CN110139659A - 用于治疗干燥综合征的肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通过基于抗DNA单克隆抗体的CDR1序列的合成肽，在人类对象中治疗干燥综合征(SS)和SS相关症状的组合物和方法。
Description
技术领域
本发明总的来说涉及通过基于抗DNA抗体的互补决定区(CDR)1序列的合成肽来治疗干燥综合征的组合物和方法。
背景技术
干燥综合征(SS)，又称斯卡综合征，是一种以外分泌腺的淋巴细胞浸润为特征的慢性、系统性自体免疫疾病。它可以单独表现为原发性干燥综合征(pSS)，或者与其他自体免疫疾病一起表现为继发性干燥综合征(sSS)。临床表现从轻度典型症状例如眼睛干涩(干眼症)、口干(口干症)和腮腺肿大到涉及多种器官系统的严重系统性症状如关节炎、关节痛、肌痛、肺病、胃肠疾病、神经病和淋巴瘤不等。
在全世界，SS据估计影响数百万人。SS的女性与男性比例为9:1。它可以影响任何年龄的个体，但通常在三十几岁到四十几岁开始发作。在美国，据估计SS是第二常见的风湿性障碍。pSS的流行率从0.01直至4.8％不等。这种变化性反映出定义的差异、使用的诊断判据和年龄组的差异。目前除了对症疗法之外对斯卡综合征没有有效疗法，而严重的系统性表现需要免疫抑制疗法。
在属于本发明人的WO 02/067848中描述的具有序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG(SEQID NO：1)的hCDR1(依屈肽)，是包含基于人类抗DNA单克隆抗体(mAb)16/6Id的重链的互补决定区(CDR)1的序列的肽。这种mAb带有与系统性红斑狼疮(SLE)临床相关的独特型。在hCDR1中，在CDR序列GYYWS后跟随人类16/6Id mAb的重链的天然构架序列，例外的是在肽hCDR1的15位处，所述mAb序列的天然亮氨酸(L)残基被谷氨酸残基(E)代替。尽管hCDR1是基于抗DNA单克隆抗体的CDR1，但是它不结合DNA或抗DNA抗体，并且被发现是T细胞表位而不是B细胞表位。已发现这种肽在鼠类模型中通过下调自体反应性T和B细胞、促炎性细胞因子和其他致病分子以及上调调节性T细胞和抑制/调控分子来改善SLE的血清学和临床疾病表线。此外，在体外，在从人类狼疮患者获得的外周血单核细胞(PBMC)上证实了hCDR1的同样的免疫调节效应。Ia和Ib期临床研究表明hCDR1在人类中是安全且耐受良好的。此外，在SLE患者中的II期临床试验揭示出hCDR1对几种参数的有益效应(Urowitz等，Lupus Science&Medicine 2015,Vol.2:e000104)。
SLE与针对双链DNA的抗体(抗dsDNA抗体)之间的联系已被清楚地确立，并且如Gonzalez等人(Journal of Immunological Methods,2015,Vol.427,第30–35页)所示，对通过检测方法的组合确定其抗dsDNA抗体结果为阳性的SLE患者，获得了阳性预测值(PPV)。
干燥综合征是一种据信涉及遗传学和环境触发物的组合的自体免疫疾病。SS在某些自体抗体和临床表现方面与SLE相似。尽管SS的准确病因尚不清楚，但到目前为止尚未提出或报道所述疾病与抗dsDNA抗体之间的联系。同样地，在抗dsDNA抗体与自体免疫疾病类风湿性关节炎(RA)和抗磷脂综合征(APS)之间不存在联系。
因此，尽管SLE主要与抗dsDNA抗体相关，但SS患者不表现出这些抗体，而是代之以与抗Ro抗体和抗La抗体的存在相关(Rao和Bowman，Ther.Adv.Musculoskel.Dis.,2013,Vol.5(4)，第234–249页)。
PCT申请公开号WO 2014/052393涉及基于在SS患者中差异表达的基因来诊断和治疗SS的方法。例如，已发现与健康对照对象相比，在SS患者中编码干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1)的基因但不是编码白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的基因过表达。Willeke和合作者以前已发现与对照相比，在患有pSS的患者中分泌TNF-α和IL-1β的外周血单核细胞(PBMC)的数目明显更高(Ann.Rheum.Dis.,2003,Vol.62，第359–362页)。
Maria等人(Ann Rheu.Dis 2014,Vol.73，第1052–1059页)公开了MX1(被称为MxA)作为临床上适用的生物标志物用于在pSS中鉴定I型系统性干扰素(IFN)。已显示I型IFN特征存在于超过一半的pSS患者中，并被鉴定为具有较高疾病活动度的亚类。
以前已报道，在人类SS中B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的水平与自体抗体的水平相关(Mariette等，Ann.Rheum.Dis.2003,Vol.62，第168–171页)。还已报道，在患有pSS的患者中DNA过度甲基化导致CD4+T细胞中叉头框P3(FOXP3)的表达更低(Yu等，Clin.Immunol.2013,Vol.148(2)，第254-257页；Liu等，Lupus,2008,Vol.17，第34–39页)。
Maria等人(Arthritis&Rheumatology,2016,Vol.68(7)，第1688–1699页)最近已提出高水平的吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)在pSS的病理发生中的作用。
对于以安全有效且特异的方式治疗SS的药剂和方法，存在着尚未满足的医疗需求。
发明内容
本发明提供了在人类对象中治疗或改善干燥综合征(SS)或与SS相关的至少一种症状的方法。本发明是基于一项出人意料的发现，即基于针对DNA的人类抗体的CDR1的合成的19个氨基酸的肽hCDR1在治疗SS中有效，尽管事实上SS不由抗DNA抗体引起或已知与抗DNA抗体相关。
本发明部分是基于下述发现，即从SS患者分离的外周血免疫细胞当在体外与hCDR1温育时，表现出某些基因的表达的统计学显著的变化。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含含有SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物，用于治疗或改善与SS相关的至少一种症状。
在某些实施方式中，所述肽包含19-40个连续氨基酸。在某些实施方式中，所述肽由19-40个连续氨基酸构成。在另一些实施方式中，所述肽由19-35、19-30或19-25个连续氨基酸构成。
在某些实施方式中，所述肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。在其他实施方式中，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列的类似物或化学衍生物构成。
在某些实施方式中，所述化学衍生物是具有修饰的C-端和/或N-端的肽。在特定实施方式中，所述化学衍生物是具有酰胺化的C-端的肽。在其他实施方式中，所述肽包含酰基化的N-端。
