JP2001514935A - イン・ビボ軟骨修復用の組成物およびデバイス - Google Patents

イン・ビボ軟骨修復用の組成物およびデバイス

Info

Publication number
JP2001514935A
JP2001514935A JP2000509464A JP2000509464A JP2001514935A JP 2001514935 A JP2001514935 A JP 2001514935A JP 2000509464 A JP2000509464 A JP 2000509464A JP 2000509464 A JP2000509464 A JP 2000509464A JP 2001514935 A JP2001514935 A JP 2001514935A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cartilage
composition
nanospheres
mixture
factors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000509464A
Other languages
English (en)
Inventor
ブレント， アー． アトキンソン，
ペドロ ビットマン，
ジェイムズ， ジョン ベネディクト，
ジョン ラニエリ，
マーシャ， リン ホイットニー，
ドナルド チッケリング，
Original Assignee
ザルツァー インノテック アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザルツァー インノテック アーゲー filed Critical ザルツァー インノテック アーゲー
Publication of JP2001514935A publication Critical patent/JP2001514935A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06166—Sutures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/30004—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis the prosthesis being made from materials having different values of a given property at different locations within the same prosthesis
    • A61F2002/30036—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis the prosthesis being made from materials having different values of a given property at different locations within the same prosthesis differing in release or diffusion time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30667—Features concerning an interaction with the environment or a particular use of the prosthesis
    • A61F2002/30677—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0014—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis
    • A61F2250/0035—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis differing in release or diffusion time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/30—Compounds of undetermined constitution extracted from natural sources, e.g. Aloe Vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/624—Nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/908—Mechanical repair performed/surgical
    • Y10S977/91—Strengthening cell or tissue
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/914—Protein engineering

