JP2001516879A - 診断装置及び方法 - Google Patents

診断装置及び方法

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JP2001516879A JP2000512079A JP2000512079A JP2001516879A JP 2001516879 A JP2001516879 A JP 2001516879A JP 2000512079 A JP2000512079 A JP 2000512079A JP 2000512079 A JP2000512079 A JP 2000512079A JP 2001516879 A JP2001516879 A JP 2001516879A
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Abstract

(57)【要約】 アッセイシステム及び方法は、光源（２１６）、導波管（１６４）の第１の平面（１７２）、及びフローセル上部（１００）を有するフローセルアセンブリ（１９０）を備え、エバネッセント波アッセイシステムとともにリアルタイムでアッセイの結果の精度を監視するデータ取得及び分析手順を利用してわずか２分で心疾患を診断することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般的に診断装置に関し、より詳細には被験者の心筋梗塞や類似の疾
患の迅速な鑑別診断を行ううえで有用なポイントオブケア型の診断装置に関する
。
【０００２】 （技術的背景） 心機能及び心疾患の診断において様々な心臓マーカが使用されており、こうし
たマーカの中にトロポニンがある。トロポニンは横紋筋の収縮を調節するタンパ
ク複合体である。トロポニンタンパク複合体は３つの異なるタンパク質を含む。
第１のタンパク質は阻害性のサブユニットであるトロポニンＩである。第２のタ
ンパク質はカルシウム結合サブユニットであるトロポニンＣである。第３のタン
パク質はトロポニンタンパク複合体を横紋筋の薄いフィラメント上のトロポミオ
シンに付着させるサブユニットであるトロポニンＴである。
【０００３】 トロポニンＩには３つのアイソフォームが存在すると考えられており、その内
の１つは心筋に存在し、他の２つは骨格筋に存在する。骨格筋アイソフォームは
互いにほぼ同じ構造を有し、分子量は約１９，８００ダルトンである。トロポニ
ンＩの心筋アイソフォームは骨格筋アイソフォームと構造的に約６０％共通して
おり、分子量は約２２，５００ダルトンである。
【０００４】 トロポニンＩの心筋アイソフォームは急性心筋梗塞の発症後４〜６時間で血清
中で測定可能である。血清中の濃度は、急性心筋梗塞の発症後１２〜１８時間で
ピーク値に達する。他の心臓マーカ（例、ＣＫ−ＭＢやミオグロビン）と異なり
血清中のトロポニンＩレベルは正常値に戻るまで数日間高い値を維持する。こう
した特性によりトロポニンＩの心筋型アイソフォームは急性心筋梗塞の診断に用
いられる。
【０００５】 例として、マサチューセッツ州ウエストウッド（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ）のベーリ
ングダイアグノスティックス（Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎ
ｃ）社から販売されているＯＰＵＳトロポニンは、血清及びヘパリン化した血漿
中のトロポニンＩの定量的測定を行うための蛍光酵素免疫測定法（「ＥＬＩＳＡ
」または「ＥＩＡ」）において使用される。このアッセイでは、トロポニンＩの
心筋アイソフォームに固有であると考えられる異なるポリペプチド部分を認識す
るために精製された２種類のヤギポリクローナル抗体を使用する。
【０００６】 ジャコウスキー（Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ）に付与された１９９７年２月１８日発
行の米国特許第５，６０４，１０５号（ジャコウスキー特許）に詳細に述べられ
ているように、信頼度の高い急性心筋梗塞の診断を行ううえでは迅速性が極めて
重要である。治療法の選択及び有効性は、呼吸困難などの他の病的状態に対して
、心筋梗塞を確実に診断できるか否かにある程度依存している。
【０００７】 ジャコウスキー特許には胸痛を診断及び区別するための装置及び方法について
述べられており、患者が虚血性疾患（例、心筋梗塞や不安定狭心症）を有するか
否かの救命医による決定を助けることが報告されている。ジャコウスキー特許の
診断テストではサンドイッチアッセイにより３つの異なる心臓マーカを同時に検
出し、約３０分以内に内科医は結果を得る。
【０００８】 しかし、処置の迅速さによって生死が分けられる虚血性疾患では時間が非常に
重要である。現時点における、ＣＫ−ＭＢ、ミオグロビン、及びトロポニンＩな
どの心臓マーカの臨床診断アッセイに要する時間は、通常１時間のオーダーであ
る。したがって虚血性疾患の有無を決定する際において、ジャコウスキー特許に
開示される３０分の遅れを含む、現時点での臨床診断アッセイにおける時間の遅
れは容認されるものではない。
【０００９】 したがって、更に短い時間、例えば２分程度でこうした虚血性疾患を診断する
手段が得られれば当該技術分野における大きな進歩といえよう。 （発明の開示） 驚くべきことに３つの（またはそれよりも多い）心臓マーカシステムを有する
バイオセンサを注意深く構成、選択、及び使用することにより、例として２分以
内の時間で迅速に結果が得られ、監視を行う医師に対して報告がなされることが
明らかとなった。
【００１０】 すなわち本発明は、エバネッセント波アッセイシステムとともに、リアルタイ
ムでアッセイの結果の精度を監視するデータ取得及び分析手順を利用した、わず
か２分で心疾患を診断する方法を含むものである。
【００１１】 急性心筋梗塞などの虚血性疾患の場合、陽性検体については約１〜２分以内に
信頼度の高い結果が得られることが示された。こうした結果が得られるのは、急
性心筋梗塞を発症した患者では血中の心臓マーカタンパクのレベルが上昇してい
ることによる。こうした高いレベルではアッセイの判定において所定の精度を得
るのに要する反応時間は短い。
【００１２】 本発明は更に、試験装置が、信頼度の高い試験データが得られ次第（一般にア
ッセイの反応速度において５％未満の偏差）、試験者に対して試験結果を報せる
診断手順（例 免疫測定法）を用いた病的状態の診断方法を含むものである。こ
の時点で診断手順を終了することが可能である。
【００１３】 本発明は更にバイオセンサなどの診断装置を含むものであり、こうした装置で
は本発明の方法及びこうした診断装置の製造法、利用法を利用する。 （発明を実施するための最良の態様） Ａ．フローセル 図１〜図３において参照符合１００にて一般的に示されているフロートップセ
ルは、好ましくは光吸収性材料（例、黒色の陽極化表面のような不活性化表面を
有するアルミニウムなどの金属）から形成される。図に示されたフローセル上部
１００はほぼプレート状の形状を有し、複数のウェルすなわちリザーバ１０２，
１０４，１０６（例として２〜１０個のリザーバ）を有するように形成されてい
る。
【００１４】 少なくとも２個のリザーバを有する構成は、１個のリザーバを有する実施形態
と比較して、例えば試験試料の蛍光を同じ導波管上の「コントロール」領域から
の蛍光と同時に測定することが望ましい場合に非常に有利である。例として、導
波管への非特異的な結合のレベル（すなわち非特異的蛍光）を試験試料の蛍光か
ら差し引くことが可能である。更に、励起光の強度の変動に基づく測定値の変化
を補正することが可能である。置換アッセイでは、「コントロール」領域は試料
中に検体を含まないかまたは既知量の検体を含む、予めロードされた導波管とす
ることが可能である。図に示された３以上のウェルを有する実施形態では、「不
明量試料」すなわち試験試料の他に、検体を含まないコントロール、及び既知量
の検体を含む少なくとも１つの度盛り用試料の両方について蛍光を測定すること
が可能である。しかし、本発明は１個のリザーバの使用によっても（複数回の実
験において１個の導波管を使用することなどにより）１つの試料中の複数種の検
体を分析することが可能である。
【００１５】 図の実施形態では、リザーバ１０２〜１０６は、リザーバ１０２〜１０６に分
析する液体を供給し、リザーバから液体を排出するための、フローセル上部１０
０を通じて延びる流入／流出孔１０８，１１０，１１２，１１４，１１６，１１
８をそれぞれ有する。場合に応じてこの液体はポンプを使用してリザーバに振動
供給、またはリザーバから排出することが可能であり、検体と反応物との混合が
促進される。振動によりアッセイの性能（速さなどの）が向上する。図の実施形
態では各孔１０８〜１１８にはフローセル上部１００に形成された凹部１２０，
１２２，１２４，１２６，１２８，１３０が対応している。
【００１６】 １個のリザーバに対応している凹部の間に、横方向または長手方向の通路を設
けてリザーバ内の液体（図に示されていない）の混合を促進することが可能であ
る。
【００１７】 図の実施形態では、リザーバ１０２〜１０６の外周は壁１３２，１３４，１３
６によってそれぞれ形成される。壁１３２，１３４，１３６はフローセル上部と
別の要素として設けることも可能であるが、好ましくはフローセル上部１００の
残りの部分と一体に形成される。壁１３２〜１３６の内周１３８，１４０，１４
２は、不活性な不透明プラスチック、もしくは不活性化した黒色の陽極化アルミ
ニウム、銅、ステンレススチールや類似の合金などの金属といった不活性かつ不
透明の材料にて形成される。図の実施形態ではフローセル上部１００の全体は金
属にて形成されているが、他の実施形態（図に示されていない）ではフローセル
を非金属材料にて形成し、リザーバ内に不透明の暗色材料または金属製のスリー
ブを置くことが可能である（図に示されていない）。液体と接触する材料はタン
パク質の吸収性が低いものでなければならない。したがって、金属、親水性非金
属材料、または親水性材料の薄膜（例 ＰＥＧ，ＰＬＵＯＲＯＮＩＣＳまたは他
のヒドロゲル）にてコーティングした疎水性非金属材料を使用することが可能で
ある。
