JP2001515501A - 置換された４−アリールメチレン−２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール及び誘導体及びそれらの製薬的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 個々の鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の他の混合物の形の式Ｉ： 〔式中、Ａｒはフェニル、ナフチル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、それらのそれぞれは場合により置換されていてもよく；同じか又は異なっていてもよいＲ₁及びＲ₂は、独立的にａ）Ｈ、ｂ）炭素原子１〜６個を有するアルキル基、ｃ）炭素原子３〜６個を有するアルケニル基、ｄ）炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基、ｅ）その中の環が炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルメチル基、ｆ）場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基、ｇ）それぞれ場合により置換されたアリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基であり；又はＲ₁及びＲ₂は場合によりそれぞれ炭素原子１〜３個を有する１個以上のアルキル基によって置換されたアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原子と一緒に５又は６員環を形成し；Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）それぞれ場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基、ｃ）場合により置換されたアリールメチル基；ｄ）炭素原子３〜６個を有するアルコキシアルキル基であり；同じか又は異なっていてもよいＲ₄及びＲ₅は、独立的に炭素原子１〜３個を有するアルキル基であるか、又はＲ₄及びＲ₅はそれらが結合している原子と一緒に炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環を形成する〕で示される化合物ならびにそれらの製薬的認容性塩；該化合物の製造方法；該化合物を含有する組成物及び該化合物の抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作及び神経障害の治療での使用及び神経保護剤として使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換された４−アリールメチレン−２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール及 び誘導体及びそれらの製薬的使用 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン及び／又はノルアドレナリン及び／又 はドーパミンのニューロン再結合を阻害する一定の置換された、４−アリールメ チレン−２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、それらの製造方法、それら を含有する製薬的組成物及び抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害（ cognitive disorder）、発作、てんかんのような神経障害の治療における使用及 び卒中のような症状を保護するための神経保護剤としての使用に関する。本発明 は、新規のアリールアルキル−及びアリールシクロアルキルジヒドロイミダゾ［ ２，１−ｂ］チアゾール、アリールアルキル−及びアリールシクロアルキルジヒ ドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン及びアリールアルキル−及びア リールシクロアルキルジヒドロチアゾール化合物を包含する。 シャープ（Sharpe）Ｃ．Ｊ及びシャードボルト（shadbolt）Ｒ．Ｓは抗抑うつ 活性を有する一定のジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール化合物を記載し ている（Journal of Medicinal Chemistry，1971，Vo 1 14 No.10，p977‐982）。しかしこの刊行物はまた、これらの化合物が一般に 、同刊行物にまた開示されているイミダゾリンよりも活性が小さく、毒性が大き いと記載している。この刊行物には本発明の化合物は開示も示唆もされていない 。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２６７６は、置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−３− イルジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３ −イルジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、ベンゾ［ｂ］フラ ン−３−イルジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよびベンゾ［ｂ］フ ラン−３−イルジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン化合物を記 載しているが、これらは５−ＨＴ_1A受容体親和性を有しかつ５−ヒドロキシトリ プタミン及び／又はノルアドレナリンのニューロン再結合を阻害する。これらの 化合物はＣＮＳ障害の治療に有用であると述べられている。この刊行物には本発 明の化合物は開示も示唆もされていない。 ＥＰ６８３，１６０は、なかんずく除草剤である式Ａ： で示されるイミノチアゾリン化合物を開示している。 上記式中なかんずく、 Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆（ハロ）アルキルであり、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆（ハロ）アルキル、１個 以上のＣ₁〜Ｃ₃（ハロ）アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃（ハロ）アルコキシ基又はハロゲ ン原子によって置換されていてもよいＣ₇〜Ｃ₁₇アラルキル、置換されていても よいアリールであり；Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆（ハロ）アルキル又は一般式：ＣＯ₂ Ｒ₆の基であり；Ｘは水素、塩素又はフッ素であり；Ｙは塩素、フッ素、臭素、 ニトロ又はシアノであり；Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₃（ハロ）アルキルであり；Ｂ はニトロ又は一般式：ＳＲ₄又はＯＲ₄の基であり；Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆（ハロ）アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₆（ハロ）アルケニルであり；ここで上記置換基の名称において使 用されるような“（ハロ）”という用語は、それらの置換基が１個以上のハロゲ ン原子によって置換されていてもよいことを意味する。 ＥＰ６００，４８９は式Ｂ： で示される化合物の製造方法を開示している。同式中Ｒ¹は場合により置換され たアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリ ール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、場合により 置換されたアルキル、場合 により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールであり、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵は同じか又は異なっており、これらのそれぞれは水素、場合により 置換されたアルキル又は場合により置換されたアリールである。 ＵＳ４，３４７，２４８は、式Ｃ： で示される、利尿剤である２，３−二置換チアゾロ［３，２−ａ］［１，３］ジ アザシクレンを開示している。上記式中 Ｒ₁は水素、フッ素、塩素、臭素、炭素原子３個までを有するアルキル又はジメ チルアミノであり；Ｒ₂は水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素原子３個までを有 するアルキルであり；ｎは０、１又は２であり；Ｑは式：−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−の二価の部分である。 ＵＳ４，３２５，９５５は、利尿剤である３−ベンズヒドリルチアゾロ［３， ２−ａ］［１，３］ジアザシクレンを開示している。 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、２９４３〜２９４８及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８９、６４３〜６４８には、一定の 環状２−イミノチアゾールが記載されている。 本発明は、式Ｉ： で示される化合物ならびにそれらの製薬的認容性塩を個々の鏡像異性体、ラセミ 体又は鏡像異性体の他の混合物の形で提供する。上記式中： Ａｒはフェニル、ナフチル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、それらのそれ ぞれは場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロによって置換され た、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによ って置換された、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個 以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、ｅ ）場合により１個以上のハロによって置換されたフェノキシ基又はｆ）場合によ り１個以上のハロによって置換されたフェニル基から選択された１個以上の置換 基によって置換されていてもよく； Ｒ₁及びＲ₂は同じか又は異なっていてもよくかつａ）Ｈ、ｂ）炭素原子１〜６個 を有するアルキル基、ｃ）炭素原子３〜６個を有するアルケニル基、ｄ）炭素原 子３〜７個を有するシクロアルキル基、ｅ）その中 の環が炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルメチル基、ｆ）場合により、ｉ ）ハロ、ｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３ 個を有するアルキル基、ｉｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された 、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｉｖ）場合により１個以上のハロに よって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基から選択された１ 個以上の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール基、ｇ）その中 のアルキル鎖が炭素原子１〜３個を有しかつその中のアリール又はヘテロアリー ル基が場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換さ れた、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｉｉｉ）場合により１個以上のハ ロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｉｖ）場合に より１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキルチ オ基から選択された１個以上の置換基によって置換されていてもよいアリールア ルキル又はヘテロアリールアルキル基であり；又はＲ₁及びＲ₂は場合により、そ れぞれ炭素原子１〜３個を有する１個以上のアルキル基によって置換されたアル キレン鎖を形成し、その結果Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原子と一緒に ５又は６員環を形成し、 Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）場 合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキ ル基、ｉｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３ 個を有するアルコキシ基、ｉｖ）場合により１個以上のハロによって置換された 、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基から選択された１個以上の置換基に よって置換されたアリール又はヘテロアリール基、ｃ）場合により、ｉ）ハロ、 ｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有す るアルキル基、ｉｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原 子１〜３個を有するアルコキシ基、ｉｖ）場合により１個以上のハロによって置 換された、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基から選択された１個以上の 置換基によって置換されたアリール基を有するアリールメチル基；ｄ）炭素原子 ３〜６個を有するアルコキシアルキル基であり； Ｒ₄及びＲ₅は同じか又は異なっていてもよくかつ独立的に炭素原子１〜３個を有 するアルキル基であるか、又はＲ₄及びＲ₅はそれらが結合している原子と一緒に 炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環を形成する。 もちろんハロという用語は、ここで使用される場合にはフッ素、塩素、臭素及 びヨウ素を包含する。言うまでもなく、２個より多い炭素原子を有するアルキル 基、アルキルチオ基及びアルコキシ基に関しては、ア ルキル基は直鎖又は枝分れであってよい。 ここで使用されるアリールという用語は、フェニル又はナフチル、好ましくは フェニルを意味する。ここで使用されるようなヘテロアリールという用語は、そ の中で環炭素原子の１個以上がヘテロ原子例えばＮ、Ｓ又はＯによって置換され ているアリール及びフリル及びチエニルを意味する。有利には、ヘテロアリール は、フリル、ピリジル又はチエニルを意味する。 式Ｉの有利な化合物においては、Ａｒは場合によりハロ、炭素原子１〜３個を 有するアルキルチオ基又はフェノキシ基から選択された１個以上の置換基によっ て置換されたナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はフェニルである。さらに 有利な化合物においては、Ａｒは、場合により塩素、臭素、メチルチオ又はフェ ノキシから選択される１個以上の置換基によって置換されたナフチル、ベンゾ［ ｂ］チオフェニル又はフェニルである。最も有利には、Ａｒは２−ナフチル、ベ ンゾ［ｂ］チオフェニ−２−イル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェ ニル、４−ブロモフェニル又は４−メチルチオフェニルである。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₁及びＲ₂は、同じか又は異なっていてもよ くかつ独立的にａ）Ｈ、ｂ）炭素原子１〜４個を有するアルキル基、ｃ）炭素原 子３又は４個を有するアルケニル基、ｄ）炭素原子３〜５個を有するシクロアル キル基、ｅ）その中の環 が炭素原子３〜５個を有するシクロアルキルメチル基、ｆ）場合により、ｉ）ハ ロ、ｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３個を有 するアルキル基、ｉｉｉ）炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｇ）その中 のアルキル鎖が炭素原子１又は２個を有しかつその中のアリール又はヘテロアリ ール基が場合により、ハロ又は炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基から選択 された１個以上の置換基によって置換されていれもよいアリールアルキル又はヘ テロアリールアルキル基であり；又はＲ₁及びＲ₂はアルキレン鎖を形成し、その 結果Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原子と一緒に、場合により１個以上の メチル基によって置換された５又は６員環を形成する。 さらに有利な化合物においては、Ｒ₁及びＲ₂はａ）炭素原子１〜４個を有する アルキル基、ｂ）アリル、ｃ）シクロペンチル、ｄ）シクロプロピルメチル、ｅ ）場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）メチル、ｉｉｉ）トリフルオロメチル、ｉｖ） エトキシから選択された１個以上の置換基によって置換されたアリール基、ｆ） その中のアルキル鎖が炭素原子１又は２個を有しかつその中のアリール又はヘテ ロアリール基が場合により、ハロ又はメトキシから選択された１個以上の置換基 によって置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル 基であり；又はＲ₁及び Ｒ₂はアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原子と一 緒に、場合により１個以上のメチル基によって置換された５又は６員環を形成す る。 最も有利には、Ｒ₁及びＲ₂はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、アリル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロベン ジル、ピリド−３−イルメチル、フルフリル、フェネチル又は２−（３，４−ジ メトキシフェニル）エチルであり；又はＲ₁及びＲ₂はアルキレン鎖を形成して、 Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原子と一緒に、場合によりメチル基によっ て置換された５又は６員環を形成する。 特に有利な式Ｉの化合物の一つの群においては、Ｒ₁及びＲ₂は同じでありかつ 上記定義のいずれも満足させる。特に有利な式Ｉの化合物の他の群においては、 Ｒ₁及びＲ₂はアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合している原 子と一緒に、場合によりメチル基によって置換された５又は６員環を形成する。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₃はＨ、場合により１個以上のハロによっ て置換されているアリール又はヘテロアリール、その中のアリールは場合により １個以上のハロによって置換されているアリールメチル基又は炭素原子３〜６個 を有するアルコキシアルキ ル基である。さらに有利な化合物においては、Ｒ₃はＨ、フェニル、４−クロロ フェニル、ベンジル又は２−メトキシエチルである。最も有利には、Ｒ₃はＨで ある。 式Ｉの有利な化合物においては、同じか又は異なっていてもよいＲ₄及びＲ₅は 独立的にメチルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は、それらが結合している原子と一緒 に炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環を形成する。最も有利にはＲ₄及 びＲ₅はメチル基であるか、又はＲ₄及びＲ₅はそれらが結合している原子と一緒 にシクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサン環を形成する。 式Ｉの化合物の有利な群は、個々の鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の他 の混合物の形の式Ｉａ： によって表される化合物及びそれらの製薬的認容性塩である。