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

(57)【要約】 記載された組成物はイン・ビボ軟骨修復のために供される。それは、基本的には、ナノスフィア送達系と組み合わせた、（例えば骨由来の）因子の天然由来の骨誘導および／または軟骨誘導混合物またはかかる混合物の合成ミミックよりなる。因子の好ましい混合物は、ＢＰとして知られ、PoserおよびBenedict（ＷＯ ９５／１３７６７）によって記載された骨から単離された因子の組合せである。ナノスフィア送達系は、直径が１０００ｎｍ未満のポリマー粒子として定義されるナノスフィアよりなり（それにより、前記粒子の大部分は好ましくは２００−４００ｎｍの範囲である）、そのナノスフィアにおいて、因子の組合せはカプセル化されている。前記ナノスフィアには０．００１ないし１７％（ｗ／ｗ）の、好ましくは１ないし４％（ｗ／ｗ）の重量比率の因子の混合物が負荷されており、最初の２４時間にわたる全負荷の１０ないし２０％の初期バーストおよび続いて少なくとも７日の間の１日当たり少なくとも０．１の長期放出を持つ放出プロフィールを有する。前記ナノスフィアは、例えば、（（Ｄ，Ｌ）乳酸−グリコール酸）−コポリマー（ＰＬＧＡ）よりなる。負荷されたナノスフィアは、例えば、相逆転によって作製される。前記組成物は、有利には、いずれかの生分解性マトッリックスを含むデバイスとして利用され、そこでは、因子組合せが負荷されたナノスフィアが含有される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イン・ビボ軟骨修復を誘導するための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
関節をなす骨の端部に見いだされる無血管組織である関節軟骨は、治癒する生
来の能力を有しない。通常の軟骨個体発生の間に、間葉幹細胞は密となって高密
度の領域を形成し、成熟軟骨細胞で終わる一連の発生段階を通過する。最終の硝
子質軟骨組織は、ＩＩ型コラーゲン、硫酸化プロテオグリカンおよびさらなる蛋
白質よりなるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞のみを含有する。前記マト
リックスは構造が不均一であって、３つの形態学的に区別されるゾーン：表層、
中間層、深層よりなる。ゾーンは、コラーゲンおよびプロテオグリカン分布、カ
ルシウム化、コラーゲンフィブリルの向き、および軟骨細胞の位置および配置が
異なる（Archerら, J. Anat. 189(1):23-35, 1996; Morrisonら, J. Anat. 189(
1): 9:22 1996, Mowら, Biomaterials 13(2): 67-97, 1992）。これらの特性は 、ユニークな機械的および物理的パラメーターを硝子質軟骨組織に供する。
【０００３】 １９６５年に、ウシ長骨からの脱ミネラル化抽出が、ラット皮下アッセイにお
いて軟骨内骨形成を誘導することが見いだされた（Urist Science 150:893-899,
1965)。骨形態形成性蛋白質（ＢＭＰ）と呼ばれる７つの個々の因子が均一に単
離され、有意な配列相同性により、蛋白質のＴＧＦβスーパーファミリーのメン
バーとして分類される（Wozneyら, Science 242:1528-34, 1988; Wangら, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:2220-2224, 1990)。これらの個々の組換えにより産生され
た因子は、ラットモデルにおいて異所性骨形成も誘導する（Luytenら, J. Biol. Chem. 264:13377-80, 1989; Celesteら, Proc. Nat. Acd. Sci. 87:9843-50, 1
990)。加えて、イン・ビトロのテストは、ＢＭＰ−２およびＴＧＦβ−１が共に
間葉幹細胞を誘導して軟骨を形成することを証明した（Denkerら, Differentiat ion 59(1):25-34, 1995; Denkerら, 41st Ann. Orthop. Res. Society 465:1995
）。ＢＭＰ−７およびＢＭＰ−２は共にイン・ビトロで軟骨細胞のマトリックス
生産を増強することが示されている（Flechtenmacher J. Arhritis Rheum. 39(1
1):1986-904, 1996: Sailorら, J. Orthop. Res. 14:937-945, 1996）。これら のデータより、我々は、ＢＭＰが骨形成の重要な調節剤であるのみならず、それ
らはイン・ビトロで軟骨形成発生の間に非常に重要な役割を演じると結論できる
。
【０００４】 ＢＰ（骨蛋白質）というウシ長骨からの部分的に精製された蛋白質マトリック
スは、ラット皮下アッセイにおいて軟骨および骨形成を誘導する（PoserおよびB
enedict, ＷＯ９５／１３７６７)。炭酸カルシウムと組み合わさってＢＰは身体
中で骨形成を促進する。イン・ビトロにおいて、ＢＰは間葉幹細胞を誘導して、
高収率にて、軟骨系列へと、および成熟の後期段階へと特異的に分化させる（At
kinsonら, J. Cellular Biochem. 65:325-339, 1997）。
【０００５】 軟骨および骨形成のための分子メカニズムは部分的に解明されている。ＢＭＰ
およびＴＧＦβ分子は細胞表面受容体（ＢＭＰ／ＴＧＦβ受容体）に結合し、こ
れは核に対するシグナルのカスケードを開始させ、これは増殖、軟骨への分化お
よび／または骨への分化を促進する（Massague Cell 85:947-950, 1996）。
【０００６】 １９８４年に、Uristは、骨修復用の生分解性ポリ乳酸ポリマー送達系と組み 合わせた実質的に純粋であるが組換えではないＢＭＰを記載した（ＵＳ−４，５
６３，４８９）。この系は等量のＢＭＰおよびポリ乳酸（ＰＬＡ）粉末（各々、
１００μｇ）を一緒にブレンドし、骨修復を促進するのに要するＢＭＰの量を減
少させる。
【０００７】 Hinziker（ＵＳ−５，３６８，８５８；ＵＳ−５，２０６，０２３）は、生分
解性マトリックス、増殖および／または化学走性剤、および形質転換因子よりな
る軟骨修復組成物を記載する。２段階アプローチが用いられ、そこでは、各成分
は経時的に特異的機能を有する。まず、特定濃度の増殖／化学走性剤は欠陥を修
復細胞で充填する。第２に、より大きい形質転換因子濃度は修復細胞を軟骨細胞
に転換する。それにより、増殖剤および形質転換剤は、共に、濃度のみが異なる
ＴＧＦβであり得る。加えて、前記特許は、形質転換剤として働くＴＧＦβ−１
を送達するためのリポソームカプセル化方法を開示する。
【０００８】 Hattersleyら（ＷＯ ９６／３９１７０）は、軟骨形成誘導性蛋白質および軟
骨維持誘導性蛋白質を用いる軟骨性組織形成を誘導するための２因子組成を開示
する。特異的組換え軟骨形成誘導性蛋白質はＢＭＰ−１３、ＭＰ−５２およびＢ
ＭＰ−１２として特定されており、軟骨維持誘導性蛋白質はＢＭＰ−９として特
定されている。１つの実施形態において、ＢＭＰ−９は、再吸収性ポリマー系中
にカプセル化され、送達されて、軟骨形成誘導性蛋白質の存在と一致する。
【０００９】 Laurencinら（ＵＳ−５，６２９，００９）は、ポリ無水物およびポリオルト エステルよりなる軟骨形成誘導デバイスを開示し、これは脱ミネラル化骨マトリ
ックスに由来する水溶性蛋白質、ＴＧＦβ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦを
送達する。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
前記引用の軟骨修復に対するアプローチの結果は刺激的であるが、それは満足
すべきものではない。特に、到達する修復組織は外観が十分には硝子質ではなく
および／またはそれは適切な軟骨細胞組織を含有しない。さらに、軟骨修復に対
する従前のアプローチは非常に小さい欠陥に向けられており、大きい臨床的関連
欠陥の修復に伴う問題を解決できなかった。
【００１１】 従前のアプローチが軟骨を適切に修復できなかった１つの理由は、天然の軟骨
個体発生を十分な信頼性をもって反復できなかったことであり得、この天然の個
体発生は異なる因子、因子組合せおよび一時的および局所的グラジエントを持つ
因子濃度の非常に複雑な系に基づく。単一の組換え成長因子または２つの組換え
成長因子は、異なる程度に軟骨発生を模擬する誘導複雑性を欠く可能性がありお
よび／または使用される送達系は満足すべき程度に天然系のグラジエント複雑性
を模擬できないのであろう。
【００１２】 成長因子濃度は十分な時間にわたって維持れされ得ず、これは軟骨細胞への前
駆体細胞の十分で永久的分化を妨げるであろう故に、従前のアプローチは失敗で
ありうる。成長因子の喪失は、拡散、分解、またはＢＭＰ／ＴＧＦβを回避する
細胞取り込みによって引き起こされ得るであろう。十分な成長因子濃度を維持す
ることは、大きなサイズの欠陥の修復において特に重要となり、これは、細胞を
十分に以前のように住みつかせるのに数日または数週間かかる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、イン・ビボでの改良された軟骨修復のための組成物を創製す
ることにある。本発明の組成物は、軟骨修復を誘導するための公知の組成物を使
用して達成される修復組織よりも密接に内因性軟骨（特異的軟骨細胞空間組織化
および表層、中間層、および深層軟骨ゾーンの場合）に似た修復軟骨組織のイン
・ビボ形成を可能とする。本発明のさらなる目的は、軟骨修復用のデバイスを創
製することであり、このデバイスは本発明の組成物を含有する。
【００１４】 この目的は、特許請求の範囲によって定義される組成物およびデバイスによっ
て達成される。
【００１５】 本発明の組成物は、基本的には、ナノスフィア送達系と組み合わせた、（例え
ば骨由来の）因子の天然由来の骨誘導および／または軟骨誘導混合物またはかか
る混合物の合成ミミックよりなる。因子の好ましい混合物は、ＢＰとして知られ
、PoserおよびBenedict（ＷＯ ９５／１３７６７）によって記載された骨から 単離された因子の組合せである。ナノスフィア送達系は、直径が１０００ｎｍ未
満のポリマー粒子として定義されるナノスフィアよりなり（それにより、前記粒
子の大部分は好ましくは２００−４００ｎｍの範囲である）、そのナノスフィア
において、因子の組合せはカプセル化されている。前記ナノスフィアには０．０
０１ないし１７％（ｗ／ｗ）の、好ましくは１ないし４％（ｗ／ｗ）の重量範囲
の因子の混合物が負荷されており、最初の２４時間にわたる全負荷の１０ないし
２０％の初期バーストおよび続いて少なくとも７日の間の１日当たり少なくとも
０．１、好ましくは続いての４０ないし６０日間にわたる０．１ないし１％の長
期放出を示す分析的に定義された放出プロフィールを有する（図２に関する記載
参照）。前記ナノスフィアは、例えば、２０ないし８０％乳酸および８０ないし
２０％のグリコール酸、より好ましくは５０％乳酸および５０％のグリコール酸
よりなる（乳酸−グリコール酸）−コポリマー（ポリ−（Ｄ，Ｌ）乳酸−グリコ
ール酸）よりなる。
【００１６】 負荷されたナノスフィアは、例えば、Mathowitzら(Nature, 386: 410-413, 19
97）による相逆転によって、または当業者に公知の他の方法によって（Landry,
Ph. D Thesus, Frankfurt, ドイツ国）作製される。
【００１７】 本発明の組成物は、有利には、ＩおよびＩＩ型コラーゲンおよびヒアルロン酸
を含めたいずれかの生分解性マトリックスを含むデバイスとして利用され、ここ
に、そのマトリックスにおいて、因子組合せが負荷された前記ナノスフィアが含
有される。前記マトリックスはスポンジ、フイルムまたはゲルの形態であり得る
。前記マトリックスは、移動細胞によって容易に消化できるべきであり、細胞移
動を咲く真するために多孔性の性質であるべきであり、および／またはいずれの
ギャップもなくして欠陥領域を完全に充填できるべきである。
【００１８】 驚くべきことに、上記のようにナノスフィアにカプセル化された、骨誘導およ
び／または軟骨誘導の組合せの因子からなる軟骨の欠陥領域に適用されると、す
べての前駆体の形質転換につながり、さらに均一な修復領域の軟骨集団につなが
り、内因性硝子質軟骨に見られるような軟骨の形成及び外観につながる。これら
の知見は本発明の組成が有意な改良につながり、大きな欠陥の修復にもつながる
