JP2001512743A - Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド - Google Patents

Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド

Info

Publication number
JP2001512743A
JP2001512743A JP2000506235A JP2000506235A JP2001512743A JP 2001512743 A JP2001512743 A JP 2001512743A JP 2000506235 A JP2000506235 A JP 2000506235A JP 2000506235 A JP2000506235 A JP 2000506235A JP 2001512743 A JP2001512743 A JP 2001512743A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
carboxyl
formula
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000506235A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4354632B2 (ja
JP2001512743A5 (ja
Inventor
ブルーヌ モンセ リーナ
マルク アンドレ プーパル
ジャン ランクール
ブルーノ シモノー
ユーラ ツァントリーゾ
ドミニク ウェルニク
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド filed Critical ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Publication of JP2001512743A publication Critical patent/JP2001512743A/ja
Publication of JP2001512743A5 publication Critical patent/JP2001512743A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4354632B2 publication Critical patent/JP4354632B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 C型肝炎ウイルスに対して活性な式(I)の化合物。 【化１】 [式中、QがCH2 である場合には、aは0であり、bは0であり、Bはアミド誘導体であり; QがN-Y (ここで、YはH又はC1-6アルキルである。)である場合には、Bはアシル誘導体であり; R6が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; R5 が存在する場合にはカルボキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルであり; QがCH2か又はN-Yである場合には、Zはオキソ又はチオキソであり; R4はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)であり; R3はカルボキシルで置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)であり; Wはプロリン誘導体であり; R1'は水素であり、R1はチオールで置換されていてもよいC1-6アルキルであり; R1はC2-6アルケニルでもあり; R1'とR1は共に3〜6員環を形成してもよく; Aはヒドロキシ又はその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。]

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、組成物及び方 法に関する。特に、本発明は新規ペプチド及びその類似体、このようなペプチド
を含む医薬組成物並びにHCV感染症の治療におけるこれらのペプチドの使用方法 を提供する。
【０００２】 （背景技術） Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は世界中の輸血後及び群集獲得性の非Ａ非Ｂ肝炎の主 要な病因物質である。世界中の１億を越える人がそのウイルスにより感染されて
いると推定される。高比率のキャリヤーが慢性感染されるようになり、多くが慢
性肝臓疾患、所謂慢性Ｃ型肝炎に進行する。このグループは順にひどい肝臓疾患
、例えば、肝硬変、肝細胞性癌及び死に至る末期肝臓疾患について高リスクがあ
る。 HCVがウイルス持続性を確立し、高率の慢性肝臓疾患を生じるメカニズムは充 分に解明されていなかった。HCVが宿主免疫系と相互作用し、免疫系を回避する 方法は知られていない。加えて、HCV感染症及び疾患に対する保護における細胞 免疫応答及び体液性免疫応答の役割が未だ証明されていなかった。免疫グロブリ
ンが輸血関連ウイルス肝炎の予防について報告されていた。しかしながら、疾患
防除センター(Center for Disease Control)は現在ではこの目的に免疫グロブリ
ンを推奨していない。 有効な保護免疫応答の欠如はワクチン又は適切な露出後の予防手段の開発を阻
止しており、こうして短期間では、希望が抗ウイルス介入にしっかりと注がれて
いる。 種々の臨床研究が慢性Ｃ型肝炎で冒された患者のHCV感染症を有効に治療する ことができる医薬物質を同定する目標で行なわれていた。これらの研究は単独及
びその他の抗ウイルス剤と組み合わせてのインターフェロンαの使用を伴ってい
た。このような研究は、かなりの数の参加者がこれらの治療に応答しないことを
示し、また有利に応答するものの中で、大部分が治療の終了後に再発することが
わかった。
【０００３】 最近まで、インターフェロン(IFN)は慢性Ｃ型肝炎の患者について臨床で認め られた判明した利点の唯一利用できる治療であった。しかしながら、持続応答率
が低く、またインターフェロン治療は治療された患者の寿命の性質を低下するひ
どい副作用（即ち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病）を誘発する。最近、リ
バビリンと組み合わせてのインターフェロンがIFN単独に非応答性の患者につい て認可されていた。しかしながら、IFNにより生じた副作用はこの組み合わせ治 療で軽減されない。 それ故、既存の医薬療法の制限を解消するHCV感染症の治療に有効な抗ウイル ス剤の開発に対する要望が存する。 HCVはフラビウイルス科ファミリー中のエンベロープ＋鎖RNAウイルスである。
一本鎖HCV RNAゲノムは長さ約9500のヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単 一の大きいポリタンパク質をコードする単一オープンリーディングフレーム(ORF
)を有する。感染細胞中で、このポリタンパク質は細胞及びウイルスのプロテア ーゼにより多部位で開裂されて構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生成
する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びN