式中、 ｍは２、３又は４であり； ｎは２または３であり； Ａｒはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合により、ａ）ハロ 、ｂ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有す るアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１ 〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロによって置換され た、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、又はフェニルから選択された１ 個以上の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ_a及びＲ_bは独立的にＨ又は場 合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキ ル基であり；かつ Ｒ₃はＨである。 式Ｉａの有利な化合物においてはｍは３である。 式Ｉａの有利な化合物においてはｎは２である。 式Ｉａの有利な化合物においては、Ａｒはナフチル、又は１又は２個のハロ置 換基によって置換されたフェニルである。さらに有利にはＡｒはナフチル、又は １又は２個の塩素置換基によって置換されたフェニルである。最も有利にはＡｒ は２−ナフチル又は４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。 式Ｉａの有利な化合物においては、Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ₃はそれぞれＨである。 式Ｉａの有利な化合物の一つの群においては、ｍは３であり；ｎは２又は３で あり；Ａｒはフェニル又はナフチルであり、これらのそれぞれは場合により、ａ ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３個を 有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子 １〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロによって置換さ れた炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、ｅ）フェニル基から選択された １個以上の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ_a及びＲ_bは独立的にＨ又は 場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアル キル基でありかつＲ₃はＨである。有利にはＲ_a、Ｒ_b及びＲ₃はそれぞれＨである 。 式Ｉａの有利な化合物の他の群においては、ｍは３であり；ｎは２であり、Ａ ｒはフェニル又はナフチルであり、これらのそれぞれは場合により、ａ）ハロ、 ｂ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３個を有するア ルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３個 を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素 原子１〜３個を有するアルキルチオ基、又はｅ）フェニル基から選択された１個 以上の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ_a及びＲ_bは独立的にＨ又は場合 により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキル 基でありかつＲ₃はＨである。有利にはＲ_a、Ｒ_b及びＲ₃はそれぞれＨである。。 式Ｉの化合物は、製薬的認容性酸との塩として存在していてもよい。本発明は このようなすべての塩を包含する。このような塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フ マル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はそれらの 混合物ならびにラセミ体混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸の ようなアミノ酸との塩を含む。 式Ｉの一定の化合物は、異なる互変異性形で又は異なる幾何異性体として存在 していてもよく、本発明は式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性体及び／又は幾何 異性体及びそれらの混合物を包含する。 式Ｉの一定の化合物は、分離可能でもある異なる安定な配座異性体で存在して いてもよい。例えばＲ₃が嵩高い基である場合には、１個以上の単結合の周りの 立体障害により、回転が制限されることがある。例えば立体障害又は環歪による 、１個の不斉単結合の周りの回転の制限による回転不斉（torsinal asymmetry） は、異なる配座異性体の分離を可能にすることがある。本発明は式Ｉの化合物の それぞれの配座異性体及びそれらの混合物を包含する。 式Ｉの一定の化合物及びそれらの塩は、１種以上の結晶形で存在していてもよ く、本発明は各結晶形及びそれらの混合物を包含する。また式Ｉの一定の化合物 及びそれらの塩は溶媒和物、例えば水和物の形で存在していてもよく、したがっ て本発明は各溶媒和物及びそれらの混合物を包含する。 式Ｉの一定の化合物は１個以上のキラル中心を含みかつ異なる光学活性形で存 在している。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、該化合物は２ つの鏡豫異性体の形で存在しておりかつ本発明は２種の鏡豫異性体及び鏡像異性 体の混合物を包含している。鏡像異性体は当業者に周知の方法によって、例えば 、例えば結晶化によって分離されうるジアステレオマーの塩の形成；結晶化、気 −液又は液体クロマトグラフィーによって分離されうるジアステレオマー誘導体 又は錯体の形成；キラル環境での、例えばキラル担体、例えば結合したキラル配 位子を有するシリカ上での又はキラル溶剤の存在での気−液又は液体クロマトグ ラフィーによって分割されうる。所望の鏡像異性体を上記の分離法の一つによっ て他の化学的存在に変換する場合には、所望の鏡像異性体形を遊離するためにも う一つの工程が要求されると認識される。また特定の鏡豫異性体は、光学活性試 薬、基質、触媒又は溶剤を用いる不斉合成法によって又は不斉転換によって１つ の鏡像異性体を他のものに変換することによって合成してもよい。 式Ｉの化合物が１個以上のキラル中心を有する場合には、同化合物はジアステ レオ異性体の形で存在していてよい。ジアステレオ異性体の対は当業者に周知の 方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって分離してもよく、各対の中 の個々の鏡像異性体は上記 のようにして分離することができる。本発明は式Ｉの化合物の各ジアステレオ異 性体及びそれらの混合物を包含する。 式Ｉの化合物は以下の通りでありかつそれらの製薬的認容性塩及び個々の鏡像 異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の他の混合物も包含する： ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２， １−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］−５，６−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ２−ベンジル−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１− ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（２−メトキシ エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−フェニル−５， ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ２−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロ ブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロブチル］−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−５−メチル−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−６−メチル−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル−２−メ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−エチル−２−エ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−プロピル−２− プロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−イソプロピル− ２−イソプロピルイミノー２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−イソブチル−２ −イソブチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−アリル−２−アリルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−シクロプロピル メチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル） シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミノ）− ２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フェネチル−２ −フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３−ピリジル メチル）−２−（３−ピリジルメチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フルフリル−２ −フルフリルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フェニル−２− フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ｐ−トリル） −２−（ｐ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ｏ−トリル） −２−（ｏ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３−トリフル オロメチルフェニル）−２（３−トリフルオロメチルフェニルイミノ）−２，３ −ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（２，４−キシ リル）−２−（２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（４−エトキシ フェニル）−２−（４−エトキシフェニルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾー ル； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３，４−ジメ トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３− ジヒドロチアゾール； ３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾ ロ［３，２−ａ］ピリミジン； ５−メチル−３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ６−メチル−３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−メチル−２−メチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ３−エチル−２−エチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾー ル； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−プロピル−２−プロピルイミ ノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ３−イソブチル−２−イソブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブ チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−アリル−２−アリルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ３−シクロプロピルメチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−４−［１−（２ −ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル ］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミノ）−４−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェネチル−２− フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（３−ピリジルメチル）−２ −（３−ピリジルメチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−フルフリル−２−フルフリルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブ チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェニル−２−フェニルイミ ノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ｐ−トリル）−２−（ｐ− トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ｏ−トリル）−２−（ｏ− トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（２，４−キシリル）−２− （２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−シクロペンチル−２−シクロペンチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル） シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−（４−エトキシフェニル）−２−（４−エトキシ フェニルイミノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒ ドロチアゾール； ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル イミノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチア ゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ ル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−ブチル−２−ブチルイ ミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−メチルチオフェニル）シクロ ブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−フェノキシフェニル）シクロ ブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペン チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−(1−フェニルシクロヘキシル）−２，３− ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）−１−メチ ルエチル］−２，３−ジヒ ドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１ −メチルエチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］３−フェネチル−２−フェネ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−（３，４−ジメトキシ フェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒド ロチアゾール； ４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］３−（３，４−ジメトキシフ ェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒドロ チアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−（３，４−ジメトキ シフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒ ドロチアゾール； ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル イミノ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロチアゾール ； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−３−（３，４ −ジメトキシフェネチル） −２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール ； ３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−５，６−ジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（１−フェニルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（４−メチルチオフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミ ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール。 本発明はまた、製薬的有効量の式Ｉの化合物又はその塩を製薬的認容性希釈剤 又はキャリヤーと一緒に含有する製薬的組成物も包含する。 “活性化合物”という用語は、下文で使用するように、式Ｉの化合物又はその 塩を示す。活性化合物は、治療的使用の場合には経口的、直腸的、非経口的又は 局所的、好ましくは経口的に投与することができる。したがって本発明の治療的 組成物は経口的、直腸的、非経口的又は局所的投与のための周知の製薬的組成物 の任意の形を取ることができる。このような組成物における使用に適当な製薬的 認容性キャリヤーは薬剤学の技術で周知である。本発明の組成物は活性化合物０ ．１〜９９重量％を含有することができる。本発明の組成物は一般には単位容量 形で調製する。活性成分の単位容量は好ましくは１〜５００ｍｇである。これら の組成物の製造において使用される賦形剤は薬剤師の技術で周知の賦形剤である 。 経口投与用組成物は本発明の有利な組成物であり、これらはこのような投与の ための周知の製薬的な形、例えば錠剤、カプセル、シロップ及び水性又は油性懸 濁液である。これらの組成物の製造で使用される賦形剤は薬剤師の技術で周知の 賦形剤である。