という予見を支持するものである。
【００１９】 前記したごとく、骨に由来する因子の骨誘導および／または軟骨誘導混合物（
ＢＰ）の代わりに、本発明の組成物は、他の組織（例えば、軟骨、腱、半月また
はに由来する天然因子混合物を含むことができるか、あるいは骨誘導および／ま
たは軟骨誘導効果を有する混合物の合成ミミックであってさえもよい。天然組織
から単離された効果的混合物は、組み合わされて、単一の蛋白質（例えば、組換
え蛋白質）よりも効果的に組織再形成能力を増強する増殖、分化および空間組織
化蛋白質の組合せを含有するようである。
【００２０】 ナノスフィアからのかかる因子混合物の特定の分析的に定義された放出プロフ
ィールの結果、増殖および分化因子の濃度グラジエントが形成され、これは明ら
かに天然発生の間に観察される因子の複雑なグラジエントを非常によく模擬する
。ナノスフィア延長放出プロフィールは、修復細胞がマトリックスに到達する時
間フレームの間に成長因子を供するのに十分である。放出プロフィールは、明ら
かに、前駆体細胞のマトリックスへの均一な住みつき、実質的に全ての前駆体細
胞の軟骨細胞への十分な分化、および内因性硝子質軟骨構造の形成に導く。
【００２１】 本発明の組成物のもう１つの利点は、ナノスフィアがマトリックスに入って軟
骨修復用のデバイスを形成する場合に、それらがランダムに分布され、関節軟骨
欠陥における場合に所定の位置に留まることである。細胞の侵入および分化の間
に、ナノスフィアは正しい時間フレームにわたって正しい位置にある。
【００２２】 ナノスフィアは、経口摂取の後に胃腸管の粘膜および細胞系列に付着すること
が示されている（Mathiowitzら，Nature, 386 410-413, 1997）。我々は、ナノ スフィアは軟骨前駆体細胞にも付着し、さらに、細胞膜に位置するＢＭＰ／ＴＧ
Ｆβ受容体にも付着できると考える。この特性は、標記細胞および／または受容
体への局所化された高効率送達を可能とする。ナノスフィアの小サイズおよび化
学的特性のため、それらは、リポソームまたは拡散制御送達系よりも効果的であ
る。受容体への効果的な送達は軟骨形成を容易とするであろう。
【００２３】 前記知見から誘導されて、我々は、本発明の組成物の効果を用いる軟骨修復に
ついての以下のメカニズムを考える。最初の２４時間の間に（初期バースト）、
因子混合物の全負荷の１０ないし２０％がナノスフィアからマトリックスから放
出され、滑液環境に拡散する。初期バーストに続き、ナノスフィアは低速で因子
を放出し始め、これは増殖、分化および空間組織化蛋白質のグラジエントを生じ
る。かかるグラジエントに応答して、前駆体細胞は欠陥部位に移動する。負荷さ
れたナノスフィアは軟骨前駆体細胞およびＢＭＰおよびＴＧＦβ受容体に付着し
て、局所化された高度に効果的な送達を供する。前駆体細胞は軟骨細胞に分化す
るようになり、ＩＩ型コラーゲンおよびコラーゲン−特異的プロテオグリカンを
分泌する。本発明の組成物は、実質的に全ての細胞の明らかな軟骨細胞への分化
を刺激し、硝子質軟骨に密接に似た秩序だった軟骨構造を誘導する。さらに、我
々は、この放出系は、大きな欠陥部位の均一な修復および前駆体細胞の量が少な
い患者からの欠陥の修復を可能とすると考える。
【００２４】 イン・ビボ軟骨修復では、マトリックスおよび負荷されたナノスフィアよりな
る本発明デバイスを、外傷、関節炎、先天的または他の起源によって引き起こさ
れた軟骨病巣に入れられる。前記損傷の結果、孔または裂け目が生じかねず、あ
るいは前記デバイスの移植に先立って外科的に除去される柔軟で死滅するまたは
病気の軟骨組織よりなり得る。本発明のデバイスのユニークな特性のため、前駆
体細胞がマトリックスに住み着き、軟骨細胞に分化し、硝子質軟骨を形成する。
【００２５】 特に小さな欠陥の場合には、例えば、注射による（マトリックスなしの）本発
明組成物の適用も考えることができる。それにより、１ｍｌの欠陥サイズ当たり
少なくとも２μｇの組成物が適用されるか、あるいはナノスフィア中にカプセル
化された少なくとも２０ｎｇの骨誘導および／または軟骨誘導マトリックスが１
ｍｌの欠陥サイズ当たりで適用される。
【００２６】 本発明の組成物および本発明のデバイスは一般に軟骨組織、特に関節軟骨およ
び半月軟骨の修復に適する。
【００２７】
【発明の実施の形態】
図１はＢＰ−負荷ナノスフィアの走査型電子顕微鏡写真を示す。ミクロ粒子の
サイズは１００−１０００ｎｍの範囲であり、個々の粒子の大部分は２００−４
００ｎｍの範囲である。
【００２８】 本発明の組成物の放出速度プロフィールは、ナノスフィアから送達されたＢＰ
のイン・ビトロ分析によって測定された。これらのナノスフィアは、５０：５０
の重量比で２つの酸を含有する（（ＤＬ）乳酸／グリコール酸）−コポリマーの
Mathiowitzら（Nature 386, 410-414, 1997）によって開示された方法に従う相 逆転によって作製され、それらは１％および４％のＢＰが負荷された。
【００２９】 放出速度プロフィールの測定では、ナノスフィアを滅菌生理食塩水に入れ、３
７℃でインキュベートした。上清に放出されたＢＰはＢＣＡアッセイ（Pierce）
を用いて測定した。特定のナノスフィアから放出されたＢＰは、２つの連続的か
つ区別されるプロフィール部分を示す：最初の２４時間にわたる負荷されたＢＰ
のほぼ１０ないし２０％の速放出（初期バースト）および４０ないし６０日にわ
たる１日当たり０．１ないし１％の遅延放出（図２）。
【００３０】 前記放出は０次および１次速度の中間である。１％および４％カプセル化ＢＰ
は共に同様の放出プロフィールを有する。
【００３１】 前記放出速度プロフィールを達成するには、および軟骨修復において改良され
た結果に必要には、ナノスフィアはＢＰ以外の因子混合物を用いる場合はそれに
従って適合されるべきである。それにより、例えば、ナノスフィアコポリマーの
組成、ポリマー分子の分子量および／またはナノスフィアの負荷パーセンテージ
を変化させることができる。各特定の場合についての最適ナノスフィア特性は実
験的には見いだすべきであり、それにより、放出速度プロフィールは前記したご
とくにイン・ビトロで分析される。
【００３２】 同様に、ナノスフィア送達系は、最初の２４時間で放出されるべきＢＰのパー
センテージ、２４時間後に放出されるべきＢＰのパーセンテージおよび／または
その間にＢＰの残りが放出される最初の２４時間後の時間の長さに関して修飾す
ることができる。加えて、ナノスフィアに負荷されたＢＰのパーセンテージも、
勿論可変であり、それにより、特定の組成物につき記載された結果を得るために
は、全ての修飾は、得られた送達が特定の範囲内に維持されるように選択される
べきである。
【００３３】 前記パラメーターの全ては、患者の年齢、性別、ダイエット、欠陥位置、欠陥
に存在する血液の量、および他の臨床的因子に適合させて修飾して、最適軟骨修
復を供することができる。例えば、より大きな欠陥を治療するためには、および
／またはより少ない前駆体細胞を持つ患者（例えば、老齢の患者または変性兆候
を持つ患者）には、より長い放出速度を持つナノスフィアが使用される。対照的
に、多くの原種細胞および／または小さな欠陥を有する患者はより短い放出速度
プロフィールを必要とする。
【００３４】 図３は、ＢＰが、およびＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）またはリゾチウムのご
とき他の蛋白質（同一負荷パーセンテージ）が負荷された前記ナノスフィアにつ
いての図２に示した放出プロフィールを示す。劇的に異なる放出特性は、前記プ
ロフィールが蛋白質のタイプにも依存することを示す。それは、ウシ骨由来蛋白
質（ＰＩＢＰ）のより疎水性の混合物で有効である。
【００３５】 図３は、特異的送達系（前記因子をカプセル化する前記ナノスフィア）および
本発明の組成物またはデバイスを用いる場合に観察される軟骨修復における改良
された結果に対して明らかに鍵となる特異的蛋白質混合物（ＢＰ）よりなる本発
明の組成物の特異性を説明する。
【００３６】 異なるサイズの欠陥の前駆体細胞の再住み着きに必要な時間の長さを決定する
ために、以下の計算を行った。我々は、ほぼ５０，０００細胞が１日当たりに欠
陥に補充されると見積もる。軟骨の細胞密度は約４×１０7細胞／ｍｌであるの で、１０μｌ容量欠陥は細胞で充填されるのにほぼ８日要するであろう。図４は
、異なる容量の欠陥を細胞で充填するのに要する日数をプロットする。前記図は
細胞の無限の供給および欠陥部位への細胞誘因の一定速度を仮定する。前記グラ
フは、欠陥サイズが大きくなると、細胞でそれを完全に充填するのに必要な時間
が長くなることを示す。６０μｌ容量欠陥は充填するのに４５日以上を要するで
あろうので、前記図は、２カ月までにわたる前駆体細胞の分化を誘導するのに因
子の長期放出の必要性を示す。
【００３７】 ＢＰ生物活性がカプセル化プロセスによって害されるか否かを判断するために
、および放出されたＢＰが十分に生物活性であるか否かを判断するために、以下
のアッセイを行った。従前に、ＢＰに暴露された１０Ｔ１／２ミクロマス培養は
組織細胞ウェルで観察することができる三次元回転楕円面構造の形成を誘導する
ことが示されている（Atkinsonら, J. Cellular Biochem. 65:325-339, 1997)。
２０ｎｇ／ｍｌと同等またはそれを超えるＢＰ濃度が回転楕円面形成に必要であ
った。ＢＰの不存在下では、あるいは１０ｎｇ／ｍｌ未満の濃度においては回転
楕円は形成されない（以下の表参照）。このアッセイでは、１０Ｔ１／２間葉幹
細胞は天然欠陥に補充された前駆体細胞についてのイン・ビトロモデルとして作
用する。
【００３８】 我々は、１％負荷ナノスフィアから放出されたＢＰの生物活性をテストするた
めに同アッセイを使用した。５％ＣＯ2湿潤化インキュベーター中、３７℃にて 、ナノスフィアからＢＰが溶出された。２４時間後、１６％ＢＰが放出され；２
４時間および７日間の間に、７％ＢＰが放出された（図２）。上清を収集し、系
列希釈がなされ、上清を１０Ｔ１／２ミクロマス培養に添加する。両時点におい
てナノスフィアから放出されたＢＰは、２０ｎｇ／ｍｌより大の濃度において回
転楕円を形成したが、０および１０ｎｇ／ｍｌの間の濃度では形成しなかった（
以下の表参照）。また、非カプセル化ＢＰも２０ｎｇ／ｍｌより大の濃度で回転
楕円を形成したが、０および１０ｎｇ／ｍｌの間の濃度では形成しなかった。我
々は、ナノスフィアカプセル化およびＢＰの放出は共にＢＰ生物活性を阻害しな
いと結論する。
【００３９】 回転楕円形成（−＝回転楕円形成無し；＋＝回転楕円形成）： 使用したＢＰの状態 ＢＰ濃度（ｎｇ／ｍｌ） ０−１０ ２０−１０００ 非カプセル化ＢＰ − ＋ ナノスフィアから放出（２４時間） − ＋ ナノスフィアから放出（１６８時間） − ＋ ミクロマス培養の直接的存在下でのＢＰ遅延放出の効果を測定するために、以
下のアッセイを行った。ナノスフィアを２４時間洗浄し、上清を捨てた。次いで
、１０または２５ｎｇ／ｍｌのＢＰが２４時間にわたって放出されるような量に
て、ナノスフィアをミクロマス培養に添加した。２５ｎｇ／ｍｌの放出の結果回
転楕円が形成され、他方、１０ｎｇ／ｍｌの放出は回転楕円を形成しなかった（
図５）。同様に、１ｍｌ当たり１０ｎｇの非カプセル化ＢＰの添加は回転楕円を
形成せず、他方、１ｍｌ当たり２５ｎｇの非カプセル化ＢＰの添加は回転楕円を
形成した。特異的イン・ビトロ設定に関しては、我々は、２４時間にわたるＢＰ
の遅延放出は単一用量のＢＰと同程度に効果的であると結論する。
【００４０】 ナノスフィアから放出されたＢＰは非カプセル化ＢＰと同程度に軟骨形成性で
あるか否かを判断するために、回転楕円を、ＩＩ型コラーゲンおよびプロテオグ
リカン含有量につき分析した。１ｍｌ当たり１μｇの放出されたＢＰまたは１ｍ
ｌ当たり１μｇの非カプセル化ＢＰで形成された前記アッセイからの１０Ｔ１／
２回転楕円をアズールおよびＨ＋Ｅ染色で組織学的に、および７日後にＩＩ型コ
ラーゲンに対する抗体で免疫細胞化学的にテストした。カプセル化および非カプ
セル化ＢＰは共にＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカンおよび丸い細胞形状のご
とき軟骨マーカーを誘導した（図６）。加えて、細胞量、生存性、形態学または
組織化に関して、カプセル化および非カプセル化ＢＰの間で定量的差異は観察さ
れなかった（図６）。我々は、ナノスフィアからの放出後に、ＢＰは十分な軟骨
形成能力を保持すると結論する。
