티즘성 관절염을 유발하는 데 사용될 수 있음이 이미 알려져 있다. 다른 유형의 콜라겐 (II, IX, 및 XI)과 아그레칸은 동물 모델에서 자가면역성 및 류머티즘성 관절염을 유발하는 연골 자가항원으로 분류되었다. 이들 항원은 류머티즘성 관절염을 치료하기 위한 시도에서도 사용되었다.
그러나 COMP가 관절염유발원이어서 류머티즘성 관절염의 치료에 사용될 수 있음은 종래에 알려져 있지 않았다. 본 발명의 발명자들은 COMP를 쥐에 가한 실험 후 이러한 결론에 도달하였다. 이 실험을 하기에 기술한다.
따라서 본 발명은 포유 동물에서 관절염을 예방하거나 치료하기 위하여 유효량으로 투여하는 제약 조성물의 제조에 있어서 올리고머형 연골 매트릭스 단백질 (COMP), 또는 그의 단편 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.
한 실시 형태에 따르면 제약 조성물은 COMP 또는 그의 단편 또는 유사체를 발현할 수 있는 RNA 또는 DNA 서열, 또는 상기 RNA 또는 DNA 서열을 포함하는 벡터 세포를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 경우에 따라 콜라겐 II, 콜라겐 IX, 콜라겐 XI, 및 아그레칸, 또는 그의 단편 또는 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.
본 발명에 사용되는 COMP는 사람, 소 또는 쥐로부터 유래되거나 미생물에 의해 생산되거나 화학적으로 합성된 것일 수 있다.
실험과 관련된 도면
도 1은 소 COMP로 면역화한 쥐의 혈청에서 소 COMP와 쥐 COMP에에 대한 체액성 반응을 나타낸다. ELISA 방법을 사용하여 쥐 1마리 당 소 COMP 50 내지 150 μg을 사용하여 면역화한지 16일 및 38일 후에 LEW.1AV1 (○) 및 F344 쥐 (●)의 혈청에서 COMP에 대한 체액 반응성을 측정하였다.
실험
쥐 주 LEW.1AV1(DA) 및 F344는 처음에 독일 하노버 소재의 Zentralinstitut feur Versuchstierzucht로부터 유래되었다. 이 주의 특성 및 유전적 특질은 참고 문헌 3 [Genetic monitoring of inbred strains of rats]에 기술되어 있다. 모든 주는 스웨덴 웁살라 소재의 Bio-medical Center에서 교배하였으며 병원균이 없는 특정 조건 하에서 여기에서 기르거나 Karolinska Hospital에서 길렀다. 쥐 주에는 스웨덴 웁살라 소재의 National Veterinary Institute에서 쥐의 건강 모니터링 프로그램 (1995년 11월)에 의해 측정된 바와 같이 병원균이 없었다. 쥐는 12시간의 광/암 사이클에서 유지하였으며 나무 대패밥을 포함하는 폴리스티렌 케이지에서 길렀고 물과 설치류 음식에 자유롭게 접근하도록 하였다. 실험에 사용된 쥐는 10 내지 19주령의 암컷이었다. 동물과 관련된 모든 처리는 스웨덴 농업성의 동물 실험 관련 중앙 부서에 의해 제공된 지침에 따라 수행하였다. 실험은 스톡홀름-노쓰의 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
소 COMP 및 쥐 CII를 사용한 관절염의 유발
COMP를 사용한 관절염의 유발은 하기와 같이 수행하였다: 연골로부터 만들어진 (참고 문헌 1) 소 COMP를 pH가 7.4인 인산 완충 염수에 0.5 또는 1.5 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이 용액을 동일 부피의 불완전 프로인트 (Freund) 보조제 (미국 디트로이트 소재의 Difco 제품)를 사용하여 유화시키고 에멀젼 200 μl를 꼬리 기저부에 피내 주사하였다 (쥐 당 각각 50 또는 150 μg). 콜라겐을 사용한 관절염의 유발은 하기와 같이 수행하였다: 연골육종으로부터 제조한 쥐 콜라겐 제II형 (CII) (참고 문헌 4, 5)를 1.5 mg/ml의 농도로 0.1 M 아세트산에 용해시켰다. 이 용액을 동일 부피의 불완전 프로인트 보조제로 유화시키고 에멀젼 200 μl를 꼬리 기저부에 피내 주사하였다 (쥐 당 150 μg).