錠剤は活性化合物を不活性希釈剤、例えばリン酸カルシウムと、 崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシ ウムの存在で混合しかつ混合物を公知法によって錠剤成形して製造することがで きる。錠剤は本発明の化合物の持続的放出を与えるように当業者に周知の方法で 配合することができる。こ のような錠剤は、所望ならば公知法、例えば酢酸フタル酸セルロースを使用して 腸溶剤皮を施されていてもよい。同様に、賦形剤の添加されているか又は添加さ れていない活性化合物を含有するカプセル、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセ ルも慣用方法によって製造され、所望ならば公知法で腸溶剤皮が設けられていて もよい。錠剤及びカプセルは有利にはそれぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含有 することができる。経口投与用の他の組成物は、例えば無毒性沈殿防止剤例えば ナトリウムカルボキシメチルセルロースの存在で水性媒体中の活性化合物を含有 する水性懸濁液、及び適当な植物油、例えば落花生油中の本発明の化合物を含有 する油性懸濁液を包含する。 固体の経口投与形は、活性化合物の持続的放出を与えるように当業者に周知の 方法で配合することができる。本発明の組成物を含有する腸溶剤皮を有する固体 経口投与形は、活性化合物の性質に依存して有利な場合がある。種々の物質、例 えばセラック及び／又は糖が、剤皮として又はさもなければ経口投与形の物理的 な形を改良するために存在していてもよい。例えば錠剤又は丸剤には、所望なら ば例えば酢酸フタル酸セルロース及び／又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチル セルロースを使用して公知法によって腸溶剤皮を設けてもよい。 活性化合物（脂肪油のような賦形剤が添加されてい るか又は添加されていない）を含有するカプセル及び／又はカプレット（caplet ）（例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル）は慣用方法で製造でき、所望ならば 公知法で腸溶剤皮が施されててもよい。カプセル及び／又はカプレットの内容物 は活性化合物の持続的放出を与えるように公知方法を用いて配合することができ る。 本発明の組成物から成る液体経口投与形は、エリキシル、懸濁液及び／又はシ ロップ（例えば無毒性沈殿防止剤［例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー ス］の存在で水性媒体中の活性化合物を含有する水性懸濁液及び／又は適当な植 物油［例えば落花生油及び／又はヒマワリ油］中の活性化合物を含有する油性懸 濁液）であってよい。また液体経口投与形は１種以上の甘味剤、香味剤、防腐剤 及び／又はそれらの混合物を含有していてもよい。 活性化合物は、付加的な賦形剤と共に又は賦形剤なしに顆粒に製剤することも できる。顆粒は患者によって直接摂取されてもよいし又は摂取前に適当な液体キ ャリヤー（例えば水）に加えてもよい。顆粒は、液体媒体中の分散を容易にする ために崩壊剤（例えば酸及び炭酸塩又は重炭酸塩から形成された製薬的に認容さ れる起泡性カップル（effervescent couple））を含有してもよい。 上記の経口投与形のそれぞれは、好ましくは活性化 合物約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例 えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇ）含有するこ とができる。 直腸投与のために適当な本発明の組成物は、このような投与のための周知の製 薬的な形、例えば硬質脂肪、半合成グリセリド、ココア脂及び／又はポリエチレ ングリコール基剤を含む坐薬である。 また製薬的組成物は、非経口的に（例えば皮下的、筋肉内的、皮内的及び／又 は静脈内的に［例えば注射及び／又は注入によって］非経口的投与のための周知 の製薬的投与形（例えば水性及び／又は油性媒体中の無菌懸濁液及び／又は好ま しくは当該患者の血液と等張性の、適当な溶剤中の無菌溶液）で投与してもよい 。非経口投与形は、（例えばマイクロ濾過（micro-filtration）によって、およ び／または適当な滅菌剤［例えば酸化エチレン］を使用して）滅菌してもよい。 場合により非経口投与に適当な、１種以上の次の製薬的認容性補助剤を非経口的 投与形に加えてもよい：局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤及び／又はそれらの混合物 。非経口的投与形はシールされた適当な無菌容器（例えばアンプル及び／又はバ イアル）に使用するまで貯蔵しておいてよい。非経口的投与形は、貯蔵中の安定 性を高めるために容器に充填後に冷凍してもよく、液体（例えば水）は減圧下に 除去することもできる。 製薬的組成物は、経鼻的にこのような投与のための周知の製薬的な形（例えば 噴霧剤、エーロゾル、噴霧化溶液及び／又は粉末）で投与してもよい。当業者に 周知の計量容量装置（例えばエアゾール及び／又は吸入器）を使用することもで きる。 製薬的組成物は、頬側腔（例えば舌下）にこのような投与のための周知の製薬 的な形（例えば緩慢に溶解する錠剤、チューインガム、トローチ、ロゼンジ、香 錠、ゲル、ペースト、うがい薬、すすぎ剤及び／又は粉末）で投与してもよい。 局所的投与のための組成物はマトリックスから成っていてもよく、同マトリッ クス中には本発明の薬理学的活性化合物が、該化合物が同化合物を経皮的に投与 するために皮膚に接触さるように分散されている。適当な経皮的組成物は、製薬 的活性化合物を局所的ビヒクル、例えば鉱油、ペトロラタム及び／又はろう、例 えばパラフインろう又はみつろうと、ジメチルスルホキシド又はプロピレングリ コールのような可能な経皮促進物質と一緒に混合することによって製造すること ができる。また活性化合物は製薬的認容性クリーム又は軟膏基剤中に分散されて もよい。局所的製剤中に含有された活性化合物の量は該化合物の製薬的有効量が 、該局所的製剤が皮膚上に存在するように指定されているその時間間隔の間放出 されるような量であるべきである。 また本発明の化合物は、例えば静脈内注入による外部源又は身体内に置かれた 化合部源からの連続的注入によって投与してもよい。内部源は、例えば浸透によ って連続的に放出される注入すべき化合物を含有する移植レザバー（reservoirs ）及び（ａ）液体すなわち、例えばドデカン酸塩のような極めて緩やかに水に溶 解する誘導体の形の注入すべき化合物の製薬的認容性油中の懸濁液又は溶液又は （ｂ）注入すべき化合物の移植保持体、例えば合成樹脂又はろう質物質の形の固 体であってよいインプラントを包含する。該保持体は、すべての化合物を含有す る単一体又は放出すべき化合物の一部分をそれぞれ含有する一連の数個体であっ てよい。内部源中に存在する活性化合物の量は、該化合物の治療的有効量が長期 間にわたって放出されるような量であるべきである。 幾つかの製剤においては、本発明の化合物を、例えば液体エネルギー微粉砕に よって得られるような極めて小さい大きさの粒子の形で使用するのが有利である 場合もある。 本発明の組成物においては、活性化合物は、所望の場合には、他の相溶性の薬 理学的活性成分と組み合わせてもよい。 本発明はまた薬剤として使用するための式Ｉの化合物も包含する。 式Ｉの化合物の治療的有効量を含有する製薬的組成 物は、抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作、てんかんのよう な神経障害を治療するため及び人間における卒中のような症状を保護するための 神経保護剤として使用することもできる。このような治療において投与される活 性化合物の精密な量は多数の要因、例えば患者の年齢、症状の重さ及び過去の病 歴に依存するであろうし、常に投与する医師の健全な判断に任せられているけれ ども、一日当たり投与される活性化合物の量は１〜１０００ｍｇ、好ましくは５ 〜５００ｍｇの範囲にあり、その日の間に単一用量又は一回以上の分割用量で投 与される。 本発明は、さらに他の態様では抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障 害、発作、てんかんのような神経障害の治療において及び卒中のような症状を保 護するための神経保護剤として使用するための薬剤の製造における式Ｉの化合物 の使用を提供する。 本発明はまた、式Ｉの化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与す ることから成る、抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作、てん かんのような神経障害を治療する方法及び人間における卒中のような症状を保護 するための神経保護の方法も提供する。 式Ｉの化合物は、単独で又はドーパミン前駆物質、例えばレボドパ及び／又は ドーパデカルボキシラーゼ阻害物質、例えばカルビドパ又はベンセラジドと組合 わせて又はプラミペクソール（pramipexole）のようなドーパミン作動物質と組 合わせて又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害物質、例えばトル カポン（tolcapone）又はエンタカポン（entacapone）と組合わせてパーキソン 病を治療する方法として投与してもよい。 式Ｉの化合物の製造方法を記載する。該方法は単一の原理（individual basis ）により又は高速アナログィング（High Speed Analoguing）としても知られる 多平行合成（multiple parallel synthesis）によって行うことができる。該方 法は好ましくは大気圧で行う。 式Ｉの化合物は、式ＩＩ： 〔式中Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記定義のものと同じである〕で示 される化合物を場合により酸、例えば酢酸の存在で０〜２００℃の範囲、好まし くは２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによって製造することができる 。 式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ： 〔式中Ｒ₁及びＲ₂は前記定義のものである〕で示される化合物を、０〜２００℃ の範囲の温度で溶剤、例えばアセトンの存在で、式ＩＶ： 〔式中Ｚは例えば脱離基、例えば臭素のようなハロゲンであり、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄ 及びＲ₅は上記定義のものと同じである〕で示される化合物と反応させ；好まし くは２０〜１５０℃の温度で加熱することによって製造することができる。 また式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、０〜２００℃の範囲の温度で、場 合により酸、例えば酢酸の存在でかつ場合により溶剤、例えばエタノールの存在 で式ＩＶの化合物と反応させ；好ましくは２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱す ることによって、式ＩＩの中間体を単離することなく直接製造することができる 。 Ｚがハロゲンである式ＩＶの化合物は、式Ｖ： 〔式中Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記定義のものと同じである〕で示される化合 物を、０〜２００℃の範囲の温度で溶剤、例えばエーテル又はメタノール及び ジクロロメタンの存在でハロゲン化剤と反応させ；好ましくは０〜５０℃の初期 温度で、次に２０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造するこ とができる。 式Ｖの化合物は、特許ＧＢ２０９８６０２に記載された方法又は同方法に極め て類似の方法によって容易に製造することができる。 式Ｉａの化合物は、式Ｉの化合物の製造に関して記載した方法に類似の方法に よって製造することができる。 ドーパミン（ＤＡ）再結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、例１〜 ５の生成物について試験管内でドーパミンの結合を阻害する化合物の能力を測定 する次の試験によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇの雄のチャールス・リバーラットの脳からの線条体組織 を、モーター駆動テフロン乳棒（乳鉢と乳棒との間の直径の差０．５ｍｍ）を使 って氷冷却した０．３２Ｍのスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中で均質化した。核 及び細胞破片を４℃で１，５００ｇで１０分間遠心分離することによって除去し た。ペレット（Ｐ１）を棄却し、上澄みを４℃で２８，０００ｇで１０分間遠心 分離した。粗製シナプトソームのペレット（Ｐ２）をクレブス−ヘンセリート（ Krebs-Henseleit）緩衝液（組織の湿潤重量４．２ｍｇ／ｍｌに等しい）中に再 懸濁した。 粗製のシナプトソームを、３７℃で振動水浴中で１５分間インキュベートした 。次にアリコート（１５０μｌ；組織の湿潤重量０．６２５ｍｇ／試験管に等し い）を、クレブス−ヘンセリート緩衝液２７５μｌ及びクレブス−ヘンセリート 緩衝液（全結合）５０μｌ又は被検化合物（１０^-11〜１０^-4Ｍの範囲の１０種 の濃度）５０μｌ又はＧＢＲ１２９０（１０^-5Ｍ；非特異的結合）５０μｌを含 有する試験管に加えた。取り込みを新しく製造した［³Ｈ］ドーパミン（２．５ ｎＭ）２５μｌを加えることによって開始し、次に渦動し、３７℃で振動水浴中 で５分間取り込みを続けた。 取り込みは、スカトロン（Skatron）細胞採取器を用いてスカトロン１１７３ ５フイルターによって真空下で濾過することによって終わらせた。次にフィルタ ーを氷冷却した生理食塩水８ｍｌで洗浄した。印を付けた（scored）濾紙円板を バイアル中に押込み、シンチレーション液を加えかつ放射能を液体シンチレーシ ョン計数によって測定した。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再結合部位と相互作用する式Ｉの化 合物の能力は、例１〜５の生成物について、試験管内で５−ＨＴの結合を阻害す る化合物の能力を測定する次の試験によって証明した。 スプレイグ−ドーレイ（Sprague-Dawley）ラット（ チャールス・リバー；体重範囲１５０〜２５０ｇ）の雄の脳からとった前頭皮質 組織を、モーター駆動テフロン乳棒（乳鉢と乳棒の間の直径の差０．５ｍｍ）を 用いて氷冷却した０．３２Ｍのスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中で均質化した。 核および細胞破片を４℃で１０分間１，５００ｇで遠心分離することによって除 去した。ペレット（Ｐ１）を棄却し、上澄みを４℃で１０分間２８，０００ｇで 遠心分離した。粗製シナプトソームのペレット（Ｐ２）をクレブス−ヘンセリー ト緩衝液（組織の湿潤重量８．３ｍｇ／ｍｌに相当）中で再懸濁した。 粗製シナプトソームを３７℃で振動水浴中で１５分間インキュベートした。ア リコート（１５０μｌ；組織の湿潤重量１．２５ｍｇ／試験管に相当）を次に、 クレブス−ヘンセリート緩衝液２７５μｌおよびクレブス−ヘンセリート緩衝液 （全結合）５０μｌ又は被検化合物（１０^-11〜１０^-4Ｍの範囲の１０種の濃度 ）５０μｌ又はジメルジン（１０^-5Ｍ；非特異的結合）５０μｌを含有する試験 管に加えた。結合を新しく製造した［³Ｈ］５−ＨＴ（２ｎＭ）２５μｌを加え ることによって開始し、次に渦動し、３７℃で振動水浴中で５分間取り込みを続 けた。取り込みは、スカトロン細胞採取器を用いてスカトロン１１７３４フィル ターによって真空下で濾過することによって終わらせた。次にフイルターを氷冷 却した生理食塩水８ｍｌで洗 浄した。印を付けた濾紙円板をバイアル中に押込み、シンチレーション液を加え かつ放射能を液体シンチレーション計数によって測定した。 ノルアドレナリン（ＮＡ）再結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、 例１〜５の生成物について、試験管内でノルアドレナリンの結合を阻害する化合 物の能力を測定する次の試験によって証明した。 スプレイグ−ドーレイラット（チャールス・リバー；体重範囲１５０〜２５０ ｇ）の雄の脳からとった前頭皮質組織を、モーター駆動テフロン乳棒（乳鉢と乳 棒の間の直径の差０．５ｍｍ）を用いて氷冷却した０．３２Ｍスクロース（１： １０ｗ／ｖ）中で均質化した。核および細胞破片を４℃で１０分間１，５００ｇ で遠心分離することによって除去した。ペレット（Ｐ１）を棄却し、上澄みを４ ℃で１０分間２８，０００ｇで遠心分離した。粗製シナプトソームペレット（Ｐ ２）をクレブス−生理学的緩衝液（組織の湿潤重量１６．７ｍｇ／ｍｌに等しい ）中で再懸濁した。 粗製シナプトソームを３７℃で振動水浴中で１５分間インキュベートした。ア リコート（１５０μｌ；組織の湿潤重量２．５ｍｇ／試験管に等しい）を次に、 クレブス−生理学的緩衝液２７５μｌおよびクレブス−生理学的緩衝液（全結合 ）５０μｌ又は被検化合物（１０^-11〜１０^-4モルの範囲の１０種の濃度）５０ μｌ又はデシプラミン（１０^-5モル；非特異的結合）５ ０μｌを含有する試験管に加えた。 取り込みを新しく製造した［³Ｈ］ノルアドレナリン（１０ｎＭ）２５μｌを 加えることによって開始し、次に渦動し、取り込みを３７℃で振動水浴中で５分 間続けた。取り込みは、ブランデル（Brandel）細胞採取器を用いてワットマン （Whatman）ＧＦ／Ｂフィルターによって真空下で濾過することによって終わら せた。次にフィルターを氷冷却した生理食塩水８ｍｌで洗浄した。印を付けた濾 紙円板をバイアル中に押込み、シンチレーション液を加えかつ放射能を液体シン チレーション計数によって測定した。 ドーパミン（ＤＡ）の結合、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の結合 およびノルアドレナリン（ＮＡ）の結合のそれぞれの阻害試験について、トリチ ウム化リガンドの特異的結合の阻害百分率を被検化合物の各濃度に関して計算し た。次に阻害曲線を作った。この曲線から特異的結合の５０％阻害を与える濃度 （ＩＣ₅₀）を得た。次に阻害定数（Ｋ_i）を式： 〔式中［リガンド］は使用されたトリチウム化リガンドの濃度であり、Ｋｍはこ のリガンドの結合部位の親和力である〕を用いて計算した。例１〜５の最終生成 物のそれぞれについてＤＡ、５−ＨＴ及びＮＡ結合阻害に関して上記試験で得た Ｋ_iの値（ｎＭ）は下の第 １表に記載してある。他の指摘がなければこれらの値は３つの独立的な測定値の 平均値である。 ドーパミン（ＤＡ）再結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、例６〜 ７６の生成物に関して試験管内での標準リガンド、すなわち［³Ｈ］ＧＢＲ１２ ９３５をドーパミン再結合部位から置き換える化合物の能力を測定する次の試験 によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇのチャールス・リバーラットの雄の脳から採った線状体 組織を、モーター駆動のテフロン乳棒（１２ストローク、８００ｒｐｍ）を用い て氷冷却した０．３２Ｍのスクロース（１：８０ｗ／ｖ）中で均質化し、１００ ０ｇで１２分間遠心分離した。上澄みを氷上に供給し、ペレットを０．３２Ｍの スクロース（１：８０ｗ／ｖ）中で再懸濁し、８５０ｇで１０分間遠心分離した 。集めた上澄みを、２００ｍＭの塩化ナトリウム及び５ｍＭの塩化カリウムを含 有する、氷冷却した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（トリ ス緩衝液）（ｐＨ７．４、２５℃）で１：３２０ｗ／ｖに希釈し、４０，０００ ｇで１０分間遠心分離した。生じるペレットを５０ｍＭのトリス緩衝液１０ｍｌ 中で再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートし、５０ｍＭのトリス緩衝液（ １：３２０ｗ／ｖ）で希釈し、４０，０００ｇで１０分間再び遠心分離した。最 終ペレットを５０ｍＭのトリス緩衝液（組織の湿潤重量１．２５ｇ／ｍｌに等し い）中で再懸濁し、直ちに結合アッセイで使用した。すべての遠心分離は４℃で 行った。 膜（８００μｌ；組織の湿潤重量１ｍｇ／試験管に等しい）を、１００μｌの １ｎＭの単一濃度の［³Ｈ］ＧＢＲ１２９３５及び蒸留水（全結合）１００μｌ 又は被検化合物（１０^-6Ｍ）１００μｌ又はマジンドール（mazindol）（１μＭ ；非特異的結合）１００μｌと一緒に４℃で９０分間インキュベートした。 