【００１８】 図の実施形態では、各リザーバ１０２〜１０６に対応した孔１０８〜１１８に
より、リザーバの凹部１２０〜１３０は、フローセル上部１００（図４）の流体
流入／流出孔１５６，１５８を受けるための１対のレセプタクル１４４，１４６
，１４８，１５０，１５２，１５４（図１で破線にて示される）に流体移動可能
に連通する。流体流入／流出孔１５６，１５８は１個のリザーバについてのみ説
明されているが、フローセルの他のリザーバ（もしある場合）についても同様の
説明が当てはまることは理解されるであろう。
【００１９】 図４に示されるように流体流入／流出孔１５６，１５８はおねじが切られたニ
ップルとして形成することが可能であり、フローセル上部１００に穿設される、
対応するねじ切りを有する要素（ねじ切りは示されていない）に螺合する。ニッ
プルの開放端は例として注射器ポンプ（図に示されていない）に流体移動可能に
（図８に示される管や他の導管要素などにより）連結される。試料流体が孔１０
８〜１１８を通じて流れるようなものであれば、他の液密構成を孔とフローセル
上部との間に使用することも可能である。これにより分析する液体（例 全血、
血漿、賦形剤、またはこれらの混合物）を、例として振動ポンプ（図に示されて
いない）を使用してリザーバ１０２〜１０６に注入、またはリザーバから除去す
ることが可能である。
【００２０】 図１及び図４に更に示されるように壁１３２〜１３６の外周は、フローセル上
部に形成される凹部１６０の一部を形成する。この凹部１６０は後述するガスケ
ット１６２（図４及び５）を受け容れるように構成されている。ガスケット１６
２はフローセル上部１００上に導波管が載置される際にクッションとして機能し
、導波管がフローセル上部に組み合わされた際に滑ることを防止する。更に詳細
に述べると、ガスケットはリザーバ１０２〜１０６内に液体を保持するための壁
１３２〜１３６の一部としては機能しないことが好ましい。フローセルは水晶導
波管とともに用いることも可能であるが、より好ましくは後述するプラスチック
成形導波管とともに用いられる。
【００２１】 Ｂ．導波管 図４，６及び７に示されるように、好ましい一実施形態の導波管は一体形成さ
れた入力及び出力結合レンズ１６６，１６８を有するプラスチック成形した導波
管である（ポリスチレンなどの光学プラスチックを用いて成形される）。こうし
た導波管１６４は好ましくはそり形に形成され、第１及び第２の互いに平行な表
面１７２，１７４を有する平面（光学基板）部分１７０と、互いに平行な表面の
間の厚さ１７３を有する縁とを備える（図６及び７）。導波管表面１７２の少な
くとも一方には複数種の選択された捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ，２４０Ｃが付
着させられる（図９に示されるように固定される）が、捕捉分子が表面の充分近
傍に置かれるような他の方法を用いることも可能である（例えば導波管表面に免
疫測定ストリップを置いたり、繊維に捕捉分子が付着させられた繊維質の「マッ
ト」を使用したりすることなどによる）。表面１７２，１７４はできるだけ光学
的に平滑であることが好ましい。厚さは一般的に０．２０〜１．０ミリメートル
（ｍｍ）であり、より好ましくは約０．５ｍｍである。
【００２２】 平面部分の縁は内部に伝播する光を受けるための受光部（例 レンズ１６６）
を有する。図６及び図７に示される実施形態では、入力部すなわち受光レンズ１
６６は導波管の「前面」の受光部近傍において導波管に一体に形成されている。
レンズを平面部分に光学的に関連付ける他の方法を用いることも可能である。こ
うしたレンズの表面は導波管の平面すなわち「プレート」部分と同様の規格を有
する。最大の粗さ幅は０．０１３〜０．０２５μｍ（０．５〜１μインチ）であ
ることが好ましい。加工線は導波管の長軸に対して平行（レンズを見た場合の垂
直方向）であることが好ましい。側面及びレンズの傾斜部分の表面規格はプレー
ト部分の上面及び下面ほど厳密なものではない。
【００２３】 別の実施形態（図に示されていない）では、レンズは導波管に一体形成されて
おらず、１個または複数の導波管と光学的に相互作用するように構成されている
。
【００２４】 また、光を導波管に結合するためにレンズではなく回折格子を使用することも
可能である。各種の回折光子及びこれを導波管に組み込むための方法が知られて
いる。例として、Ｈｅｍｉｎｇ等に付与された、１９９６年１月２日発行の米国
特許第５，４８０，６８７号の第４コラムの１〜１０行目、及び第６コラムの２
０行目〜第７コラムの５５行目や、Ｆｌａｎａｇａｎ等に付与された、１９９２
年１月１４日発行の米国特許第５，０８１，０１２号、Ｆａｔｔｉｎｇｅｒに付
与された１９９５年１０月３日発行の米国特許第５，４５５，１７８号、Ｋｕｎ
ｚに付与された、１９９５年８月１５日発行の米国特許第５，４４２，１６９号
、及び、Ｂｕｒｇｅｓｓ．Ｊｒ等に付与された１９９２年１月２１日発行の米国
特許第５，０８２，６２９号を参照されたい。回折格子は、エンボシング、金型
成形、フォトリソグラフィ、ダイレクトエッチ電子ビームリソグラフィ、干渉リ
ソグラフィ、及び位相シフトリソグラフィなどの多くの手段により製造が可能で
あるがこれらに限定されるものではない。エンボシング格子は表面に機械的にス
タンプされるか、熱により形成して基板上に定着される。フォトリソグラフ格子
はフォトレジストや基板をマスキングして適当な光源にて露光した後、化学的現
像やエッチングを行って形成される。干渉リソグラフィ及び位相シフトリソグラ
フィはよく似た技術であり、従来のフォトリソグラフィと比較してエッチング構
造のより細かい解像度が得られる。イオンまたは粒子ビーム法は、格子基板にイ
オンや分子状粒子の流れによって直接エッチングまたは「書き込み」を行うこと
により高精度の格子を形成する方法である。
【００２５】 格子は導波管の平面部分や前面の傾斜部分にコーティングされた金属薄膜に規
則的なパターンをエッチングして形成することが可能である。「レプリカ」格子
などの、分光計に用いられる標準的な回折格子（金属でコーティングした乾燥エ
ポキシからなる格子）を使用することが可能である。このような格子結合器を使
用すれば、受光レンズやプラズマエッチングによる格子を使用する場合の製造の
煩雑さの問題を回避することが可能である。現在のところこうした結合器を適用
するための方法はプラスチック製クレジットカードにホログラムをエンボシング
するために使用されているが、こうした方法により結合器を比較的低コストで大
量生産することが可能である。
【００２６】 図１２に示される別の一実施形態では、格子３１４（深さまたは厚さが５ｎｍ
よりも大きい）を有する、波状に形成された導波管が、より小さい屈折率を有す
る基板３１８に（例として接着により）取り付けられたプラスチック薄膜導波管
３１６（または型成形された薄い平面状のプラスチック製導波管）の受光部分に
（例として型成形、接着、熱スタンプ、またはエンボシングにより）設けられて
いる。図の実施形態では、格子３１４は薄膜と低屈折率基板との間に設けられて
いるが、薄膜導波管の表面１７２などの他の部分に設けることも可能である（図
に示されていない）。また、導波管に異なる方向から光を入射させることも可能
である。いずれの場合も光２１８は格子によって受光され、導波管３１６の内部
を伝播する。こうした場合、導波管部分３１６は透明な光学プラスチックにて通
常形成され、約１０μｍ〜約２００μｍ、好ましくは約１２５μｍの厚さを有す
る。厚さが非常に小さい（約１０〜２５μｍ）導波管薄膜の場合、薄膜は好まし
くは剛性の開放支持体に取り付けられる。また、薄膜を薄膜よりも屈折率の小さ
い支持基板に取り付けることも可能である（図１２）。
【００２７】 効率を測定した結果、一体型光学導波管蛍光免疫測定法では最も効率的なエッ
チングの深さは格子間隔の約１．５倍であることが分かった。格子で回折が生じ
るためには格子間隔ｄは光の波長λのオーダーでなければならない。２つの隣り
合う格子要素（スリット、リジッドなど）からの光線の光路差をδとすると、δ
が波長の整数倍（ｍ）である場合に格子からの光は強め合う干渉縞を形成する。
【００２８】
【数１】 ただし、ｄは格子間隔、θt及びθiはそれぞれ格子面における（格子面の法線に
対する）透過光線の透過角と入射光線の入射角、ｎt及びｎiはそれぞれ透過媒体
と入射媒体（すなわち導波管と基板）の屈折率である。この式を用いると、格子
間隔が０．７μｍである場合に波長６３２．８ｎｍの光を結合するための入射角
は３８．０３°となる。
【００２９】 空気から導波管へと最小次数に進む光の入射角及び導波管薄膜の溝密度は上式
により求めることが可能であり、入射光の波長が６３２．８ｎｍである場合、密
度がそれぞれ２４００ｇ／ｍｍ，１８００ｇ／ｍｍ、及び１２００ｇ／ｍｍであ
るポリスチレンに対して４．６°，２７．４°、及び５７．２°であった。
【００３０】 更に別の実施形態では、レーザ光を一体型光学導波管（ＩＯＷ）（図に示され
ていない）にプリズム結合させるか、導波管（図に示されていない）にエンドフ
ァイア結合（導波管内に光の焦点を直接結ばせる）またはテーパ結合（厚さまた
は屈折率にテーパを付けた積層化薄膜を好ましくは格子結合器とともに用いる）
させる。
【００３１】 フローセル内に光をテーパ結合するためには、弱いテーパが付けられた部分（
曲線または直線状）を用いて光を薄い平面状導波管の端部に「絞り込む」。よく
コリメートされた入力光線（例 レーザ）は「明るさの法則」（光線の強さと開
口数との積はテーパを通じて一定）の制約によりマルチモード導波管（例として
約５０μｍの厚さを有する）内に結合する。テーパはレンズにより結合すること
も可能である。
【００３２】 図６及び７に示される導波管は棚部すなわちリッジ１７６を有する。リッジ１
７６は導波管１６４がフローセルに機能的に組み合わされる際にフローセル上部
の縁に当接する（図４）。示されるように（図１）、フローセル上部１００は、
フローセル上部１００及び導波管１６４に係合して導波管を保持する（締結する
）ように構成された第２のフレーム部材（フローセル底部）１８６の整合部材（
整合ピン）１８２，１８４と協働する２つの孔１７８，１８０を有する（図４）
。
【００３３】 レーザ光は好ましくは平均角度Θで受光レンズに入射する（図８）。平均角度