S5B）の生成が２種のウイルスプロテアーゼにより行なわれる。第一のもの（未 だに不充分に特性決定されたもの）はNS2-NS3結合部で開裂する。第二のものはN
S3のＮ末端領域内に含まれたセリンプロテアーゼ（それ故、NS3プロテアーゼと 称される）であり、NS3-NS4A開裂部位でシス、また残りのNS4A-NS4B部位、NS4B-
NS5A部位、NS5A-NS5B部位についてトランスの両方で、NS3の下流のその後の開裂
を全て媒介する。NS4Aタンパク質はNS3プロテアーゼのコファクターとして作用 し、NS3及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化をおそらく助けて、 多機能を利用できることが明らかである。NS4AとのNS3タンパク質の複合体形成 が部位の全てでタンパク質分解効率を増進するプロセシングイベントに必要と思
われる。また、NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘ
リカーゼ活性を示す。NS5BはHCVの複製に関係するRNA依存性RNAポリメラーゼで ある。
【０００４】 抗ウイルス剤の開発に一般的な戦略はウイルスの複製に必須であるウイルスに
よりコードされた酵素を不活化することである。この手法で、特許出願WO 97/06
804はヌクレオシド類似体シトシン-1,3-オキサチオラン（また、3TCとして知ら れている）の(-)鏡像体をHCVに対して活性と記載している。この化合物は、HIV 及びHBVに対し従来の臨床試験で安全と報告されたが、HCVに対し臨床上活性と判
明される必要がまだあり、そのウイルスに対する作用のそのメカニズムが報告さ
れる必要がまだある。 HCVのNS3プロテアーゼ又はRNAヘリカーゼを抑制する化合物を発見しようとす る多大な努力が下記の開示をもたらしていた。 ・米国特許第5,633,388号明細書は複素環置換カルボキサミド及び類似体をHCVに
対し活性であると記載している。これらの化合物はウイルスのNS3タンパク質の ヘリカーゼ活性に対し誘導されるが、臨床試験はまだ報告されていなかった。 ・フェナントレンキノンはChuら（Tet.Lett., (1996), 7229-7232）によりin vi
troでHCV NS3プロテアーゼに対する活性を有すると報告されていた。この化合物
についての更なる開発は報告されていなかった。 ・抗ウイルス研究に関する第９回国際会議（日本、福島、裏磐梯(1996)）にて発
表された論文(Antiviral Research, 30, 1, 1996; A23 (abstract 19))はチアゾ
リジン誘導体がHCVプロテアーゼに対し抑制性であると報告している。
【０００５】 幾つかの研究がヒト白血球エラスターゼの如きその他のセリンプロテアーゼに
対し抑制性の化合物を報告していた。これらの化合物の一つのファミリーがWO 9
5/33764 (Hoechst Marion Roussel, 1995)に報告されている。その出願に開示さ
れたペプチドは本発明のペプチドとは構造を異にするモルホリニルカルボニル−
ベンゾイル−ペプチド類似体である。 ・ベルテックス・ファーマシューティカルズ社のWO 98/17679はセリンプロテア ーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターを開示している。 これらのインヒビターは必須の特徴としてＣ末端活性化カルボニル官能基を含む
NS5A/5B天然基質をベースとするペプチド類似体である。これらのペプチドはま たその他のセリンプロテアーゼに対し活性であると報告されており、それ故、HC
V NS3プロテアーゼに特異的ではない。 ・また、Hoffman LaRocheはHCV感染症の治療のための抗ウイルス剤として有益な
プロテイナーゼインヒビターであるヘキサペプチドを報告していた。これらのペ
プチドはＣ末端にアルデヒド又はホウ酸を含む。 ・Steinkuhlerら及びIngallinellaらはNS4A-4B産物抑制について公表していた(B
iochemistry (1998), 37, 8899-8905及び8906-8914)。これらのペプチド及びペ プチド類似体は本件出願の優先日の後に公表された。
【０００６】 本発明の一つの利点はそれがＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼに対し抑制 性であるペプチドを提供することである。 本発明の一局面の更なる利点は、これらのペプチドがNS3プロテアーゼを特異 的に抑制し、300μMまでの濃度でその他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白
血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)、もしくはウシ膵臓キモト
リプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えば、ヒト肝臓カテプシンＢ(Cat B
)に対し有意な抑制活性を示さないという事実にある。 （発明の開示） 本発明者らはNS3プロテアーゼに対し潜在的に抑制性のペプチドを研究した。N
S3プロテアーゼの天然基質の類似体のＮ末端開裂産物(Ac-D-D-I-V-P-C-OH)が抑 制性であるという発見が本発明者らに本発明のペプチド類似体をもたらした。 本発明の範囲内に、式(I)の化合物が含まれる。
【０００７】
【化２５】
【０００８】 [式中、QはCH2 又はN-Y (ここで、YはH又はC1-6アルキルである)であり; a)QがCH2である場合には、aは0であり、bは0であり、Bは式R11aN(R11b)-C(O)- (
式中、R11aはH; C1-10アルキル; C6アリール; C7-10アルキルアリール; 必要に よりカルボキシルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル; (C3-7シクロア ルキル)-(C1-6アルキル); 複素環C1-6アルキル、例えば、
【０００９】
【化２６】
【００１０】 であり; R11bはカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキ
シカルボニルで置換されたC1-6アルキル; 又は芳香族の部分にカルボキシル、(C 1-6 アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで置換されたC7-16 アラルキルであり; 又はR11aとR11bが結合されて必要によりカルボキシル又は(C 1-6 アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい3〜7員窒素含有環を形成する
)のアミド誘導体であり; b) QがN-Yである場合には、aは0又は1であり、bは0又は1であり、Bは式R11-C(O)
- (式中、R11は(i) 必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイルオキシ(例えば 、AcOCH2)又はC1-6アルコキシ(例えば、Boc)で置換されていてもよいC1-10アル キル; (ii) 必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニ ルメトキシカルボニルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル; (iii) カル