放射能を結合した膜を、ブランデル細胞採集器を用いて０．５％ポリエチレン イミン中に１時間予備浸漬したワットマンＧＦ／Ｃフィルターによって真空下で 濾過することによって回収した。フィルターを氷冷却した５０ｍＭのトリス−Ｈ Ｃｌ（ｐＨ７．４）１６ｍｌで迅速に洗浄し、放射能を液体シンチレーション計 数（２ｍｌパッカード（Packard）ＭＶゴールド（Gold）シンチレーター）によ って測定した。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再結合部 位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、例６〜７６の生成物に関して標準リガ ンド、すなわち［³Ｈ］パロクセチン（paroxetine）を５−ＨＴ再結合部位から 置き換える化合物の能力を試験管内で測定する次の試験によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇのチャールス・リバーラットの雄の脳から採った前頭皮 質組織を、運動力学的ポリトロン（Kinematic polytron）（3０秒間に速度調整 ６回）を用いて氷冷却した０．２５Ｍのスクロース（１：３０ｗ／ｖ）中で均質 化し、１０００ｇで１２分間遠心分離した。上澄みを氷上に供給し、ペレットを ０．２５Ｍのスクロース（１：２０ｗ／ｖ）中で再懸濁し、８５０ｇで１０分間 遠心分離した。集めた上澄みを、１２０ｍＭの塩化ナトリウム及び５ｍＭの塩化 カリウムを含有する、氷冷却した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（トリス緩衝液）（ ｐＨ７．５、２５℃）で１：１００ｗ／ｖに希釈し、４０，０００ｇで１０分間 遠心分離した。生じるペレットを５０ｍＭのトリス緩衝液（１：１００ｗ／ｖ） 中で再懸濁し、４０，０００ｇで１０分間再び遠心分離した。最終ペレットを５ ０ｍＭのトリス緩衝液（組織の湿潤重量２ｍｇ／ｍｌに等しい）中で再懸濁し、 直ちに結合アッセイで使用した。すべての遠心分離は４℃で行った。 膜（１０００μｌ；組織の湿潤重量２ｍｇ／弛緩管に等しい）を、３０ｐＭの 単一濃度の［³Ｈ］パロク セチン２００μｌ及び蒸留水（全結合）２００μｌ又は被検化合物（１０^-6Ｍ） ２００μｌ又はシタロプラム（citalopram）（１μＭ；非特異的結合）２００μ ｌと一緒に２２℃で２時間インキュベートした。 放射能を結合した膜を、ブランデル細胞採集器を用いてワットマンＧＦ／Ｃフ ィルターによって真空下で濾過することによって回収した。フイルターを氷冷却 した５０ｍＭのトリス緩衝液１６ｍｌで迅速に洗浄し、放射能を液体シンチレー ション計数（２ｍｌパッカードＭＶゴールドシンチレーター）によって測定した 。 ノルアドレナリン（ＮＡ）再結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、 例６〜７６の生成物に関して標準リガンド、すなわち［³Ｈ］ニソキセチン（nis oxetine）をノルアドレナリン再結合部位から置き換える化合物の能力を試験管 内で測定する次の試験によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇのチャールス・リバーラットの雄の脳から採った前頭皮 質組織を、運動力学的ポリトロン（Kinetic polytron）（３０秒間に速度調整６ 回）を用いて、１２０ｍＭの塩化ナトリウム及び５ｍＭの塩化カリウムを含有す る氷冷却した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、２５℃）（トリス緩衝液 ；１：６０ｗ／ｖ）中で均質化し、４０，０００ｇで１０分間遠心分離した。上 澄みを捨て、ペレットをト リス緩衝液（１：６０ｗ／ｖ）中で再び均質化し、４０，０００ｇで１０分間遠 心分離した。この工程を、全体で脳組織が４回均質化されかつ遠心分離されるよ うに２回以上反復した。最終ペレットを、３００ｍＭの塩化ナトリウム及び５ｍ Ｍの塩化カリウムを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（組織の 湿潤重量２５ｍｇ／ｍｌに等しい）中で再懸濁し、直ちに結合アッセイで使用し た。すべての遠心分離は４℃で行った。 膜（４００μｌ；組織の湿潤重量１０ｍｇ／試験管に等しい）を、０．６ｎＭ の単一濃度の［³Ｈ］ニソキセチン５０μｌ及び蒸留水（全結合）５０μｌ又は 被検化合物（１０^-6Ｍ）５０μｌ又はマジンドール（mazindol）（１μＭ；非特 異的結合）５０μｌと一緒に４℃で４時間インキュベートした。 放射能を結合した膜を、スカトロン細胞採集器を用いてスカトロン１１７３４ フイルターによって真空下で濾過することによって回収した。フイルターを、１ ２０ｍＭの塩化ナトリウム及び５ｍＭの塩化カリウムを含有する氷冷却した５０ ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で迅速に洗浄し（洗浄調整９、９、０）か つ放射能を液体シンチレーション計数（１ｍｌパッカードＭＶゴールドシンチレ ーター）によって測定した。 ドーパミン（ＤＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン （５−ＨＴ）及びノルアドレナリン（ＮＡ）再結合部位から標準リガンドを置き 換える式Ｉの化合物の試験管内での能力を測定するこれらの試験のそれぞれにつ いて、１０^-6Ｍの被検化合物によるトリチウム化リガンドの特異的結合の置換の 百分率は次の方法で計算した： 初めに被検化合物の不在（Ａ）及び存在（Ｂ）でのトリチウム化リガンドの特 異的結合を測定した： 該化合物の不在の場合： Ａ（ｄｐｍ）＝全結合（ｄｐｍ）−非特異的結合（ｄｐｍ） 該化合物（１０^-6Ｍ）の存在の場合： Ｂ（ｄｐｍ）＝１０^-6Ｍでの結合（ｄｐｍ）−非特異的結合（ｄｐｍ） 次に化合物の存在（Ｂ）でのトリチウム化リガンドの特異的結合を、化合物の 不在（Ａ）でのトリチウム化リガンドの特異的結合の百分率に換算する： １０^-6Ｍでの特異的結合％＝Ｂ（ｄｐｍ）／Ａ（ｄｐｍ）×１００ 次に化合物の不在でのトリチウム化リガンドの特異的結合百分率（最大結合と 考えれ、１００％に等しい）から、化合物の存在での特異的結合百分率を減ずる ことによって被検化合物（１０^-6Ｍ）によるトリチウム化リガンドの特異的結合 の置換の百分率が得られる： １０^-6Ｍでの置換％＝１００−１０^-6Ｍでの特異的結合％ 下の第２表に記載した例６〜７６に関する値は、１０^-6Ｍの被検化合物による トリチウム化リガンドの特異的結合の置換％でありかつただ１回の試験からの結 果を表す。ＩＡは５０％未満の置換を示す。 第１表及び第２表で示した活性の種類は、前記の適用症、特にパーキソン病の 治療に有用な化合物を指示している。式Ｉの化合物は当業界に周知の化合物を超 える改善された薬理学的プロフィールを有することができる。 本発明を次の例としてのみ示されている実施例によって説明する。これらの実 施例のそれぞれの最終生成物は次の手順：高性能液体クロマトグラフィー；元素 分析、核磁気共鳴分光分析法、質量分光分析法及び赤外分光分析法の１種以上に よって特性表示した。例１ ヨウ化メチルマグネシウムを、窒素下で、エーテル（１００ｍｌ）中のヨード メタン（９３．８ｇ）の溶液をエーテル（１００ｍｌ）中のマグネシウムの削り 屑（turnings）（１５．９ｇ）の撹拌懸濁液に、まず 周囲温度で、次いで発熱反応が始まったら、還流温度で滴加することによって製 造した。添加が完了したら、混合物を３０分間撹拌し、次いでエーテル（８０ｍ ｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１０ ０ｇ）の溶液を周囲温度で滴加した。この混合物を、還流温度で３時間および周 囲温度で１６時間撹拌した。生成した固体を濾過によって回収し、エーテルでよ く洗浄し、次いで水（４００ｍｌ）および濃塩酸（２５０ｍｌ）の氷冷混合物に 分けて添加した。生成混合物を、必要に応じて撹拌しながら９５℃で１時間加熱 し、次いで周囲温度に冷却した。生成物をエーテル（６×１５０ｍｌ）中で抽出 し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留 し、淡黄色の油状物（８９．６ｇ）として１−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）シクロブチル］エタノン（沸点１１６〜１１８℃／０．１３ミリバール）が 得られた。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（１０．２ｍｌ）の溶液を、窒素下に１ ０〜１５℃で、メタノール（７５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混 合物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４ ７ｇ）の撹拌溶液に３．５時間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を周 囲温度で２．５時間撹拌し、次いで氷水（５００ｍｌ）上に注入した。水層を分 離し、ジクロロメタン（３ ×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和 水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＣａＣ １₂）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し、淡黄色の油状物（４０．２ ｇ）として２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル ］エタノン（沸点１５６〜１６４℃／０．８ミリバール）が得られた。 アセトン（７５０ｍｌ）中のイミダゾリジン−２−チオン（４．５ｇ）の溶液 を、アセトン（１２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）シクロブチル］エタノン（１５ｇ）の溶液に添加し、次いで撹拌混合物 を還流下に１０分間加熱し、周囲温度に冷却した。生成した固体を濾過によって 回収し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で６０℃で４時間乾燥させて 、白色の固体（１６．３ｇ）として臭化水素酸１−［１−（３，４−ジクロフェ ニル）シクロブチル］−２−（２−イミダゾリン−２−イルチオ）エタノン（融 点１５６〜１５８℃）が得られた。 酢酸（２０ｍｌ）中の臭化水素酸１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シ クロブチル］−２−（２−イミダゾリン−２−イルチオ）エタノン（５ｇ）の撹 拌懸濁液を、還流下に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶 剤を除去し、残留物を周囲 温度で２４時間静置し、生成した固体をエーテル（５０ｍｌ）で擦り、濾過によ って回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で５０℃で３時間乾燥させ 、白色の固体（４．５ｇ）として臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ 融点２４１〜２４４℃）が得られた。例２ エーテル（５００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボ ニトリル（２３８ｇ）の溶液を、還流温度で窒素下に、ヨウ化メチルマグネシウ ムのエーテル溶液（３Ｍ；７０１ｍｌ）に４０分間かけて添加した。添加が完了 したら、混合物を還流温度で３時間および周囲温度で６０時間撹拌した。生成し た固体を濾過によって回収し、エーテルでよく洗浄し、破砕氷（１ｌ）および濃 塩酸（１ｌ）の撹拌混合物に分けて添加した。生成混合物を９５℃で１時間撹拌 し、次いで周囲温度に冷却した。生成物をジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）中 で抽出し、合した抽出物を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し、褐色の油状物（１９８．１ｇ ）として１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（沸点９５ 〜１００℃／０．３ミリバール）が得られた。 クロロホルム（１５０ｍｌ）中の臭素（３５ｍｌ） の溶液を、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（１５０ ｇ）、クロロホルム（５０ｍｌ）およびメタノール（２３５ｍｌ）の撹拌混合物 に３時間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度で更に３時間撹 拌し、次いでこれを氷冷水（７５０ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン （３×２００ｍｌ）中で抽出し、合した抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶 液（３×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、真空中で溶剤を除去し、油状物として２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ フェニル）シクロブチル］エタノンを得、これを更なる精製をせずに使用した。 アセトン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シ クロブチル］エタノン（２．９ｇ）の溶液を、アセトン（１５０ｍｌ）中の３， ４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−チオール（１．２ｇ）の溶液に添加 し、次いで混合物を還流下で１時間加熱し、周囲温度に冷却した。生成した固体 を濾過によって回収し、真空中で周囲温度で乾燥させ、白色の固体（３．５ｇ） として臭化水素酸１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３ ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルチオ）エタノン（融点２０５ ℃）が得られた。 酢酸（８．５ｍｌ）中の臭化水素酸１−［１−（４−クロロフェニル）シクロ ブチル］−２−（３，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルチオ）エタノン（３．４ｇ；前記の 方法と同様に製造した）の懸濁液を還流下に１６時間加熱し、次いで周囲温度に 冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物をエーテル（５０ｍｌ）で擦り、生成 した固体を濾過によって回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で周囲 温度で乾燥させ、白色の固体（３．０ｇ）として臭化水素酸３−［１−（４−ク ロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２− ａ］ピリミジン（融点２５６℃）が得られた。例３ アセトン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シ クロブチル］エタノン（２．９ｇ）の溶液を、アセトン（１５０ｍｌ）中のイミ ダゾリジン−２−チオン（１．０ｇ）の溶液に添加し、次いで混合物を還流下に １．５時間加熱し、周囲温度に冷却した。生成した固体を濾過によって回収し、 真空中で周囲温度で乾燥させ、白色の固体（２．３ｇ）として臭化水素酸１−［ １−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（２−イミダゾリン−２−イ ルチオ）エタノン（融点１５１〜１５３℃）が得られた。 酢酸（６ｍｌ）中の臭化水素酸１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ ル］−２−（２−イミダゾリン−２−イルチオ）エタノン（２．４ｇ；前記の方 法と同様に製造した）の懸濁液を還流下に１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷 却した。真空中で溶剤を除去し、残留物をエーテル（５０ｍｌ）で擦り、生成し た固体を濾過によって回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で周囲温 度で乾燥させ、メタノールから再結晶した。生成した固体を濾過によって回収し 、真空中で周囲温度で乾燥させ、白色の固体（１．４ｇ）として臭化水素酸３− ［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール（融点２５８〜２６０℃）が得られた。例４ アセトン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）シクロブチル］エタノン（３．２ｇ）の溶液を、アセトン（１５０ｍｌ）中 の３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−チオール（１．２ｇ）の溶液 に添加し、次いで混合物を還流下に０．５時間加熱し、周囲温度に冷却した。生 成した固体を濾過によって回収し、真空中で周囲温度で乾燥させ、白色の固体（ ３．９ｇ）として臭化水素酸１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブ チル］−２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルチオ）エタ ノン（融点２０３〜２０４℃）が得られた。 酢酸（７ｍｌ）中の臭化水素酸１−［１−（３，４ −ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（３，４，５，６−テトラヒドロピ リミジン−２−イルチオ）エタノン（２．０ｇ；前記の方法と同様に製造した） の懸濁液を還流下に１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤 を除去し、残留物をエーテル（５０ｍｌ）で擦り、生成した固体を濾過によって 回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で周囲温度で乾燥させ、白色の 固体（１．７ｇ）として臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シ クロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（ 融点２６９℃）が得られた。例５ エーテル（３５０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）の混合物 中の２−ナフチルアセトニトリル（１００ｇ）および１，３−ジブロモプロパン （１４４ｇ）の溶液を、窒素下に２５℃で、微粉末にした水酸化カリウム（１５ ０ｇ）、１８−クラウン−６（１．３ｇ）およびジメチルスルホキシド（５７０ ｍｌ）の撹拌混合物に２時間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を１５ ℃に冷却し、水（３３０ｍｌ）を緩慢に添加することで反応を停止した。エーテ ル（３３０ｍｌ）を添加し、混合物を、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ濾過（Hy flo Supercel filtration）を使用して濾過した。濾床をエーテルでよく洗浄し 、次いで濾液の水層を分離し、水（５００ｍｌ）で希釈し、エーテルでよく洗浄 した。全てのエーテル溶液を合し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で溶 剤を除去した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）で擦り、生成した固体を濾過 によって回収し、真空中で乾燥させ、白色の固体（４８．７ｇ）として１−（２ −ナフチル）シクロブタンカルボニトリルを得、これを更なる精製をせずに使用 した。 