Θは、導波管を形成するために用いられる材料及び導波管の両面に対向する媒質
の光学的性質に応じて一般に異なる。導波管または導波層がポリスチレンにて形
成されている場合（例 ＮＯＶＯＣＯＲ（商標））、平均角度は一般に３２°よ
りも小さく、例として１５°〜２５°の角度である。光線幅は通常、０．５〜２
．０ｍｍの範囲である。
【００３４】 導波管の他方の側において、光の検出が確実に行われるようにアウトカップリ
ング１８８が後方すなわち出力レンズ１６８に取り付けられている（図８）。ア
ウトカップリング１８８としては、１個または複数の光検出器（好ましくは例と
して−２２°Ｃに冷却される）、標準的なＣＣＤ（電荷結合素子）、またはこれ
に類する素子を使用することが可能である。導波管１６４を通過してアウトカッ
プリング１８８によって受光される光は性質または強度について分析される。１
９８６年４月１５日発行のＢｌｏｃｋ等に付与された米国特許第４，５８２，８
０９号に述べられる端部での集光と異なり、本発明では２つの理由により光は導
波管の端部において検出される。第１の理由は品質管理上の手段としてのもので
ある。導波管を通過する光を測定することにより、装置の操作者はバイオセンサ
が装置において適当に配置されており、光源が動作していることを確認すること
が可能である。また、装置の使用に先立って、最初に後方レンズ１６８において
所定の強度の光を検出することにより、参照符合１９０によって一般的に示され
るフローセルアセンブリ（バイオセンサ）が適当に配置されているかをやはり確
認することが可能であるように装置を構成することが可能である。端部における
検出の第２の理由は、導波管を伝播する光量が均一となるように装置の度盛りを
行い、光量が均一でない場合にはその差違を調整することである。導波管の後部
に設けられたレンズ１６８から連結される光は、検出可能な蛍光が生じるうえで
充分な光がレンズを通るようにレンズの幅全体にわたって測定されることが好ま
しい。
【００３５】 図６及び図７に示されるもののようなプラスチック製導波管は、好ましくはポ
リスチレン、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート、または
これらに相当する材料にて（例として射出成形により）形成され、１．３３より
も大きい屈折率を有する（水の屈折率が１．３３である）。導波管の大きさは所
望の用途に応じて異なる。
【００３６】 前方レンズ傾斜部１９２及び後方レンズ傾斜部１９４は、お互い及び平面部分
１７０に対して「凹」状、すなわち円弧状に配置されているが（図７）、これら
の傾斜部は共通の中心点に向けて傾斜している必要はなく、レンズ傾斜部の一方
を平面部分を含む平面に対して反対方向に傾斜させ、傾斜部が互いにほぼ平行な
平面に含まれるように構成することが可能である（図に示されていない）。
【００３７】 別の一実施形態（図に示されていない）においては、ユタ州立大学リサーチフ
ァウンデーション（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｕｔａｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に付与された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９６／０２
６６２号（１９９６年８月２９日公開の国際特許出願公開公報第ＷＯ９６／２６
４３２号）に開示されるもののように、導波管は、一方の層が構造的な基板とし
て機能し、他方の層（例 ＳｉＯＮ薄膜）が光を伝送するような積層構造を有す
る。こうした実施形態においては、構造的基板はポリスチレン、ＰＭＭＡ、ポリ
塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリイミド、ポリエステル、ポリウレタン、有機的に修
飾されたセラミック、あるいは、ジエチレングリコールビスアリルカーボネート
、アリルジグリコールカーボネート、ポリカーボネート、またはこれらに類する
材料の重合体などのプラスチックにて形成することが可能である。光導波層は好
ましくはポリスチレンなどの光学プラスチックであることが好ましいが、ＴｉＯ 2 、あるいは、ＴｉＯ2−ＳｉＯ2、ＳｉＯ2、ＺｎＯ、Ｎｂ2Ｏ5、Ｓｉ3Ｎ4、Ｔａ 2 Ｏ5、ＨｆＯ2、またはＺｒＯ2の混合物などの他の適当な材料にて形成すること
も可能である。ＴｉＯ2、ＳｉＯ2、またはＳｉ3Ｎ4などの光導波層は、プラズマ
化学蒸着（ＰＶＣＤ）、プラズマインパルス化学蒸着（ＰＩＣＶＤ）などにより
形成することが可能である。
【００３８】 Ｃ．ガスケット ガスケット１６２が好ましくは導波管１６４とフローセル上部１００との間に
配置される（図４及び図５）。一体型レンズを有する導波管１６４とともに使用
するうえで好ましいガスケット１６２は、フローセル上部の凹部に嵌合する形状
に形成されたシリコーンゴム製ガスケット１９８に（例として、米国オハイオ州
ストウ（Ｓｔｏｗ）のモーガンアドヒーシブズ（Ｍｏｒｇａｎ Ａｄｈｅｓｉｖ
ｅｓ）社から販売されているＭＡＣＴＡＣ Ｎｏ．ＳＢ１１５４などの安定的な
接着剤または両面テープにより）接着される透明なテフロン層１９６を有する。
また、合成樹脂ポリマ（例 ＴＥＦＬＯＮ様材料）を使用することも可能である
。図に示されたガスケット１６２は、リザーバ１０２〜１０６の周囲に配置され
るがリザーバと連通しない３つの内部開口（図５の破線２００）を有する。
【００３９】 バイオセンサを組み立てる際、リザーバ１０２〜１０６において、導波管１６
４の第１の平面１７２は特定のリザーバの床面または天井面を形成し（図８）、
フローセル上部１００が天井面または床面、及び壁を構成する。図８に示される
ような、平面１７２が天井面を形成するとともに地面に平行に置かれた配置によ
って、特に振動を行った場合に、全血においてすら短時間（例 ５〜１０分間）
で標的分子を検出することが可能であるため殊に有利である。しかしながらフロ
ーセルアセンブリ１９０は任意の方向で（垂直または任意の角度にて）配置する
ことが可能である点は無論理解されよう。フローセルアセンブリ１９０を傾ける
ことにより、必要に応じて導波管１６４から気泡や重い物質を取り除くことが可
能である。また、妨害となる信号を吸収するために試料溶液に染色素を加えるこ
とも可能である。リザーバ１０２〜１０６はほぼ長方形のものが示されているが
他の形状を用いることも可能である。
【００４０】 ガスケット１６２は好ましくは励起光の波長範囲において導波管よりも小さい
屈折率を有する、やや固めの材料にて形成される。最良の結果を得るためにはガ
スケット材料の屈折率は導波管と比較してできるだけ小さい必要がある。水晶や
ガラスから形成される導波管では、屈折率は一般に約１．４６〜１．５２であり
、鉛ガラスではより大きい。屈折率が１．３５〜１．４３である透明な（無着色
）シリコーンゴム（シロキサンポリマ）はガスケット１６２の好適な材料の１つ
である。ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）やＦＥＰ（フッ素化したエチ
レンプロピレン）などのＴＥＦＬＯＮまたはＴＥＦＬＯＮ型の材料は約１．３４
〜１．３５の屈折率を有し、層１９６として好適に使用することが可能である。
【００４１】 ガスケットの他の部分１９８は、好ましくは生物学的に不活性である不透明（
例 赤もしくは黒）のネオプレンやシリコーンゴム材料にて形成することが可能
であるが、壁が金属にて形成されるため、必ずしも必要ではない。
【００４２】 Ｄ．フローセルアセンブリ 図１１に示されるように、本発明に基づく好ましいフローセルアセンブリ１９
０は、フローセル部分、ガスケット１６２、及び導波管１６４を有する。フロー
セル部分は、フローセル上部１００、フローセル底部１８６、及びフローセルス
テージ（またはフローセルプラットフォーム）２０２を有する。図８に示される
るとともにここにより詳細に述べるように、バイオセンサ１９０のこれら３つの
要素は、励起光が導波管１６４の前方レンズ１６６に入射し、前方レンズ傾斜部
１９２及び平面部分１７０内を伝播し、後方レンズ傾斜部１９４及び後方レンズ
１６８を通ってアウトカップリング１８８に進むように互いに一体に構成されて
いる。
【００４３】 フローセルアセンブリは更に、フローセル上部１００をフローセル底部１８６
に組み合わせ、その間にガスケット１６２及び導波管１６２を挟持するための手
段を有する。これを行うための図に示された手段は、ねじ切りを有する締結ボル
ト２０４，２０６である。ボルト２０４，２０６はフローセル底部に設けられた
対応するねじ孔２０８，２１０と協働する。無論、ねじ、ナットとボルト、クラ
ンプ、スナップ嵌めなどのこれに相当する手段を使用することも可能である。
【００４４】 導波管整合プレート２１２がフローセル底部１８６と組み合わされた状態が示
されている（図４）。導波管は整合プレート２１２に対して揃えられてフローセ
ル上部とフローセル底部との間に再現可能に配置される。光線を受けるための３
個の孔を有する３通路ビームマスク２１４が更に示されている。
【００４５】 Ｅ．装置 フローセル２００、ガスケット１６２、及び特定の導波管１６４が互いに組み
合わされたバイオセンサ１９０を蛍光免疫測定法などの免疫測定法を行うための
装置において使用することが可能である。図８に示されるように、こうした装置
は、ミラー２２０，２２２，２２４によって光学バイオセンサ１９０に向けて偏
向される光線２１８を与える光源２１６を有する。光源２１６としては中心波長
がそれぞれ４８８ｎｍ〜５１４．５ｎｍ及び６００ｎｍ〜約９００ｎｍ（例 ６
３３ｎｍ）である光を発生するアルゴンレーザまたはレーザダイオードを使用す
ることが可能である。
【００４６】 図８の実施形態は更に、必要に応じて特定のバイオセンサ１９０の入力レンズ
１６６上に光線２１８の焦点を合わせることを助けるために配置される、４５°
の傾角を有するミラー２２６を備える。非一体型の水晶導波管の場合、焦点レン
ズ２２８は、光線２１８の焦点をバイオセンサの端部に合わせるために、好まし
くは傾斜ミラー２２６とバイオセンサ１９０との間に配置される。焦点レンズ２
２８は着脱可能であり、Ｘ−Ｙ移動ユニットに取り付けてその位置を調整するこ