在某些实施方式中，提供了一种SEQ ID NO：1的肽的类似物，其包含相对于SEQ IDNO：1的1-4个氨基酸残基的替换、添加或缺失。在某些特定实施方式中，所述类似物包含对SEQ ID NO：1的一个氨基酸添加、缺失或替换。
根据某些实施方式，所述药物组合物包含作为SEQ ID NO：1的肽的片段的14-18个氨基酸残基的肽。根据其他实施方式中，所述SEQ ID NO：1的片段由17-18个连续氨基酸残基构成。根据某些特定实施方式，所述肽片段选自：
SEQ ID NO：3–YYWSWIRQPPGKGEEWIG；
SEQ ID NO：4–YWSWIRQPPGKGEEWIG；
SEQ ID NO：5–GYYWSWIRQPPGKGEEWI；
SEQ ID NO：6–GYYWSWIRQPPGKGEEW；和
SEQ ID NO：7–YYWSWIRQPPGKGEEWI。
根据又一些其他实施方式，所述药物组合物包含由选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7的序列或其盐构成的至少一种肽。
在某些实施方式中，所述偶联物包含共价连接到另外的分子的SEQ ID NO：1的肽或其衍生物或类似物。所述肽和所述另外的分子可以直接地或通过间隔物或连接物共价连接。在某些实施方式中，所述另外的分子选自至少一种另外的肽、多肽或蛋白质、提高透过性的组成部分和大分子载体。所述另外的肽可以与所述SEQ ID NO：1的肽或其类似物或衍生物相同或不同。根据某些实施方式，所述另外的肽包含SEQ ID NO：1中示出的序列。根据其他实施方式中，所述另外的肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
根据某些实施方式，所述药物组合物包含50μg至1mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物。根据又一些其他实施方式，所述药物组合物包含100μg至0.5mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物。
所述药物组合物可以例如以每日、每周、每两周、每月或每两月的方案给药。
根据某些特定实施方式，提供了一种包含100μg至0.5mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物的药物组合物，用于每周给药。
根据某些实施方式，所述用于治疗至少一种SS症状的药物组合物，被配制成用于以足以调节与SS或至少一种SS症状相关的至少一种基因的活性或表达的量给药。根据某些实施方式，所述至少一种基因选自：白介素1(IL-1)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1)，B淋巴细胞刺激因子(BLyS)，叉头框P3(FOXP3)，吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)和转化生长因子β(TGF-β)。根据某些实施方式，IL-1是IL-1β。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
根据某些特定实施方式，所述至少一种基因的活性或表达的调节选自在人类对象的免疫细胞中：(i)下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达，和(ii)上调编码FOXP3、IDO或TGF-β的至少一种基因的活性或表达。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
根据某些实施方式，所述免疫细胞是外周血淋巴细胞(PBL)或外周血单核细胞(PBMC)。
另一方面，本发明提供了一种在需要治疗的人类对象中治疗或改善与SS相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向所述对象给药包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、类似物或其偶联物的步骤，由此治疗或改善SS。
根据某些实施方式，所述方法包括向所述对象给药选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7的肽或其化学衍生物、类似物、盐或偶联物。
根据某些特定实施方式，所述方法包括向所述对象给药由SEQ ID NO：1构成的肽或其偶联物。
在某些实施方式中，所述肽以足以调节与SS或其至少一种症状相关的至少一种基因的活性或表达的量给药。根据某些实施方式，所述至少一种基因选自IL-1、TNF-α、MX1、BLyS、FOXP3、IDO和TGF-β。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
根据某些特定实施方式，所述至少一种基因的活性或表达的调节选自在所述对象的免疫细胞中：(i)下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达，和(ii)上调编码FOXP3、IDO或TGF-β的至少一种基因的活性或表达。
根据某些实施方式，所述方法包括给药包含100μg至0.5mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物的药物组合物。给药可以采取任何治疗方式，例如采取每日、每周、每两周、每月或每两月的方式。
根据某些特定实施方式，所述方法包括向需要的对象每周给药包含100μg至0.5mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物的药物组合物。
根据某些实施方式，所述免疫细胞选自PBL和PBMC。
在某些实施方式中，IL-1的表达被下调。在某些实施方式中，所述IL-1是IL-1β。在某些实施方式中，TNF-α的表达被下调。在某些实施方式中，MX1的表达被下调。在某些实施方式中，BLyS的表达被下调。在某些实施方式中，FOXP3的表达被上调。在某些实施方式中，IDO的表达被上调。在另一些实施方式中，TGF-β的表达被上调。
在某些实施方式中，所述与SS相关的至少一种症状选自眼睛干涩、口干、关节痛、关节肿胀、关节僵硬、唾液腺肿大、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长时间疲劳。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述症状是眼睛干涩。在某些实施方式中，所述症状是口干。
在某些实施方式中，所述对象患有原发性干燥综合征(pSS)。在某些实施方式中，所述对象患有继发性干燥综合征(sSS)。在某些实施方式中，所述对象还患有系统性红斑狼疮(SLE)。
根据某些实施方式，通过在其血液或细胞中具有高水平的MX1(也被称为MxA)蛋白来鉴定适合使用本发明的组合物治疗的对象。
根据某些实施方式，需要治疗的对象属于具有高pSS疾病活动度的患者群体，正如通过高水平的MX1基因或蛋白质表达所确定的。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含含有SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物，用于调节与SS或所述疾病的至少一种症状相关的至少一种基因的活性或表达的方法中。