トルエン（１００ｍｌ）中の１−（２−ナフチル）シクロブタンカルボニトリ ル（４８．２ｇ）の溶液を、窒素下で、エーテル（６０ｍｌ）中のヨウ化メチル マグネシウム［ヨードメタン（２２ｍｌ）およびマグネシウム（８．１６ｇ）か ら通常の方法で製造した］の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を周囲温度で１８ 時間撹拌した。生成した固体を濾過によって回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗 浄し、濃塩酸（１２５ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物に分けて添加した 。混合物を、必要に応じて撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いでこれ を周囲温度に冷却した。生成物をトルエン（３×２００ｍｌ）中で抽出し、次い で抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中で溶剤を除去した。残留物を石油 エーテル（沸点４０〜６０℃）（１００ｍｌ）で擦り、生成した固体を濾過によ って回収し、真空中で乾燥させ、黄色の固体（３５ｇ）として１−［１−（２− ナフチル）シクロブチル］ エタノンを得、これを更なる精製をせずに使用した。 臭素（２．６ｍｌ）を、周囲温度で、エーテル（３００ｍｌ）中の１−［１− （２−ナフチル）シクロブチル］エタノン（１１．２５ｇ）の撹拌溶液に１時間 かけて滴加した。添加が完了し、かつ臭素の色が消散したら、混合物を周囲温度 で更に０．５時間撹拌し、次いでこれを水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム の飽和水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、油状物として２−ブロモ−１−［１−（ ２−ナフチル）シクロブチル］エタノンを得、これを精製せずに使用した。 前記の粗製２−ブロモ−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノン 、イミダゾリジン−２−チオン（５．１ｇ）、エタノール（６０ｍｌ）および酢 酸（４０ｍｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した 。真空中で溶剤を除去し、残留物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびアセトン （２０ｍｌ）の加熱した混合物で擦った。生成した固体を濾過によって回収し、 酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させ、次いでエタノー ルから結晶化させた。生成した固体を濾過によって回収し、エタノール（３０ｍ ｌ）で洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させ、淡黄色の角柱状晶（１０ｇ）として 臭化水素酸３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル ］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（融点２３９〜２４１ ℃）が得られた。例６ １，４−ジブロモブタン（１０６ｍｌ）を、窒素下で７０〜８０℃で、３，４ −ジクロロフェニルアセトニトリル（１５０ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアン モニウム（２ｇ）および水酸化ナトリウムの５０％水溶液（３００ｍｌ）の撹拌 混合物に１時間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を７０〜８０℃で２ 時間撹拌し、次いでこれを周囲温度に冷却した。エーテル（４００ｍｌ）および 水（２００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をエーテル（２×２００ｍｌ） で洗浄し、次いで合したエーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤 を除去した。残留物を蒸留し、淡黄色の油状物（１３５ｇ）として１−（３，４ −ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（沸点１３２〜１４０℃／ ０．４ミリバール）が得られた。 ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；１００ｍｌ）を、窒素下 に０℃で、エーテル（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シク ロペンタンカルボニトリル（４８ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を周囲 温度で２４時間撹拌した。生成した固体を濾過によって回収し、エーテルでよく 洗浄し、水（２００ｍｌ）および濃塩酸（１２５ｍｌ ）の氷冷混合物に分けて添加した。混合物を、必要に応じて撹拌しながら９５℃ で１時間加熱し、次いでこれを周囲温度に冷却した。生成物をエーテル（５×１ ００ｍｌ）中で抽出し、次いで合した抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し、淡黄色の 油状物（３１．９ｇ）として１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペ ンチル］エタノン（沸点１２４〜１２８℃／０．５ミリバール）が得られた。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（６．１ｍｌ）の溶液を、窒素下に１０ 〜１５℃で、メタノール（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合 物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３１ ．９ｇ）の撹拌溶液に３時間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を周囲 温度で２．５時間撹拌し、次いでこれを過剰の氷水中に注入した。生成物をジク ロロメタン（３×１００ｍｌ）中で抽出し、次いで合した抽出物を、炭酸水素ナ トリウムの飽和水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、引き続き水（１００ｍｌ） で洗浄し、乾燥させ（ＣａＣｌ₂）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し 、沸点＞１７４℃（１．３ミリバール）の画分を回収して、再蒸留した。２回目 の蒸留での沸点＞１８２℃（２．６ミリバール）の材料を回収して、再蒸留し、 淡黄色の油状物（１１．８ｇ）として２−ブロモ−１ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノン（沸点１５６ 〜１６２℃／０．４ミリバール）が得られた。 ２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタ ノン（０．５ｇ）、イミダゾリジン−２−チオン（０．１６ｇ）、エタノール（ ３ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合物を還流下で１８時間加熱し、周囲温度に 冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物を、酢酸エチルとエタノールの１：１ 混合物から結晶化させた。生成した生成物を濾過によって回収し、エタノール（ ３ｍｌ）で洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させ、白色の針状晶（０．２７ｇ）と して臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］−５ ，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（融点２３０〜２３２℃）が 得られた。例７ トルエン（１００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボ ニトリル（３５ｇ）の溶液を、窒素下に還流温度で、エーテル（１００ｍｌ）中 の臭化フェネチルマグネシウム［臭化フェネチル（４５．６ｇ）およびマグネシ ウム（６．２４ｇ）から通常の方法で製造した］の撹拌溶液に滴加した。添加が 完了したら、内部温度が１１０℃に上昇するまでエーテルを該混合物から蒸留し 、次いでこの温度での撹拌 を１８時間持続した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、氷（２００ｇ）および 濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物に添加し、必要に応じて撹拌しながら９５℃で４ 時間加熱し、周囲温度に冷却した。生成物をジクロロメタン（３×２００ｍｌ） 中で抽出し、合した抽出物を水（１００ｍｌ）、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ ２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ₂）、 真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し、黄色の油状物（３８．８ｇ）として １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−フェニルプロパン−１ −オン（沸点１７８〜１８１℃／１．３ミリバール）が得られた。 臭素（０．５２ｍｌ）を、周囲温度で、エーテル（５０ｍｌ）中の１−［１− （４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−フェニルプロパン−１−オン（３ ｇ）の撹拌溶液に２０分間かけて滴加した。添加が完了し、臭素の色が消散した ら、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いでこれを水（３０ｍｌ）、炭酸 水素ナトリウムの飽和水溶液（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、油状物として２−ブロモ−１ −［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−フェニルプロパン−１− オンを得、これを精製せずに使用した。 前記の粗製２−ブロモ−１−［１−（４−クロロフ ェニル）シクロブチル］−３−フェニルプロパン−１−オン、イミダゾリジン− ２−チオン（１．０２ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の 混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を 除去し、残留物を、エタノール（５０ｍｌ）による共沸蒸留、引き続き酢酸エチ ル（５０ｍｌ）による共沸蒸留によって乾燥させた。 真空中での残留溶剤の除去後に残留する固体をエタノールから結晶化させた。 生成した生成物を濾過によって回収し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空 中で６０℃で乾燥させ、白色の針状晶（２ｇ）として臭化水素酸２−ベンジル− ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール（融点２５５〜２５７℃）が得られた。例８ エーテル（５０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカ ルボニトリル（１５ｇ）の溶液を、エーテル（５５ｍｌ）中の臭化３−メトキシ プロピルマグネシウム［１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１５．３ｇ）およ びマグネシウム（２．４ｇ）から通常の方法で製造した］の撹拌溶液に滴加し、 次いで混合物を還流温度で２．５時間撹拌し、周囲温度に冷却し、破砕氷（１０ ０ｇ）および濃塩酸（８０ｍｌ）の混合物に添加した。生成した混合物を、必要 に応じて撹拌しながら９５℃で１．５時間加熱し、次いでこれを周囲温度で４８ 時間静置した。生成物をエーテル（３×１００ｍｌ）中で抽出し、合した抽出物 を水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）および水 （１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去した。 残留物を蒸留し、淡黄色の油状物（１６．４ｇ）として１−［１−（３，４−ジ クロロフェニル）シクロブチル］−４−メトキシブタノン（沸点１３８〜１４７ ℃／０．５ミリバール）が得られた。 臭素（０．３５ｍｌ）を、周囲温度で、エーテル（４０ｍｌ）中の１−［１− （３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−４−メトキシブタン−１−オン （２ｇ）の撹拌溶液に２０分間かけて滴加した。添加が完了し、臭素の色が消散 したら、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いでこれを水（３０ｍｌ）、 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、油状物として２−ブロモ −１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−４−メトキシブタン −１−オンを得、これを精製せずに使用した。 前記の粗製２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−４−メトキシブタン−１−オン、イミダゾリジン−２−チオン（０．６８ ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の混合物を還流下で１８ 時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物を、エ タノール（５０ｍｌ）による共沸蒸留、引き続いて酢酸エチル（２０ｍｌ）によ る共沸蒸留によって乾燥させた。 残留溶剤を真空中で除去した後に残留する固体を、エタノールと酢酸エチルの ２：１混合物から結晶化させた。生成した生成物を濾過によって回収し、エタノ ール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させ、無色の角柱状晶（１． ３９ｇ）として臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−２−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ チアゾール（融点２２７〜２２９℃）が得られた。例９ トルエン（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン カルボニトリル（６．５６ｇ）の溶液を、窒素下で、エーテル（１００ｍｌ）中 の塩化ベンジルマグネシウム［塩化ベンジル（５ｍｌ）およびマグネシウム（１ ．０８ｇ）から通常の方法で製造した］の撹拌溶液に滴加した。添加が完了した ら、内部温度が９５℃に上昇するまでエーテルを混合物から蒸留し、次いでこの 温度で混合物を１９時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水（３０ｍｌ）を滴加し、 引き続き濃塩酸（１０ｍｌ）を滴加することによって反応を停止した。混合物を ９５℃で２．５時間撹拌し、次いでこれを周囲温度に冷却した。有機相を分離し 、水（２×１００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ （Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去した。残留物を、溶出剤として酢酸エチル とトルエンの５：９５混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製した。適当な画分を合し、真空中で溶剤を除去し、無色の油状 物（５．０８ｇ）として１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル ］−２−フェニルエタノンを得、これを周囲温度でゆっくりと固化させ、無色の 固体（融点５３〜５５℃）が得られた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（４．０２ｇ）を、テトラヒドロフラ ン（１００ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ −２−フェニルエタノン（３．４１ｇ）の撹拌溶液に−１０℃で分けて添加した 。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでこれを濾過し、真空中で溶剤を除去 した。残留物を、溶出剤として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃） の３：９７混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製した。適当な画分を合し、真空中で溶剤を除去し、無色の油状物（３．８ ｇ）として２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル ］−２−フェニルエタノンが得られた。 ２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− フェニルエタノン（３．８ｇ）、イミダゾリジン−２−チオン（０．９７ｇ）、 エタノール（７０ｍｌ）および酢酸（４０ｍｌ）の混合物を還流下で２０時間加 熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物をエタノール から結晶化させた。生成した生成物を濾過によって回収し、エタノール（１０ｍ ｌ）で洗浄し、真空中で１００℃で乾燥させ、淡褐色の固体（１．４３ｇ）とし て臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−フ ェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（融点２８０℃： 分解）が得られた。例１０ トルエン（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン カルボニトリル（６．５６ｇ）の溶液を、窒素下で、エーテル（１００ｍｌ）中 の塩化４−クロロベンジルマグネシウム［塩化４−クロロベンジル（９．０７ｇ ）およびマグネシウム（１．０８ｇ）から通常の方法で製造した］の撹拌溶液に 滴加した。添加が完了したら、内部温度が９５℃に上昇するまで混合物からエー テルを蒸留し、次いでこの温度で混合物を１９時間撹拌し、周囲温度に冷却し、 水（５０ｍｌ）を滴加し、引き続き濃塩酸（１０ｍｌ ）を滴加することによって反応を停止した。混合物を９５℃で３時間撹拌し、次 いでこれを周囲温度に冷却した。有機相を分離し、水（１００ｍｌ）および飽和 ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で溶剤を除 去した。残留物を、溶出剤として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃ ）の１：９〜１：４混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製した。適当な画分を合し、真空中で溶剤を除去し、黄色の油状物 （７．５１ｇ）として２−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）シクロブチル］エタノンを得、これを周囲温度でゆっくりと固化 させ、黄色の固体（融点８２〜８４℃）が得られた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（６．５９ｇ）を、テトラヒドロフラ ン（１５０ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）シクロブチル］エタノン（６．