とにより焦点を合わせることが可能である。更に、移動ユニットを動かして異な
る構成の導波管に対して角度Θを調整することが可能である。光学基板１６４の
大部分（水晶導波管の場合には全体）は、図９に示されるように幅１７３だけ懸
隔した２つの平面を有するほぼ平面状の形状をなす。これについて以下に詳述す
る。
【００４７】 参照符合２３０によって一般的に示される光検出手段が、バイオセンサ１９０
から放射される蛍光を検出または測定するために配置される。図９に基づいて詳
しく述べると、放射される光は試料中の選択された検体の濃度を反映したもので
ある。図８に示される光検出手段２３０は、光学基板１６４を通じた光２１８の
伝播方向にほぼ直交する方向に放射される蛍光を集めるために配置される集光レ
ンズ２３２を有する。
【００４８】 当業者にとって周知であるように、集光レンズ２３２と光学基板１６４との間
の距離２３４は、エバネッセント光の到達範囲から放射される光が最も効率よく
集められ、同時にこの光が光検出器の画像面に画像化されるように選択される。
集光レンズ２３２によって集められた光が検出手段２３０に伝送されると、光検
出手段２３０は集められた蛍光のレベルを反映した信号２３１を出力する。出力
信号２３１は、出力信号２３１の強度の時間的な変化を監視し、試料中における
選択された検体の有無を決定する監視手段を有する制御部２３３に伝送される。
【００４９】 検出手段２３０としては、当該技術分野においては公知であるように、放射さ
れる蛍光の波長領域の波長を有する光を検出するうえで有用な任意の光検出器を
使用することが可能である。しかし、同時多検体アッセイの好適な一実施形態に
おいては、検出手段２３０は、エバネッセント領域２３６（図９）において生じ
る各蛍光信号を直接画像化することが可能な画像型の検出器である。図８の装置
においては、検出手段２３０は信号を発生するＣＣＤ検出器である。このように
画像信号が集められることにより、各ウェルまたはパッチ毎に別々の光学素子を
必要とするシステムと比較して、複数の試料の同時測定を非常に容易に行うこと
が可能である。更に本発明の画像検出システムにより、導波管内への蛍光のエバ
ネッセント透過を介さずに、エバネッセント領域２３６から放射される蛍光を直
接集めることが可能である（図９）。
【００５０】 また、検出手段２３０としては、光電子倍増管、半導体フォトダイオードやこ
うした検出器のアレイを用いることが可能である。ＣＣＤ以外の実施形態では、
目的によって１個の検出器よりも検出器のアレイがより好ましい。小型の検出器
のアレイを使用することにより、使用者は蛍光の最大値が検出された場合にこれ
を確認することが可能であり、集光光学素子と検出光学素子との不整合のために
誤って最大値が検出されないということがない。また、場合に応じて回折格子分
光写真器をＣＣＤや他の検出手段と組み合わせて、検出される光のスペクトル分
析を行うことも可能である。その場合、各ピークの周辺において信号関数を積分
して試料から集められた蛍光の全体量を求めるための手段も設けられる。また、
検査期間などで使用される、アッセイのパラメータの全てが標準化されているよ
うな実施形態では、トレーサーが発する蛍光の波長領域の波長のみを透過するフ
ィルターを分光写真器の代りに使用することが可能である。
【００５１】 図９に示されるように、光学基板１６４は、第２の表面１７４から幅１７３だ
け懸隔した少なくとも１つの表面１７２を有する導波管の平面状部分として実施
されている。少なくとも１つの表面１７４は試料溶液２３８と接触して配置され
る。捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ，２４０Ｃは導波管の露曝面１７２上に固定さ
れている。一実施形態においては、試料溶液２３８は選択された検体の複数種の
検体分子２４２Ａ，２４２Ｂ，２４２Ｃを含む。検体は更にトレーサー分子２４
４Ａ，２４４Ｂ，２４４Ｃを含む。トレーサー分子は、例として、アッセイを行
う前に試料に加えるか、または導波管表面１７２に分子を実際に化学結合させる
ことなく表面に「ドライ塗布」することにより（または、水溶性成分（例 捕捉
分子とトレーサー分子との間の特定の相互作用を妨害しない可溶性の糖）を用い
てトレーサー分子を表面に付着させる場合のように少なくとも恒久的に結合させ
ることなく）試料溶液に加えることが可能である。捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ
，２４０Ｃは各検体分子２４２Ａ，２４２Ｂ，２４２Ｃの結合部分に結合するよ
うに選択または構成されている。トレーサー分子２４４Ａ，２４４Ｂ，２４４Ｃ
は対応する捕捉分子に対して相補的（結合に関して）なものが選択され、適当な
波長の光による刺激に応じて蛍光を発するように構成されている（例として捕捉
分子を蛍光標識にて標識することにより）。更に詳しく述べると、トレーサー分
子によって発せられる蛍光のレベルは捕捉分子に結合した検体の量を示すもので
あり、したがって選択された検体分子の溶液中の濃度を反映したものである。
【００５２】 光２１８が導波管１６４を伝播し、表面１７２，１７４において全反射する際
にエバネッセント光場が形成される。エバネッセント光場は距離軸２３２及び水
平軸（縮尺は異なる）に対して図示したように、表面１７２からの距離に伴って
減少する強度曲線２４６を有する。エバネッセント光強度は軸２３２に沿って距
離と共線形に変化する。励起領域２３６は、溶液において、エバネッセント光強
度がトレーサー分子２４４（縮尺は異なる）の充分量すなわち検出可能な量を励
起するうえで充分である唯一の領域である。領域２３６の外側のトレーサー分子
２４４は蛍光にほとんどまたは全く寄与しない。励起領域２３６の深さは通常１
０００〜２０００オングストローム（１０００×１０-10ｍ〜２０００×１０-10 ｍ）である。
【００５３】 捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ，２４０Ｃは、検体分子２４２Ａ，２４２Ｂ，２
４２Ｃに対して反応性を有し、完全な抗体、Ｆａｂ’フラグメントなどの抗体フ
ラグメント、膜受容体、核酸プローブ及びこれらの混合物、及び検体に対して特
異的な他の分子が含まれる。例として、捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ，２４０Ｃ
としては、細胞や細胞小器官の膜に普通に見られる受容体分子で、所望の検体に
対して特異性を有するものや、こうした受容体の検体特異的結合性を有する部分
を使用することが可能である。
【００５４】 捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ，２４０Ｃは当該技術分野において知られている
任意の方法によって表面１７２に対して固定することが可能であるが、好ましい
実施形態においては部位特異的に固定される。ここで用いる「部位特異的」とは
、導波管への結合において、従来の一般的な方法におけるように捕捉分子のラン
ダムな部位ではなく、捕捉分子の特定の部位が関与していることを指す。先に触
れた国際特許出願公開公報第９４／２７１３７号には、光学基板に抗タンパクコ
ーティングを施すことにより、基板の表面に捕捉分子を部位特異的に固定するた
めの方法について詳細に述べられている。
【００５５】 図９には更に、異なる捕捉分子（捕捉Ａｂ1２４０Ａ，捕捉Ａｂ2２４０Ｂ，捕
捉Ａｂ3２４０Ｃ，．．．，捕捉ＡｂX）、トレーサー分子（トレーサーＡｂ1， トレーサーＡｂ2，トレーサーＡｂ3，．．．，トレーサーＡｂX）、標識（Ｆ1，
Ｆ2，Ｆ3，．．．，ＦX）を使用して、導波管センサから放射される蛍光の波長 分解能及び空間的な分解能に基づいた同時検出を行うための構成が模式的に示さ
れている。この構成は、試料溶液２３８中の異なる検体（検体1２４２Ａ，検体2 ２４２Ｂ，検体3２４２Ｃ，．．．，検体X）の検出を目的としたものである。
【００５６】 図に示された実施形態においては、各トレーサー分子（例 トレーサーＡｂ1 ，トレーサーＡｂ2，トレーサーＡｂ3，．．．，トレーサーＡｂX）は異なる色 の発蛍光団（Ｆ1，Ｆ2，Ｆ3，．．．，ＦX）によって標識される。
【００５７】 導波管は導波管のエバネッセント領域内にある全ての発蛍光団を励起するうえ
で適当な１以上の異なる波長の光によって照射される。一構成においては、異な
る発蛍光団からの蛍光は帯域通過フィルタを使用して区別される。トレーサー分
子上の各標識から光線２４８，２４９及び２５０が放射される。この光線はレン
ズ２５２を通過する。レンズ２５２は、特定のトレーサー分子標識が発する波長
に対して選択的な帯域通過フィルタ２５４上に放射光をコリメートする。図の場
合、特定のトレーサー分子はトレーサーＡｂ1である。ホイール２５６などのフ ィルタ交換要素は、例としてそれぞれが異なる発蛍光団標識に対して選択的であ
る３個の異なる帯域通過フィルタを収容する。したがってこの場合トレーサーＡ
ｂ1から発せられる光線２４８のみがフィルター２５４を通過する。波長の選択 とは別に空間分解能が求められる場合、フィルタ２５４を通過した光２４８は第
２のレンズ２５８を通過する。第２のレンズ２５８は光２４８をＣＣＤやダイオ
ードアレイなどの空間分解された光検出器２６０に結像させる。波長分解能のみ
が望ましい場合、光検出器２６０として１個の空間積分器を使用し、レンズ２５
８は場合に応じて省略することが可能である。
【００５８】 また、波長選択は、フィルタホイールの代りに、回折格子、プリズム、音響光
学変調器などの幾つかの手段の内の１つを用いて、異なる放射波長を角度的に分
離し、この放射波長を、各波長帯域の信号強度を表す出力を行う別個の光検出要
素に与えることによって行うことが可能である。回転式フィルタホイールを使用
しない別の一構成では、固定式ビームスプリッタを使用して、放射光の一部を個
々の光検出要素の手前に配置された固定フィルタに通過させる。
【００５９】 また、異なる発蛍光団の励起波長が大きく重なり合うことなく充分に分離して
いる場合、光源を各励起波長を通じて時間的に連続的に動作させることが可能で
ある。任意の時間における放射光は、その時間において選択される励起波長によ