ボキシルと1〜3個のC1-6アルキル置換基で置換されたC3-7シクロアルキル; (iv)
必要によりシクロアルキル部分にカルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル又 はフェニルメトキシカルボニルで置換されていてもよいC4-10 (アルキルシクロ アルキル); (v)
【００１１】
【化２７】
【００１２】 (vi) 必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7 -16 アラルキルである）のアシル誘導体であり; R6が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; R5が存在する場合には必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1-6アル
キルであり; c) QがCH2又はN-Yである場合には、 R4はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Zはオキソ又はチオキソであり; R3は必要によりカルボキシル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロ アルキル)で置換されていてもよいC1-10アルキルであり; Wは下記式II:
【００１３】
【化２８】
【００１４】 (式中、R2は必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1-10アルキル又は
C3-10シクロアルキル; C6又はC10アリール又はC7-16アラルキルである)の基であ
り; 又はＷは式 II':
【００１５】
【化２９】
【００１６】 (式中、XはCH又はNであり; R2'は2価のC3-4アルキレンであり、Xと、XとR2 ' が結合している炭素原子と共に
5又は6員環を形成し、前記環は必要によりOH; SH; NH2 ;カルボキシル; R12 、O
R12 、C(O)OR12 、SR12 、NHR12又はNR12R12'で置換されていてもよく、 ここで、R12及びR12'は独立して環状C3-16アルキル又は又は非環状C1-16アルキ ル又は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又
はアルケニルは必要によりNH2 、OH、SH、ハロ又はカルボキシルで置換されてい
てもよく; 前記アルキル又はアルケニルはO、S及びNからなる群より独立して選 択された少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよく; 又は R12及びR12'は独立して必要によりC1-6アルキル、CF3 、NH2 、OH、SH、ハロ、 カルボキシル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、又は必要によりC1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アセチルアミドもしくはニトロで置換されてい
てもよいフェニルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラルキ
ルであり、前記アリール又はアラルキルはO、S、及びNからなる群より独立して 選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよく;
【００１７】 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは必要により第2 の5、6、又は7員環と縮合されて環系又は複素環系を形成していてもよく、前記 第2の環は必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級) アルキルで置換されていてもよく、前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独
立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよい; 又 は XはCH又はNであり; R2 ' は2価のC3-4アルキレンであり、Xと、XとR2 ' が結合し ている炭素原子と共に5又は6員環を形成し、これが順に第2の5、6又は7員環と縮
合されてその第2の環がOR12 '' で置換されている環系を形成し、ここで、R12 ''
はC7-16アラルキルである）の基であり; R1'は水素であり、R1は必要によりチオール又はハロで置換されていてもよいC1- 6 アルキルであり; R1はC2-6アルケニルでもあり; 又はR1'とR1は共に必要により
C1-6アルキルで置換されていてもよい3〜6員環を形成し; Aはヒドロキシ又はその医薬上許される塩又はエステルである]
【００１８】 本発明の範囲内に、医薬上許される担体媒体又は助剤と混合して、抗Ｃ型肝炎
ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルを
含む医薬組成物が含まれる。 本発明の重要な局面は哺乳類に抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又
はその医薬上許される塩もしくはエステル或いは上記組成物を投与することによ
る哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。 別の重要な局面はＣ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制 量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステル或いは上記組成
物に露出することによるＣ型肝炎の複製の抑制方法を含む。 更に別の局面は哺乳類に抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその
医薬上許される塩もしくはエステル、及びインターフェロンの組み合わせを投与
することによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。医薬上許さ
れる担体媒体又は助剤と混合して、その組み合わせを含む医薬組成物がまた本発
明の範囲内にある。
【００１９】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用され
る。 (R)又は(S)が基、例えば、式Ｉの化合物のR4の配置を示すのに使用される場合
に関して、その表示は化合物に関して行なわれ、基単独に関して行なわれるので
はない。 グリシン以外の天然アミノ酸はキラル炭素原子を含む。特に示されない限り、
Ｌ配置を有する天然アミノ酸を含む化合物が好ましい。しかしながら、本件出願
人は、明記された場合、式Ｉの幾つかのアミノ酸がＤ配置又はＬ配置であっても
よく、又はラセミ体混合物を含むＤ異性体とＬ異性体の混合物であってもよいこ
とを意図している。 本明細書に使用される表示“P1、P2、P3等”はペプチド類似体のＣ末端から開
始してＮ末端に向かって延びるアミノ酸残基の位置を表す（即ち、P1はＣ末端か
らの位置１を表し、P2はＣ末端からの第二の位置を表し、以下同様）(Berger A.