２ｇ）の撹拌溶液に−５℃で分け て添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、周囲温度で更に４８時間静置し 、次いでこれを濾過し、真空中で溶剤を除去した。残留物を、溶出剤として酢酸 エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の３：９７混合物を使用するシリカ 上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合し、真 空中で溶剤を除去した。残 留物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）（３０ｍｌ）で擦り、生成した固体を 濾過によって回収し、周囲温度で真空中で乾燥させ、無色の固体（４．８３ｇ） として２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］エタノン（融点１０９〜１１０℃）が得られた。 ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）シクロブチル］エタノン（３．６８ｇ）、イミダゾリジン−２−チオン （０．８７ｇ）、エタノール（６０ｍｌ）および酢酸（３５ｍｌ）の混合物を還 流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を除去し、残 留物をエタノール（３０ｍｌ）で擦った。生成した固体を濾過によって回収し、 酢酸から結晶化させた。生成した生成物を濾過によって回収し、酢酸（１０ｍｌ ）で洗浄し、真空中で１００℃で乾燥させ、無色の固体（０．９３ｇ）として臭 化水素酸２−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル ）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（融点 ３０２〜３０４℃：分解）が得られた。例１１ エーテル中の３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（５０ｇ）およびヨー ドメタン（３７ｍｌ）の溶液（全容量２２０ｍｌ）を、周囲温度で、微粉末にし た水酸化カリウム（６８．３ｇ）、１８−クラウン−６（０．６５ｇ）およびジ メチルスルホキシド（２２０ｍｌ）の撹拌混合物に３時間かけて滴加した。添加 が完了したら、混合物を３０℃で２時間撹拌し、１５℃に冷却し、この温度で水 （１８５ｍｌ）の滴加によって反応を停止した。生成物をエーテル（３×３００ ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を水（２００ｍｌ）、５Ｍの塩酸（２００ｍｌ） 、水（２００ｍｌ）および飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去した。残留物を蒸留し、淡黄色の油状物（３７ ．６ｇ）として２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピオニトリ ル（沸点１１６〜１２０℃／２．７〜３．３ミリバール）が得られた。 エーテル（１００ｍｌ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル プロピオニトリル（１２．８ｇ）の溶液を、窒素下で−１０℃で、ヨウ化メチル マグネシウムの撹拌エーテル溶液（３Ｍ；３０ｍｌ）に２０分間かけて滴加し、 次いで混合物を、還流温度で２時間撹拌し、かつ周囲温度で１８時間撹拌した。 生成した固体を濾過によって回収し、エーテルでよく洗浄し、氷冷水（１００ｍ ｌ）および濃塩酸（５０ｍｌ）の混合物に分けて添加した。生成した混合物を、 必要に応じて撹拌しながら９５℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。 生成物をジクロロメタン（ ３×１００ｍｌ）中で抽出し、次いで合した抽出物を乾燥させ（ＣａＣｌ₂）、 真空中で溶剤を除去し、淡褐色の油状物（９．０７ｇ）として３−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−オンを得、これを更なる精製をせず に使用した。 エーテル（２５ｍｌ）中の臭素（１．８４ｍｌ）の溶液を、周囲温度で、エー テル（２５０ｍｌ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルブタン −２−オン（８．２４ｇ）の撹拌溶液に１時間かけて滴加した。添加が完了し、 臭素の色が消散したら、混合物を周囲温度で更に３０分間撹拌し、次いでこれを 水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍｌ）および 水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、 油状物（９．５７ｇ）として１−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−メチルブタン−２−オンを得、これを精製せずに使用した。 前記の粗製１−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルブタ ン−２−オン（３．１ｇ）、イミダゾリジン−２−チオン（１．０２ｇ）、エタ ノール（１２ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）の混合物を還流下で２２時間加熱し、 次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物を加熱した酢酸エチ ル（８０ｍｌ）で擦った。生成した固体を濾過によって回収し、酢酸エチル（２ ０ｍｌ）で洗浄し、真空中 で５０℃で乾燥させ、次いでエタノールから結晶化させた。生成した生成物を濾 過によって回収し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させ 、灰白色の固体（０．９５ｇ）として臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チ アゾール（融点２６６〜２７０℃：分解）が得られた。例１２ ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール（３２．８ｇ）および塩化チオニル （２９．７ｇ）の混合物を、還流下に窒素下で２時間加熱し、次いで蒸留し、黄 色の固体（２３．８ｇ）として２−クロロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（沸点 １０８〜１１０℃／１．４ミリバール）が得られた。 ２−クロロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２１ｇ）、シアン化カリウム（１ １．７ｇ）、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合 物を、還流下で４時間撹拌および加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水（２００ ｍｌ）で希釈した。生成物をトルエン（３×２００ｍｌ）中で抽出し、次いで合 した抽出物を水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中 で溶剤を除去した。残留物を、溶出剤として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６ ０〜８０℃）のｌ：４混合物を使用するシリカ上での フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合し、真空中で 溶剤を除去し、黄色の固体（８．９ｇ）としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ア セトニトリルが得られた。 エーテル（５０ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アセトニトリル（８ ．０５ｇ）および１，３−ジブロモプロパン（５．２ｍｌ）の溶液を、窒素下で 、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の微粉末にした水酸化カリウム（１３ ．５３ｇ）の氷冷した撹拌懸濁液に１時間かけて滴加した。添加が完了したら、 混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでこれを氷冷水（２００ｍｌ）に添加し た。生成した混合物を、濃塩酸の添加によってｐＨ４に酸性化し、次いで生成物 をエーテル（３×２００ｍｌ）中で抽出した。合した抽出物を水（５００ｍｌ） で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、赤色の油状物（８ ．１６ｇ）として１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロブタンカル ボニトリルを得、これを精製せずに使用した。 エーテル（５０ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロ ブタンカルボニトリル（７．７ｇ）の溶液を、窒素下で周囲温度で、ヨウ化メチ ルマグネシウムの撹拌エーテル溶液（３Ｍ；１８ｍｌ）に滴加した。添加が完了 したら、混合物を還流温度で３．５時間撹拌し、次いでこれを周囲温度に冷却し た。生成した固体を濾過によって回収し、エーテルでよく洗浄し、５Ｍの塩酸（ １４３ｍｌ）に分けて添加した。生成した混合物を、必要に応じて撹拌しながら ９５℃で１．５時間加熱し、次いで周囲温度で１８時間静置した。生成物をジク ロロメタン（３×２００ｍｌ）中で抽出し、次いで合した抽出物を水（２×４０ ０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で溶剤を除去し、褐色の油状物（５ｇ）として１− ［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロブチル］エタノンを得、こ れを精製せずに使用した。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．７２ｇ）を、−２０℃で、テト ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−［１（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル ）シクロブチル］エタノン（１．０５ｇ）の撹拌溶液を分けて添加した。混合物 を周囲温度で３時間撹拌し、次いでこれを濾過し、周囲温度で更に１８時間静置 した。混合物を再度濾過し、真空中で溶剤を除去した。残留物を、溶出剤として エーテルと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：４９混合物を使用するシリ カ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合し、 真空中で溶剤を除去し、油状物（０．４６ｇ）として１−［１−（ベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−イル）シクロブチル］−２−ブロモエタノンが得られた。 １−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロブチル］−２−ブロ モエタノン（０．４２ｇ）、イミダゾリジン−２−チオン（０．１４ｇ）、エタ ノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱 し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で溶剤を除去し、残留物をエーテル（３ ０ｍｌ）で擦った。生成した固体を濾過によって回収し、真空中で４０℃で乾燥 させ、エタノールから結晶化させた。生成した生成物を濾過によって回収し、エ タノール（３ｍｌ）で洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させ、灰白色の固体（０． ２８ｇ）として臭化水素酸３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シ クロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（融点２４ ０〜２４２℃）が得られた。例１３〜例５５ 一般的方法 無水エタノール（０．０８３Ｍ、１．２０ｍｌ、０．１０ミリモル）中の２− ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（例 １に記載の方法と同様に製造した）または２−ブロモ−１−［１−（２−ナフチ ル）シクロブチル］エタノン（例５に記載の方法と同様に製造した）の保存溶液 のアリコートを、それぞれが式ＩＩＩの適当なチオ尿素（０．１０ミリモル）お よび酢酸（０．８０ｍｌ） を含有している幾つかの２０ｍｌのネジ蓋式バイアルに添加した。反応バイアル をネジ蓋で密封し、オービタル振盪機（orbital shaker）上で撹拌しながら８５ ℃で２０時間加熱した。各反応混合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、次い で適当な容量のジゴール（digol）によって、インビトロの生物学的アッセイの 試験のための活性化合物の１０^-3Ｍ溶液が得られるように希釈した。 以下の化合物を、反応混合物中の主要成分として前記の方法によって製造した （ＨＰＬＣ純度およびＭＳ分子イオンを示した）：例１３ 臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−５−メ チル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよび臭化水素酸３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−６−メチル−５，６− ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの非溶解混合物（unresolved mixtu re）、ＨＰＬＣ９７．６％（３．１７分）；ｍ／ｚ３３９（ＭＨ⁺）；例１４ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−メ チル−２−メチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９２．４％（ ３．０３分）；ｍ／ｚ３２７（ＭＨ⁺）；例１５ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−エ チル−２−エチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９４．３％（ ３．３５分）；ｍ／ｚ３５５（ＭＨ⁺）；例１６ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジヒドロフェニル）シクロブチル］−３−プ ロピル−２−プロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８８．７ ％（３．８３分）；ｍ／ｚ３８３（ＭＨ⁺）；例１７ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−イ ソプロピル−２−イソプロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ ８６．０％（３．８３分）；ｍ／ｚ３８３（ＭＨ⁺）例１８ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８５．７％（ ４．２７分）；ｍ／ｚ４１１（ＭＨ⁺）；例１９ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−イ ソブチル−２−イソブチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９２ ．１％（３．９９分）；ｍ／ｚ４１１（ＭＨ⁺）；例２０ 臭化水素酸３−アリル−２−アリルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８６．１％（ ３．５８分）；ｍ／ｚ３７９（ＭＨ⁺）；例２１ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−シ クロプロピルメチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−２，３−ジヒドロチア ゾール、ＨＰＬＣ６７．９％（３．９３分）；ｍ／ｚ４０７（ＭＨ⁺）；例２２ 臭化水素酸３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０．５ ％（４．７９分）；ｍ／ｚ４７９（ＭＨ⁺）；例２３ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミノ）−２，３−ジヒ ドロチアゾール、ＨＰＬＣ８９．８％（５．００分）；ｍ／ｚ５１５（ＭＨ⁺） ；例２４ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル ）シクロブチル］−３−フェネチル−２−フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロ チアゾール、ＨＰＬＣ９１．４％（５．２６分）；ｍ／ｚ５０７（ＭＨ⁺）；例２５ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ３−ピリジルメチル）−２−（３−ピリジルメチルイミノ）−２，３−ジヒドロ チアゾール、ＨＰＬＣ７９．４％（３．６３分）；ｍ／ｚ４８１（ＭＨ⁺）；例２６ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フ ルフリル−２−フルフリルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９２ ．２％（４．５７分）；ｍ／ｚ４５９（ＭＨ⁺）；例２７ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フ ェニル−２−フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８６．８ ％（４．９４分）；ｍ／ｚ４５１（ＭＨ⁺）；例２８ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ｐ−トリル）−２−（ｐ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰ ＬＣ８５．９％（５．２２分）；ｍ／ｚ４７９（ＭＨ⁺）；例２９ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ｏ−トリル）−２−（ｏ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰ ＬＣ９２．１％（５．２２分）；ｍ／ｚ４７９（ＭＨ⁺）；例３０ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルイ ミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ６７．６％（５．１６分）；ｍ ／ｚ５８７（ＭＨ⁺）；例３１ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ２，４−キシリル）−２−（２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチア ゾール、ＨＰＬＣ７６．８％（５．４７分）；ｍ／ｚ５０７（ＭＨ⁺）；例３２ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ４−エトキシフェニル）−２−（４−エトキシフェニルイミノ）−２，３−ジヒ ドロチアゾール、ＨＰＬＣ６８．２％（５．０９分）；ｍ／ｚ５３９（ＭＨ⁺） ；例３３ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ ３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ１００．０％（４．０５分）；ｍ／ ｚ６２７（ＭＨ⁺）；例３４ 臭化水素酸３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、ＨＰＬＣ５０．９％（３．