って励起される発蛍光団の信号強度に関連しており、フィルタなどの更なる波長
選択要素を必要としない。
【００６０】 導波管は同じ試料について複数（例 ４個）の異なるアッセイを行うことが可
能であるように構成することが可能である。これは導波管の異なる領域に異なる
種類の捕捉分子を固定することによって可能であり、このプロセスはパターニン
グと呼ばれる。３つの異なるパターニング方法がポリスチレン製センサに抗体を
固定するうえで好適である。すなわち、ガスケットを有する多ウェル型コーティ
ングトレイ、液体ジェットプリンティング、及びフォトリソグラフィである。第
２の方法では、「インクジェット」プリンタに似た機械を用いて導波管の特定領
域に試薬を噴射する。最後の方法では、紫外線を用いて、選択した領域に対して
抗体を光化学的に架橋させる。
【００６１】 固定法の１つとして、導波管による抗体の物理的な吸着に基づいたものがある
。一方法においては、固定化を行う直前に抗体を酸性条件に短時間曝す。この酸
による前処理工程により、固定化された抗体の抗原結合能（ＡｇＢＣ）は場合に
よっては３倍にまで向上することが示されている。この固定法は比較的簡単であ
り、ガスケット多ウェル型コーティングトレイまたは液体ジェットプリンティン
グ法に適用可能であるが、他の方法と比較して非特異的結合の程度が大きくなる
場合がある。
【００６２】 他の２つの固定法は、ＰＥＯはポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＯはポリ（プ
ロピレンオキシド）を表すものとして、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形態を有する
トリブロック重合体ファミリーに基づいたものである。これらの界面活性剤はＰ
ＬＵＲＯＮＩＣＳの商標名で販売されており、ＰＥＯブロック及びＰＰＯブロッ
クの鎖の長さの異なるものが販売されている。ＰＰＯブロックはＰＥＯブロック
よりも大幅に疎水性が大きく、ポリスチレンなどの非極性表面に容易に吸着し、
ＰＥＯブロックはバルク溶液に曝された状態となる。ＰＥＯ鎖の遊離端は高い移
動度を有し、タンパク質は表面から除去される。
【００６３】 第２及び第３の固定法のいずれにおいても、抗体を付着させる前に導波管の表
面をＰｌｕｒｏｎｉｃｓにてコーティングするが、２つの方法は抗体の付着のさ
せ方において異なる。第２の固定法では、光化学的架橋剤を使用して抗原結合フ
ラグメント（Ｆａｂ’）をＰＥＯブロックに結合させるが、このためこの方法は
フォトリソグラフィによるパターニングに好適である。第３の固定法では、Ｆａ
ｂ’フラグメントを化学的架橋剤によりＰｌｕｒｏｎｉｃｓに付着させるが、こ
のためこの方法はガスケット式多ウェル型コーティングトレイや液体ジェットパ
ターニングに適用することが可能である。光化学的架橋法は２種類の異なるＰＬ
ＵＲＯＮＩＣＳ（Ｆ１０８及びＰ１０５）及び２種類の異なる光化学架橋剤（Ｂ
ＰＭ及びＢＰＩＡ）を用いて評価した。４つの可能な組み合わせの全てにおいて
全抗原結合のレベルは許容範囲であったが、ＢＰＩＡ架橋剤を使用して抗体をＦ
１０８に固定した場合、ＮＳＢ（非特異的結合）が許容不能なレベルとなる場合
がある。他の３つの組み合わせではＮＳＢレベルは非常に低かった（全結合の約
１．５％）。Ｐ１０５／ＢＰＭのペアは非常に良好であり、ＮＳＢは検出不能な
レベルであった。
【００６４】 図９は、サンドウィッチ免疫測定法を示したものである。例としては、ハイブ
リテック（Ｈｙｂｒｉｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）社に付与された米国特許第４，３７６
，１１０号及び同第４，４８６，５３０号を参照されたい。当業者には自明であ
るが、置換アッセイなどの別の方法を本発明とともに用いることも可能である。
【００６５】 ポイントオブケア型の心臓血管のマーカであるＣＫ−ＭＢ（急性心筋梗塞に関
与している）を用いて血漿及び全血に対して行った試験では互いに同様の結果が
得られた（拡散及び粘度の差を考慮した）。
【００６６】 図８の装置の実施形態では、蛍光の測定は分光計によって行う。蛍光の検出は
モノクロメータ（スペックスインダストリーズ社）（ＳＰＥＸ Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（Ｍｏｄｅｌ１６８０Ｃ）及びＣＣＤ（フォトメトリックス
社）（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｌｔｄ．）（Ｓｅｒｉｅｓ２００またはＣＨ
−２５０）を使用して行うことが可能である。また、光源２１６は選択される蛍
光色素を励起するうえで望ましい波長の光を放射する任意の光源を使用すること
が可能である。更に、一端アッセイの手順の有効性の確認が行われ、標準化され
れば、蛍光のスペクトルすなわち蛍光の空間的分布を測定する必要はない。検出
手段はアッセイの必要最低条件に基づいて簡素化することが可能である。
【００６７】 別の一実施形態においては、光源２１６は、６００ｎｍ〜７００ｎｍの赤色波
長領域の光を発する市販のレーザダイオードである。このレーザダイオードは約
１２ミリワットの出力を有し、ピーク放射の波長は約６３５ｎｍである。６３３
ｎｍの光を放射するレーザダイオードも市販されており、使用が可能である。こ
の領域の波長を使用する実施形態では、赤色スペクトル領域の波長の光刺激によ
って励起されて蛍光を発する、シアニンなどの色素を使用する必要がある。こう
した色素の一例として、バイオロジカルディテクションシステムズ（Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）社（ペンシルベ
ニア州ピッツバーグ）から販売されているＣｙ５蛍光色素（カタログ番号Ａ２５
０００）がある。Ｃｙ５色素は、製造業者の指示に従うか、またはＢＤＳ社から
販売されているキットを使用することにより所望のトレーサー分子に結合させる
ことが可能である。第２の色素であるＣｙ７もやはり好適である。この色素及び
これを結合させるための方法は、Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋ，Ｐ．Ｌ．等による論文「
シアニン標識試薬−カルボキシメチルインドシアニン スクシンイミジルエステ
ル」（“Ｃｙａｎｉｎｅ Ｄｙｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ−Ｃ
ａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ
Ｅｓｔｅｒｓ”）（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ １１：４１８−４３０（１９９０）
）にも述べられている。光源としてレーザダイオードを使用することにより、バ
イオセンサ及び導波管をプラスチックによって形成することが可能であり、製造
コストが大幅に低減され、導波管及びリザーバに対して半円柱状のレンズを一体
成形することが容易に可能である。
【００６８】 必要に応じて、異なる波長の光を放射する異なる標識を使用することが可能で
ある。こうした場合、異なる種類の捕捉分子（例 異なる抗原に対して反応性を
有する抗体）を表面に固定した導波管を使用して、検出すべき１種類以上の分子
を検出することが可能である。このような場合、導波管からの信号を多重化する
ことにより複数の波長の光を検出することが可能である。
【００６９】 Ｆ．化学的背景 本発明において使用される心臓マーカとしては、「虚血性マーカ」（例 ミオ
シン軽鎖Ｉ、ミオシン軽鎖ＩＩ、及びトロポミオシン）、心筋梗塞の発症後にお
いてのみ心組織から放出されるマーカ（例 ミオグロビン、ＬＤＨ、及び血清グ
ルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＯＴ」））、及び、「心
特異的マーカ」（例 トロポニンＩ、トロポニンＴ、ＣＫ−ＭＢ（クレアチンキ
ナーゼの心筋アイソフォーム）、及びグリコーゲンホスホリラーゼＢＢ）がある
。特定のマーカの同定については、ジャコウスキー（Ｊａｋｏｗｓｋｉ）に付与
された、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，１０５号の第１０
コラム３９行目〜第１１コラム１０行目、及び、第１８コラム５行目〜第１９コ
ラム１８行目を、また、こうしたマーカの一般的な考察に関してはジャコウスキ
ー特許の残りの部分を参照されたい。
【００７０】 （ミオグロビンが、アッセイに使用されるマーカの１つである場合に特に有用
である）特に好ましい一実施形態においては、標識していないトレーサー抗体を
反応室に加えて、検体の存在が確認された後の蛍光の量を低減させることが可能
である。例として、ミオグロビンに対して低い感受性を有する抗体がアッセイ領
域の１つに用いられ、トロポニンＩに対して比較的高い感受性を有する抗体が、
ミオグロビンに対する固定用抗体が存在する部分に隣接した導波管上の第２のア
ッセイ領域に用いられるアッセイにおいて、標識していないトレーサー抗体をア
ッセイの途中で液相に加え、ミオグロビンアッセイ領域から生じる蛍光の量を低
減させることが可能である。
【００７１】 Ｇ．分析 心臓マーカの濃度は、低濃度の抗体よりも高濃度の検体をより短時間で測定す
るラピッドアッセイからなる、時間的に柔軟なアッセイによって求めることが可
能である。こうしたラピッドアッセイを利用することができるのは、急性心筋梗
塞の患者では血中の心臓マーカタンパク質レベルが上昇していることによる。こ
のような上昇したレベルでは、アッセイの判定において所定の精度を得るために
要する時間は短い。
【００７２】 心臓マーカが存在することの判定は、本発明の開示において述べたようなフロ
ーセルアセンブリ１９０（図４、図１０、及び図１１）を利用することによって
行うことが可能である。フローセルアセンブリ１９０にアッセイの試験溶液（患
者の全血、血漿、賦形剤、またはこれらの混合物）を導入する。フローセルアセ
ンブリ１９０が試験溶液によって満たされた直後においてアッセイ時間「ｔ」を
０とし、導波管１６４上の、図９に示された捕捉分子２４０Ａ，２４０Ｂ及び２