及びSchechter I., Transactions of the Royal Society London series B257,
249-264 (1970)を参照のこと)。
【００２０】 α−アミノ酸に関する略号が表Ａに示される。
【表１】 表Ａ 本明細書に使用される“アミノ酪酸”という用語は式
【００２１】
【化３０】
【００２２】 の化合物を表す。 本明細書に使用される“アリルグリシン”という用語は式
【００２３】
【化３１】
【００２４】 の化合物を表す。 本明細書に使用される“1-アミノシクロプロピル-カルボン酸”(Acca)という 用語は式
【００２５】
【化３２】
【００２６】 の化合物を表す。 本明細書に使用される“tert-ブチルグリシン”という用語は式
【００２７】
【化３３】
【００２８】 の化合物を表す。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語はカルボキシ基のヒ
ドロキシル及びα−アミノ基の１個の水素を排除することにより相当するα−ア
ミノ酸から誘導された基を意味する。例えば、Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、
Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrという用語はL-グルタミン、L-アラニン 、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルア
ラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、サルコシン及
びL-チロシンの“残基”を夫々表す。
【００２９】 アミノ酸又はアミノ酸残基に関する“側鎖”という用語はα−アミノ酸のα−
炭素原子に結合された基を意味する。例えば、グリシンに関するR-基側鎖は水素
であり、アラニンに関して、それはメチルであり、バリンに関して、それはイソ
プロピルである。α−アミノ酸の特定のR-基又は側鎖に関して、生化学に関する
A.L.Lehningerの書籍（第４章を参照のこと）が参考にされる。 本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨ
ードから選ばれたハロゲン基を意味する。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C1-6アルキル”又は“
（低級）アルキル”という用語は６個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキ
ル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチ
ルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げら
れる。 同様に、“C1-3アルキル”、“C1-4アルキル”及び“C1-10アルキル”という 用語は夫々３個、４個及び10個までの炭素原子を含むアルキル基を表すのに使用
される。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C3-7シクロアルキル”
という用語は３個〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味し、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが
挙げられる。
【００３０】 本明細書に使用される“C4-10（アルキルシクロアルキル）”という用語はア ルキル基に結合された３個から７個までの炭素原子を含むシクロアルキル基を意
味し、その結合された基は10個までの炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル
又はシクロヘプチルエチルが挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C2-10アルケニル”と いう用語は２個から10個までの炭素原子を含み、更に少なくとも１個の二重結合
を含むアルキル基を意味する。例えば、アルケニルとして、アリルが挙げられる
。 本明細書に使用される“C3-4アルキレン”という用語は３個から４個までの炭
素原子を含む直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素からの２個の水素原子の除去により
誘導された２価アルキル基を意味し、例えば、-CH2CH2CH2-、CH(CH3)CH2CH2-、-
CH2C(CH3)2-及び CH2CH2CH2CH2-が挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C1-6アルコキシ”とい
う用語は基-O-C1-6アルキル（式中、アルキルは６個までの炭素原子を含む先に 定義された通りである）を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられ
る。後者の基は普通tert-ブトキシとして知られている。
【００３１】 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C6又はC10アリール” という用語は６個の炭素原子を含む芳香族単環系又は10個の炭素原子を含む芳香
族環系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル又はナフタレンが挙げら
れる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“C7-16アラルキル”と いう用語はアルキル基により結合された上記アリールを意味し、そのアルキルは
１〜６個の炭素原子を含む先に定義された通りである。アラルキルとして、例え
ば、ベンジル、及びブチルフェニルが挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“カルボキシ（低級）ア
ルキル”という用語は先に定義された通りの（低級）アルキル基により結合され
たカルボキシル基(COOH)を意味し、例えば、酪酸又は基：
【００３２】
【化３４】
【００３３】 が挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“環式”又は“環系”と
いう用語は、特に示されない限り、３個から７個までの炭素原子を含む飽和又は
不飽和環式炭化水素から水素の除去により誘導された１価の基を意味し、必要に
より１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。環式又は環系として、例えば、シク
ロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、デカリン、テ
トラリン、インデン、及びナフタレンが挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は
窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を含む５員、６
員、又は７員の飽和又は不飽和複素環から水素の除去により誘導された１価の基
を意味する。好適な複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チア
ゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、1-メチル-1H
-イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミ ノチアゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、2-メチ
ルピリジン、ピリミジン、4-メチルピリミジン及び2,4-ジメチルピリミジンが挙
げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環系”という用語
は一つ以上の別の環（それは複素環又はあらゆるその他の環であってもよい）に
縮合された先に定義された通りの複素環を意味する。好適な複素環系の例として