관절염의 평가
관절염은 0 내지 16의 규모로 평가하였으며 네 발 각각은 0 내지 4로 스코어링하였는데, 이 때 0은 관절염이 유발되지 않은 것이고 1 내지 3은 무릎의 부종: 1점; 하나 이상의 족골내 및(또는) 중족골 관절의 부종: 1점; 및 하나 이상의 지골 사이 관절의 부종: 1점인 점수의 합이고, 4는 모든 관절, 즉 전체 발의 부종이다. 쥐는 면역화 후 38일까지 10일째부터 2일 내지 4일마다 검사하였다.
유출 림프절 세포의 제조
COMP로 면역화한 쥐의 서혜부 림프절 세포와 면역화하지 않은 대조 쥐의 서혜부 림프절 세포를 림프절을 절개하여 차 여과기로 온화하게 분쇄함으로써 얻었다. 세포 현탁물을 pH가 7.4인 PBS로 3회 세척하였다.
소 COMP에 대한 세포 반응성의 측정: 증식
5% FCS (영국 로간 소재의 Hyclone 제품), 페니실린 (100 u/ml), 글루타민 (2 nM) 및 스트렙토마이신 (100 μg/ml) (이들 모두는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma 제품임)이 보충된 DMEM (X) 중에 서혜부 림프절 세포를 배지 1 ml 당 1 x 106개의 세포로 현탁시켰다. 개개의 동물로부터의 세포를 96웰 둥근 바닥 세포 배양 플레이트 (덴마크 로스킬데 소재의 Nunc 제품)에 웰 당 0.2 ml로 도말하였다. 각각의 동물에 대하여 3배수의 웰에 항원을 첨가하고 COMP는 pH가 7.4인 10 μl PBS에 용해시켜 최종 농도가 10 μg/ml 및 50 μg/ml이 되게 하였고 ConA는 상기와 같이 용해시켜 최종 농도가 5 μg/ml이 되게 하였다. 대조로 10 μl PBS를 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 96시간 동안 인큐베이션하고, 세포 수확 전 마지막 6시간 동안 1 μCi의3H-티미딘으로 각 웰의 증식 세포를 표지함으로써 세포 증식률을 평가하였다. 표지물의 혼입은 액체 섬광 카운팅으로 측정하였다.
쥐 COMP의 정제
쥐 COMP는 스왐 (Swarm) 쥐 연골육종으로부터 제조하였다 (참고 문헌 6). 간단히 말하면, 동결 스왐 쥐 연골육종을 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 2 mM N-에틸말레이미드 (NEM)을 포함하는 PBS로 균질화하고 이어서 15000 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 균질화 및 원심분리를 2회 반복하고 이어서 10 mM EDTA를 더 포함하는 동일 완충액에서 COMP를 추출하였다. EDTA 추출물을 물에 1+1로 희석시키고 2 mM EDTA를 포함하는 10 mM 트리스로 평형시킨 DEAE 세파로스 (Sepharose) CL-6B (Pharmacia LKB Biotechnology) 음이온 교환 컬럼 (20 x 1.6 cm)에 가하였다. 동일 완충액 중 0 내지 1.0 M 구배의 NaCl로 칼럼을 용출시켰다. COMP 포함 분획을 한외여과 (YM-10 필터, Amicon 제품)로 농축시키고, 수퍼로스 (Superose) 6 (Pharmacia LKB Biotechnology) 겔 여과 칼럼 (50 x 1.6 cm)에 가하고, 2 mM EDTA를 포함하는 PBS로 용출시켰다.