４０Ｃなどの選択された捕捉分子を含む各指定結合領域からの蛍光強度の初期す
なわち「０」測定値を光検出手段２３０（図８）によって測定する。この後、光
検出手段２３０によりほぼ等間隔の時間で蛍光強度を更に測定する。各測定の後
に特定の指定結合領域のデータ群の全体（０測定値から最も新しい測定値までを
含む）を分析する。蛍光の値は時間の関数である。時間に伴った蛍光強度の増大
は、アッセイの結合の反応速度論に関連しており、ひいては標的検体の濃度に関
連している。時間に対する蛍光の値の分析を、近似曲線のモデルパラメータを計
算する最小２乗法及び近似曲線パラメータの標準誤差及び相対誤差を用いて行う
。使用した一般的な近似曲線モデルは擬１次結合速度式であり、次式に表される
。
【００７３】
【数２】 ただし、Ｆはアッセイ装置からの蛍光の値であり、Ｒは速度パラメータであり
、ｋは反応室の形状、試料液体のレオロジー及び抗体の会合定数を反映した質量
輸送定数であり、ｔRは２．５分に固定された時間パラメータであり、Ｉ0はモデ
ルのｙ軸との交点を示すモデルパラメータであり、ｔはアッセイの開始後の時間
である。
【００７４】 ｔRを２．５分としたのは、アッセイに要する標準的な時間である５分の半分 であるためである。反応速度は時間とともに変化するため曲線の傾きは連続的に
変化する。アッセイ曲線を標準曲線に正規化するために所定の時間、この場合は
２．５分、を選択する必要がある。
【００７５】 ｋの値が固定されていない場合、このモデルは非線形であり、モデルパラメー
タを求めるためには一般的な非線形の近似曲線手順を用いて近似しなければなら
ない。これは近似曲線パラメータに対して標準及び相対誤差を計算するという手
間のかかる手順を必要とする。最終的な近似曲線に更なる有意誤差を導入するこ
となくｋの値を固定することが可能であることが示されている。一般にｋの値は
対象とする検体の濃度に応じて変化することはない。ｋの値は近似曲線分析の初
期段階においてｋを変化させることによって求めた。異なる濃度についてｋの値
を観測した結果、ｋは若干変化しただけであり、所定の値に固定されていること
が分かった。例として、ｋの値は、ミオグロビンに対しては１．５／分、ＣＫ−
ＭＢに対しては１．５／分、トロポニンＩに対しては０．４／分であった。
【００７６】 したがって、ｋ及びｔRの値が固定されている場合、モデルはＦ＝Ｒ×Ｚ＋Ｉ0 となる。ここでＺはもともとのモデル式の[ ｛１−ｅｘｐ（−ｋ×ｔ）｝／｛ｋ
×ｅｘｐ（−ｔR×ｋ）｝] 部分であるが、時間（ｔ）のみの関数である。すな わち、モデルは近似曲線パラメータについて線形である。このように式が簡単と
なることにより、以下の一般的な線形近似曲線法及び式を用いることが可能とな
る。
【００７７】
【数３】 ただし、添字「ｉ」はデータ点の１つ（例 ｉ＝１（１番目の蛍光測定値），
２（２番目の蛍光測定値），．．．，Ｘ（最後の蛍光測定値））であり、添字「
平均」は集められたデータ点全てについての平均値であり、添字「予想」はモデ
ルから予想される値であり、Σは全てのデータ点についての総和である。
【００７８】 最小アッセイ時間（アッセイシステムの測定間隔及び測定ノイズ（「ショット
」ノイズやＣＣＤの温度変化など）によって決められる）の後、Ｒの相対誤差を
用いて、近似曲線データが、Ｒ（速度）近似曲線パラメータに基づいて標的検体
濃度を予想するうえで適当かどうかを判定する。Ｒの相対誤差が許容可能な閾値
を下回った場合、Ｒの値をアッセイ標準曲線（Ｒを標的検体濃度に相関させる）
とともに用いて標的検体アッセイの濃度を確定する。装置を引き続き使用するこ
とが望ましい場合、この時点でアッセイを終了させることが可能である。最小ア
ッセイ時間は、システムの洗浄サイクル及びデータ取得サイクル（通常本システ
ムの１５秒）の２つのパラメータによって制御される。最低でも４回の読み取り
を行うことが必要である。
【００７９】 好ましくは適当なソフトウェアを有するコンピュータによってアッセイ装置全
体の動作が行われ、データの計算（近似曲線方程式を解く）、関連付け、及び記
録が行われる。対象とする心臓マーカの所定の濃度レベルが検出されるか、所定
の時間（対象とする心臓マーカが検出されない場合）が経過した後に、コンピュ
ータが警報を発するなどして使用者に報告が行われる。アッセイを行う各検体に
ついて、好ましくは捕捉分子にてコーティングした導波管の各バッチについて、
標準曲線が作られることが望ましい。
【００８０】 本発明を以下の実施例に基づいて更に説明する。 実施例 実施例Ｉ 図６及び７に示されるような、一体形成されたレンズを有する導波管は、清潔
な環境で透明な汎用ポリスチレンから射出成形した。導波管の長さは３８ｍｍ、
幅は２５ｍｍであった。平面部分１７０の厚さは全体を通じて０．５ｍｍであっ
た。リッジまたは「棚部」の高さは１．３ｍｍであった。前方レンズ及び後方レ
ンズはそれぞれの曲率中心と同一平面上にある底縁を有した。前方レンズの水平
角２６２は約１５°であった。後方レンズの水平角２６４は約１９°であった。
前方レンズ及び後方レンズの曲率半径はそれぞれ約３．２ｍｍ及び１．６ｍｍで
あった。前方レンズの平均角度は２１°であった。後方レンズの平均角度は約２
４°であった。
【００８１】 実施例ＩＩ 図１乃至３及び図１０に示されるようなフローセル上部１００は、黒色の陽極
化された６０６１−Ｔ６硬質アルムニウムにて形成した。フローセル上部１００
は３個のリザーバを有し、リザーバのそれぞれは、厚さ０．２５ｍｍ（０．０１
０インチ）の壁によって囲まれ、中央部において平板な床部を有し、両端に幅１
．６ｍｍ（１／１６インチ）の２個の半カプセル形状の凹部を有し、各凹部の中
央部に連通する直径１．６ｍｍ（１／１６ｍｍ）のポートを有した。ポートは、
フローセルの反対側の面にまで延びるとともに５．１ｍｍ（０．２００インチ）
の深さを有する♯１０〜３２（標準スレッド、ＮＰＴではない）コネクタ内に開
口した。ポートコネクタの表面において９０°の皿孔２６６（図２）が設けられ
た（係留突起を有するプラスチック製の管状コネクタがポートコネクタ内に螺入
され、皿孔に対してシールされる）。リザーバのアレイの両側には２個のせりあ
がったプラットフォームとしてのランド２６８，２７０が設けられた。各ランド
は厚さ全体を通じて延びる３個の孔を有した。４個の♯３１の締結孔２７２，２
７４，２７６，２７８が形成された（ドリルにより形成した）。２個の孔１７８
，１８０が穿設された。孔１７８，１８０は、第２のフレーム部材１８６に圧入
される呼び寸２．４ｍｍ（３／３２インチ）の４側面ピン１８２，１８４がすべ
り嵌めされるように仕上げた。
【００８２】 実施例ＩＩＩ 図４及び図５に示されるようなガスケット１６２は、１．６ｍｍ（１／１６イ
ンチ）シリコーンゴムシート及び０．０７６ｍｍ（０．００３インチ）自己接着
ＦＥＰフィルムを積層した複合構造として形成した（全体の厚さ：１．６７６ｍ
ｍ（０．０６６インチ））。ガスケット１６２は約２５ｍｍ（１インチ）×２５
．４０ｍｍ（１．０００インチ）の外寸を有し、フローセルのリザーバに対応す
る３個の内部開口を有した。ガスケットはウォータージェットカッターを使用し
て加工し、ＦＥＰ層がフローセル表面に対して反対側となるようにフローセル上
に配置した。
【００８３】 実施例ＩＶ 図４，１０及び図１１に示されるような第２の部材１８６は、黒色の陽極化さ
れた６０６１−Ｔ６硬質アルミニウムにて形成した。第２の部材１８６は、フロ
ーセル１００の３個のリザーバ１０２，１０４，１０６に対応する（若干大きい
長さを有する）３個の内部開口２８０，２８２，２８４を有した。内部開口は導
波管が置かれる浅く形成された凹部（深さ０．４６ｍｍ（０．０１８インチ））
２８６内に設けられ、導波管表面の全ての反応トレーサー分子から発せられるエ
バネッセント光が検出手段２３０によって検出されるようになっている。フロー
セル１０２と同様、内部開口の両側には２個のランド２８８，２９０が設けられ
、各ランドには３個の孔が形成されている。４個の締結孔（例 ２０８，２１０
）が穿設され、ちょうねじを受けるように♯４〜４０にタッピングされている。
２個の孔は孔に圧入される呼び寸３．２ｍｍ（１／８インチ）のだぼを受けるよ
うに穿孔された。だぼはステンレス鋼にて形成され、第２の部材の上面から約７
ｍｍ（０．２８０インチ）上側に突出し、底面から６．６ｍｍ（０．２６０イン
チ）下側に突出する。露出しただぼは呼び径２．４ｍｍ（３／３２インチ）にま
で加工し、断面四角形に加工して低摩擦位置決めピン１８２，１８４を形成した
。第２の部材の底面を加工して導波管からの放射蛍光を受けるための１個の大形
の窓２９２を形成した。第２の部材の前面には♯２〜５６の２個の取り付け孔２
９４，２９６が穿設される。取り付け孔２９４，２９６は約４ｍｍ（０．１５イ
ンチ）の深さにまでタッピングされ、フローセル整合プレート２１２が固定され
る。整合プレートは呼び寸１．６ｍｍの６０６１−Ｔ６アルミニウムプレートか
ら形成される単純なＵ字形状のブラケットである。整合プレートは第２の部材の
前面に形成された孔に対応する♯４２の２個の孔を有する。整合プレートは、導
波管をフローセル内において挟持する際に導波管の横方向の動きを防止する係止
部を与えるためのものである。整合プレートの垂直なアームは、入力結合レンズ
の外縁において導波管に接するが、入力されるレーザ光線の結合を妨害しない。
【００８４】 実施例Ｖ ステージ２０２（図４）は黒色の陽極化された６０６１−Ｔ６硬質アルミニウ
ムにて形成されるプレート状の構造である。ステージ２０２の受け部分２９８は
段差として形成され、１個の方形の大形内部開口を有する。穿孔及びタッピング
された♯２〜５６の３個の孔３００，３０２，３０４が、レーザビームマスク（
図に示されていない）を固定するために用いられる部分の前面に設けられている
。♯１０〜３２の２個の孔３０６，３０８が、ステージを測定装置に取り付ける
ための部分の右側に深さ１９ｍｍ（０．７５０インチ）にまで穿設されている。
内部窓は斜面として形成された前側面３１０及び後側面３１２を有する。窓の両
側には２個の２．４ｍｍ（３／３２インチ）の孔（フローセルの孔と同様である
）が設けられ、互いに締結されたフローセル及び第２の部材をステージ２０２に
取り付けることが可能である。