根据某些实施方式，调节所述表达和活性选自在SS患者的外周血淋巴细胞中：下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达，和上调编码选自FOXP3、TGF-β和IDO的至少一种基因的活性或表达。
另一方面，本发明还提供了一种调节与SS或其至少一种症状相关的至少一种基因的活性或表达的方法，所述方法包括将所述细胞与包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物相接触的步骤，由此下调所述至少一种基因的活性或表达。
根据某些实施方式，调节所述活性或表达包括在患有SS的对象的免疫细胞中下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因或上调选自FOXP3、TGF-β或IDO的至少一种基因的活性或表达，所述方法包括将所述细胞与包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列或由所述序列构成的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物相接触的步骤，由此下调所述至少一种基因的活性或表达。
根据某些实施方式，与包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列或由所述序列构成的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物相接触的免疫细胞，是PBMC。根据某些特定实施方式，所述免疫细胞是PBL。
可以使用本领域中已知的体外、离体或体内方法，将所述免疫细胞与本发明的组合物和肽相接触。
在某些实施方式中，所述PBL或PBMC从SS患者分离。在某些实施方式中，所述肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。
本发明的其他实施方式和适用性的完整范围将从下文给出的详细描述变得显而易见。然而应该理解，所述详细描述和具体实例尽管指示了本发明的某些实施方式，但仅仅是为了说明而提供，因为对于本领域技术人员来说，在本发明的精神和范围之内的各种不同变化和修改将从这些详细描述变得显而易见。
附图说明
图1A是柱状图，说明了在RA患者的细胞中，与单独的介质和对照乱序肽(SEQ IDNO：2)的影响相比hCDR1对基因表达的非显著性影响。
图1B是柱状图，说明了在患有APS患者的细胞中，与单独的介质和对照乱序肽的影响相比hCDR1对基因表达的非显著性影响。
图2是柱状图，说明了在患有SS的患者的细胞中，与单独的介质和对照乱序肽的影响相比hCDR1对IL-1β、TNFα、MX1、BLyS和FOXP3的基因表达的显著影响。
图3A和3B是柱状图，说明了在患有pSS(3A)和RA(3B)的对象的细胞中，hCDR1、单独的介质和对照乱序肽对IDO基因表达的影响。
图3C是柱状图，说明了单独的介质、hCDR1和hCDR1与IL-1β或IFN-α的组合对IDO基因的表达的影响。
图3D是柱状图，说明了单独的hCDR1或hCDR1与IDO抑制剂1mT的组合对IDO和FOXP3基因的表达的影响。
具体实施方式
本发明提供了用于在人类对象中治疗或改善与干燥综合征(SS)相关的至少一种症状的方法。具体来说，已发现基于针对DNA的人类抗体的CDR1的19个氨基酸的合成肽hCDR1(依屈肽)，在治疗SS中有益且有效。
以前已发现hCDR1在治疗系统性红斑狼疮(SLE)这种与高水平的抗DNA抗体强烈相关的疾病中有效，但未显示出在治疗其他风湿性自体免疫障碍例如类风湿性关节炎(RA)和抗磷脂综合征(APS)中有效。与SLE相反，自体免疫疾病RA、APS和SS不由抗DNA抗体引起或与其相关，因此预期这些疾病都不对hCDR1疗法响应。然而，本发明令人吃惊地证实了hCDR1尽管在RA和APS患者中无效，但在治疗SS中有效。此外，已知在SS患者中升高的干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1)基因以前未报道与SLE相关，也未报道与hCDR1疗法在SLE患者中的效果相关。不受任何理论或机制限制，本文中陈述的发现表明hCDR1以不同于它在SLE疗法中的作用的方式在SS疗法中有效。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含含有SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物，用于治疗或改善与SS相关的至少一种症状的方法中。
另一方面，本发明还提供了一种用于在人类对象中治疗或改善SS或与SS相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向所述对象给药包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物的步骤，由此治疗SS。
当在本文中使用时，短语“治疗或改善至少一种症状”是指改善和/或治愈本文中提到的疾病，阻止所述疾病的发展或至少改善与所述疾病相关的至少一种症状。
当在本文中使用时，术语“SEQ ID NO：1的活性片段”是指SEQ ID NO：1的17或18个连续氨基酸的肽。在某些实施方式中，所述活性片段由SEQ ID NO：1的17个连续氨基酸构成。在某些实施方式中，所述活性片段由SEQ ID NO：1的18个连续氨基酸构成。在某些实施方式中，所述活性片段保留SEQ ID NO：1的至少50％的活性。在某些实施方式中，所述SEQID NO：1的活性片段选自SEQ ID NO：3至7中示出的序列。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
与SS相关的某些基因可能对本发明的治疗做出响应而被调节。根据某些实施方式，选自下述的至少一种基因被调节：白介素1β(IL-1β，例如NP_000567)，肿瘤坏死因子α(TNF-α，例如NP_000585)，干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1，例如NP_002453)，B淋巴细胞刺激因子(BLyS，例如NP_006564)，叉头框P3(FOXP3，例如NP_054728)，转化生长因子β(TGF-β，例如NP_000651)和吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO，例如NP_002155)。
根据某些实施方式，本发明中包括的肽或药物组合物的给药引起至少一种基因的表达或活性的变化。在某些实施方式中，IL-1的活性被下调。在某些实施方式中，IL-1的表达被下调。在某些实施方式中，所述IL-1是IL-1β。在某些实施方式中，TNF-α的活性被下调。在某些实施方式中，TNF-α的表达被下调。在某些实施方式中，MX1的活性被下调。在某些实施方式中，MX1的表达被下调。在某些实施方式中，BLyS的表达被下调。在某些实施方式中，FOXP3的表达被上调。在某些实施方式中，IDO的表达被上调。在某些实施方式中，TGF-β的表达被上调。