【００４１】 ＢＰの軟骨誘導効果を測定するのに使用したイン・ビトロモデルは、イン・ビ
トロケースでは、前駆体細胞が適当な数でおよび適当な分布にて存在し、他方、
イン・ビボケースでは、前駆体細胞はまず欠陥に住み着かなければならず、この
理由で、欠陥に移動しなければならないという事実によってイン・ビボケースと
は異なる。後者のケースにおいてのみ、および高度に天然軟骨に似た修復軟骨を
達成するには、ＢＰが特異的放出プロフィールに従って長時間にわたって放出さ
れることが必須である。
【００４２】
【実施例】
以下の実施例は、ナノスフィアから放出されたＢＰがイン・ビボで軟骨欠陥に
おいて軟骨修復を誘導し、それにより欠陥に補充された実質的に全ての細胞が軟
骨細胞となり、それにより、得られた細胞構造が秩序立ち、それにより硝子質マ
トリックスが形成されることを示す。
【００４３】 ヒツジモデルを用い、０．５ｍｍ幅、０．５ｍｍ深さ、および８ないし１０ｍ
ｍの長さの片側性欠陥を膝蓋骨滑車溝中に生じさせた。欠陥は軟骨下骨に貫通し
なかった。この実験で使用したヒツジは７歳で、脆い骨、軟骨軟化症、および軟
骨下嚢胞を含めた変性兆候を呈した。その老齢および変性兆候のため、これらの
動物は、恐らくは、前駆体細胞の数が減少していた。次いで、欠陥を、少し変化
させてHunzikerおよびRosenberg（J. Bone Joint Surg. 78A(5): 721-733, 1996
）に従って予備処理した。略言すれば、コンドロチナーゼＡＣでの酵素的プロテ
オグリカン除去の後、１ｍｌ当たり２００ユニットのトロンビンを含有する２．
５μｌの溶液を欠陥に入れた。次いで、ペーストを欠陥に充填し、前記ペースト
は１ｍｌ当たりに：６０ｍｇのヒツジフィブリノーゲン（Sigma)、８８ｍｇＧｅ
ｌｆｏａｍ（Upjohn）および１０μｇのＢＰ−ナノスフィアもしくは１０μｇの
ＢＰ−ナノスフィア＋８０ｎｇのｒｈＩＧＦ−１（Ｒ＋Ｄ系）いずれかを含有す
る。
【００４４】 使用したナノスフィアは図２に関する記載で特定されたナノスフィアであり、
それらには１％（ｗ／ｗ）のＢＰを負荷した。
【００４５】 イン・ビトロ決定した放出速度はイン・ビボケースに関してとほぼ同一である
と仮定し、１ｍｌ当たり１０ないし２０ｎｇＢＰが最初の２４時間の間に放出さ
れ、１日当たりほぼ０．１ないし１ｎｇが続いてのほぼ６０日間に放出された。
【００４６】 ８週間後、剖検を行った。修復された軟骨組織学は、実質的に全ての前駆体細
胞が欠陥全体で軟骨細胞に分化したことを示した。加えて、秩序立った軟骨外観
があり、頂部の細胞は癌における細胞よりもより形態学的に平坦であり、最低ゾ
ーンにおいて秩序立った積み重なった軟骨細胞が存在した。修復された軟骨は内
因性組織に十分に取り込まれていた。加えて、ＢＰ−ナノスフィアのみで修復さ
れた軟骨は、ＢＰ−ナノスフィア＋ＩＧＦ−１を用いて修復された軟骨と有意に
異ならなかった。
【００４７】 結論として、これらの結果は、ナノスフィアから放出されたＢＰが軟骨修復に
十分であり、（例えば、組換え因子ＩＧＦ−１のごとき）さらなる因子は必要で
ないことを示す。本発明のデバイスを用いると、軟骨修復のための１工程方法が
構成され、それにより、ＢＰのナノスフィア放出は、実質的に全ての前駆体細胞
の軟骨細胞への分化に、および秩序立った軟骨構造の誘導に十分である。
【図面の簡単な説明】
以下の図面は本発明の組成物の物理的および化学的パラメーター、ナノスフィ
アから放出されたＢＰのイン・ビトロ軟骨誘導活性および本発明デバイスを用い
る関節軟骨欠陥のイン・ビボ修復を示す。
【図１】 ＢＰ−負荷ナノスフィアの走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図２】 本発明の組成物の放出プロフィール（累積放出−対−時間）を示す。
【図３】 他の蛋白質を負荷したナノスフィア送達系の放出プロフィールと比較した本発
明組成物の放出プロフィールを示す。
【図４】 軟骨欠陥の容量−対−修復細胞で欠陥に住み着くのに必要な日数を示す。
【図５】 ＢＰを負荷したナノスフィアの存在下または不存在下におけるミクロマス培養
を示す。
【図６】 ＢＰのみを含有するイン・ビトロ培養のための、および本発明の組成物を含有
する同様の培養のための軟骨マーカー分析を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月１４日（２０００．２．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベネディクト， ジェイムズ， ジョン アメリカ合衆国， コロラド州， ジェフ ァーソン カントリー， ウェスト 77テ ィーエイチ ドライヴ ゴールデン 15239 (72)発明者 ラニエリ， ジョン アメリカ合衆国， テキサス州， オース ティン， モール ドライヴ 1406 (72)発明者 ホイットニー， マーシャ， リン アメリカ合衆国， テキサス州， オース ティン， ノース ラマール 8912， ア パートメント 258 (72)発明者 チッケリング， ドナルド アメリカ合衆国， マサチューセッツ州, フラミンガム， ホーリー ウェイ ３ Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AB18 AC03 BA12 BB06 CA171 CC01 CD081 CD112 CD121 CD131 CD27 CD28 DA02 DA06 DA11 DA12 DC12 DC13 EA02 【要約の続き】 リマー（ＰＬＧＡ）よりなる。負荷されたナノスフィア は、例えば、相逆転によって作製される。前記組成物 は、有利には、いずれかの生分解性マトッリックスを含 むデバイスとして利用され、そこでは、因子組合せが負 荷されたナノスフィアが含有される。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 イン・ビボ軟骨修復を誘導するための組成物であって、ナノ
    スフィア中のカプセル化された、天然組織に由来する因子の骨誘導性および／ま
    たは軟骨誘導性混合物またはかかる混合物の合成ミミック（模擬）を含み、ここ
    で、前記ナノスフィアは、１０００ｎｍ未満のサイズおよび最初の２４時間にわ
    たる全負荷の１０ないし２０％の初期バーストを持つイン・ビトロで分析的に測
    定された放出速度および少なくとも続いての７日間の１日当たり少なくとも０．
    １％の長期放出を有するポリマー粒子であり、ここに、前記ナノスフィアには０
    ．００１および１７重量％の間の因子の混合物が負荷されることを特徴とする組
    成物。
  2. 【請求項２】 前記長期放出が４０および７０日の間にわたり１日当たり全
    負荷の０．１および１％の間であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記因子の骨誘導性および／または軟骨誘導性混合物が骨、
    軟骨、腱、半月または靭帯に由来することを特徴とする請求項１または２に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】 前記因子の骨誘導性および／または軟骨誘導性混合物がウシ
    長骨に由来し部分的に精製されたＢＰ（骨蛋白質）として公知の混合物であるこ
    とを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記ナノスフィアに１および４重量％のＢＰが負荷されるこ
    とを特徴とする請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ナノスフィアが２０ないし８０％の乳酸および８０ない
    し２０％のグリコール酸を含有する（（Ｄ，Ｌ）乳酸／グリコール酸）−コポリ
    マーよりなることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物
    。
  7. 【請求項７】 前記（（Ｄ，Ｌ）乳酸／グリコール酸）−コポリマーが５０
    ％の乳酸および５０％のグリコール酸を含有することを特徴とする請求項１ない
    し５のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記ナノスフィアが相逆転によって作製される請求項１ない
    し７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物を含有し、
    さらに多孔性生分解性マトリックスを含むことを特徴とするデバイス。
  10. 【請求項１０】 １ｍｌ当たり少なくとも２μｇの負荷されたナノスフィア
    を含有することを特徴とする請求項９記に載のデバイス。
  11. 【請求項１１】 １ｍｌ当たり少なくとも２０ｎｇの因子の骨誘導性および
    ／または軟骨誘導性混合物を含有することを特徴とする請求項９に記載のデバイ
    ス。
  12. 【請求項１２】 前記マトリックスがスポンジ、膜、フイルムまたはゲルの
    形態を有することを特徴とする請求項９ないし１１のいずれか１項に記載のデバ
    イス。
  13. 【請求項１３】 前記マトリックスがＩ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲンま
    たはヒアルロン酸よりなることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項
    に記載のデバイス。
  14. 【請求項１４】 イン・ビボ軟骨修復用のデバイスを調製するための請求項
    １ないし８のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  15. 【請求項１５】 前記軟骨が関節軟骨または半月軟骨であることを特徴とす
    る請求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 変性病を持つ動物に対する軟骨修復用の請求項１ないし８
    のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  17. 【請求項１７】 変性病を持つ動物に対する軟骨修復用の請求項９ないし１
    ３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 軟骨欠陥に請求項９ないし１３のいずれか１項に記載のデ
    バイスを充填する工程を含むイン・ビボ軟骨修復方法。
  19. 【請求項１９】 前記欠陥が充填前に予備処理されることを特徴とする請求
    項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物を軟骨欠
    陥に適用する工程を含むイン・ビトロ軟骨修復方法。
  21. 【請求項２１】 組成物が注射によって適用されることを特徴とする請求項
    ２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記組成物が１ｍｌ欠陥サイズ当たり少なくとも２μｇの
    量で適用されることを特徴とする請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記組成物が、骨誘導性および／または軟骨誘導性混合物
    が１ｍｌ欠陥サイズ当たり少なくとも２０ｎｇの量で欠陥中に存在させるような
    量で適用されることを特徴とする請求項２０または２１に記載の方法。
JP2000509464A 1997-08-14 1998-08-12 イン・ビボ軟骨修復用の組成物およびデバイス Pending JP2001514935A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97810567.4 1997-08-14
EP97810567A EP0896825B1 (en) 1997-08-14 1997-08-14 Composition and device for in vivo cartilage repair comprising nanocapsules with osteoinductive and/or chondroinductive factors
PCT/EP1998/005100 WO1999008728A1 (en) 1997-08-14 1998-08-12 Composition and device for in vivo cartilage repair