【００８５】 実施例ＶＩ 実施例Ｉの導波管及び一体型レンズ、実施例ＩＩのフローセル上部、実施例Ｉ
ＩＩのガスケット、実施例ＩＶの第２の部材と整合プレート、及び実施例Ｖのス
テージを図４に示されるように組み立てた。これらの部品には硬質の黒色陽極化
コーティングを呼び厚さ０．００２５ｍｍ（０．００１インチ）にまで施したが
、部品が確実に整合するよう陽極化に先立ってアセンブリ１９０を精査した。
【００８６】 ガスケットはフローセル上部１００の３個のリザーバ１０２〜１０６の外寸に
合うように切った。アセンブリが締結される際、シリコーンゴム面はフローセル
に接触し、ＦＥＰ面は導波管に接触した。組み付けの邪魔となるガスケットのバ
リ、または、壁の上側に突出するバリはカミソリで注意深く取り除いた（堰の上
側が導波管の表面に対して曝されるが接触はしない状態。ガスケットからのバリ
は適正な締結を妨害する）。
【００８７】 導波管１６４は第２の部材１８６に浅く形成された凹部内に載置した。導波管
は横方向の運動が最小に抑えられるように凹部内に置かれるが、このとき導波管
が圧縮されたり、締め付けられることはない。若干量（例 約０．１ｍｍ（０．
００３インチ）よりも小さい）の横方向の運動は許容される。締め付けが生じる
場合、凹部の壁を更に加工して適正な組み付けを図る必要がある。
【００８８】 導波管１６４をフローセルの直下に再現可能に配置するため、導波管を第２の
部材１８６内に載置した後、整合プレート２１４に対して当接させる。整合プレ
ート２１４との接触は前方レンズの最も外側の角部においてのみ生じ、前方レン
ズの下側の、射出成形により形成されるスタブに対しては接触は生じない（スタ
ブが別の位置に形成されるように射出成形の鋳型を構成することも可能である）
。第２の部材の前面を加工して、導波管が整合プレートに接触する際にフローセ
ルの直下に確実に位置するようにすることが必要な場合もある。
【００８９】 フローセル内にガスケットを置き、第２の部材上に導波管を配置した後、位置
決めピンをフローセルの孔に係合させて第２の部材をフローセルに組み合わせる
。完全に組み合わされているが更なる締付け力が作用していない状態（ガスケッ
トが圧縮されていない状態）では、フローセルのランドと第２の部材のランドと
の間には０．１５ｍｍ（０．００６インチ）の間隙が存在する。ランドが互いに
接触するように４個のちょうねじによって完全に締め付けた場合、ガスケットは
０．１５ｍｍ（０．００６インチ）圧縮される。フローセルと第２の部材とは人
の手で容易に分離することが可能であり、その際に接着は生じないが、必要に応
じてピンに対して潤滑剤の薄いコーティングを施してもよい。第２の部材の圧入
孔またはフローセルの孔の少なくともいずれか一方を若干皿孔状に形成して２個
の部分の係合を妨害するバリやバルジを防止することが望ましい場合もある。
【００９０】 第２の部材の底部から出る位置決めピンはステージの孔に対して一直線に合わ
せて嵌め込むことが容易に可能である。部品が組み合わされる際において遊びは
存在しない。フローセルと第２の部材との係合と同様、第２の部材とステージと
も人の手の力によって容易に分離することが可能である。
【００９１】 実施例ＶＩＩ 実施例Ｉに示されるような一体型レンズを有する導波管を使用した。導波管の
第１のアッセイ領域は、ミオグロビンに対するモノクローナル抗体（米国、カリ
フォルニア州、サンカルロス（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ）所在のジェンザイム（Ｇ
ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）社より入手可能）にてコーティング処理した（導波
管１枚に対し、５×１０-8Ｍ，１ｍｌの第１のコーティングとこれに続くＢＳＡ
／糖溶液の第２のコーティングを行う）。この抗体は、分析試料中に存在する可
能性のあるミオグロビンに対する捕捉分子としてはたらく。液相において使用す
るための、ミオグロビンに対する同様の抗体をＣｙ５色素トレーサーにて標識し
た。
【００９２】 導波管をフローセルアセンブリに取り付け（図８参照）、異なる濃度のミオグ
ロビン溶液（０ｎｇ／ｍｌ，３１ｎｇ／ｍｌ，６２ｎｇ／ｍｌ，１２５ｎｇ／ｍ
ｌ，２５０ｎｇ／ｍｌ，５００ｎｇ／ｍｌ）をフローセルアセンブリに導入した
。５分間にわたって１５秒毎に蛍光を測定した。図１４に示されるように、上述
の式に基づいて計算した線形近似曲線の傾きパラメータの相対誤差（％）は、各
濃度に対して２分のアッセイ時間後において５％よりも小さかった。すなわち、
２分経過後には正確な濃度の決定が可能である。これは、上述の線形回帰式によ
り計算した、異なる時間（２分、３分、４分、５分）についてミオグロビン濃度
に対するアッセイ速度の標準曲線を示した図１５のグラフによって証明される。
図１５から分かるように、各濃度について求められたアッセイ速度は異なる時間
について若干の変化を見ただけである。すなわち、蛍光の測定値からアッセイ速
度を求めることによりわずか２分後において正確な濃度の決定が可能である。
【００９３】 実施例ＶＩＩＩ 実施例Ｉの一体型レンズを有する導波管に以下の処理を行って使用した。 Ａ．第１アッセイ領域（トロポニンＩアッセイ） トロポニンＩペプチド４（心臓ＴＮ Ｉ、Ｎ末端残存、−ＲＧＥＫＧＲＡＬＳ
ＴＲＣＱＰＬＥＬＡ−（フォートロンバイオサイエンス（Ｆｏｒｔｒｏｎ Ｂｉ
ｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）社（米国、ノースカロライナ州、モリスビル（
Ｍｏｒｉｓｖｉｌｌｅ））より入手可能）（保存量無添加））に対するモノクロ
ーナル抗体を実施例Ｉの導波管の第１のアッセイ領域に固定し（５×１０-8Ｍの
第１のコーティング１ｍｌ／導波管、これに続くＢＳＡ／糖溶液の第２のコーテ
ィング）、分析試料中に存在する可能性のあるトロポニンＩに対する捕捉分子と
した。抗体は第１のアッセイ領域上に直接吸着され、これにヒト血清アルブミン
を後コーティングした。
【００９４】 トロポニンＩペプチド３（心臓ＴＮＩ、Ｎ末端残存、−ＲＡＹＡＴＥＰＨＡＫ
ＫＫＳＫＩＳＡＳＲＫＬＱＬＫＴＬＬＬＱＩＡＫＱ−）（５×１０-9Ｍ）に対す
る同様の抗体（米国、マサチューセッツ州、ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ
）所在のジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）社より入手可能）を、液
相において（トレーサーとして）使用するため、Ｃｙ５色素トレーサーにて標識
した。
【００９５】 Ｂ．第２アッセイ領域（ＣＫ−ＭＢアッセイ） ＣＫ−ＭＢ（Ｊ．Ｌａｄｅｎｓｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，３２：６５７−６６３（１９８６））に対するモノクローナル抗体（米国、ミ
ズーリ州、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在のワシントン大学（Ｗａｓｈ
ｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）より入手）を、捕捉分子として用いるた
め、導波管の第２のアッセイ領域に固定した。液相において使用するため、ＣＫ
−ＭＢに対する同様の抗体をＣｙ５色素トレーサーにて標識した。組み換えＣＫ
−ＭＢは米国カリフォルニア州サンカルロス（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ）のジェン
ザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）社より入手可能である。
【００９６】 Ｃ．第３アッセイ領域（ミオグロビン（分子量１６，９００）アッセイ） ミオグロビンに対するモノクローナル抗体（カリフォルニア州、サンカルロス
（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ）所在のジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）
社より入手可能）を導波管の第３のアッセイ領域に固定し（５×１０-8Ｍの第１
のコーティング１ｍｌ／導波管、これに続くＢＳＡ／糖溶液の第２のコーティン
グ）、分析試料中に存在する可能性のあるミオグロビンに対する捕捉分子とした
。液相において使用するため、ミオグロビンに対する同様の抗体をＣｙ５色素ト
レーサーにて標識した。
【００９７】 導波管において、チャンネル１は臨床試料、チャンネル２は参照溶液（または
緩衝溶液）、チャンネル３は高スタンダードとした。 実施例ＩＸ 実施例ＶＩＩＩの導波管を用いてアッセイを行った。このアッセイは３つの連
続したアッセイ領域を有する１個の３フローチャンネルセンサ上で、血漿試料中
のＣＫ−ＭＢ、ミオグロビン、及び心臓トロポニンＩの同時測定を行うように構
成されたものである（第３のアッセイ領域が光源に最も近く、第１のアッセイ領
域が光源から最も遠く、第２のアッセイ領域がその間に配置される）。第１のフ
ローチャンネルでは、第１のアッセイ領域でトロポニンＩ（３ｎｇ／ｍｌ）を測
定し、第２のアッセイ領域でＣＫ−ＭＢ（０ｎｇ／ｍｌ）を測定し、第３のアッ
セイ領域でミオグロビン（０ｎｇ／ｍｌ）を測定した。第２のフローチャンネル
では、第１のアッセイ領域でトロポニンＩ（１０ｎｇ／ｍｌ）を測定し、第２の
アッセイ領域でＣＫ−ＭＢ（１０ｎｇ／ｍｌ）を測定し、第３のアッセイ領域で
ミオグロビン（１００ｎｇ／ｍｌ）を測定した。第３のフローチャンネルでは、
第１のアッセイ領域でトロポニンＩ（０ｎｇ／ｍｌ）を測定し、第２のアッセイ
領域でＣＫ−ＭＢ（３０ｎｇ／ｍｌ）を測定し、第３のアッセイ領域でミオグロ
ビン（３０ｎｇ／ｍｌ）を測定した。
【００９８】 トロポニンＩに対する３つの異なるチャンネルにおけるアッセイの結果を図１
６（検出された蛍光（カウントの増加）を時間に対して示した）に、これらのグ
ラフから得られた標準曲線を図１７（アッセイ速度を検体濃度に対して示した）
に示した。ＣＫ−ＭＢに対する３つの異なるチャンネルにおけるアッセイの結果
を図１８（検出された蛍光（カウントの増加）を時間に対して示した）に、これ