、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、又はインドールが挙げられる。 単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“医薬上許されるエステ
ル”という用語は、分子のカルボキシル官能基のいずれか、好ましくはカルボキ
シ末端がアルコキシカルボニル官能基：
【００３４】
【化３５】
【００３５】 （式中、エステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、
t-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アル
コキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）
；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；必要によりハロゲン
、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、
フェニル）から選ばれる） により置換されている式Ｉの化合物のエステルを意味する。その他の好適なプロ
ドラッグエステルが参考として本明細書に含まれるDesign of prodrugs, Bundga
ard, H.編集Elsevier (1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは
哺乳類に注射された時にin vivoで通常加水分解され、式Ｉの化合物の酸形態に 変換される。 本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基
から誘導された塩を含む。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及
びエチレンジアミンが挙げられる。また、Na+塩、K+塩、及びCa++塩が本発明の 範囲内にあることが意図されている（また、参考として本明細書に含まれるPhar
maceutical salts, Birge, S.M.ら, J.Pharm.Sci. (1977), 66, 1-19を参照のこ
と）。 好ましい実施態様 化合物の更に好ましいグループは式Iaにより表される。
【００３６】
【化３６】
【００３７】 [式中、YはH又はC1-6アルキルであり; aは0又は1であり; bは0又は1であり; Bは式R11-C(O)- (式中、R11は(i) 必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル オキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル; (ii) 必要に
よりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニ
ルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル; (iii) カルボキシルと1〜3個の
C1-6アルキル置換基で置換されたC3-7シクロアルキル; (iv) 必要によりシクロ アルキル部分にカルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシ
カルボニルで置換されていてもよいC4-10 (アルキルシクロアルキル); (v)
【００３８】
【化３７】
【００３９】 (vi) 必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC 7-16 アラルキルである）のアシル誘導体であり; R6 が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; R5 が存在する場合には必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1-6ア ルキルであり; R4はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; R3 、W、R1 、R1' 及びAは先に定義された通りである] Bが式R11C(O)- (式中、R11は必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイルオキ
シ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキル; 必要によりカルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)又はBnOC(O)で置換されていてもよ いC3-7シクロアルキル; 3-カルボキシプロピオニル(DAD)又は4-カルボキシブチリル(DAE); 又は
【００４０】
【化３８】
【００４１】 である）のアシル誘導体であることが好ましい。 更に好ましくは、Ｂはアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシル
ブチリル、AcOCH2C(O)、Me3COC(O)、
【００４２】
【化３９】
【００４３】 である。 更に好ましくは、Ｂはアセチル、3-カルボキシプロピオニル(DAD)、4-カルボ キシブチリル(DAE)、AcOCH2C(O)、
【００４４】
【化４０】
【００４５】 である。 最も好ましくは、Ｂはアセチルである。 好ましくは、R6（存在する場合）はAsp又はGluの側鎖である。 最も好ましくは、R6（存在する場合）はAspの側鎖である。 また、好ましくは、ａが０であり、その時にR6は不在である。 好ましくは、R5（存在する場合）はD-Asp、L-Asp、D-Glu、L-Glu、D-Val、L-V
al、D-tert-ブチルグリシン (Tbg)、及びL-Tbgからなる群から選ばれたアミノ酸
の側鎖である。 更に好ましくは、R5（存在する場合）はD-Asp、D-Val、又はD-Gluの側鎖であ る。 最も好ましくは、R5（存在する場合）はD-Gluの側鎖である。 また、好ましくは、ａは０であり、かつｂは０であり、その時にR6及びR5の両
方が不在である。 また、化合物の別の好ましいグループは式(Ib)により表される。
【００４６】
【化４１】
【００４７】 [式中、Bは好ましくは式R11aN(R11b)C(O)- (式中、R11aは好ましくはC1-6アル キル、C3-6シクロアルキル、必要によりカルボキシで置換されていてもよいC3-7 (アルキルシクロアルキル)、C1-3カルボキシアルキル、C6アリール、C7-10アリ
ールアルキル、2-テトラヒドロフラニルメチル、又は2-チアゾリジルメチルであ
り; R11bは好ましくはカルボキシルで置換されたC1- 4アルキルである)のアミド である] 最も好ましくは、R11aはシクロプロピルメチル、イソプロピル、カルボキシエ
チル、ベンジルメチル、ベンジル、又は2-テトラヒドロフラニルメチルである。
更に好ましくは、R11bはカルボキシルで置換されたC1-4アルキルである。最も好
ましくは、R11bはエチルカルボキシルである。 本発明の化合物として、好ましくは、R4がイソプロピル、シクロヘキシル、te
rt-ブチル、1-メチルプロピル、及び2-メチルプロピルからなる群から選ばれる 式Ｉの化合物が挙げられる。更に好ましくは、R4はシクロヘキシル又は1-メチル
プロピルである。最も好ましくは、R4はシクロヘキシルである。 本発明の化合物として、ｚが好ましくはオキソである式Ｉの化合物が挙げられ
る。 本発明の化合物として、好ましくは、R3がIle、allo-Ile、Chg、Cha、Val、Tb
g又はGluからなる群から選ばれたアミノ酸の側鎖である式Ｉの化合物が挙げられ
る。R3はVal、Tbg又はChgの側鎖であることが更に好ましい。R3はValの側鎖であ
ることが最も好ましい。 本発明の化合物として、好ましくは、Ｗが式II：
【００４８】
【化４２】
【００４９】 （式中、R2はC1-8アルキル；カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル又はベンジルアミノカルボニルで置換されたC1-8アルキル；