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001514935A true JP2001514935A (ja) 2001-09-18

Family

ID=8230340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000509464A Pending JP2001514935A (ja) 1997-08-14 1998-08-12 イン・ビボ軟骨修復用の組成物およびデバイス

Country Status (8)

Country Link
US (6) US6582471B1 (ja)
EP (1) EP0896825B1 (ja)
JP (1) JP2001514935A (ja)
AT (1) ATE220564T1 (ja)
AU (1) AU746151B2 (ja)
CA (1) CA2300415C (ja)
DE (1) DE69714035T2 (ja)
WO (1) WO1999008728A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE41286E1 (en) 1997-08-14 2010-04-27 Zimmer Orthobiologics, Inc. Compositions for regeneration and repair of cartilage lesions
US8829166B2 (en) 2002-06-26 2014-09-09 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
JP2017507145A (ja) * 2014-02-20 2017-03-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆｇｆ−１８を含むインプラント

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7468075B2 (en) 2001-05-25 2008-12-23 Conformis, Inc. Methods and compositions for articular repair
US8083745B2 (en) 2001-05-25 2011-12-27 Conformis, Inc. Surgical tools for arthroplasty
US8480754B2 (en) 2001-05-25 2013-07-09 Conformis, Inc. Patient-adapted and improved articular implants, designs and related guide tools
US8882847B2 (en) 2001-05-25 2014-11-11 Conformis, Inc. Patient selectable knee joint arthroplasty devices
US20110071802A1 (en) * 2009-02-25 2011-03-24 Ray Bojarski Patient-adapted and improved articular implants, designs and related guide tools
US20090222103A1 (en) * 2001-05-25 2009-09-03 Conformis, Inc. Articular Implants Providing Lower Adjacent Cartilage Wear
US8617242B2 (en) 2001-05-25 2013-12-31 Conformis, Inc. Implant device and method for manufacture
US20110071645A1 (en) * 2009-02-25 2011-03-24 Ray Bojarski Patient-adapted and improved articular implants, designs and related guide tools
US8556983B2 (en) 2001-05-25 2013-10-15 Conformis, Inc. Patient-adapted and improved orthopedic implants, designs and related tools
US7618451B2 (en) 2001-05-25 2009-11-17 Conformis, Inc. Patient selectable joint arthroplasty devices and surgical tools facilitating increased accuracy, speed and simplicity in performing total and partial joint arthroplasty
US7534263B2 (en) 2001-05-25 2009-05-19 Conformis, Inc. Surgical tools facilitating increased accuracy, speed and simplicity in performing joint arthroplasty
US8771365B2 (en) 2009-02-25 2014-07-08 Conformis, Inc. Patient-adapted and improved orthopedic implants, designs, and related tools
US8545569B2 (en) 2001-05-25 2013-10-01 Conformis, Inc. Patient selectable knee arthroplasty devices
US9603711B2 (en) 2001-05-25 2017-03-28 Conformis, Inc. Patient-adapted and improved articular implants, designs and related guide tools
US20070233269A1 (en) * 2001-05-25 2007-10-04 Conformis, Inc. Interpositional Joint Implant
US8735773B2 (en) 2007-02-14 2014-05-27 Conformis, Inc. Implant device and method for manufacture
US6511958B1 (en) 1997-08-14 2003-01-28 Sulzer Biologics, Inc. Compositions for regeneration and repair of cartilage lesions
DE69841984D1 (de) * 1997-09-05 2010-12-16 Maruho K K Zusammensetzung aus nanokapseln zur behandlung von intraarticulaeren erkrankungen
US20040081704A1 (en) * 1998-02-13 2004-04-29 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
JP2002510646A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 カイロン コーポレイション 関節軟骨障害を処置するためのｉｇｆｉの使用
WO2000000180A1 (de) * 1998-06-29 2000-01-06 White Spot Ag Verwendung von wachstumsfaktoren zur arzneimittelherstellung
US7239908B1 (en) 1998-09-14 2007-07-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Assessing the condition of a joint and devising treatment
US9289153B2 (en) * 1998-09-14 2016-03-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Joint and cartilage diagnosis, assessment and modeling
ATE439806T1 (de) 1998-09-14 2009-09-15 Univ Leland Stanford Junior Zustandsbestimmung eines gelenks und schadenvorsorge
US7087577B2 (en) * 1998-10-16 2006-08-08 Zimmer Orthobiologies, Inc. Method of promoting natural bypass
US7067144B2 (en) 1998-10-20 2006-06-27 Omeros Corporation Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation
CA2254429A1 (en) * 1998-11-19 2000-05-19 Tully Michael Underhill Compositions for promoting chondrogenesis
EP1161201A4 (en) * 1999-02-16 2006-07-19 Zimmer Orthobiologics Inc DEVICE AND METHOD FOR REGENERATING AND RESTORING CARTILAGE DEFECTS
EP1161257A2 (en) 1999-03-17 2001-12-12 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta
US8128698B2 (en) 1999-10-20 2012-03-06 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the intervertebral disc annulus
US7052516B2 (en) * 1999-10-20 2006-05-30 Anulex Technologies, Inc. Spinal disc annulus reconstruction method and deformable spinal disc annulus stent
US7935147B2 (en) 1999-10-20 2011-05-03 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for enhanced delivery of treatment device to the intervertebral disc annulus
US20020123807A1 (en) * 1999-10-20 2002-09-05 Cauthen Joseph C. Spinal disc annulus reconstruction method and spinal disc annulus stent
US7004970B2 (en) * 1999-10-20 2006-02-28 Anulex Technologies, Inc. Methods and devices for spinal disc annulus reconstruction and repair
US7951201B2 (en) * 1999-10-20 2011-05-31 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the intervertebral disc annulus
US20030153976A1 (en) * 1999-10-20 2003-08-14 Cauthen Joseph C. Spinal disc annulus reconstruction method and spinal disc annulus stent
US7615076B2 (en) * 1999-10-20 2009-11-10 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the intervertebral disc annulus
US6592625B2 (en) * 1999-10-20 2003-07-15 Anulex Technologies, Inc. Spinal disc annulus reconstruction method and spinal disc annulus stent
US8632590B2 (en) 1999-10-20 2014-01-21 Anulex Technologies, Inc. Apparatus and methods for the treatment of the intervertebral disc
US6805695B2 (en) 2000-04-04 2004-10-19 Spinalabs, Llc Devices and methods for annular repair of intervertebral discs
US6723335B1 (en) * 2000-04-07 2004-04-20 Jeffrey William Moehlenbruck Methods and compositions for treating intervertebral disc degeneration
US6932977B2 (en) * 2000-04-14 2005-08-23 Depuy Spine, Inc. Method of inducing or enhancing chondrogenesis with extracellular matrix containing BMP-4
JP4751005B2 (ja) 2000-05-31 2011-08-17 フラウンホファー ゲセルシャフト ツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． 三次元皮膚モデル
DE10026789B4 (de) * 2000-05-31 2004-09-02 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Knorpelersatz und Verfahren zu dessen Herstellung
WO2002005836A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 The Board Of Regents, The University Of Texas Systems Stimulation of bone growth with thrombin peptide derivatives
US6878166B2 (en) * 2000-08-28 2005-04-12 Ron Clark Method and implant for securing ligament replacement into the knee
US7671018B2 (en) 2000-08-30 2010-03-02 University Of Delaware Delivery system for heparin-binding growth factors
DE60136474D1 (de) 2000-09-14 2008-12-18 Univ R Beurteilung des zustandes eines gelenkes und des verlustes von knorpelgewebe
ATE426357T1 (de) 2000-09-14 2009-04-15 Univ Leland Stanford Junior Beurteilung des zustandes eines gelenkes und planung einer behandlung
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
US6444222B1 (en) * 2001-05-08 2002-09-03 Verigen Transplantation Services International Ag Reinforced matrices
US8403954B2 (en) 2001-05-22 2013-03-26 Sanostec Corp. Nasal congestion, obstruction relief, and drug delivery
CA2447694A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Imaging Therapeutics, Inc. Methods and compositions for articular resurfacing
US8439926B2 (en) 2001-05-25 2013-05-14 Conformis, Inc. Patient selectable joint arthroplasty devices and surgical tools
CA2511257A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Darrell H. Carney Stimulation of bone growth and cartilage formation with thrombin peptide derivatives
JP2005516972A (ja) * 2002-01-22 2005-06-09 ファイザー・インク 血栓疾患の治療のためのｔａｆｉ−ａ阻害剤として使用される３−（イミダゾリル）−２−アミノプロピオン酸
WO2003084385A2 (en) * 2002-04-02 2003-10-16 William Marsh Rice University Redifferentiated cells for repairing cartilage defects
US7241874B2 (en) * 2002-06-26 2007-07-10 Zimmer Ortho Biologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
EP1555962B1 (en) 2002-10-07 2011-02-09 Conformis, Inc. Minimally invasive joint implant with 3-dimensional geometry matching the articular surfaces
CA2505371A1 (en) 2002-11-07 2004-05-27 Conformis, Inc. Methods for determining meniscal size and shape and for devising treatment
CN1729484A (zh) 2002-12-04 2006-02-01 康复米斯公司 用于mri中的各向同性成像及使用各向同性或近似各向同性成像的定量图像分析中的多个成像平面的融合
AU2004216551B2 (en) * 2003-02-26 2008-09-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Preparation for repairing cartilage tissue, especially articular cartilage defects
US20050222687A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Gordana Vunjak-Novakovic Cartilage implant assembly and method for implantation
US20050064042A1 (en) * 2003-04-29 2005-03-24 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage implant plug with fibrin glue and method for implantation
US7067123B2 (en) 2003-04-29 2006-06-27 Musculoskeletal Transplant Foundation Glue for cartilage repair
US20090291112A1 (en) * 2003-05-16 2009-11-26 Truncale Katherine G Allograft osteochondral plug combined with cartilage particle mixture
US7488348B2 (en) * 2003-05-16 2009-02-10 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage allograft plug
US7901457B2 (en) 2003-05-16 2011-03-08 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage allograft plug
US7896917B2 (en) * 2003-10-15 2011-03-01 Biomet Sports Medicine, Llc Method and apparatus for graft fixation
EP2338441B1 (en) 2003-12-11 2013-01-23 Isto Technologies Inc. Particulate cartilage system
WO2005070333A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Orthobiologica, Inc. Drug delivery to a joint
CA2562061C (en) * 2004-04-26 2011-06-21 Bioduct Llc Stent for avascular meniscal repair and regeneration
US8002778B1 (en) 2004-06-28 2011-08-23 Biomet Sports Medicine, Llc Crosspin and method for inserting the same during soft ligament repair
CA2578113A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Spineovations, Inc. Method of treating spinal internal disk derangement
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
US20080220044A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-11 Semler Eric J Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects
US7837740B2 (en) 2007-01-24 2010-11-23 Musculoskeletal Transplant Foundation Two piece cancellous construct for cartilage repair
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
WO2006116392A2 (en) 2005-04-27 2006-11-02 The Regents Of The University Of Michigan Particle-containing complex porous materials
US7815926B2 (en) * 2005-07-11 2010-10-19 Musculoskeletal Transplant Foundation Implant for articular cartilage repair
WO2007025290A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Isto Technologies, Inc. Implants and methods for repair, replacement and treatment of joint disease
ES2439943T3 (es) * 2005-09-02 2014-01-27 ED. Geistlich Söhne AG für Chemische Industrie Método de reparación de desgarros de menisco
CA2623106C (en) 2005-09-19 2013-12-24 Histogenics Corporation Cell-support matrix having narrowly defined uniformly vertically and non-randomly organized porosity and pore density and a method for preparation thereof
EP1764117A1 (en) 2005-09-20 2007-03-21 Zimmer GmbH Implant for the repair of a cartilage defect and method for manufacturing the implant
KR100720052B1 (ko) 2005-10-07 2007-05-18 (주) 차바이오텍 성장인자를 함유한 나노입자가 코팅된 연골 조직 재건 및재생을 위한 마이크로스피어 또는 마이크로비드
NZ571113A (en) 2005-11-17 2012-02-24 Biomimetic Therapeutics Inc Maxillofacial bone augmentation using rhpdgf-bb and a biocompatible matrix
WO2007062079A2 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Philipp Lang Devices and methods for treating facet joints, uncovertebral joints, costovertebral joints and other joints
JP2007191467A (ja) * 2005-12-20 2007-08-02 Pentax Corp 肥大化能を有する軟骨細胞の産生する新しい細胞機能調節因子
US8623026B2 (en) 2006-02-06 2014-01-07 Conformis, Inc. Patient selectable joint arthroplasty devices and surgical tools incorporating anatomical relief
TWI584796B (zh) 2006-02-06 2017-06-01 康福美斯公司 患者可選擇式關節置換術裝置及外科工具
CA2641860C (en) 2006-02-09 2015-07-14 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating bone
US9161967B2 (en) 2006-06-30 2015-10-20 Biomimetic Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating the vertebral column
CA2656278C (en) 2006-06-30 2016-02-09 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating rotator cuff injuries
CA2660117C (en) * 2006-08-07 2012-07-03 Howmedica Osteonics Corp. Insertion system for implanting a medical device and surgical methods
US20080033487A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-07 Bioduct, Llc Medical device for repair of tissue and method for implantation and fixation
WO2008073628A2 (en) 2006-11-03 2008-06-19 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for arthrodetic procedures
US20080125863A1 (en) * 2006-11-28 2008-05-29 Mckay William F Implant designs and methods of improving cartilage repair
US8163549B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair
US20080154233A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Zimmer Orthobiologics, Inc. Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
WO2008086486A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Porous objects having immobilized encapsulated biomolecules
US9056151B2 (en) * 2007-02-12 2015-06-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for collagen processing and products using processed collagen
US8435551B2 (en) 2007-03-06 2013-05-07 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects
US8147546B2 (en) * 2007-03-13 2012-04-03 Biomet Sports Medicine, Llc Method and apparatus for graft fixation
AU2008240191B2 (en) 2007-04-12 2013-09-19 Zimmer, Inc. Compositions and methods for tissue repair
WO2008157412A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Conformis, Inc. Surgical cutting guide
US20090004455A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 Philippe Gravagna Reinforced composite implant
WO2009012443A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nanoparticles for the elution of growth factors for recovery and regeneration of organs
US8556949B2 (en) 2007-11-14 2013-10-15 DePuy Synthes Products, LLC Hybrid bone fixation element and methods of using the same
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
CA2708147A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous bone implant for cartilage repair
AU2009212151C1 (en) 2008-02-07 2015-09-17 Biomimetic Therapeutics, Llc Compositions and methods for distraction osteogenesis
US8469961B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-25 Neville Alleyne Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints
WO2009111656A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Conformis, Inc. Edge-matched articular implant
EP2265220A1 (en) 2008-03-05 2010-12-29 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles
US20100010549A1 (en) * 2008-03-05 2010-01-14 Neville Alleyne device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries
US8682052B2 (en) 2008-03-05 2014-03-25 Conformis, Inc. Implants for altering wear patterns of articular surfaces
WO2009140294A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Conformis, Inc. Devices and methods for treatment of facet and other joints
US9242026B2 (en) 2008-06-27 2016-01-26 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
GB0813659D0 (en) 2008-07-25 2008-09-03 Smith & Nephew Fracture putty
GB0814302D0 (en) 2008-08-05 2008-10-01 Coretherapix Slu Compounds and methods
US20100042213A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Nebosky Paul S Drug delivery implants
US9700431B2 (en) 2008-08-13 2017-07-11 Smed-Ta/Td, Llc Orthopaedic implant with porous structural member
US10842645B2 (en) 2008-08-13 2020-11-24 Smed-Ta/Td, Llc Orthopaedic implant with porous structural member
US9616205B2 (en) 2008-08-13 2017-04-11 Smed-Ta/Td, Llc Drug delivery implants
ES2647919T3 (es) 2008-08-13 2017-12-27 Smed-Ta/Td, Llc Implantes de suministro de fármaco
WO2010025386A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Smed-Ta/Td, Llc Orthopaedic implant
NZ602861A (en) 2008-09-09 2014-03-28 Biomimetic Therapeutics Llc Platelet-derived growth factor compositions and methods for the treatment of tendon and ligament injuries
US8163022B2 (en) 2008-10-14 2012-04-24 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the intervertebral disc annulus
US7805920B2 (en) * 2008-11-13 2010-10-05 The Toro Company Lawn mower having steeply inclined exit tunnel and battery access through rear face of mower cutting deck
US8808297B2 (en) 2009-02-24 2014-08-19 Microport Orthopedics Holdings Inc. Orthopedic surgical guide
EP2405865B1 (en) 2009-02-24 2019-04-17 ConforMIS, Inc. Automated systems for manufacturing patient-specific orthopedic implants and instrumentation
US8808303B2 (en) 2009-02-24 2014-08-19 Microport Orthopedics Holdings Inc. Orthopedic surgical guide
US9017334B2 (en) 2009-02-24 2015-04-28 Microport Orthopedics Holdings Inc. Patient specific surgical guide locator and mount
SG10201401326SA (en) 2009-04-16 2014-10-30 Conformis Inc Patient-specific joint arthroplasty devices for ligament repair
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
US20110060412A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-10 Musculoskeletal Transplant Foundation Inc. Tissue Engineered Meniscus Repair Composition
US20110059178A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-10 Musculoskeletal Transplant Foundation Inc. Tissue Engineered Meniscus Repair Composition
CA2782137A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Conformis, Inc. Patient-specific and patient-engineered orthopedic implants
US8994666B2 (en) * 2009-12-23 2015-03-31 Colin J. Karpfinger Tactile touch-sensing interface system
US8460319B2 (en) 2010-01-11 2013-06-11 Anulex Technologies, Inc. Intervertebral disc annulus repair system and method
EP2525808A2 (en) 2010-01-19 2012-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders
US8574614B2 (en) 2010-02-04 2013-11-05 Hwa-Chang Liu Surgical grafts for repairing chondral defects
EP2538791B1 (en) 2010-02-22 2015-04-08 BioMimetic Therapeutics, LLC Platelet-derived growth factor compositions and methods for the treatment of tendinopathies
EP2625577B1 (en) 2010-10-08 2019-06-26 Terumo BCT, Inc. Customizable methods and systems of growing and harvesting cells in a hollow fiber bioreactor system
AU2011329054B2 (en) 2010-11-15 2015-05-28 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone void fillers
US8551525B2 (en) 2010-12-23 2013-10-08 Biostructures, Llc Bone graft materials and methods
CN103298927B (zh) * 2011-01-10 2016-03-09 斯丹姆涅恩有限公司 使结缔组织的损伤和毛病加速痊愈的方法
WO2012112698A2 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Conformis, Inc. Patient-adapted and improved articular implants, procedures and tools to address, assess, correct, modify and/or accommodate anatomical variation and/or asymmetry
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
US9526603B2 (en) 2011-09-30 2016-12-27 Covidien Lp Reversible stiffening of light weight mesh
US9162011B2 (en) 2011-12-19 2015-10-20 Allosource Flowable matrix compositions and methods
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
US9775862B2 (en) * 2012-01-30 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Modification of reactivity of bone constructs
US9155578B2 (en) 2012-02-28 2015-10-13 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable fastener
TWI623550B (zh) * 2012-04-02 2018-05-11 中央研究院 脂蛋白元ａ１用於促進骨生成之用途
US9486226B2 (en) 2012-04-18 2016-11-08 Conformis, Inc. Tibial guides, tools, and techniques for resecting the tibial plateau
US9675471B2 (en) 2012-06-11 2017-06-13 Conformis, Inc. Devices, techniques and methods for assessing joint spacing, balancing soft tissues and obtaining desired kinematics for joint implant components
US20140017283A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Osiris Therapeutics, Inc. Porated cartilage products
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
US10159555B2 (en) 2012-09-28 2018-12-25 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
US20140178343A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jian Q. Yao Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants
US9737294B2 (en) 2013-01-28 2017-08-22 Cartiva, Inc. Method and system for orthopedic repair
WO2014117107A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Cartiva, Inc. Systems and methods for orthopedic repair
EP2958523B1 (en) 2013-02-22 2020-04-22 AlloSource Cartilage mosaic compositions and methods
WO2014152497A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for cognitive disorders
CA2895140C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Allosource Perforated osteochondral allograft compositions
US9724203B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Smed-Ta/Td, Llc Porous tissue ingrowth structure
US9681966B2 (en) 2013-03-15 2017-06-20 Smed-Ta/Td, Llc Method of manufacturing a tubular medical implant
EP2970882B1 (en) 2013-03-15 2018-11-28 AlloSource Cell repopulated collagen matrix for soft tissue repair and regeneration
US9408699B2 (en) 2013-03-15 2016-08-09 Smed-Ta/Td, Llc Removable augment for medical implant
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
JP6633522B2 (ja) 2013-11-16 2020-01-22 テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド バイオリアクターにおける細胞増殖
WO2015148704A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Terumo Bct, Inc. Passive replacement of media
WO2016049421A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Terumo Bct, Inc. Scheduled feed
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
WO2016081728A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for frailty associated with aging
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
WO2016115532A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Spineovations, Inc. Method of treating spinal disk
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
EP3106185B1 (en) 2015-06-19 2018-04-25 Sofradim Production Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same
WO2017004592A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Terumo Bct, Inc. Cell growth with mechanical stimuli
US11052175B2 (en) 2015-08-19 2021-07-06 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage-derived implants and methods of making and using same
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
US11965175B2 (en) 2016-05-25 2024-04-23 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
US11685883B2 (en) 2016-06-07 2023-06-27 Terumo Bct, Inc. Methods and systems for coating a cell growth surface
US11104874B2 (en) 2016-06-07 2021-08-31 Terumo Bct, Inc. Coating a bioreactor
WO2018067545A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Chondroprotective nanoparticles for the treatment of osteoarthritis
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
US10743996B2 (en) * 2017-03-24 2020-08-18 Robert L. Bundy Amnion putty for cartilage repair
US11624046B2 (en) 2017-03-31 2023-04-11 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
EP3656841A1 (en) 2017-03-31 2020-05-27 Terumo BCT, Inc. Cell expansion
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
EP3653171B1 (en) 2018-11-16 2024-08-21 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
CN110124107B (zh) * 2019-04-23 2021-07-09 哈尔滨医科大学 一种用于关节软骨修复的plga细胞支架及其制备方法和应用
US12108959B2 (en) 2019-05-29 2024-10-08 Wright Medical Technology, Inc. Preparing a tibia for receiving tibial implant component of a replacement ankle
US12064330B2 (en) 2020-04-28 2024-08-20 Covidien Lp Implantable prothesis for minimally invasive hernia repair
US12043823B2 (en) 2021-03-23 2024-07-23 Terumo Bct, Inc. Cell capture and expansion
CN113198047B (zh) * 2021-05-14 2022-06-28 西安市红会医院 一种骨科运动创伤软骨再生支架材料的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06507173A (ja) * 1991-04-22 1994-08-11 ズルツァー　バイオロジクス　インコーポレイテッド 骨誘導性タンパク混合物および精製法
JPH09505305A (ja) * 1993-11-16 1997-05-27 インターメディクス オーソピーディクス／デンバー，インコーポレイテッド 骨形成促進生成物および骨形成方法