항-소 COMP, 항-쥐 COMP 및 항-쥐 CII의 체액 면역성의 정량화
COMP 또는 CII에 대한 IgG 항체 역가를 효소 결합 면역흡착 분석법 (ELISA)을 사용하여 측정하였다. pH가 7.4인 PBS 중 10 μg/ml의 쥐 CII 또는 2 내지 10 μg/ml의 COMP를 사용하여 4℃에서 밤새 Maxisorp Micro-ELISA 플레이트 (덴마크 로스킬데 소재의 Nunc 제품)를 코팅시켰다. 각각의 혈청을 희석하여 첨가하고 중쇄 및 경쇄에 대해 특이성을 갖는 알칼라인 포스파타제-결합 염소 항-쥐 IgG (미국 펜실베니아주 웨스트 그루브 소재의 Jackson Immuno-research Laboratories)와 함께 인큐베이션함으로써 결합된 항체를 검출하였다. 후속적인 결합 효소의 정량화는 E-max 분광광도계 (미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 Molecular Devices 제품)에서 p-니트로페닐 포함 기질을 사용하여 수행하였다. 데이터는 양성 항-CII 혈청 또는 항-COMP 혈청을 사용한 표준 곡선의 직선 부분과 비교하여 계산하여 혈청 1 ml 당 항체 단위 (AU)로 나타내었는데, LEW.1AV1 쥐로부터의 모아진 항-CII 혈청 또는 항-COMP 혈청에는 각각 100 AU/ml의 값이 임의로 주어졌다. 각 플레이트는 양성 대조 혈청, 측정할 혈청 샘플 및 음성 혈청 대조군을 2배수로 포함하였다. 음성 혈청 대조군은 면역화하지 않은 LEW.1AV1 쥐로부터의 개별적인 혈청이었다.
결과
LEW.1AV1 및 F344 쥐에서 소 COMP의 관절염유발원성
첫번째 실험에서 LEW.1AV1 쥐 6마리를 쥐 1마리 당 50 μg의 COMP로 면역화하였다 (표 1). 15 내지 19일 후에 이들 중 3마리 (6마리 중 3마리)에서 뒷다리 발목이 주로 영향을 받은 관절염이 발병하였다. 질환은 자가 제한적이었으며 면역화한지 38일 후에는 관절염 또는 관절 경직의 거시적 징후는 없었다. 두번째 실험에서 9마리의 LEW.1AV1 쥐와, 연령이 동일한 4마리의 F344 쥐를 쥐 1마리 당 150 μg의 COMP로 면역화하였다 (표 1). 이렇게 고농도로 COMP를 투여하였더니 LEW.1AV1 쥐에서 유사한 관절염 발병률이 나타났지만 (11마리 중 5마리) 질환이 더 일찍, 즉 면역화한지 12 내지 14일 후에 나타났다. 또한 관절염이 더 심하였으며 대개는 뒷발의 발목 관절 및 중족골 관절이 영향을 받았고, 손가락 관절 및 앞발에서도 관절염이 관찰되었다. 관절 경직의 징후가 나타나는 시점인 면역화한지 38일 후까지 2마리의 쥐를 임상적으로 모니터링하였다. LEW.1AV1 주의 쥐와는 반대로 F344 쥐는 COMP-유발 관절염에 덜 민감한 것으로 나타났는데, 이는 4마리의 쥐 중 1마리에서 후기 시점인 면역화한지 25일 내지 29일 후에는 단지 이 질환의 최소 징후만이 검출될 수 있기 때문이다.
소 COMP로 면역화한지 16일 후에 개개의 LEW.1AV1 및 F344 쥐에서의 소 COMP에 대한 체액 반응성
각각의 혈청을 분석하였더니 F344 쥐 및 LEW.1AV1 쥐에서 COMP에 대한 체액 반응성이 증명되었다 (표 1). 항체의 존재와 관절염 사이에는 어떠한 상관관계도 없었다.