在某些实施方式中，所述肽以足以在所述患者的免疫细胞中引起下述效应的量给药：(i)下调编码选自IL-1、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性和/或表达，或(ii)上调选自FOXP3、TGF-β和IDO的至少一种基因的活性和/或表达。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述免疫细胞选自PBMC和PBL。
在某些实施方式中，所述肽由19-40个连续氨基酸残基构成。在某些实施方式中，所述肽由20-25、25-30、30-35或35-40个连续氨基酸残基构成。在另一些实施方式中，所述肽包含19-40个连续氨基酸残基和至少一个不是氨基酸残基的组成部分。
根据某些实施方式，所述肽包含至少一个修饰的、非编码或非天然的氨基酸残基。
根据某些实施方式，所述肽包含至少一个修饰的键。根据某些特定实施方式，所述修饰的键是用选自下述的键代替酰胺键：脲键，氨基甲酸酯键，磺酰胺键，肼键或任何其他共价键。
在某些实施方式中，所述肽是肽衍生物。根据某些实施方式，所述化学衍生物包含所述肽的末端的至少一个修饰。根据某些实施方式，所述化学衍生物包含修饰的C-端。根据某些实施方式，所述化学衍生物是所述肽的C-端的酰胺。根据某些实施方式，所述化学衍生物包含修饰的N-端，例如所述肽的N-端的酰基化。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含所述SEQ ID NO：1的肽、类似物、衍生物或片段与至少一个另外的组成部分的偶联物。根据某些实施方式所述肽与所述另外的组成部分的偶联可以是直接的，或者根据其他实施方式可以通过连接物或间隔物。在某些实施方式中，所述另外的分子选自包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列或由其构成的至少一个另外的肽和大分子载体。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述偶联物的肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。
术语“连接物”表示其目的在于共价连接细胞透过性组成部分和肽或肽模拟物的化学组成部分。间隔物可用于允许所述提高透过性的组成部分与所述肽之间的距离，或者它是任何类型的化学键。连接物表示直接化学键或间隔物。
“透过性”是指药剂或物质透过、渗透或扩散通过屏障、膜或皮肤层的能力。“细胞透过性”或“细胞透过”组成部分是指本领域中已知的能够促进或增强分子通过膜的透过的任何分子。非限制性实例包括：疏水性组成部分，例如脂类、脂肪酸、甾类和大体积芳香族或脂族化合物；可能具有细胞膜受体或载体的组成部分，例如甾类、维生素和糖，天然和非天然氨基酸，转运肽，纳米粒子和脂质体。
能够提高所述肽的稳定性、溶解性、透过性或任何其他药物动力学性质的任何组成部分，可以与SEQ ID NO：1的肽或其片段、衍生物或类似物偶联，只要所述偶联不破坏它的活性并且不赋予所述肽偶联物以抗原性或不利作用即可。
在某些实施方式中，使用本发明的药物组合物治疗或改善的症状选自眼睛干涩、口干、关节痛、关节肿胀、关节僵硬、唾液腺肿大、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长时间疲劳。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述症状是眼睛干涩。在某些实施方式中，所述症状是口干。
在某些实施方式中，所述使用本发明的药物组合物治疗的对象患有原发性干燥综合征(pSS)，即仅患有SS。在某些实施方式中，所述患者患有继发性干燥综合征(sSS)，即患有SS和另外的自体免疫疾病。在某些实施方式中，所述患者还患有系统性红斑狼疮(SLE)。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含含有SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列或由其构成的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物，用于调节与SS相关的至少一种基因的表达或活性的方法中，其中调节选自在SS患者的外周血淋巴细胞中：(i)下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性和/或表达，和(ii)上调选自FOXP3、TGF-β和IDO的至少一种基因的活性和/或表达。
另一方面，本发明还提供了一种调节与SS相关的至少一种基因的表达或活性的方法，其中调节选自在SS患者的免疫细胞中(i)下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性和/或表达，和(ii)上调FOXP3、TGF-β或IDO的活性和/或表达，所述方法包括将所述细胞与包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物相接触的步骤，由此调节所述至少一种基因的活性和/或表达。
在某些实施方式中，所述免疫细胞是PBL或PBMC。在某些实施方式中，所述PBL或PBMC从SS患者分离。在某些实施方式中，使用的肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。
在某些实施方式中，所述hCDR1肽是双重肽，其包含直接或通过短的连接链彼此共价连接的hCDR1肽的两个拷贝。在某些实施方式中，所述hCDR1肽是多重合成肽，其包含直接或通过短的连接链彼此共价连接的hCDR1肽的多个拷贝。
本发明还包括所述肽hCDR1的化学衍生物。术语“化学衍生物”是指源自于原始肽的任何肽，其中一个或多个氨基酸已通过所述原始肽中存在的氨基酸残基的功能性侧基的反应而被化学衍生。因此。“化学衍生物”是通过一个或多个化学步骤从本文中指定的序列或肽衍生的肽。术语“化学衍生物”还含有通常不是所述肽的一部分的另外的化学组成部分，并且被本发明所涵盖，只要它保留所述肽的允许其效用的至少一部分功能即可。例如，化学衍生物可能由能够与所述肽的所选侧链或末端残基反应的有机衍生试剂的反应产生，并且将保留所述肽的至少一部分功能。在这些化学衍生物中，酰胺是特别令人感兴趣的，在C-端处的羧基的酰胺和天冬氨酸或谷氨酸残基的游离羧基的酰胺两者皆是如此。许多这样的化学衍生物和制造它们的方法在本领域中是公知的。在某些实施方式中，本发明的肽的化学衍生物保留所述肽的至少50％的功能。在某些实施方式中，本发明的肽的化学衍生物保留所述肽的至少75％的功能。在某些实施方式中，本发明的肽的化学衍生物保留所述肽的至少90％的功能。在某些实施方式中，本发明的肽的偶联物保留所述肽的至少50％的功能。在某些实施方式中，本发明的肽的偶联物保留所述肽的至少75％的功能。在某些实施方式中，本发明的肽的偶联物保留所述肽的至少90％的功能。