Family Cites Families (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318774A (en) 1961-03-15 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Treatment of osseous and other tissue
US3458397A (en) 1966-12-08 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Process for producing osteogenic material
CA992255A (en) 1971-01-25 1976-07-06 Cutter Laboratories Prosthesis for spinal repair
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
US4002602A (en) 1974-03-11 1977-01-11 Gideon Goldstein Ubiquitous immunopoietic polypeptide (UBIP) and methods
US4172128A (en) * 1975-03-26 1979-10-23 Erhard Thiele Process of degrading and regenerating bone and tooth material and products
CH632922A5 (en) 1978-10-06 1982-11-15 Sulzer Ag Anchorage pin for bone implants
US4619989A (en) * 1981-05-05 1986-10-28 The Regents Of The University Of Cal. Bone morphogenetic protein composition
US4789732A (en) 1980-08-04 1988-12-06 Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein composition
US4455256A (en) 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US4294753A (en) 1980-08-04 1981-10-13 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein process
US4761471A (en) 1980-08-04 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein composition
JPS57144756A (en) 1981-03-04 1982-09-07 Koken Kk Impermeable laminated film
US4394370A (en) 1981-09-21 1983-07-19 Jefferies Steven R Bone graft material for osseous defects and method of making same
US4440750A (en) 1982-02-12 1984-04-03 Collagen Corporation Osteogenic composition and method
US5656587A (en) 1982-09-24 1997-08-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Promotion of cell proliferation by use of transforming growth factor beta (TGF-β)
US5705477A (en) 1982-09-24 1998-01-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions of transforming growth factor β(TGF-β) which promotes wound healing and methods for their use
US4529590A (en) 1982-12-27 1985-07-16 Leveen Robert F Production of angiogenetic factor
US4559299A (en) 1983-02-04 1985-12-17 Brown University Research Foundation Inc. Cytotoxicity assays in cell culturing devices
IL68218A (en) 1983-03-23 1985-12-31 Univ Ramot Compositions for cartilage repair comprising embryonal chondrocytes
US4434094A (en) 1983-04-12 1984-02-28 Collagen Corporation Partially purified osteogenic factor and process for preparing same from demineralized bone
US4801299A (en) 1983-06-10 1989-01-31 University Patents, Inc. Body implants of extracellular matrix and means and methods of making and using such implants
US4795804A (en) 1983-08-16 1989-01-03 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic agents
JPS6065734U (ja) * 1983-10-11 1985-05-10 ミノルタ株式会社 撮影装置の動作モ−ド表示装置
US4804744A (en) 1984-01-04 1989-02-14 International Genetic Engineering, Inc. Osteogenic factors
US4608199A (en) 1984-03-20 1986-08-26 Arnold Caplan Bone protein purification process
US4596574A (en) * 1984-05-14 1986-06-24 The Regents Of The University Of California Biodegradable porous ceramic delivery system for bone morphogenetic protein
US4620327A (en) * 1984-07-05 1986-11-04 Caplan Arnold I Process of adapting soluble bone protein for use in stimulating osteoinduction
US4789663A (en) 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
US4627982A (en) 1984-07-16 1986-12-09 Collagen Corporation Partially purified bone-inducing factor
EP0169016B2 (en) 1984-07-16 2004-04-28 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Polypeptide cartilage-inducing factors found in bone
US4843063A (en) 1984-07-16 1989-06-27 Collagen Corporation Polypeptide cartilage-inducing factors found in bone
US4637931A (en) 1984-10-09 1987-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polyactic-polyglycolic acid copolymer combined with decalcified freeze-dried bone for use as a bone repair material
US5001169A (en) 1984-10-24 1991-03-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
US4888366A (en) 1984-10-24 1989-12-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
US4563350A (en) 1984-10-24 1986-01-07 Collagen Corporation Inductive collagen based bone repair preparations
US4992226A (en) 1985-03-28 1991-02-12 Collagen Corporation Method of making molds with xenogeneic collagen/mineral preparations for bone repair
CA1260391A (en) 1985-03-28 1989-09-26 Karl A. Piez Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
JPH0678460B2 (ja) 1985-05-01 1994-10-05 株式会社バイオマテリアル・ユニバース 多孔質透明ポリビニルアルユールゲル
US4678470A (en) * 1985-05-29 1987-07-07 American Hospital Supply Corporation Bone-grafting material
US4627853A (en) 1985-05-29 1986-12-09 American Hospital Supply Corporation Method of producing prostheses for replacement of articular cartilage and prostheses so produced
US4681763A (en) 1985-06-11 1987-07-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Composition for stimulating bone growth
JPH0662679B2 (ja) 1985-06-21 1994-08-17 新田ゼラチン株式会社 組織親和性コラ−ゲンとその製法
IL76079A (en) 1985-08-13 1991-03-10 Univ Ramot Collagen implants
US4774227A (en) * 1986-02-14 1988-09-27 Collagen Corporation Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow
US5902741A (en) * 1986-04-18 1999-05-11 Advanced Tissue Sciences, Inc. Three-dimensional cartilage cultures
US5013649A (en) 1986-07-01 1991-05-07 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding osteoinductive products
ZA874681B (en) 1986-07-01 1988-04-27 Genetics Inst Novel osteoinductive factors
US5187076A (en) 1986-07-01 1993-02-16 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding BMP-6 proteins
US4877864A (en) 1987-03-26 1989-10-31 Genetics Institute, Inc. Osteoinductive factors
US6150328A (en) 1986-07-01 2000-11-21 Genetics Institute, Inc. BMP products
US6432919B1 (en) 1986-07-01 2002-08-13 Genetics Institute, Inc. Bone morphogenetic protein-3 and compositions
US4743259A (en) * 1986-10-29 1988-05-10 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Use of demineralized bone matrix in the repair of segmental defects
US4902296A (en) * 1986-10-29 1990-02-20 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Use of demineralized bone matrix in the repair of segmental defects
US5041138A (en) 1986-11-20 1991-08-20 Massachusetts Institute Of Technology Neomorphogenesis of cartilage in vivo from cell culture
US4834757A (en) 1987-01-22 1989-05-30 Brantigan John W Prosthetic implant
US4952404A (en) 1987-06-19 1990-08-28 President And Fellows Of Harvard College Promotion of healing of meniscal tissue
US5306311A (en) 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
US5108438A (en) 1989-03-02 1992-04-28 Regen Corporation Prosthetic intervertebral disc
US5681353A (en) 1987-07-20 1997-10-28 Regen Biologics, Inc. Meniscal augmentation device
US5258043A (en) 1987-07-20 1993-11-02 Regen Corporation Method for making a prosthetic intervertebral disc
US4772287A (en) 1987-08-20 1988-09-20 Cedar Surgical, Inc. Prosthetic disc and method of implanting
US4863732A (en) 1987-12-16 1989-09-05 Collagen Corporation Injectable composition for inductive bone repair
JP2820415B2 (ja) 1988-03-14 1998-11-05 ティーエイチエム・バイオメディカル・インコーポレイテッド 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体
US4975526A (en) 1989-02-23 1990-12-04 Creative Biomolecules, Inc. Bone collagen matrix for zenogenic implants
US4968590A (en) 1988-04-08 1990-11-06 Stryker Corporation Osteogenic proteins and polypeptides
US5053050A (en) 1988-04-29 1991-10-01 Samuel Itay Compositions for repair of cartilage and bone
US4904259A (en) 1988-04-29 1990-02-27 Samuel Itay Compositions and methods for repair of cartilage and bone
US4950483A (en) 1988-06-30 1990-08-21 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5219576A (en) 1988-06-30 1993-06-15 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5545229A (en) 1988-08-18 1996-08-13 University Of Medicine And Dentistry Of Nj Functional and biocompatible intervertebral disc spacer containing elastomeric material of varying hardness
US5510418A (en) 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5936035A (en) 1988-11-21 1999-08-10 Cohesion Technologies, Inc. Biocompatible adhesive compositions
JPH06103268B2 (ja) 1989-02-17 1994-12-14 金作 山下 ダイヤモンド等の宝石の輝き観察器具および該器具を用いた宝石の撮影方法
US5356630A (en) * 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
US5015255A (en) 1989-05-10 1991-05-14 Spine-Tech, Inc. Spinal stabilization method
US5100422A (en) 1989-05-26 1992-03-31 Impra, Inc. Blood vessel patch
EP0411925B1 (en) 1989-08-02 1997-09-24 University Of North Carolina At Chapel Hill Process for cross-linking collagenous materials and resulting product
GB8927546D0 (en) 1989-12-06 1990-02-07 Ciba Geigy Process for the production of biologically active tgf-beta
US5152791A (en) 1989-12-07 1992-10-06 Olympus Optical Co., Ltd. Prosthetic artificial bone having ceramic layers of different porosity
FR2659226B1 (fr) 1990-03-07 1992-05-29 Jbs Sa Prothese pour disques intervertebraux et ses instruments d'implantation.
DE69111021T2 (de) 1990-10-31 1996-01-04 Gendler El Flexible Membrane hergestellt aus organischer Knochenmatrix zum Ausbessern und Wiederherstellen von Knochen.
US6054122A (en) 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6559119B1 (en) * 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
AU651421B2 (en) * 1990-11-30 1994-07-21 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Use of a bone morphogenetic protein in synergistic combination with TGF-beta for bone repair
ES2071195T3 (es) 1990-12-19 1995-06-16 Harle Anton Protesis para huesos.
US6413511B1 (en) 1990-12-20 2002-07-02 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Cartilage alterations by administering to joints chondrocytes comprising a heterologous polynucleotide
US5192326A (en) 1990-12-21 1993-03-09 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Hydrogel bead intervertebral disc nucleus
US5047055A (en) 1990-12-21 1991-09-10 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Hydrogel intervertebral disc nucleus
US5206023A (en) 1991-01-31 1993-04-27 Robert F. Shaw Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage
FR2672202B1 (fr) 1991-02-05 1993-07-30 Safir Implant chirurgical osseux, notamment pour stabilisateur inter-vertebral.
US5208219A (en) 1991-02-14 1993-05-04 Celtrix Pharmaceuticals Inc. Method for inducing bone growth
US5390683A (en) 1991-02-22 1995-02-21 Pisharodi; Madhavan Spinal implantation methods utilizing a middle expandable implant
US5171278A (en) 1991-02-22 1992-12-15 Madhavan Pisharodi Middle expandable intervertebral disk implants
US5972884A (en) 1991-03-11 1999-10-26 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen treatment of gastrointestinal ulcers
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
EP0516901A1 (en) 1991-06-06 1992-12-09 Richard L. Lindstrom Method and apparatus of a serumfree medical solution
US5270300A (en) * 1991-09-06 1993-12-14 Robert Francis Shaw Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone
US5147374A (en) 1991-12-05 1992-09-15 Alfredo Fernandez Prosthetic mesh patch for hernia repair
US6013853A (en) 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
AU667877B2 (en) 1992-02-14 1996-04-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Multi-phase bioerodible implant/carrier and method of manufacturing and using same
US5322933A (en) 1992-05-07 1994-06-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Crystal structure of TGF-β-2
JPH0648955A (ja) 1992-07-29 1994-02-22 Morinaga Milk Ind Co Ltd 消化管細胞賦活化剤
US5800537A (en) * 1992-08-07 1998-09-01 Tissue Engineering, Inc. Method and construct for producing graft tissue from an extracellular matrix
US5478739A (en) * 1992-10-23 1995-12-26 Advanced Tissue Sciences, Inc. Three-dimensional stromal cell and tissue culture system
US5616490A (en) 1992-12-07 1997-04-01 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Ribozymes targeted to TNF-α RNA
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
DE4302709C1 (de) 1993-02-01 1994-07-28 Kirsch Axel Abdeckeinrichtung mit Abdeckmembran
US5656492A (en) 1993-02-12 1997-08-12 Brigham And Women's Hospital, Inc. Cell induction device
DE4306661C2 (de) 1993-03-03 1995-04-20 Michael Dipl Biol Sittinger Verfahren zum Herstellen eines Implantates aus Zellkulturen
US5709854A (en) 1993-04-30 1998-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Tissue formation by injecting a cell-polymeric solution that gels in vivo