１７分） ；ｍ／ｚ３２１（ＭＨ⁺）；例３５ 臭化水素酸５−メチル−３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよび臭化水素酸６−メチル−３ −［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾールの非溶解混合物、ＨＰＬＣ９０．４％（３．１５分）；ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ⁺）；例３６ 臭化水素酸３−メチル−２−メチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８７．１％（３．０４分） ；ｍ／ｚ３０９（ＭＨ⁺）；例３７ 臭化水素酸３−エチル−２−エチルイミノ−４−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ ８９．４％（３．３９分）；ｍ／ｚ３３７（ＭＨ⁺）；例３８ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−プロピル−２− プロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８８．５％（３．８２ 分）；ｍ／ｚ３６５（ＭＨ⁺）；例３９ 臭化水素酸３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−４−［１−（２−ナ フチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０．２％（ ３．７６分）；ｍ／ｚ３６５（ＭＨ⁺）；例４０ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９４．１％（４．３１分） ；ｍ／ｚ３９３（ＭＨ⁺）；例４１ 臭化水素酸３−イソブチル−２−イソブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチ ル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ５１．２％（４． １８分）；ｍ／ｚ３９３（ＭＨ⁺）；例４２ 臭化水素酸３−アリル−２−アリルイミノ−４−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ ８６．３％（３．５６分）；ｍ／ｚ３６１（ＭＨ⁺）；例４３ 臭化水素酸３−シクロプロピルメチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−４ −［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰ ＬＣ８９．８％（３．９０分）；ｍ／ｚ３８９（ＭＨ⁺）；例４４ 臭化水素酸３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（２−ナフチル） シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８５．８％（４．６０ 分）；ｍ／ｚ４６１（ＭＨ⁺）；例４５ 臭化水素酸３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミ ノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾー ル、ＨＰＬＣ８４．７％（４．８７分）；ｍ／ｚ４９７（ＭＨ⁺）；例４６ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェネチル−２ −フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８７．２％（４． ９９分）；ｍ／ｚ４８９（ＭＨ⁺）；例４７ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（３−ピリジル メチル）−２−（３−ピリジルメチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、 ＨＰＬＣ６８．６％（３．５６分）；ｍ／ｚ４６３（ＭＨ⁺）；例４８ 臭化水素酸３−フルフリル−２−フルフリルイミノ−４−［１−（２−ナフチ ル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０．６％（４． ４４分）；ｍ／ｚ４４１（ＭＨ⁺）；例４９ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェニル−２− フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８７．７％（４．９３ 分）；ｍ／ｚ４３３（ＭＨ⁺）；例５０ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ｐ−トリル） −２−（ｐ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ７９．８ ％（５．２０分）；ｍ／ｚ４６１（ＭＨ⁺）；例５１ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ｏ−トリル） −２−（ｏ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８５．１ ％（５．２１分）；ｍ／ｚ４６１（ＭＨ⁺）；例５２ 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（２，４−キシ リル）−２−（２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰ ＬＣ７１．２％（５．４４分）；ｍ／ｚ４８９（ＭＨ⁺）；例５３ 臭化水素酸３−シクロペンチル−２−シクロペンチルイミノ−４−［１−（２ −ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８７．４ ％（５．６８分）；ｍ／ｚ４１７（ＭＨ⁺）；例５４ 臭化水素酸３−（４−エトキシフェニル）−２−（４−エトキシフェニルイミ ノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾー ル、ＨＰＬＣ７６．９％（５．０７分）；ｍ／ｚ５２１（ＭＨ⁺）；例５５ 臭化水素酸３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキ シフェネチルイミノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３− ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８９．２％（３．９６分）；ｍ／ｚ６０９（ＭＨ⁺ ）。例５６〜例７６ 一般的方法 エーテル（８．０ｍｌ）中の式Ｖのケトン類（０．４０ミリモル）の溶液を、 ２０ｍｌのネジ蓋式バイアル中で製造した。臭素（６４ｍｇ、０．４０ミリモル ）を各溶液に添加し、次いでバイアルをネジ蓋で密封し、周囲温度で７０時間静 置した。蓋をはずし、真空中で溶剤を除去した。次いで各残留物をエタノール（ ８ｍｌ）中に溶解させ、各溶液の個々の１ｍｌアリコート（生成した式ＩＶのブ ロモケトン０．０５ミリモルを含有している）を、それぞれが酢酸（１．２５ｍ ｌ）およびエタノール中の式ＩＩＩのチオ尿素の溶液（０．０５Ｍ、１ｍｌ、０ ．０５ミリモル）を含有している４０ｍｌのネジ蓋式バイアル中に分配した。バ イアルを密封し、次いでオービタル振盪機上で撹拌しながら８５℃で２４〜２９ 時間加熱した。各反応混合物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、次いで真空中で 溶剤を除去した。個々の残留物をメタノール（４．０ｍｌ）中に溶解させ、次い でインビトロの生物学的アッセイで試験するための活性化合物の１０^-3Ｍ溶液が 得られるように、適当な容量のジゴールで更に希釈した。 以下の化合物を、反応混合物中の主要成分として前記方法によって製造した（ ＨＰＬＣ純度およびＭＳ分子イオンを示した）：例５６ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル ）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９８．４％（４．２ ０分）；ｍ／ｚ３７７（ＭＨ⁺）；例５７ 臭化水素酸４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−ブチル− ２−ブチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ６３．２％（４．２ ７分）；ｍ／ｚ４２１（ＭＨ⁺）；例５８ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−メチルチオフェ ニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８６．３％（４ ．１５分）；ｍ／ｚ３８９（ＭＨ⁺）；例５９ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−フェノキシフェ ニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８７．２％（４ ．６３分）；ｍ／ｚ４３５（ＭＨ⁺）；例６０ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル ）シクロペンチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ７０．１％（４． ４１分）；ｍ／ｚ３９１（ＭＨ⁺）；例６１ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−（１−フェニルシクロヘキシ ル）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ７３．４％（４．５２分）；ｍ／ ｚ３７１（ＭＨ⁺）；例６２ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル ）−１−メチルエチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９３．３％（ ４．１０分）；ｍ／ｚ３６５（ＭＨ⁺）；例６３ 臭化水素酸３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−１−メチルエチル］−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０． ７％（４．２４分）；ｍ／ｚ３９９（ＭＨ⁺）；例６４ 臭化水素酸４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−フェネチ ル−２−フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８９．１％ （４．８４分）；ｍ／ｚ４７３（ＭＨ⁺）；例６５ 臭化水素酸４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−（３，４ −ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２ ，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ８８．４％（３．９１分）；ｍ／ｚ５９３ （ＭＨ⁺）；例６６ 臭化水素酸４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−（３，４ −ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２ ，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ７０．６％（３．９９分）；ｍ／ｚ６３７ （ＭＨ⁺）；例６７ 臭化水素酸４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−（３， ４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）− ２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０．６％（４．０７分）；ｍ／ｚ６０ ７（ＭＨ⁺）；例６８ 臭化水素酸３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキ シフェネチルイミノ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，３−ジヒド ロチアゾール、ＨＰＬＣ７８．１％（４．０１分）；ｍ／ｚ５８７（ＭＨ⁺）；例６９ 臭化水素酸４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］− ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル イミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール、ＨＰＬＣ９０．６％（３．９８分）； ｍ／ｚ６１５（ＭＨ⁺）；例７０ 臭化水素酸３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９２．３％（２．９６分）； ｍ／ｚ３３５（ＭＨ⁺）；例７１ 臭化水素酸３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９５．７％（３．０６分） ；ｍ／ｚ３０５（ＭＨ⁺）；例７２ 臭化水素酸３−（１−フェニルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ８５．２％（２．９１分）；ｍ／ｚ２８５ （ＭＨ⁺）；例７３ 臭化水素酸３−［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９８．１％（２．６８ 分）；ｍ／ｚ２７９（ＭＨ⁺）；例７４ 臭化水素酸３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］− ５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９７．３％（２ ．９２分）；ｍ／ｚ３１３（ＭＨ⁺）；例７５ 臭化水素酸３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９５．１％（２．５２分） ；ｍ／ｚ２７５（ＭＨ⁺）；例７６ 臭化水素酸３−［１−（４−メチルチオフェニル）シクロブチル］−５，６− ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ＨＰＬＣ９１．０％（２．９１分 ）；ｍ／ｚ３０３（ＭＨ⁺）。例７７ 医薬品組成物の製造における本発明の化合物の使用を、以下の記載によって概 説する。この記載においては、用語“活性化合物”は、本発明の任意の化合物を 示すが、特に前記の例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。 ａ）カプセル剤 カプセル剤の製造において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラ クトースを解凝集させブレンドする。この混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充 填する。その際、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を 含有している。 ｂ）錠剤 錠剤を以下の成分から製造する： 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよび少量のデンプンを解凝集させ、ブレンドし、生 成混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。乾燥顆粒を ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンとブレンドする。次いで、この 混合物を、打錠機で圧縮し、それぞれが活性化合物の単位用量もしくは単位用量 の一部を含有している錠剤を得る。 ｃ）腸溶性コーティング錠剤 錠剤を前記の（ｂ）に記載の方法で製造する。錠剤を、エタノール：ジクロロ メタン（１：１）中の酢酸フタル酸セルロース２０％およびフタル酸ジエチル３ ％の溶液を使用して慣用の方法で腸溶性コーティングを施す。 ｄ）坐剤 坐剤の製造においては、１００重量部の活性化合物を、１３００重量部のトリ グリセリド坐剤基剤中に導入し、この混合物を、それぞれが有効成分の治療的有 効量を含有している坐剤に成形する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 25/00 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ ３５５ ３５５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 コリン ガーハート プライス ジョーン ズ イギリス国 エヌジー１ １ジーエフ ノ ッティンガム ノッティンガムシャー ペ ニーフット ストリート アール５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．個々の鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の他の混合物の形の式Ｉ： 〔式中、 Ａｒはフェニル、ナフチル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、それらのそれ ぞれは場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロによって置換され た、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによ って置換された、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個 以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、ｅ ）場合により１個以上のハロによって置換されたフェノキシ基又はｆ）場合によ り１個以上のハロによって置換されたフェニル基から選択された１個以上の置換 基によって置換されていてもよく； 同じか又は異なっていてもよいＲ₁及びＲ₂は、独立的にａ）Ｈ、ｂ）炭素原子１ 〜６個を有するアルキル基、ｃ）炭素原子３〜６個を有するアルケニル基、ｄ） 炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基、ｅ）その中の環が炭素原子３〜７ 個を有するシクロアルキル メチル基、ｆ）場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）場合により１個以上のハロによっ て置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｉｉｉ）場合により１個 以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｉｖ ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するア ルキルチオ基から選択された１個以上の置換基によって置換されたアリール又は ヘテロアリール基、ｇ）その中のアルキル鎖が炭素原子１〜３個を有しかつその 中のアリール又はヘテロアリール基が場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）場合により １個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｉ ｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有す るアルコキシ基、ｉｖ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原 子１〜３個を有するアルキルチオ基から選択された１個以上の置換基によって置 換されていてもよいアリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基であり；又 はＲ₁及びＲ₂は場合によりそれぞれ炭素原子１〜３個を有する１個以上のアルキ ル基によって置換されたアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合 している原子と一緒に５又は６員環を形成し、 Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ）場合により１個以上のハロに よって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｉｉｉ）場合により １個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、 ｉｖ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有す るアルキルチオ基から選択された１個以上の置換基によって置換されたアリール 又はヘテロアリール基、ｃ）その中のアリールが場合により、ｉ）ハロ、ｉｉ） 場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有するアル キル基、ｉｉｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜 ３個を有するアルコキシ基、ｉｖ）場合により１個以上のハロによって置換され た、炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基から選択された１個以上の置換基 によって置換されているアリールメチル基；ｄ）炭素原子３〜６個を有するアル コキシアルキル基であり；同じか又は異なっていてもよいＲ₄及びＲ₅は、独立的 に炭素原子１〜３個を有するアルキル基であるか、又はＲ₄及びＲ₅はそれらが結 合している原子と一緒に炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環を形成する 〕で示される化合物ならびにそれらの製薬的認容性塩。 ２．Ａｒがナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は場合により、ハロ、炭素 原子１〜３個を有するアルキルチオ基又はフェノキシ基から選択された１個以上 の置換基によって置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。 ３．同じか又は異なっていてもよいＲ₁及びＲ₂が、独立的にａ）水素、ｂ）炭 素原子１〜４個を有するアルキル基、ｃ）炭素原子３又は４個を有するアルケニ ル基、ｄ）炭素原子３〜５個を有するシクロアルキル基、ｅ）その中の環が炭素 原子３〜５個を有するシクロアルキルメチル基、ｆ）場合により、ｉ）ハロ、ｉ ｉ）場合により１個以上のハロによって置換された、炭素原子１〜３個を有する アルキル基、ｉｉｉ）炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基から選択された１ 個以上の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール基、ｇ）その中 のアルキル鎖が炭素原子１又は２個を有しかつその中のアリール又はヘテロアリ ール基が場合により、ハロ又は炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基から選択 された１個以上の置換基によって置換されていてもよいアリールアルキル又はヘ テロアリールアルキル基であり；又はＲ₁又はＲ₂はアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁ 又はＲ₂が、それらが結合している原子と一緒に、場合により１個以上のメチル 基によって置換された５又は６員環を形成する、請求項１又は２記載の化合物。 ４．Ｒ₃がＨ、場合により１個以上のハロによって置換されたアリール又はヘ テロアリール基、その中のアリールが場合により１個以上のハロによって置換さ れているアリールメチル基、又は炭素原子３〜６個を有するアルコキシアルキル 基である、請求項１から３ までのいずれか１項記載の化合物。 ５．同じか又は異なっていてもよいＲ₄及びＲ₅が独立的にメチルであるか、又 はＲ₄及びＲ₅がそれらが結合している原子と一緒に炭素原子３〜６個を有するシ クロアルキル環を形成している、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合 物。 ６．Ｒ₁及びＲ₂が同じである、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合 物。 ７．Ｒ₁及びＲ₂がアルキレン鎖を形成して、Ｒ₁及びＲ₂が、これらが結合して いる原子と一緒に、場合によりメチル基によって置換された５又は６員環を形成 している、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ₄及びＲ₅が同じである、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合 物。 ９．Ｒ₄及びＲ₅が、それらが結合している原子と一緒にシクロブタン、シクロ ペンタン又はシクロヘキサン環を形成している、請求項１から７までのいずれか １項記載の化合物。 １０．個々の鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の他の混合物の形の式Ｉａ ： 〔式中、 ｍは２、３又は４であり； ｎは２又は３であり； Ａｒはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれが場合により、ａ）ハロ 、ｂ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３個を有する アルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロによって置換された炭素原子１〜３ 個を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロによって置換された炭 素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、又はｅ）フェニルから選択された１個 以上の置換基によって置換されていてもよく； Ｒ_a及びＲ_bは独立的にＨ又は場合により１個以上のハロによって置換された炭素 原子１〜３個を有するアルキル基であり； Ｒ₃はＨである〕で示される、請求項１記載の化合物。 １１．以下の化合物： ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］− ５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２， １−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］−５，６−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ２−ベンジル−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（２−メトキシ エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−フェニル−５， ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ２−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロ ブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェニ−２−イル）シクロロブチル］−５，６− ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−５−メチル−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−６−メチル−５，６ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル−２−メ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−エチル−２−エ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−プロピル−２− プロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−イソプロピル− ２−イソプロピルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−３−イソブチル−２−イソブチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−アリル−２−アリルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−シクロプロピル メチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル） シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（４−フルオロ ベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾー ル； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フェネチル−２ −フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３−ピリジル メチル）−２−（３−ピリジルメチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−フルフリル−２ −フルフリルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−３−フェニル−２−フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ｐ−トリル） −２−（ｐ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（ｏ−トリル） −２−（ｏ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３−トリフル オロメチルフェニル）−２（３−トリフルオロメチルフェニルイミノ）−２，３ −ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（２，４−キシ リル）−２−（２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（４−エトキシ フェニル）−２−（４−エトキシフェニルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾー ル； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−（３，４−ジメ トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３− ジヒドロチアゾール； ３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾ ロ［３，２−ａ］ピリミジ ン； ５−メチル−３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ６−メチル−３−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−メチル−２−メチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ３−エチル−２−エチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−プロピル−２−プロピルイミ ノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シク ロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾ−ル； ３−イソブチル−２−イソブチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブ チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−アリル−２−アリルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］− ２，３−ジヒドロチアゾール； ３−シクロプロピルメチル−２−シクロプロピルメチルイミノ−４−［１−（２ −ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ベンジル−２−ベンジルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル ］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロベンジルイミノ）−４−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； 臭化水素酸４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェネチル−２− フェネチルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（３−ピリジルメチル）−２ −（３−ピリジルメチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−フルフリル−２−フルフリルイミノ−４−［１−（２−ナフチル）シクロブ チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−フェニル−２−フェニルイミ ノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ ｐ−トリル）−２−（ｐ−トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（ｏ−トリル）−２−（ｏ− トリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−３−（２，４−キシリル）−２− （２，４−キシリルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−シクロペンチル−２−シクロペンチルイミノ−４−［１−（２−ナフチル） シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−（４−エトキシフェニル）−２−（４−エトキシフェニルイミノ）−４−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル イミノ）−４−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチア ゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ ル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］３−ブチル−２−ブチルイミ ノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−メ チルチオフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−フェノキシフェニル）シクロ ブチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペン チル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，３ −ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）−１−メチ ルエチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ３−ブチル−２−ブチルイミノ−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１ −メチルエチル］−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］３−フェネチル−２−フェネ チルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］３−（３，４−ジメトキシフ ェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒドロ チアゾール； ４−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−（３，４−ジメトキシ フェネチル）−２−（３， ４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール； ４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−（３，４−ジメトキ シフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２，３−ジヒ ドロチアゾール； ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル イミノ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロチアゾール ； ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−３−（３，４ −ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチルイミノ）−２ ，３−ジヒドロチアゾール； ３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−５，６−ジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（１−フェニルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ ］チアゾール； ３−［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール；及び ３−［１−（４−メチルチオフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロイミ ダゾ[2，ｌ−b]チアゾール から選択された化合物及びそれらの製薬的認容性塩。 １２．製薬的認容性希釈剤又はキャリヤーと一緒に、請求項１から１１までの いずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療的有効量から成る医薬組成物。 １３．薬剤として使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項記載 の式Ｉの化合物。 １４．人間における抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作及 び神経障害の治療で使用するため及び卒中のような症状を防ぐための神経保護剤 として使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項記載の式Ｉの化合 物。 １５．抑うつ、不安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作及び神経障害の治 療で使用するため及び卒中のような症状を防ぐための神経保護剤として使用する ための薬剤の製造における、請求項１から１１までのいずれか１項記載の式Ｉの 化合物の使用。 １６．請求項１から１１までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製薬的有効 量を、それを必要とする患者に投与することから成る、人間における抑うつ、不 安、パーキソン病、肥満症、認識障害、発作及び神経障害を治療する方法及び卒 中のような症状を防ぐための神経保護方法。 １７．式ＩＩ： 〔式中Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は請求項１で式Ｉについて定義したも のと同じである〕で示される化合物を、場合により酸の存在で加熱することから 成る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。