소 COMP와 쥐 COMP 사이의 체액 교차 반응성
소 COMP로 면역화한 LEW.1AV1 및 F344 쥐로부터의 혈청에서 소 COMP 및 쥐 COMP에 대한 체액 반응성을 시험하였다 (도 1). 소 COMP에 대한 반응성은 상기 쥐 주 모두에서 쥐 COMP에 대한 반응성과 서로 많은 관련성이 있었는데, 이는 소 COMP에 의한 면역화로 유발된 체액성 면역 응답이 자가면역이라는 것을 입증하는 것이다.
COMP 또는 CII를 사용한 면역화에 의해 유발된 관절염에 걸린 LEW.1AV1 쥐에서 COMP 및 CII에 대한 체액 반응성
불완전 프로인트 보조제 단독으로 면역화하거나, 또는 각각 소 COMP 또는 쥐 CII와 함께 면역화한 LEW.1AV1 쥐의 혈청에서 소 COMP 및 쥐 CII 모두에 대한 체액 반응성을 시험하였다. 표 2에 나타낸 결과에 의하면 COMP 및 CII에 대한 반응성이 각각의 항원으로 면역화한 LEW.1AV1에서 나타나고 이 두 항원들 사이에 교차 반응성은 없음이 입증된다. 흥미롭게도 COMP로 유발된 관절염에 걸린 쥐에서 항-CII 반응성의 징후는 없었다. COMP에 대한 반응성은 CII로 유발된 관절염에 걸린 쥐에서 전혀 검출되지 않거나 최소로 검출되었다.
관절염에 걸린 동물에서 체액성 및 세포성 면역 응답의 두 특징이 주로 관심거리였다. 첫째, COMP에 대한 체액성 반응은 외관상 쥐 콜라겐 제II형 (CII)에 대한 반응과 동시에 일어나지 않았다. 따라서 이들 두 관절염유발원성 항원 사이에는 면역학적 교차 반응의 증거가 없으며 쥐 CII에 대한 체액성 자가면역 응답의 확산에 대한 증거도 없다. 둘째, COMP에 대한 두드러진 증식성 세포 면역 응답이 분명히 나타났다. 이것은 생체외 T-세포 증식을 거의 유발하지 않거나 전혀 유발하지 않는 (발표되지 않은 결과) 종래에 기술된 연골 자가항원, 예를 들어 쥐 CII에 대한 T-세포 매개 면역 반응의 특징보다 COMP에 대한 T-세포 매개 면역 반응의 특징을 연구하는 것이 더 쉬움을 나타낸다.
이 연구에서는 또한 LEW.1AV1 주는 COMP에 의해 유발되는 관절염에 걸리기 쉬운 반면, F344 쥐는 저항성을 나타낸다는 것도 증명되었다. 이것은 감수성이 유전적으로 결정된다는 것을 의미한다.
COMP는 여러 이유에서 관절염 유발 항원으로 흥미롭다. 첫째, COMP는 관절에서 면역 세포에 접근하기 쉬운 대부분의 관절 연골의 표면부에 존재한다. 둘째, COMP는 초기 파괴성 관절염에 걸린 환자의 활액 및 혈청 내로 방출되는데 (참고 문헌 7), 이는 이 단백질이 순환 면역 세포에도 접근하기 쉽다는 것을 의미한다. COMP에 대하여 유도된 자가면역성이 본 발명의 연구에서와 같이 관절염을 야기할 수 있는지, COMP에 대한 자가면역 반응이 관절염에 걸린 환자에서 일어나는지는 종래에 보고되어 있지 않았다.
