JP2006508901A - T細胞非結合性ペプチド及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は、当該T細胞非結合性ペプチドの慢性関節リウマチの治療における用途を提供することである。
る方法は当業者にとっては既知の方法である。
これらの薬学的に使用可能な担体または補助剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビンアルコール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、コーン澱粉あるいはアミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを含む。上記の医薬組成物は錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末剤、顆粒剤、液剤などの形態に調製できる。例えば、上記の医薬組成物を経口投与する際、当該ペプチドを上記の担体または補助剤と混合し、それからプレスにかけて錠剤とすることができる。必要な場合はさらにコーティングを施しても良い。
本発明の医薬組成物におけるT細胞非結合性ペプチド或いはその類似物の含有量は、通常錠剤あたり50-200μg、最適な含有量は錠剤あたり 100μgである。当業者は、患者の
病状、体重、年齢など基づき、本発明のT細胞非結合性ペプチドの用量を具体的に確定することができる。
前記の研究で既に証明されたように(4,5,9−11)、CII ペプチド配列中の267−270アミノ酸は主にT細胞受容体に結合し、かつT細胞の活性化を刺激する。本発明はFlechsler 等(14)により報告された固相法をまず利用して、単一あるいは数個の置換アミノ酸(CII 267-270 )を含む七種のT細胞非結合性ペプチド群を合成した(表2)。これらのT細胞非結合性ペプチドの吸収率、生体利用度及び治療の効果を向上させるために、合成する際に一つ一つのペプチドのN-末端にミリスチン酸の遺伝子を連結させ、ペプチドが細胞内へ輸送されやすいようにした。本発明で用いる10アミノ酸のペプチドはすべて四つ以上の親水性残基例えばリジン(K)、グルタミン酸(E)を含むので、溶解および吸収されやすい。また、このT細胞非結合性ペプチドは、劣化しやすいメチオニン(M)やトリプトファン(W)、及びアミノ基やカルボキシル基が脱落しやすいアスパラギン酸(N)などは含まない。よって、ペプチドの安定性は良く、細胞内に入りやすいので、T細胞認識の妨害作用を発揮することができる。
下記参照)。
抗原ペプチドは抗原提示細胞(APC )によって提示され、Tリンパ細胞を活性化させ、体内の炎症因子の産生を引き起こす。こうして、慢性関節リウマチの特異的な臨床徴候を引き起こす。試験する際、T細胞の増殖とインターロイキン‐2(IL- 2)のレベルを調べることによって、T細胞非結合性ペプチドのT細胞活性化に対する抑制作用を調べることができる。本研究では国際的に認められた以下の二種類の抗原提示とT細胞活性化システムを使用する。
L57.23細胞: HLA-DR1 抗原を認識(DR1 遺伝子のトランスジェニック)
Priess細胞: HLA-DR1/4 を認識(EBV 形質転換)
T細胞:
3.19細胞: HLA-DR1 特異的なT細胞クローン
3838細胞: HLA-DR4 特異的なT細胞クローン
そのうちL57.23細胞と3.19細胞は抗原提示とT細胞活性化システムの一つで、Priess細胞と3838細胞はほかの抗原提示とT細胞活性化システムである。上記七つのT細胞非結合性ペプチドの、抗原提示とT細胞活性化に対する影響の違いを比べることを通じて、T細胞活性化を著しく抑制するT細胞非結合性ペプチドを選別する。
ことができる。これらの一連の研究結果は、いずれもT細胞非結合性ペプチドがHLA-DR1/DR4 に仲介される自己免疫反応を抑制する新規な方法をもたらす可能性があることを示している。
関節炎を誘発する免疫反応において、抗原提示細胞は抗原によってT細胞活性化を誘発し、T細胞の増殖を刺激し、動物体内のサイトカイン(例えばTNFα、IL−1)のレ
ベルを上昇させ、それにより慢性関節リウマチの特異的な臨床徴候をもたらす。従って、実験動物体内のサイトカインのレベルを調べることを通じてT細胞非結合性ペプチドの関節炎に対する抑制作用を知ることができる。同時に、病理切片によって組織学の角度から薬剤の治療効力について評価することもできる。