衍生物可以包括例如羧基的脂族酯、通过与氨或伯胺或仲胺的反应产生的羧基的酰胺、通过与酰基组成部分(例如烷酰基或碳环芳酰基)的反应形成的氨基酸残基的游离氨基的N-酰基衍生物或通过与酰基组成部分反应形成的游离羟基(例如丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基)的O-酰基衍生物。
术语“类似物”是指除了一个或多个氨基酸变化之外具有符合本发明的氨基酸序列的分子。符合本发明的类似物也可以包含肽模拟物。“肽模拟物”意味着符合本发明的肽被修饰，使得它包括至少一个非编码残基或非肽键。这些修饰包括例如一个或多个残基的烷基化以及更具体来说甲基化，非天然氨基酸的插入或替换天然氨基酸，将酰胺键用另一种共价键替换。符合本发明的肽模拟物可以任选地包含至少一个作为酰胺替换键的键，例如脲键、氨基甲酸酯键、磺酰胺键、肼键或任何其他共价键。适合的“类似物”的设计可以用计算机辅助。类似物被包含在本发明中，只要它们保留可药用性即可。
在本发明中使用的氨基酸是可商购的或者可以通过常规合成方法获得的氨基酸。某些残基可能需要特殊方法才能并入到所述肽中，并且所述肽序列的顺序、发散性或汇聚式合成方法在本发明中有用。天然的编码氨基酸和它们的衍生物根据IUPAC惯用法用三字母密码表示。当没有指明时，使用L异构体。D异构体通过残基缩写前的“D”指明。
本领域技术人员已知的氨基酸的保守替换在本发明的范围之内。保守氨基酸替换包括将一个氨基酸用具有相同类型的官能团或侧链例如脂族、芳香族、带正电、带负电的另一个氨基酸代替。这些替换可能提高口服生物可利用性、进入胰岛的透过性、向特定β细胞群体的靶向、免疫原性等。专业技术人员将会认识到，对肽、多肽或蛋白质序列做出的改变、添加或缺失被编码序列中的单个氨基酸或少量百分率的氨基酸的各个替换、缺失或添加，在所述改变导致氨基酸被化学上相似的氨基酸替换的情况下，是“保守修饰的变体”。提供了功能上相似的氨基酸的保守替换表在本领域中是公知的。
下面的6组各自含有彼此保守替换的氨基酸：
1)丙氨酸(A)，丝氨酸(S)，苏氨酸(T)；
2)天冬氨酸(D)，谷氨酸(E)；
3)天冬酰胺(N)，谷氨酰胺(Q)；
4)精氨酸(R)，赖氨酸(K)；
5)异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，甲硫氨酸(M)，缬氨酸(V)；和
6)苯丙氨酸(F)，酪氨酸(Y)，色氨酸(W)。
在本发明的范围内还包括所述hCDR1肽的盐。当在本文中使用时，术语“盐”是指所述肽分子的羧基的盐和氨基的酸加成盐两者。羧基的盐可以通过本领域中已知的手段形成，并包括无机盐例如钠、钙、铵、铁或锌盐等，以及与有机碱的盐例如与胺类例如三乙醇胺、精氨酸或赖氨酸、哌啶、普鲁卡因等形成的盐。酸加成盐包括例如与无机酸例如盐酸或硫酸的盐，以及与有机酸例如乙酸或草酸的盐。这些化学衍生物和盐优选被用于就稳定性、溶解性等而言改变所述肽的制药性质。
肽衍生物、盐和类似物被包括在本发明中，只要它们保留可药用性，即它们不破坏所述肽的活性，不向含有它的组合物提供有毒性质，并且不负面影响其免疫原性性质即可。
根据本发明的另一个实施方式，一种或多种hCDR1肽可以被偶联到适合的大分子载体，或者可以通过适合的连接物例如赖氨酸残基聚合或分支。偶联或聚合可以使用本领域中已知的任何方法来进行，包括但不限于在戊二醛存在下的偶联。
在某些实施方式中，所述肽、其衍生物、类似物、片段、聚合物或它们与适合的大分子载体或其他组成部分的偶联物，以确保它们的生物可利用性，使它们适用于治疗的形式给药到患者。
本发明还设想了用于人类医学用途的药物制剂或组合物。
根据本发明的某些实施方式，提供了一种药物组合物，其包含至少一种肽或其片段、盐、衍生物或类似物。在这样的药物组合物和药物制剂中，所述活性药剂优选地与一种或多种可药用载体和任选地任何其他治疗性成分一起使用。所述载体在与所述制剂的其他成分相容并且对其受体不过分有害的意义上必须是可药用的。所述活性药剂以有效地实现如上所述的所需药理效果的量和适合于获得所需剂量的量提供。
正如公知的，本发明的作为活性成分的分子被溶解、分散或混合在可药用并且与所述活性成分相容的赋形剂中。适合的赋形剂例如是水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。其他适合的载体对于本领域技术人员来说是公知的。此外，如果需要，所述组合物可以含有少量辅助性物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂。
通常，将本发明的分子悬浮在无菌盐水溶液中用于治疗性用途。或者，可以将所述药物组合物配制成控制活性成分(包含抗体的抗原结合部分的分子)的释放或延长它在患者体内的存在。大量适合的药物递送系统是已知的，并且包括例如可植入药物释放系统、水凝胶、羟甲基纤维素、微胶囊、脂质体、微乳液、微球等。受控释放制剂可以通过使用聚合物来复合或吸附符合本发明的分子来制备。例如，生物相容的聚合物包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的基质和硬脂酸二聚体与癸二酸的聚酸酐共聚物的基质。符合本发明的分子从这种基质的释放速率取决于所述分子的分子量、所述基质内所述分子的量和分散粒子的尺寸。
本发明涵盖了任何适合的给药途径，包括肠胃外和肠内途径。给药可以使用口服、静脉内、皮下、关节内、肌肉内、吸入、鼻内、鞘内、腹膜内、真皮内、透皮、动脉内、病灶内、局部或其他已知途径来进行。在某些实施方式中，所述组合物通过肠胃外途径例如注射来给药。在某些特定实施方式中，所述组合物通过皮下给药来给药。
对于本领域普通技术人员来说，显然符合本发明的分子的治疗有效量将尤其取决于给药日程表、给药的分子的单元剂量、所述分子是否与其他治疗剂相组合给药、患者的免疫状态和健康、给药的分子的治疗活性和治疗医师的判断。当在本文中使用时，“治疗有效量”是指在一段时间内缓解与待治疗的障碍相关的一种或多种症状所需的分子的量。
尽管本发明的分子的适合剂量随着给药途径、分子的类型(肽、盐、衍生物、类似物)、患者的年龄、性别或状况而变，但它最终将由医生确定。在肠胃外给药的情况下，所述hCDR1肽及其片段、衍生物、盐、类似物或偶联物用于治疗SS的剂量通常可以在约5μg至5mg之间。根据某些实施方式，每日剂量在50μg至1mg之间。根据又一些其他实施方式，每日剂量在100μg至0.5mg之间。所述肽可以例如以每日、每周、每两周、每月或每两月的方案给药。
本发明还涉及所述hCDR1肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物、其偶联物或其聚合物的用途，用于制备药物以治疗SS。
另一方面，本发明还提供了一种包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物或其偶联物，用于在患者中治疗或改善与SS相关的至少一种症状。
另一方面，本发明还提供了一种包含SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物或其偶联物，用于在SS患者的外周血淋巴细胞中下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性和/或表达，或用于上调FOXP3、TGF-β或IDO的活性和/或表达。