이들 실험에 사용된 소 및 쥐 COMP는 다른 단백질 오염물질이 전혀 검출될 수 없도록 연골로부터 정제하였으며, 생화학적 특성화에 사용되는 SDS-PAGE 겔 상에서 COMP 이외의 다른 단백질은 없음을 관찰하였다 (데이터는 나타내지 않음). 그러나, 이 제제에서 소량의 오염물질이 존재하는 것이 배제될 수는 없지만, 그러한 오염물질이 관절염을 유발할 것 같지는 않은데, 이는 그의 농도가 쥐에서 사용되는 다른 관절염유발원의 농도보다 몇배 더 작기 때문이다. 오염 콜라겐 제II형이 관절염 발병에 관련되지 않는다는 것은 또한 COMP 제제로 면역화한 쥐에서 쥐 CII에 대해 체액 면역 응답이 없다는 것으로도 알 수 있다.
| 쥐 주 | # | COMP의 투여량 (μg/쥐) | 발병일 | 최대 심각도 (0-38 dpi†) | 심각도 (38dpi) | α-COMP (AU, 18dpi) | α-COMP (AU, 38dpi) |
| LEW.1AV1 (6) | a1 | 50 | 15 | 1 | 0 | nd** | 219 |
| a2 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 153 | |
| a3 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 213 | |
| a4 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 114 | |
| a5 | 50 | 19 | 2 | 0 | nd | 215 | |
| a6 | 50 | 19 | 3 | 0 | nd | 326 | |
| LEW.1AV1 (11) | b1* | 150 | 12-14 | 2 | na†† | 155 | na |
| b2* | 150 | 12-14 | 5 | na | 152 | na | |
| b3 | 150 | - | 0 | 0 | 210 | 219 | |
| b4* | 150 | 12-14 | 2 | na | 117 | na | |
| b5 | 150 | - | 0 | 0 | 148 | 168 | |
| b6 | 150 | 12-14 | 4 | 2 | 137 | 265 | |
| b7 | 150 | 12-14 | 7 | 6 | 142 | 483 | |
| b8 | 150 | - | 0 | 0 | 151 | 243 | |
| b9 | 150 | - | 0 | 0 | 85 | 178 | |
| b10* | 150 | - | 0 | na | 136 | na | |
| b11* | 150 | - | 0 | na | 170 | na | |
| F344 (4) | b12 | 150 | - | 0 | 0 | 157 | 298 |
| b13 | 150 | - | 0 | 0 | 199 | 300 | |
| b14 | 150 | - | 0 | 0 | 160 | 361 | |
| b15 | 150 | 26-29 | 1 | 0 | 118 | 453 | |
| LEW.1AV1 및 F344 쥐는 불완전 프로인트 보조제 중 소 COMP로 면역화하였고 소 COMP에 대한 체액 반응성은 ELISA 방법으로 시험하였다. #=동물의 번호. †dpi=면역화 후 일수. *이 쥐는 16dpi에 죽었다. **nd=시험하지 않음. ††na=쥐가 16dpi에 죽었기 때문에 사용할 수 없었음. |
| 쥐의 면역원 | 최대 심각도 | α-CII (AU) | α-COMP (AU) |
| IFA (6) | 0 | 0 | 0 |
| CII + IFA (5) | 7-12 | 61-223 | 0-2 |
| COMP + IFA (5) | 1-7 | 0 | 215-483 |
| 혈청은 소 COMP로 유발된 관절염 (면역화한지 38일 후 (38 dpi)), 쥐 콜라겐에 의해 유발된 관절염 (28 dpi)이 발병한 쥐, 또는 대조로 IFA (28 dpi)로 면역화한 쥐로부터 얻었다. |
| 증식률 (cpm) | ||||
| 동물의 번호 | 관절염 심각도 | 대조 | COMP로 자극 | ConA로 자극 |
| 1 | 2 | 1506 | 12433 | 26315 |
| 2 | 5 | 2754 | 27014 | 37624 |
| 3 | 2 | 4541 | 25604 | 38135 |
| 4 | 0 | 3658 | 28820 | 40961 |