C3-7シクロアルキル又はベンジルである） の基である式Ｉの化合物が挙げられる。R2はAbu、Leu、Phe、Cha、Val、Ala、As
p、Glu、Glu(Obn)、又はGlu(NHBn)の側鎖であることが好ましい。R2はAsp、アミ
ノ酪酸(Abu)又はValの側鎖であることが最も好ましい。 更に好ましくは、本発明の化合物として、Ｗが式II'：
【００５０】
【化４３】
【００５１】 （式中、Ｘは好ましくはCH又はＮである） の基である式Ｉの化合物が挙げられる。 更に好ましくは、R2'はＸを結合して式III：
【００５２】
【化４４】
【００５３】 （式中、ＸはCH又はＮであり、ｎは１又は２であり、かつR13は以下に定義され る通りである） の５員環又は６員環を形成するC3又はC4アルキレン（太字で示される）であり、
R2'はあらゆる位置でR13で必要により置換されていてもよい。 最も好ましくは、ＸはＮである。例えば、好ましくは、R2'はＸ（Ｘは窒素で ある）に結合されてP2でR13で置換されたプロリンを形成するプロピルである。 最も好ましくは、R2'は３位、４位、又は５位でR13（R13は以下に定義される 通りである）で置換されたプロリンの側鎖である。 更に、最も好ましくは、R2'は式III'：
【００５４】
【化４５】
【００５５】 に示された立体化学を有する４位でR13で置換されたプロリンの側鎖（太字で示 される）である。 (式中、R13は好ましくはOH; SH; NH2; カルボキシル; R12; OR12 、SR12 、NHR 12 又はNR12R12' であり、 ここで、R12及びR12' は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又
は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、 前記アルキル又は アルケニルは必要によりNH2 、OH、SH、ハロ又はカルボキシルで置換されていて
もよく; 前記アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選 ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよく; R12及びR12'は独立して必要によりC1-6アルキル、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボ キシル又はカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリー ル又はC7-16アラルキルであり; 前記アリール又はアラルキルはO、S、及びNから
なる群より独立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでい てもよく; 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは必要により第2 の5、6、又は7員環と縮合されて環系又は複素環系を形成していてもよく、前記 第2の環は必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級) アルキルで置換されていてもよく; 前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独
立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよい）
【００５６】 更に好ましくは、R13はOR12又はSR12〔式中、R12はC6又はC10アリール又はC7- 16 アラルキル（前記第一アリール又はアラルキルは必要によりC1-6アルキル、C3 -7 シクロアルキル、NH2、OH、SH、ハロ、C1-6アルコキシ、カルボキシル、カル ボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよい）、又は第二アリールもしくは
アラルキルであり、前記第一及び第二アリール又はアラルキルは必要によりＯ、
Ｓ、及びＮからなる群から独立に選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含んで
いてもよい〕である。 最も好ましくは、R13はBn、PhCH2CH2、PhCH2CH2CH2、O-Bn、o-トリルメトキシ
、m-トリルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ
、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメトキシ、(4-tert-ブチル)メトキ シ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2BR-Ph)O、(3Br-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O
、(3,5-Br2-Ph)CH2O、
【００５７】
【化４６】
【００５８】 である。 最も好ましくは、R13はPhCH2CH2CH2、O-Bn、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオ
キシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメトキシ、
【００５９】
【化４７】
【００６０】 である。 更に、R1'が好ましくは水素であり、かつR1が必要によりチオールで置換され ていてもよいC1-6アルキルである式Ｉの化合物が本発明に含まれる。例えば、R1 はシステイン(Cys)、アミノ酪酸(Abu)、ノルバリン(Nva)、又はアリルグリシン(
AlGly)からなる群から選ばれたアミノ酸の側鎖であることが好ましい。更に好ま
しくは、R1'がＨであり、かつR1がプロピルである。例えば、R1がアミノ酸Nvaの
側鎖であることが更に好ましい。 また、R1'及びR1が一緒になって３員環〜６員環を形成することが好ましく、 前記環は必要によりエチルで置換されていてもよい。例えば、R1'及びR1が一緒 になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル
環を形成することが好ましい。また、R1'及びR1が一緒になってシクロプロピル を形成することが更に好ましい。例えば、R1'及びR1が一緒になって1-アミノシ クロプロピルカルボン酸(Acca)と称される下記のアミノ酸：
【００６１】
【化４８】
【００６２】 の側鎖（太字で示される）であり得る。 Ａが好ましくはヒドロキシ、その塩又はエステルである式Ｉの化合物が本発明
に更に含まれる。Ａがヒドロキシ又はそのエステルであることが更に好ましい。
Ａがヒドロキシであることが最も好ましい。 エステルはC1-6アルコキシ、又は（アリールC1-6-アルコキシ）であることが 更に好ましい。エステルがメトキシ、エトキシ、フェノキシ、又はベンジルオキ
シであることが最も好ましい。 QがCH2 ' である場合には、aが0であり、bが0であり、Bが式R11aN(R11b)-C(O)-
(式中、R11aはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、必要によりカルボキシで置
換されていてもよいC3-7 (アルキルシクロアルキル)、C1-3カルボキシアルキル 、フェニル、C7-10アリールアルキル、2-テトラヒドロフラニルメチル、又は2- チアゾリジルメチルであり; R11bはフェニル；又はカルボキシル又はC1-4カルボ
キシアルキルで置換されたC1-6アルキルである)のアミドであり; 又は QがN-Y（ここで、YはH又はC1-6アルキルである）である場合には、aが0又は1で あり、bが0又は1であり、Bが式R11-C(O)- (式中、R11は(i) C1-6アルキル、カル
ボキシルで置換されたC1-6アルキル、MeC(O)O-、MeO-、EtO-、MeCH2CH2O-又はMe 3 C-O-; (ii) 必要によりカルボキシルで置換されていてもよいシクロペンチル又
はシクロヘキシル; (iv) 必要によりシクロアルキル部分にカルボキシルで置換 されていてもよいC4-10(アルキルシクロアルキル); (v)
【００６３】
【化４９】