在某些实施方式中，所述肽离体接触所述淋巴细胞。在某些实施方式中，将与所述肽离体接触的淋巴细胞给药到所述SS患者。
本发明的肽可以通过本领域中已知的任何方法来生产，包括重组和合成方法。合成方法包括纯固相合成、部分固相合成、片段缩合或经典的溶液合成。固相肽合成程序对于本领域技术人员来说是公知的。在某些实施方式中，将合成肽通过制备型高效液相色谱进行纯化，并通过本领域技术人员已知的方法通过氨基酸测序来确认所述肽序列。
在某些实施方式中，使用本领域中已知的重组蛋白技术来产生本发明的肽。在某些实施方式中，使用重组蛋白技术来产生相对长的多肽(通常长于20个氨基酸)。
尽管已参考某些实施方式对本发明进行了描述，但本领域技术人员应该理解，可以做出各种不同改变并且可以用等效物替换而不背离本发明的范围。此外，可以做出许多修改以使本发明的教导适应于特定情况或材料，而不背离本发明的范围。因此，本发明不打算受限于所公开的特定实施方式，反而本发明将包括落于权利要求书的范围之内的所有实施方式。
陈述了下面的实施例以便更充分地说明本发明的某些实施方式。然而，它绝不应该被解释为限制本发明的广阔范围。
实施例
肽
表1列出了本发明的一些肽。
表1.
实施例1
在体外hCDR1对外周血淋巴细胞的影响
实验设计
将从类风湿性关节炎(RA)患者、抗磷脂综合征(APS)患者和SS患者的血液样品获得的5x106/mL外周血单核细胞(PBMC)在体外，在下述培养基中温育：单独的培养基，含有25μg/mL hCDR1(SEQ ID NO：1)的培养基，或含有25μg/mL对照乱序肽(SEQ ID NO：2)的培养基。在温育48小时后，收集细胞并从所有样品制备mRNA。使用实时RT-PCR确定各种不同基因的表达。所述对照肽以混杂的顺序具有与SEQ ID NO：1相同的氨基酸残基。
当将患有类风湿性关节炎或抗磷脂综合征的患者的PBMC用hCDR1处理时(分别为图1A和1B)，与单独的培养基相比或与对照肽相比，没有观察到对病原性细胞因子的基因表达的显著影响。这些发现表明肽hCDR1(SEQ ID NO：1)对患有类风湿性关节炎或抗磷脂综合征的患者的PBMC没有可证实的免疫调节效应。
相反，所述结果表明，将SS患者的PBMC与hCDR1温育，引起在SS中被认为是病原性的3种细胞因子(IL-1β、TNF-α和MX1)的基因表达的显著降低(下调)(图2)。
所述结果还表明，将SS患者的PBMC与hCDR1温育，引起BLyS基因的基因表达的显著降低(下调)和FOXP3基因的基因表达的显著提高(上调)(图2)。
在源自于患有与SS相似并且与SLE相反不与抗DNA抗体的存在相关的类风湿性关节炎或抗磷脂综合征的患者的细胞中hCDR1不能有益地操控基因，强调了本文中描述的发现的令人吃惊的本质。SS在许多表现上与SLE相似，并且事实上许多SLE患者具有作为SS的标志的抗Ro和抗La抗体。表2和图2概述了在SS患者的PBMC中，与用乱序肽和单独的培养基处理相比，当用SEQ ID NO：1的肽处理时获得的结果。
表2.表现出基因表达调节的响应者的百分数
*响应者表示其分离的PBMC显示出指定基因的表达的显著变化的个体SS患者。总数包括在测定中使用的所有患者(响应者和非响应者)。
实施例2
吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)和转化生长因子β(TGF-β)被hCDR1上调
实验设计
分离患有pSS的患者的PBMC，并在培养基、hCDR1(SEQ ID NO：1)或对照乱序肽(SEQID NO：2)存在下在体外温育48小时。然后从所述细胞提取RNA并通过实时RT-PCR确定基因表达。图3A证实了患有pSS的患者的PBMC与hCDR1的体外温育，与在细胞与单独的培养基或在对照肽存在下温育后的表达相比，显著上调了IDO基因的表达。这种效应对患有pSS的患者是特异的，因为如图3B中所示，在患有RA的对象的PBMC中，hCDR1不显著影响IDO的表达。
对于TGF-β基因的表达获得了类似结果，其在从SS患者分离的PBMC中对它们与hCDR1的温育做出响应被显著上调(与hCDR1温育的细胞相比于与单独的培养基和对照肽温育的细胞分别为p＝0.012和p＝0.028)，但不对与单独的培养基或对照乱序肽的温育做出响应。
由于据报道IL-1β和IFN-α两者都提高IDO的生产和表达，因此进一步试验了向含有hCDR1的PMBC培养物添加重组IL-1β或IFN-α对IDO基因表达的影响。如图3C中所示，添加这些细胞因子中的任一者将IDO基因表达提高到远高于在单独的hCDR1存在下确定的水平。
为了检查hCDR1诱导的IDO的上调表达是否对pSS患者中hCDR1对细胞因子平衡的有益效应有贡献，向hCDR1与pSS患者的PBMC的培养物添加IDO抑制剂1-甲基-D-色氨酸(1mT)。试验了IDO抑制对在有功能的T调节性细胞上表达的抑制性主基因FOXP3的表达的影响。图3D证实了向含有hCDR1的PBMC培养物添加1mT导致IDO基因表达的显著降低。此外，IDO的抑制干扰hCDR1上调FOXP3的表达的能力并引起FOXP3的显著下调。这些结果表明hCDR1诱导的表达FOXP3的有功能的调节性T细胞的上调至少部分是通过IDO途径。
实施例3
实验设计–SS的动物模型
为了在体内建立SS的症状，已开发了各种不同的小鼠模型。Park等人将所述模型分为三类，即自发的、遗传工程改造的和实验诱导的SS样疾病的发生(Curr.Pharm.Des.,2015,Vol.21，第2350–2364页)。
在本实验中，将BALB/c小鼠或类似的模型动物通过来自于60-kDa Ro抗原的短肽的重复的腹膜内注射进行免疫接种，并发展出很容易联想到人类SS的抗Ro抗体、唾液腺淋巴细胞浸润和唾液腺功能障碍(Scofield等，2005,J.Immunol.,Vol.175，第8409-8414页)。在免疫接种的同时，将小鼠用单独的介质(PBS)、PBS中的25-50μg对照肽或PBS中的25-50μghCDR1皮下(s.c.)注射。在治疗之前、期间和之后监测小鼠的SS的至少一种症状的变化，例如白细胞在外分泌腺中的浸润、口干症(口干)、干燥性角膜结膜炎(眼睛干涩)、疲劳、关节炎、雷诺现象(血流减少)，和/或各种不同的肌肉骨骼、胃肠、肝胆、血液、血管、皮肤、肾脏和神经系统功能障碍。
实施例4
实验设计–临床试验–I期
使用hCDR1(依屈肽)治疗pSS的I期探索性研究。
主要结果指标–依屈肽在患有pSS的患者中的安全性(不利事件和严重不利事件的类型和数目)的评估。次要结果指标-依屈肽在患有pSS的患者中的治疗效果的检查。其他结果指标–研究总体健康改变和干燥症状的改善。
纳入标准：pSS的诊断。排除标准：相关的心脏、肺、神经或精神疾病；妊娠或哺乳。性别：两种；年龄：18至75岁；接受健康志愿者：否。
实施例5
实验设计–临床试验–II期
一项多国家、多中心、随机双盲、安慰剂对照、多剂量平行分组研究，以评估依屈肽用于在干燥综合征中皮下注射的效能、耐受性和安全性。
原始的主要结果指标–疾病活动度评分的改善。测试物质：依屈肽；0.25mg，0.5mg，1.0mg和2.5mg，每周一次注射。