| 림프절 세포는 불완전 프로인트 보조제 중에 유화시킨 소 COMP를 쥐 1마리 당 150 μg으로 면역화한지 16일 후에 4마리의 암컷 LEW.1AV1 쥐로부터 제조하였다. 세포는 자극하지 않거나 (대조), 소 COMP (10 μg/ml) 또는 ConA (5 μg/ml)로 자극하였다. |
본원 전반에 걸쳐 사용된 COMP의 "단편"이라는 표현은 그의 부분적 아미노산 서열 또는 변경된 부분적 서열을 포함한다 (즉, 길이면에서 COMP보다 짧고(짧거나) 구성 아미노산이 결실/치환 또는 변경되었으며 COMP와 유사한 생물학적 응답을 유도할 수 있는, 즉 T-세포 또는 B-세포 매개 및(또는) T-세포 또는 B-세포 의존성 자가면역 응답을 억제 또는 제거하거나, COMP의 관절염유발원성 효과를 억제하는 방식으로 작용하는 능력을 갖는 것). 본원 전반에 걸쳐 사용된 COMP의 "유사체"라는 표현은 COMP와 유사한 생물학적 활성, 즉 T-세포 또는 B-세포 매개 및(또는) T-세포 또는 B-세포 의존성 자가면역 응답을 제거 또는 억제하거나, COMP의 관절염유발원성 효과를 억제하는 방식으로 작용하는 능력을 갖는 화합물 (펩티드 및 화학적 비펩티드 화합물 모두)을 포함한다. 따라서 후자의 표현은 생물학적 활성이 COMP와 실질적으로 동일하지만 하나 이상의 아미노산 서열이 COMP의 아미노산 서열과 다른 아미노산 서열, 및 류머티즘성 관절염 증상을 억제하거나 완화시키는 능력 면에서 COMP의 생물학적 활성과 비슷한 화학적 화합물을 포함한다.
COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 경구, 점막, 비강, 직장 또는 질 경로 등의 다수의 공지된 경로로 투여되거나, 흡입 또는 주사로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제, 과립제, 또는 용액의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위하여 활성 화합물을 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체, 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합시킨 후 정제로 압축할 수 있다. 코팅정이 필요할 경우 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 포함할 수 있는 농축 당 용액으로 상기와 같이 제조한 코어를 코팅시킬 수 있다. 별법으로 휘발하기 쉬운 유기 용매에 용해시킨 적절한 중합체로 정제를 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조에서는 화합물을 예를 들어 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제를 위한 상기 부형제, 예를 들어 락토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하는 화합물 과립을 포함할 수 있다. 또한 액체 제약 조성물 또는 반고체 제약 조성물로 경질 젤라틴 캡슐을 충전할 수 있다.
경구용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있는데, 당과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이 균형을 이루고 있다. 경우에 따라 이들 액상 제제는 착색제, 풍미제, 증점제로 당분 및 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타 부형제를 포함할 수 있다.
제약 조성물은 또한 제약적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 물, 현탁제, 및 유화제를 포함할 수 있다.
또한 점막 결합 화합물을 제약 조성물에 포함시킬 수 있다.
활성 성분, 즉, COMP, 또는 생물학적 활성을 갖는 그의 단편 또는 유사체의 정확한 투여량은 환자의 연령, 성별, 및 신체 상태, 즉 류머티즘성 관절염의 심각도와, 수반되는 치료에 따라 달라진다. 그러나 투여량은 류머티즘성 관절염 증상을 예방하거나 완화시키는 양이어야 한다.
다른 실시 형태에 따르면 본 발명에 따른 제약 조성물은 콜라겐 II, IX, XI, 및 아그레칸, 또는 그의 단편 또는 유사체와 배합된 형태의 COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체를 함유한다.