本発明に使用した実験関節炎のモデルは、国際的に公認されているコラーゲン誘発関節炎(CIA 関節炎)モデルである(13,14)。実験動物はクローズドコロニーに属する米国のWistarラットである。本系統ラットは1907年に米国Wistar研究所で育成され、中国で最も早く導入され、且つ幅広く使用されている系統である。本実験用ラットはすべて北京大学人民医院動物試験センター(SPF2級)で飼育した。ラットを下に木のフレークを敷いたポリステロールのケージに入れ、12時間の明/暗循環を維持し、自由に水と飼料を摂取できるようにした。実験に用いるラットは全て8−10週齢で体重が180±10gの雄ラットとした。実験において動物にかかわる全てのプロトコールは中国実験動物管理条例に基づいて行った。
CII を用いてWistarラットの関節炎を誘発した約15日後、全てのラットについて中足指節関節と指骨間関節に腫脹が見られた。0−16点のスコア等級で関節炎の重篤度を具体的に評価した。0−4点で各肢を採点し、そのうち、0=関節腫脹なし、1=一つの関節腫脹、2=二つの関節腫脹、3=三つの関節腫脹、4=四つ全部、肢全体の腫脹とした。四本の肢それぞれのスコアを得て、累計してスコアの総和を得た。免疫後2日目より開始し実験の終了まで、毎日ラットを採点した。
Wistarラットの関節炎発症から第4−7日目に、関節炎を誘発されたラットをランダムに4群に分け、三つを治療群、一つを対照群とした。各群10匹とし、三日目ごとにラットの尾基部にT細胞非結合性ペプチド267Aまたは滅菌蒸留水を皮下注射した。T細胞非結合性ペプチド267Aは注射する前に滅菌蒸留水に溶かした。三つの治療群に用いる濃度をそれぞれ100μg/ml 、500μg/ml 、1000μg/mlとし、ラット毎に100μlとした。対照群には滅菌蒸留水のみを注射した。排水法で毎日右肢体積の変化を測定した。上記の関節炎評価方法を用いて、関節炎を患う関節の数に基づいて毎日関節炎スコアを得た。治療してから18日目に動物を屠殺し、末梢血液を採取した。TNFαおよびIL−2のELISA キット(中華人民共和国深せん所在の晶美生物技術公司)で血清中の各サイトカイン濃度を検出すると同時に、右肢関節を切り離して固定し、脱灰し、切片を作製してHE染色を行った。
(5)結果:本発明のT細胞非結合性ペプチドの実験関節炎に対する抑制作用
ウシII型コラーゲンで40匹の雄のWistarラットに関節炎の誘発を行った結果、すべてのラットにおいて第14−17日に重篤度の異なる中足指節関節と指骨間関節の腫脹が表れた。ラットの関節炎が発症してから第4−7日目に、ラットをランダムに4群に分け、三つを治療群、一つを対照群とし、各群を10匹とした。三つの治療群に用いたペプチド267Aの濃度はそれぞれ100μg/ml 、500μg/ml 、1000μg/mlとした。上記の関節炎評価方法を用いて、関節炎を患う関節の数に基づいて関節炎スコアを得た。
-270についても上記のT細胞活性化アッセイ及び/ 或いはCIA モデルの実験研究を行い、いずれも267A と類似する結果を得た。
Claims (10)
- 共通配列QK/RRAA (即ちGln-Lys / Arg-Arg-Ala-Ala )を有するターゲット配列に結合するT細胞非結合性ペプチド及びその類似物。
- 以下の配列のいずれかを有するT細胞非結合性ペプチド。
F K G E A G P K G E (配列番号1)
F K G E Q A P K G E (配列番号2)
F K G E Q G A K G E (配列番号3)
F K G E Q G P A G E (配列番号4)
F K G E Q G A A G E (配列番号5)
F K G E Q A G A G E (配列番号6)
F K G E G A G A G E (配列番号7) - 請求項1に記載のT細胞非結合性ペプチド及びその類似物、並びに薬学的に使用可能な担体および補助剤を含む医薬組成物。
- 慢性関節リウマチの治療のための医薬の製造における請求項1に記載のT細胞非結合性ペプチド及びその類似物の使用。
- 慢性関節リウマチの治療における請求項1に記載のT細胞非結合性ペプチド及びその類似物の用途。
- 請求項1に記載のT細胞非結合性ペプチド及びその類似物を慢性関節リウマチの患者に投与すること。
- 請求項2に記載のT細胞非結合性ペプチド、並びに薬学的に使用可能な担体または補助剤を含む医薬組成物。
- 慢性関節リウマチの治療のための医薬の製造における請求項2に記載のT細胞非結合性ペプチドの使用。
- 慢性関節リウマチの治療における請求項2に記載のT細胞非結合性ペプチドの用途。
- 請求項2に記載のT細胞非結合性ペプチドを慢性関節リウマチの患者に投与すること。
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