纳入标准：愿意并且能够提供书面知情同意书；年龄在18至65岁(含)之间；具有中度活动性疾病的pSS患者；具有生育可能性的女性必须实施医学上可接受的避孕方法；必须理解本研究的要求并同意遵守研究流程。排除标准：调查人员感到可能干扰参与本研究的任何状况；具有慢性感染史的对象；具有免疫缺陷综合征或恶性肿瘤史的对象；在随机分配之前3个月内接受任何临床试验药物的对象；在随机分组之前3个月内用任何细胞毒性药剂治疗的对象。性别：两种；年龄：18至65岁；接受健康志愿者：否。
序列表
<110> 耶达研究及发展有限公司
<120> 用于治疗干燥综合征的肽
<130> XTL/023PCT
<150> 62/442441
<151> 2017-01-05
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<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 19
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Gly
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Trp
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Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp
1 5 10 15
Ile
Claims (41)
1.一种药物组合物，其包含具有氨基酸序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG(SEQ ID NO：1)的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物，用于在人类对象中治疗干燥综合征(SS)的至少一种症状。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述肽由19-25个连续氨基酸构成。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述肽的类似物包含SEQ ID NO：1中的1-4个氨基酸残基的添加、替换或缺失。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述活性片段由17-18个连续氨基酸构成。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述活性片段选自：
SEQ ID NO：3–YYWSWIRQPPGKGEEWIG；
SEQ ID NO：4–YWSWIRQPPGKGEEWIG；
SEQ ID NO：5–GYYWSWIRQPPGKGEEWI；
SEQ ID NO：6–GYYWSWIRQPPGKGEEW；和
SEQ ID NO：7–YYWSWIRQPPGKGEEWI。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述化学衍生物选自所述肽的C-端的酰胺和N-端酰基化的肽。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述肽由SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列构成。
8.一种药物组合物，其包含具有氨基酸序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG(SEQ ID NO：1)的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物或其类似物与共价连接到所述肽的另外的分子的偶联物。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述另外的分子通过连接物共价连接到所述肽。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述另外的分子选自至少一种另外的肽、多肽、蛋白质、提高透过性的组成部分和大分子载体。
11.权利要求1-10任一项的药物组合物，其包含50μg至1mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物。
12.权利要求1至11任一项的药物组合物，其以足以在所述人类对象的免疫细胞中调节与SS相关的至少一种基因的表达或活性的量给药。
13.权利要求12的药物组合物，其中至少一种基因的表达或活性的调节选自：(i)下调编码选自白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1)和B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的细胞因子的至少一种基因的活性或表达；和(ii)上调叉头框P3(FOXP3)、转化生长因子(TGF-β)或吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)的活性或表达。
14.权利要求12或13的药物组合物，其中所述免疫细胞是外周血淋巴细胞(PBL)或外周血单核细胞(PBMC)。
15.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中IL-1的表达被下调。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述IL-1是IL-1β。
17.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中TNF-α的表达被下调。
18.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中MX1的表达被下调。
19.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中BLyS的表达被下调。
20.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中FOXP3的表达被上调。
21.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中IDO的表达被上调。
22.权利要求12至14任一项的药物组合物，其中TGF-β的表达被上调。
23.权利要求1至22任一项的药物组合物，其中所述至少一种症状选自眼睛干涩、口干、关节痛、关节肿胀、关节僵硬、唾液腺肿大、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长时间疲劳。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述症状是眼睛干涩。
25.权利要求23的药物组合物，其中所述症状是口干。
26.权利要求1至25任一项的药物组合物，其中所述对象患有原发性干燥综合征(pSS)。
27.权利要求1至26任一项的药物组合物，其中所述对象患有高pSS疾病活动度，正如通过MX1基因或蛋白质表达水平的升高所确定的。