COMP, 및 그의 단편 또는 유사체는 참고 문헌 1에 기술되어 있는 바와 같이 천연 재료로부터 단리하거나 참고 문헌 2에 나타낸 COMP의 뉴클레오티드 서열로부터 발현시킬 수 있다. 숙련자라면 어떻게 뉴클레오티드 서열을 발현시킬 수 있는지, 그리고 어떻게 뉴클레오티드 서열로부터 단편 또는 유사체를 제조할 수 있는지를 알 것이다. COMP 및 그의 단편과 유사체는 참고 문헌 2에 주어진 추정 아미노산 서열을 사용하여 화학적으로 합성할 수도 있다.
따라서 본 발명은 또한 제약 조성물이 COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체를 발현하는 RNA 또는 DNA 서열, 또는 상기 RNA 또는 DNA 서열을 포함하는 벡터 세포를 포함하는 상기 COMP의 용도에 관한 것이다. 따라서 RNA 또는 DNA 서열은 포유 동물에 직접 투여되거나 벡터 세포를 통하여 투여된다.
COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체는 임의의 기원을 가질 수 있으나 바람직하게는 사람, 쥐 또는 소로부터 유래될 수 있다. COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체는 표준 방법에 의해 이들 기원으로부터 정제함으로써 제조할 수 있다. 이들은 또한 상기와 같이 미생물에 의해 발현되거나 화학적으로 합성될 수 있다.
본 발명에 따르면 COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체는 관절염, 바람직하게는 류머티즘성 관절염 증상을 예방하거나 완화시키기 위하여 포유 동물에 제약 조성물로 투여할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제약 조성물을 류머티즘성 관절염에 걸린 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여할 때, COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체는 톨러로겐 (tolerogen)류로 작용하여 면역학적 내성을 유발한다.
또한, COMP, 또는 그의 단편 또는 유사체를 관절염, 예를 들어 유전적으로 예견되는 관절염이 발병될 것으로 생각되는 포유 동물에 투여함으로써 관절염, 바람직하게는 류머티즘성 관절염을 예방하는 데에도 사용될 수 있다. 이러한 경우 자가면역 반응으로 인하여 균형이 깨어지는 것은 결코 나타나지 않으며 관절염도 나타나지 않는다.
참고 문헌
본 발명은 포유 동물에서 관절염을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 올리고머형 연골 매트릭스 단백질, 또는 그의 단편 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.
관절염은 여러 염증성 관절 질환, 예를 들어 류머티즘성 관절염, 세균성 관절염, 반응성 관절염, 및 결정 유발성 관절염의 일반적인 이름이다. 류머티즘성 관절염 (RA)은 다수의 비세균성 질병을 포함한다. 전형적인 류머티즘성 관절염은 대개 여러 관절에 영향을 미치지만 (다발성 관절염), 단일 관절에 한정될 수도 있다 (단발성 관절염). 관절 연골의 발병은 연골 및 뼈를 퇴화시켜 관절 기능을 파괴하는 여러 요소 중 단지 하나일 뿐이다. 관절낭, 인대, 및 골조직도 영향을 받는다.
Claims (7)
- 포유 동물에서 관절염을 예방하거나 치료하기 위하여 유효량으로 투여되는 제약 조성물의 제조에서의 올리고머형 연골 매트릭스 단백질 (COMP), 또는 그의 단편 또는 유사체의 용도.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 COMP 또는 그의 단편 또는 유사체를 발현할 수 있는 RNA 또는 DNA 서열, 또는 상기 RNA 또는 DNA 서열을 포함하는 벡터 세포를 포함하는 것인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약 조성물이 경우에 따라 콜라겐 II, 콜라겐 IX, 콜라겐 XI, 및 아그레칸, 또는 그의 단편 또는 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 더 포함하는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, COMP가 사람, 소, 또는 쥐로부터 유래되거나, 미생물에 의해 생산되거나, 또는 화학적으로 합성된 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 경구, 점막, 비강, 직장 또는 질 경로로 투여되거나 흡입 또는 주사에 의해 투여되는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 포유 동물이 사람인 용도.
- 제1항에 있어서, 관절염이 류머티즘성 관절염인 용도.
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