US5425772A (en) 1993-09-20 1995-06-20 Brantigan; John W. Prosthetic implant for intervertebral spinal fusion
EP0733109B9 (en) 1993-12-07 2006-07-05 Genetics Institute, LLC Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof
US5514180A (en) 1994-01-14 1996-05-07 Heggeness; Michael H. Prosthetic intervertebral devices
AU2435495A (en) 1994-05-05 1995-11-29 Genzyme Corporation Methods and compositions for the repair of articular cartilage defects in mammals
US5723331A (en) 1994-05-05 1998-03-03 Genzyme Corporation Methods and compositions for the repair of articular cartilage defects in mammals
EP0692227A1 (de) 1994-07-11 1996-01-17 SULZER Medizinaltechnik AG Flächiges Implantat
US5681310A (en) 1994-07-20 1997-10-28 Yuan; Hansen A. Vertebral auxiliary fixation device having holding capability
US5632745A (en) 1995-02-07 1997-05-27 R&D Biologicals, Inc. Surgical implantation of cartilage repair unit
EP0700671B1 (en) 1994-09-08 2001-08-08 Stryker Technologies Corporation Hydrogel intervertebral disc nucleus
HU214568B (hu) 1994-09-16 1998-04-28 METRIMED Orvosi Műszergyártó Kft. Műszerkészlet oszteokondrális graftok mozaiktechnikával történő átültetéséhez
US5707962A (en) 1994-09-28 1998-01-13 Gensci Regeneration Sciences Inc. Compositions with enhanced osteogenic potential, method for making the same and therapeutic uses thereof
US5824093A (en) 1994-10-17 1998-10-20 Raymedica, Inc. Prosthetic spinal disc nucleus
US5562736A (en) 1994-10-17 1996-10-08 Raymedica, Inc. Method for surgical implantation of a prosthetic spinal disc nucleus
US5674296A (en) 1994-11-14 1997-10-07 Spinal Dynamics Corporation Human spinal disc prosthesis
US6080194A (en) 1995-02-10 2000-06-27 The Hospital For Joint Disease Orthopaedic Institute Multi-stage collagen-based template or implant for use in the repair of cartilage lesions
US7141072B2 (en) 1998-10-05 2006-11-28 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method for promoting regeneration of surface cartilage in a damaged joint using multi-layer covering
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5782835A (en) 1995-03-07 1998-07-21 Innovasive Devices, Inc. Apparatus and methods for articular cartilage defect repair
US5632747A (en) 1995-03-15 1997-05-27 Osteotech, Inc. Bone dowel cutter
US5904716A (en) 1995-04-26 1999-05-18 Gendler; El Method for reconstituting cartilage tissue using demineralized bone and product thereof
WO1996034955A1 (en) 1995-05-03 1996-11-07 Warner-Lambert Company Method of treating cartilaginous diseases with genetically modified chondrocytes
ES2440441T3 (es) 1995-06-05 2014-01-29 Genetics Institute, Llc Uso de proteínas morfogenéticas óseas para cicatrización y reparación de uniones de tejido conjuntivo
US5902785A (en) 1995-06-06 1999-05-11 Genetics Institute, Inc. Cartilage induction by bone morphogenetic proteins
US5655546A (en) 1995-06-07 1997-08-12 Halpern; Alan A. Method for cartilage repair
US5741685A (en) 1995-06-07 1998-04-21 Children's Medical Center Corporation Parenchymal cells packaged in immunoprotective tissue for implantation
CA2224253A1 (en) 1995-06-09 1996-12-27 Martin J. Macphee Chitin hydrogels, methods of their production and use
DE59509135D1 (de) 1995-10-11 2001-05-03 Sulzer Markets & Technology Ag Verfahren zu einer photooxidativen Behandlung von kollagenhaltigen Geweben
EP0801676A2 (de) 1995-10-20 1997-10-22 Michael Sittinger Neue künstliche gewebe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ATE259195T1 (de) 1995-11-08 2004-02-15 Ct Pulse Orthopedics Ltd Zwischenwirbelprothese
DE69631490T2 (de) * 1995-11-09 2004-10-07 Univ Massachusetts Boston Wiederherstellung der gewebeoberfläche mit zusammensetzungen aus hydrogel-zellen
CA2237890C (en) 1995-11-16 2011-03-29 Case Western Reserve University In vitro chondrogenic induction of human mesenchymal stem cells
US5645597A (en) 1995-12-29 1997-07-08 Krapiva; Pavel I. Disc replacement method and apparatus
US5842477A (en) 1996-02-21 1998-12-01 Advanced Tissue Sciences, Inc. Method for repairing cartilage
ATE295875T1 (de) * 1996-03-01 2005-06-15 Isotis Nv Verfahren zur in vitro herstellung von knochen
US6498142B1 (en) 1996-05-06 2002-12-24 Curis, Inc. Morphogen treatment for chronic renal failure
ATE250666T1 (de) 1996-06-04 2003-10-15 Sulzer Orthopedics Ltd Verfahren zur herstellung von knorpelgewebe und von implantaten
CA2261292C (en) 1996-07-25 2008-09-30 Genzyme Corporation Chondrocyte media formulations and culture procedures
US5964807A (en) 1996-08-08 1999-10-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for intervertebral disc reformation
US5716416A (en) 1996-09-10 1998-02-10 Lin; Chih-I Artificial intervertebral disk and method for implanting the same
US5928940A (en) 1996-09-24 1999-07-27 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen-responsive signal transducer and methods of use thereof
US5827328A (en) 1996-11-22 1998-10-27 Buttermann; Glenn R. Intervertebral prosthetic device
DK0948255T3 (da) 1996-12-06 2006-03-06 Osiris Therapeutics Inc Forbedret chondrogen differentiering af humane mesenkymale stamceller
US5718707A (en) 1997-01-22 1998-02-17 Mikhail; W. E. Michael Method and apparatus for positioning and compacting bone graft
AU6654598A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Benedict, James A. Implantable collagen-containing putty material
NL1005677C2 (nl) 1997-03-27 1998-09-29 Campina Melkunie Bv Werkwijze voor het winnen van groeifactoren, of een samenstelling die één of meer groeifactoren bevat, uit melk of een derivaat daarvan.
CN1068793C (zh) 1997-04-17 2001-07-25 中国人民解放军第四军医大学全军创伤骨科研究所 骨生长刺激素注射剂及其制备方法
US6113640A (en) 1997-06-11 2000-09-05 Bionx Implants Oy Reconstructive bioabsorbable joint prosthesis
GB9714276D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Univ Dundee Peptides and related compounds
US6511958B1 (en) * 1997-08-14 2003-01-28 Sulzer Biologics, Inc. Compositions for regeneration and repair of cartilage lesions
DE69714035T2 (de) 1997-08-14 2003-03-06 Sulzer Innotec Ag, Winterthur Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren
US6080579A (en) 1997-11-26 2000-06-27 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Method for producing human intervertebral disc cells
WO1999031136A2 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Creative Biomolecules, Inc. Methods for maintaining or restoring tissue-appropriate phenotype of soft tissue cells
US6123731A (en) * 1998-02-06 2000-09-26 Osteotech, Inc. Osteoimplant and method for its manufacture
US6211157B1 (en) 1998-05-01 2001-04-03 Sulzer Biologics, Inc. Protein mixtures to induce therapeutic angiogenesis
GB2345638A (en) 1998-09-11 2000-07-19 Tissue Science Lab Limited Injectable collagen compositions
ES2251842T3 (es) * 1998-09-18 2006-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Uso de factores de crecimiento y hormonas para expansion de celulas de mamiferos e ingenieria de tejidos.
US7087577B2 (en) * 1998-10-16 2006-08-08 Zimmer Orthobiologies, Inc. Method of promoting natural bypass
US6206923B1 (en) * 1999-01-08 2001-03-27 Sdgi Holdings, Inc. Flexible implant using partially demineralized bone
EP1161201A4 (en) 1999-02-16 2006-07-19 Zimmer Orthobiologics Inc DEVICE AND METHOD FOR REGENERATING AND RESTORING CARTILAGE DEFECTS
US6197061B1 (en) 1999-03-01 2001-03-06 Koichi Masuda In vitro production of transplantable cartilage tissue cohesive cartilage produced thereby, and method for the surgical repair of cartilage damage
US6428576B1 (en) 1999-04-16 2002-08-06 Endospine, Ltd. System for repairing inter-vertebral discs
US6468960B1 (en) 1999-04-23 2002-10-22 Prolifia, Inc. Therapeutic compositions and methods for enhancing angiogenesis
US6315992B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Tissuegene Co. Generating cartilage in a mammal using fibroblasts transfected with a vector encoding TGF-β-1
US6419702B1 (en) 1999-08-13 2002-07-16 Bret A. Ferree Treating degenerative disc disease through transplantation of the nucleus pulposis
US6340369B1 (en) 1999-08-13 2002-01-22 Bret A. Ferree Treating degenerative disc disease with harvested disc cells and analogues of the extracellular matrix
US6245107B1 (en) 1999-05-28 2001-06-12 Bret A. Ferree Methods and apparatus for treating disc herniation
US6251143B1 (en) 1999-06-04 2001-06-26 Depuy Orthopaedics, Inc. Cartilage repair unit
AU782394B2 (en) * 1999-06-29 2005-07-21 J. Alexander Marchosky Compositions and methods for forming and strengthening bone
US6046160A (en) * 1999-07-22 2000-04-04 Deroyal Industries, Inc. Composition and method for enhancing wound healing
US6352557B1 (en) 1999-08-13 2002-03-05 Bret A. Ferree Treating degenerative disc disease through transplantion of extracellular nucleus pulposus matrix and autograft nucleus pulposus cells
US6344058B1 (en) 1999-08-13 2002-02-05 Bret A. Ferree Treating degenerative disc disease through transplantation of allograft disc and vertebral endplates
US6429013B1 (en) 1999-08-19 2002-08-06 Artecel Science, Inc. Use of adipose tissue-derived stromal cells for chondrocyte differentiation and cartilage repair
EP1099443A1 (en) 1999-11-11 2001-05-16 Sulzer Orthopedics Ltd. Transplant/implant device and method for its production
EP1719463B1 (en) 1999-12-03 2009-02-25 University Of Leeds Repair of damaged tissue
KR100394430B1 (ko) 1999-12-14 2003-08-09 (주)이노테크 메디칼 인간 혈청을 포함하는 인간 세포 배양용 배지 및 이를이용한 인간 세포의 배양 방법
EP1237511B1 (de) 1999-12-15 2004-09-01 Sulzer Orthopedics Ltd. Präparat für die reparatur von knorpel- oder knorpel/knochen-defekten in menschlichen oder tierischen gelenken
EP1261365B1 (en) 2000-03-09 2006-09-20 Zimmer Orthobiologics, Inc. Product for biological anchoring of connective tissue to bone
US6626945B2 (en) 2000-03-14 2003-09-30 Chondrosite, Llc Cartilage repair plug
JP4711520B2 (ja) 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6723335B1 (en) 2000-04-07 2004-04-20 Jeffrey William Moehlenbruck Methods and compositions for treating intervertebral disc degeneration
US6921532B1 (en) * 2000-06-22 2005-07-26 Spinal Restoration, Inc. Biological Bioadhesive composition and methods of preparation and use
US7081240B1 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Zimmer Orthobiologics, Inc. Protein mixtures for wound healing
DE60137430D1 (de) * 2000-07-29 2009-03-05 Smith & Nephew Gewebeimplant zur wiederherstellung von knorpelgewebe
EP1339349A4 (en) * 2000-11-14 2007-07-04 R Labs Inc Nv LAMININ GELS AND RETICULATED HYALURONIC ACID AND THEIR USE IN CELL CULTURE AND MEDICAL IMPLANTS
US20020173453A1 (en) 2000-12-15 2002-11-21 Rama Akella Method of treating renal injury
US6492327B2 (en) 2000-12-19 2002-12-10 Sulzer Biologics Inc. Isolation of purified TGF- β1 and TGF -β2 from bone tissue
US6626950B2 (en) 2001-06-28 2003-09-30 Ethicon, Inc. Composite scaffold with post anchor for the repair and regeneration of tissue
US20030144197A1 (en) 2001-09-24 2003-07-31 Zheng Ming Hao Autologous growth factor cocktail composition, method of production and use
US7232802B2 (en) 2001-12-21 2007-06-19 Zimmer Orthobiologics, Inc. Compositions and methods for promoting myocardial and peripheral angiogenesis
WO2003064634A1 (fr) * 2002-01-31 2003-08-07 Asahi Techno Glass Corporation Liquide permettant le stockage a l'etat congele de cellules souches embryonnaires de primates et procede de stockage par congelation
CA2479042C (en) 2002-03-12 2014-05-13 Tissuegene, Inc. Cartilage regeneration using chondrocyte and tgf-.beta.
JPWO2004018615A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 旭化成メディカル株式会社 フィブリン含有組成物
AU2004216551B2 (en) 2003-02-26 2008-09-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Preparation for repairing cartilage tissue, especially articular cartilage defects
WO2004110512A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Interface Biotech A/S A method for cell implantation
KR100531922B1 (ko) * 2003-12-23 2005-11-29 주식회사 셀론텍 연골치료제 조성물 및 그 사용방법
AU2005287402B2 (en) * 2004-07-12 2011-03-03 Isto Technologies Ii, Llc Tissue matrix system
US8017394B2 (en) * 2004-10-01 2011-09-13 Isto Technologies, Inc. Method for chondrocyte expansion with phenotype retention
US7622438B1 (en) 2005-07-18 2009-11-24 Acologix, Inc. Protein formulation for promoting hard tissue formation
WO2007067637A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Isto Technologies, Inc. Cartilage repair methods