【００６４】 (vi) フェニル、ベンジル又はフェニルエチルである)のアシル誘導体であり; R6 が存在する場合にはCH2COOH又はCH2CH2COOHであり、 R5 が存在する場合にはC1-6アルキル又はCH2COOH又はCH2CH2COOHであり; また、QがCH2又はN-Yである場合には、 R4がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)で
あり; Zがオキソ又はチオであり; R3がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)で
あり; Wが式II (式中、R2はC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C7-11アラルキル;
CH2COOH又はCH2CH2COOHである)の基であり; 又はＷが式II' (式中、XはN又はCH であり、R2 ' は2価の基 -CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2-であり、Xと、XとR2 ' が結合している炭素原子と共に5又は6員環を形成し、前記環は必要によりOR12 、C(O)OR12 、SR12 、NHR12又はNR12R12 ' で置換されていてもよく、 ここで、R12とR12 ' は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又は
環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又はアル
ケニルは必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、又はカルボキシルで置換されていても
よく; 前記アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選ば れた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよく; 又はR12及びR1 2 ' は独立して必要によりC1-6アルキル、CF3 、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボキ シル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、又は必要によりC1-6アルキル、
C1-6アルコキシ又はハロで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよ
いC6又はC10アリール又はC7-16アラルキルでもあり; 前記アリール又はアラルキ
ルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を
必要により含んでいてもよく; 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又
はアラルキルは必要により第2の5、6、又は7員環と縮合されて環系又は複素環系
を形成していてもよく、前記第2の環は必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、カルボ キシル又はカルボキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよく; 前
記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも1種のヘテ ロ原子を必要により含んでいてもよい; 又はXはNであり; R2 ' はCH2CH2CH2-又は
CH2CH2CH2CH-であり、Xと、XとR2 ' が結合している炭素原子と共に5又は6員環を
形成し、これが順にフェニルに縮合されてそのフェニル環がOR12 '' で置換され ている環系を形成し、ここで、R12 '' はフェニルメチル又はフェニルエチルであ
る)の基であり; R1 ' が水素であり、R1がメチル、チオメチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メ
チルプロピル、2-(メチルチオ)エチル又は2-プロピレンであり; 又はR1 ' とR1が
結合している炭素原子と共に必要によりエチルで置換されていてもよいシクロプ
ロピルを形成し; Aがヒドロキシ又はその医薬上許される塩; C1-6アルコキシ、又は(アリールC1-6 アルコキシ)である式Iの化合物が本発明の範囲に含まれる。
【００６５】 Bが式R11C(O)- (式中、R11はC1-6アルコキシ、必要によりカルボキシルで置換
されていてもよいC1-10アルキル; 必要によりカルボキシル又はベンジルカルボ キシで置換されていてもよいC3-7シクロアルキルである)のアシル誘導体; 又は
【００６６】
【化５０】
【００６７】 であり; R6が存在せず; R5が存在せず; R4がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; R3がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Wが式II:
【００６８】
【化５１】
【００６９】 (式中、R2はC1-6アルキル; C3-6シクロアルキル; カルボキシルで置換されたC1- 6 アルキル; C6又はC10アリール; 又はC7-11アラルキルである) の基であり; 又はＷが下記式II':
【００７０】
【化５２】
【００７１】 (式中、XはNであり、R2 ' は請求項１で定義した通りである) の基であり; Aがヒドロキシ又はその医薬上許される塩; メトキシ、エトキシ、フェノキシ、 又はベンジルオキシである式Iaの化合物が本発明の範囲に含まれる。
【００７２】 Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシルブチリル、AcOCH2C
(O)、Me3COC(O)、
【００７３】
【化５３】
【００７４】 であり; YがH又はMeであり、aが0又は1であり、bが0又は1であり; R6 が存在する場合にはAsp又はGluの側鎖であり; R5 が存在する場合にはAsp、D-Asp、Glu、D-Glu、Val、D-Val又はTbgの側鎖であ
り; R4がVal、Chg、Tbg、Ile又はLeuの側鎖であり; ｚがオキソ又はチオキソであり； R3が水素又はIle、Chg、Val、Gluの側鎖であり; WがAbu、Leu、Phe、Val、Ala、Glu、又はGlu(OBn)であり; 又はＷが 式III':
【００７５】
【化５４】
【００７６】 (式中、R13はBn、PhCH2CH2 、PhCH2CH2CH2 、O-Bn、o-トリルメトキシ、m-トリ
ルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメト
キシ、(4-tert-ブチル)ベンジルオキシ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph)O、
(3Br-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O、(3,5-Br2-Ph)CH2O、
【００７７】
【化５５】
【００７８】
【化５６】
【００７９】 である）の基であり; R1 ' がHであり、R1がCys、Abu、Nva又はアリルグリシンの側鎖であり; 又は R1 ' とR1が結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成し; Aがヒドロキ シルである式Iaの化合物が本発明の範囲に含まれる。 Bが式R11aN(R11b)-C(O)- (式中、R11aはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
必要によりカルボキシで置換されていてもよいC3-7 (アルキルシクロアルキル) 、C1-3カルボキシアルキル、フェニル、C7-10アリールアルキル、2-テトラヒド ロフラニルメチル、又は2-チアゾリジルメチルであり; R11bがフェニル; 又はカルボキシルもしくはC1-4カルボキシアルキルで置換され