28.一种包含SEQ ID NO：1的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物的药物组合物，所述药物组合物用于在患有SS的人类对象的免疫细胞中调节与SS相关的至少一种基因的活性或表达。
29.权利要求28的药物组合物，其中至少一种基因的表达或活性的调节选自在所述对象的免疫细胞中：(i)下调编码选自IL-1、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达；和(ii)上调FOXP3、TGF-β或IDO的活性或表达。
30.权利要求29的方法，其中所述免疫细胞是PBL或PBMC。
31.权利要求28至30任一项的药物组合物，其中所述肽包含选自SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7的序列。
32.权利要求28至31任一项的药物组合物，其中所述肽选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7。
33.一种用于在人类对象中治疗或改善与SS相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向所述对象给药至少一种具有氨基酸序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG(SEQ ID NO：1)的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物的步骤，由此治疗或改善与SS相关的至少一种症状。
34.权利要求33的方法，其中所述至少一种症状选自眼睛干涩、口干、关节痛、关节肿胀、关节僵硬、唾液腺肿大、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长时间疲劳。
35.权利要求33和34任一项的方法，其中所述对象患有pSS。
36.权利要求33至35任一项的方法，其中所述肽选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7。
37.权利要求33-36任一项的方法，其中所述肽以足以在所述对象的免疫细胞中调节与SS相关的至少一种基因的表达或活性的量给药，其中至少一种基因的表达或活性的调节选自：(i)下调编码选自IL-1β、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达；和(ii)上调FOXP3、TGF-β或IDO的活性或表达。
38.权利要求33-37任一项的方法，其包括每周给药包含50μg至1mg之间的所述肽、其活性片段、盐、化学衍生物、类似物或偶联物的药物组合物。
39.一种在患有SS的对象的免疫细胞中调节与SS相关的至少一种基因的活性或表达的方法，所述方法包括将所述细胞与SEQ ID NO：1中示出的氨基酸序列的肽、其活性片段、其盐、其化学衍生物、其类似物或其偶联物相接触的步骤，由此调节所述至少一种基因的活性或表达，其中至少一种基因的表达或活性的调节选自：(i)下调编码选自IL-1、TNF-α、MX1和BLyS的细胞因子的至少一种基因的活性或表达；和(ii)上调FOXP3、TGF-β或IDO的活性或表达。
40.权利要求39的方法，其中所述免疫细胞是PBMC或PBL。
41.权利要求39和40任一项的方法，其中所述肽选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1503806A (zh) * | 2001-02-26 | 2004-06-09 | Ү���о�����չ����˾ | 用于治疗系统性红斑狼疮的16/6id抗体肽 |
| CN101035554A (zh) * | 2004-08-23 | 2007-09-12 | 维兹曼科学研究所耶达研究与发展有限公司 | 介导应激反应的肽抑制剂 |
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|---|---|---|---|---|
| US6613536B1 (en) | 1995-03-28 | 2003-09-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Synthetic peptides and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment of systemic lupus erythematosus |
| CA2513331A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Parenteral formulations of a peptide for the treatment of systemic lupus erythematosus |
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| AU2006344395B2 (en) * | 2005-10-13 | 2013-05-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1503806A (zh) * | 2001-02-26 | 2004-06-09 | Ү���о�����չ����˾ | 用于治疗系统性红斑狼疮的16/6id抗体肽 |
| CN101035554A (zh) * | 2004-08-23 | 2007-09-12 | 维兹曼科学研究所耶达研究与发展有限公司 | 介导应激反应的肽抑制剂 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BRITO-ZERON P等: "Sjögren syndrome", 《NATURE REVIEWS DISEASE PRIMERS》 * |
| MOZES E等: "A novel tolerogenic peptide, hCDR1, for the specific treatment of systemic lupus erythematosus", 《AUTOIMMUNITY REVIEWS》 * |
| XTL BIOPHARMACEUTICALS LTD: "BRIEF-XTL Biopharmaceuticals unveils expanded HCDR1 preclinical data for treatment of sjögren"s syndrome", 《网页》 * |
| XTL BIOPHARMACEUTICALS LTD: "XTL Biopharmaceuticals Unveils Additional Expanded hCDR1 Preclinical Data for the Treatment of Sjogren"s Syndrome", 《网页》 * |
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