らのグラフから得られた標準曲線を図１９（アッセイ速度を検体濃度に対して示
した）に示した。ミオグロビンに対する３つの異なるチャンネルにおけるアッセ
イの結果を図２０（検出された蛍光（カウントの増加）を時間に対して示した）
に、これらのグラフから得られた標準曲線を図２１（アッセイ速度を検体濃度に
対して示した）に示した。
【００９９】 組み換えＣＫ−ＭＢに対しては０．２ｎｇ／ｍｌ（緩衝溶液中）のＣＫ−ＭＢ
閾値が得られた。血漿中の０．２ｎｇ／ｍｌ遊離トロポニンＩ抗原（分子量２３
，５００）の予備感度データを得た。
【０１００】 ここに述べた実施形態の特徴はあくまで説明を目的としたものであり、限定的
、制限的なものではない。当業者によればこの明細書に述べられる実施の形態に
対して、特許請求の範囲において定義される発明の精神及び範囲から逸脱するこ
となく、様々な改変が行われ得ることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明において使用可能なフローセル上部を示す拡大底面図。
【図２】図１のフローセル上部の２−２線に沿った拡大断面図。
【図３】図１のフローセル上部の３−３線に沿った拡大断面図。
【図４】本発明において使用可能なバイオセンサを示す拡大展開斜視図。
【図５】図１のフローセル上部とともに使用される積層化ガスケットを示す
拡大側面図。
【図６】一体形成された入力及び出力結合レンズを有する、型成形されたプ
ラスチック製平板導波管を示す拡大斜視図。
【図７】図６の導波管を示す拡大側面図。
【図８】図４のフローセルアセンブリを、特に有用な地面に対する方向にて
示した、本発明を実施するうえで有用な蛍光アッセイ装置を示す概略図。
【図９】試料溶液中の異なる対象検体を検出するための異なる捕捉分子及び
トレーサー分子を用いた、平面状導波管センサから放射される蛍光の空間分解に
基づく検出を示した、本発明において用いられる免疫蛍光測定法の導波管の一部
及び生化学的要素を模式的に示す拡大側面図。
【図１０】本発明において用いられるバイオセンサのフローセル部分を示す
拡大分解斜視図。
【図１１】本発明に基づくバイオセンサを示す拡大分解斜視図。
【図１２】光学的回折格子結合器を有するプラスチックフィルム導波管の一
部を模式的に示す拡大側面図。
【図１３】別個の光学的回折格子を使用したプラスチックフィルム導波管の
一部を模式的に示す拡大側面図。
【図１４】ミオグロビンアッセイデータの線形近似曲線の傾きパラメータの
相対誤差（％）を示すグラフ。
【図１５】異なる時間について、ミオグロビン濃度に対するアッセイ速度の
線形回帰によって計算した標準曲線を示すグラフ。
【図１６】検出された蛍光（カウントの増加）を時間の関数として示した、
１つのアッセイにおいて３つの異なるチャンネルを用いて行ったトロポニンＩに
ついてのアッセイの結果を示すグラフ。
【図１７】異なる時間について、トロポニンＩ濃度に対するアッセイ速度の
線形回帰によって計算した標準曲線を示すグラフ。
【図１８】検出された蛍光（カウントの増加）を時間の関数として示した、
１つのアッセイにおいて３つの異なるチャンネルを用いて行ったＣＫ−ＭＢにつ
いてのアッセイの結果を示すグラフ。
【図１９】異なる時間について、ＣＫ−ＭＢ濃度に対するアッセイ速度の線
形回帰によって計算した標準曲線を示すグラフ。
【図２０】検出された蛍光（カウントの増加）を時間の関数として示した、
１つのアッセイにおいて３つの異なるチャンネルを用いて行ったミオグロビンに
ついてのアッセイの結果を示すグラフ。
【図２１】異なる時間について、トロポニンＩ濃度に対するアッセイ速度の
線形回帰によって計算した標準曲線を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/543 ５９５ Ｇ０１Ｎ 33/543 ５９５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クリステンセン、ダグラス エー. アメリカ合衆国 84108 ユタ州 ソルト レイクシティー トップ オブ ザ ワー ルド サークル 8520 (72)発明者 デュルトスキ、ジェイコブ ディ. アメリカ合衆国 84108 ユタ州 ソルト レイクシティー ユニバーシティ ビレッ ジ 1503 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 BA16 CA03 EA01 HA01 JA02 JA04 KA02 KA05 LA02 LA07 2G045 AA13 AA25 CA25 CA26 DA36 DA80 FA11 FA26 FA29 FB03 FB07 FB12 GC15 JA07 2G057 AA04 AB01 AC01 BA10 BB04 BB06 DB01 DB02

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アッセイを行う方法であって、 少なくとも１種類の対象とする検体を潜在的に含む生物学的液体試料が入れら
    れるアッセイシステムであって、該アッセイシステム内における前記対象検体と
    反応性要素との反応の速度を示す光信号を出力するアッセイシステムを与えるこ
    とと、 前記アッセイシステムから放射される光を所定の時間にわたって連続的に測定
    することと、 前記反応の速度を前記対象検体の濃度に対して連続的に関連付けることと、 ５分よりも短い時間で、前記光の関連付けに基づいて前記生物学的液体試料中
    の少なくとも１種類の対象検体の濃度を求めることとを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記少なくとも１種類の対象検体は虚血性マーカである請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記虚血性マーカは、トロポニンＩ、ＣＫ−ＭＢ、及びミオ
    グロビンからなる群から選択される請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記アッセイシステムは、 光源と、 少なくとも１つの平らな表面を有する導波管を備えたバイオセンサであって、
    該導波管は第１の部材に対して液密に係合し、該第１の部材は導波管とともに前
    記生物学的液体試料を入れるための少なくとも１個のリザーバを区画し、導波管
    の前記平らな表面には部分的に捕捉分子が結合させられ、更に、リザーバに流体
    移動可能に連通する流入孔及び流出孔であって、前記生物学的液体試料を前記捕
    捉分子に接触させるために、前記リザーバに生物学的液体試料を供給し、リザー
    バから生物学的液体試料を排出するための流入孔及び流出孔を有するバイオセン
    サと、 前記平らな表面を通過する光を検出するための光検出器とを備える請求項１に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 トレーサー分子と、少なくとも１種類の対象検体を潜在的に含む生物学的液体
    試料とを前記バイオセンサの前記少なくとも１個のリザーバ内に同時に導入し、
    前記トレーサー分子は前記対応する捕捉分子に相補的であり、適当な波長の光に
    よる刺激に応じて蛍光を発することと、 前記導波管に前記光源からの光線を導入し、前記適当な波長の光が伝播して刺
    激を与えることにより、導波管の前記平らな表面上の前記捕捉分子によって捕捉
    された少なくとも１種類の前記対象検体の一部に付着した前記トレーサー分子が
    蛍光を発することとを含む請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 生物学的液体試料を分析するためのアッセイシステムであって、 光源と、 少なくとも１つの平らな表面を有する導波管であって、該導波管を伝播する光
    源からの光を読み取るように配された後方レンズに光学的に結合されることによ
    り結合効率及び光線の性質を監視する導波管と、 前記導波管に液密に係合させられる第１の部材であって、該第１の部材は導波
    管とともに生物学的液体試料が入れられる少なくとも１個のリザーバを区画し、
    導波管の平らな表面が該リザーバの床または天井を形成し、該平らな表面には部
    分的に捕捉分子が結合させられる第１の部材と、 リザーバに流体移動可能に連通する流入孔及び流出孔であって、前記生物学的
    液体を前記捕捉分子に接触させるために、前記リザーバに生物学的液体試料を供
    給し、リザーバから生物学的液体試料を排出するための流入孔及び流出孔と、 前記平らな表面を通過する光を検出するための光検出器であって、検出された
    光の強度を示す信号を発生する光検出器と、 前記強度信号を監視するための制御部であって、該信号を前記生物学的試料中
    の前記対象検体の濃度に関連付ける制御部とを有するアッセイシステム。
  7. 【請求項７】 アッセイを行う方法であって、 試料中の複数の検体であって、その内の少なくとも１種類は急性代謝または病
    的状態を示す既知のパラメータを有する複数の検体を同時に検出することと、 試料中の前記複数の検体の濃度を同時に決定することと、 前記複数の検体の内の少なくとも１種類が、代謝または病的状態を示す所定の
    量にて存在することが高い信頼度で判定されるまで前記同時決定を続けることと
    、 前記複数の検体が代謝または病的状態を示す所定の量にて存在することの前記
    高信頼度の判定を報告することとを含む方法。
  8. 【請求項８】 前記複数の検体の内の他の検体の検出を、急性代謝または病
    的状態を示す所定量が存在することの前記高信頼度判定の報告後において続行し
    、他の検体の存在または濃度を正確に決定する請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 急性代謝または病的状態を示す所定量が存在することの前記
    高信頼度判定の報告は、音声または視覚的警報により行われる請求項７に記載の
    方法。
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