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06507173A (ja) * 1991-04-22 1994-08-11 ズルツァー　バイオロジクス　インコーポレイテッド 骨誘導性タンパク混合物および精製法
JPH09505305A (ja) * 1993-11-16 1997-05-27 インターメディクス オーソピーディクス／デンバー，インコーポレイテッド 骨形成促進生成物および骨形成方法

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009015170, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ, 199702, Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１, ｐ１−１１ *
JPN6009015173, Ａｎｎａｌｅｓ Ｃｈｉｒｕｒｇｉａｅ ｅｔ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉａｅ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ, 1993, Ｖｏｌ．２０７, ｐ１１７−１２８ *
JPN6009015175, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 199706, Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．３, ｐ３２５−３３９ *
JPN6009015176, Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ＆ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ, 1996, Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５, ｐ４１４−４１８ *
JPN6009015177, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 1994, Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１０, ｐ１１３９−１１４７ *
JPN6009015178, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 1994, Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１０, ｐ１１４９−１１５６ *
JPN6009015179, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ, 1996, Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．２, ｐ１６５−１７４ *
JPN6009015180, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ, 1996, Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１, ｐ１１−１９ *
JPN6009015181, Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, 199702, Ｖｏｌ．１２０，Ｎｏ．３, ｐ３９９−４０４ *
JPN6009015182, Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕ, 199706, Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．３, ｐ２８７−２９４ *
JPN6009015185, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ, 199701, Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２−３, ｐ１９７−２１２ *
JPN6009015187, Ｎａｔｕｒｅ, 199703, Ｖｏｌ．３８６，Ｎｏ．６６２３, ｐ４１０−４１４ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE41286E1 (en) 1997-08-14 2010-04-27 Zimmer Orthobiologics, Inc. Compositions for regeneration and repair of cartilage lesions
US8829166B2 (en) 2002-06-26 2014-09-09 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
JP2017507145A (ja) * 2014-02-20 2017-03-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆｇｆ−１８を含むインプラント

Also Published As

Publication number Publication date
US6582471B1 (en) 2003-06-24
AU746151B2 (en) 2002-04-18
DE69714035D1 (de) 2002-08-22
EP0896825A1 (en) 1999-02-17
US20060216325A1 (en) 2006-09-28
US20030236574A1 (en) 2003-12-25
US6514514B1 (en) 2003-02-04
EP0896825B1 (en) 2002-07-17
ATE220564T1 (de) 2002-08-15
CA2300415A1 (en) 1999-02-25
AU9260798A (en) 1999-03-08
WO1999008728A1 (en) 1999-02-25
CA2300415C (en) 2009-10-27
US20090297605A1 (en) 2009-12-03
DE69714035T2 (de) 2003-03-06
USRE41286E1 (en) 2010-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001514935A (ja) イン・ビボ軟骨修復用の組成物およびデバイス
Lee et al. Matrices and scaffolds for delivery of bioactive molecules in bone and cartilage tissue engineering
JP4620868B2 (ja) 咽頭、気管および他の線維軟骨組織の修復
US8673853B2 (en) Method and device for repairing the larynx, trachea and other fibrocartilaginous tissues
US7776100B2 (en) Device for regeneration of articular cartilage and other tissue
US7572440B2 (en) Method for repairing a defect in an intervertebral disc
US20020032488A1 (en) Device for regeneration of articular cartilage and other tissue
JP2002537022A (ja) 軟骨病変を再生して修復する装置及び方法
US20080095817A1 (en) Multilayer tissue regeneration system
RU2633057C2 (ru) Система и способ многофазного высвобождения факторов роста
Yoon et al. Is a local administration of parathyroid hormone effective to tendon‐to‐bone healing in a rat rotator cuff repair model?
EP1649865B1 (en) GDF-5 for use in repairing a nonarticular cartilage defect in an intervertebral disc

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050721

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090414

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090713

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090721

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090812

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090819

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090914

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20090914

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091029

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091202

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100706