たC1-6アルキルである）のアミドであり; R4がシクロヘキシルであり; Zがオキソであり; R3が水素又はIle、Chg、Val、Gluの側鎖であり; WがAbu、Leu、Phe、Val、Ala、Glu、Glu(OBn)であり; 又はＷが式III':
【００８０】
【化５７】
【００８１】 (式中、R13はBn、PhCH2CH2 、PhCH2CH2CH2 、O-Bn 、o-トリルメトキシ、m-ト リルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメ
トキシ、(4-tert-ブチル)メトキシ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph)O、(3Br
-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O、(3,5-Br2-Ph)CH2O、
【００８２】
【化５８】
【００８３】
【化５９】
【００８４】 である）の基であり; R1 ' がHであり、R1がCys、Abu、Nva又はアリルグリシンの側鎖であり; 又は R1 ' とR1が結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成し; Aがヒドロキ シルである式Ibの化合物がまた本発明の範囲に含まれる。 Bが式R11C(O)- (式中、R11は必要によりカルボキシルで置換されていてもよい
C1-10アルキル; 必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC3-7シクロア ルキル; 又は必要によりシクロアルキル部分にカルボキシルで置換されていても
よいC4-10 (アルキルシクロアルキル)であり; 又はR11は必要によりC1-6アルキ ルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラルキルである)のア シル誘導体であり; aが0又は1であり; R6 が存在する場合には必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1-6ア ルキルであり; bが0又は1であり; R5 が存在する場合には必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1-6ア ルキルであり; QがN-Yであり、YはH又はC1-6アルキルであり; R4がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Zがオキソであり; R3がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Wが式II:
【００８５】
【化６０】
【００８６】 （式中、R2はC1-6アルキル; 必要によりカルボキシルで置換されていてもよいC1 -6 アルキル; C6又はC10アリール; 又はC7-16アラルキルである）の基であり; 又
は Ｗが式II':
【００８７】
【化６１】
【００８８】 (式中、XはCH又はNであり; R2'はC3-4アルキルであり、Xを結合して5又は6員環を形成し、前記環は必要によ
りOH; SH; NH2; カルボキシル; R12; OR12 、SR12 、NHR12又はNR12R12'で置換 されていてもよく、 ここで、R12及びR12'は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又 は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又はア
ルケニルは必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、又はカルボキシルで置換されていて
もよく; 前記アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選 ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよく; 又は R12及びR12' は独立して必要によりC1-6アルキル、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボ
キシル又はカルボキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC6又
はC10アリール又はC7-16アラルキルでもあり; 前記アリール又はアラルキルはO 、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要 により含んでいてもよく;
【００８９】 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは必要により第2 の5、6、又は7員環と縮合されて環系又は複素環系を形成してもよく、前記第2の
環は必要によりNH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級)アルキ
ルで置換されていてもよく; 前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して
選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を必要により含んでいてもよい）の基であ り; R1' が水素であり、R1が必要によりチオールで置換されていてもよいC1-6アルキ
ル、又はC2-6アルケニルであり; 又は R1' とR1が共に必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよい3〜6員環を形成
し; Aはヒドロキシル又はその医薬上許される塩もしくはエステルである式Iの化合物
がまた本発明の範囲に含まれる。
【００９０】 最後に、表１〜４に示された式Ｉの全ての化合物が本発明の範囲に含まれる。 別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に抗ウイルス剤を含んでもよ
い。抗ウイルス剤の例として、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。 別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCVプロテアーゼのその他 のインヒビターを含んでもよい。 更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCV寿命におけるその 他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、又はメタロプロテアーゼのイン
ヒビターを含んでもよい。
【００９１】 本発明の医薬組成物は経口投与、非経口投与又は移植レザバーにより投与され
てもよい。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物はあら
ゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでも
よい。或る場合には、製剤のpHが医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節され
て製剤化された化合物又はその送出形態の安定性を増進し得る。本明細書に使用
される非経口という用語は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸
骨内、髄腔内、及び病変内の注射技術又は注入技術を含む。医薬組成物は、例え
ば、無菌注射液又は油性懸濁液として無菌注射製剤の形態であってもよい。この
懸濁液は当業界で知られている技術に従って好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、
トゥイーン80）及び懸濁剤を使用して製剤化されてもよい。
【００９２】 本発明の医薬組成物はあらゆる経口の許される投薬形態で経口投与されてもよ
く、これらとして、カプセル、錠剤、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられる
が、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、普通に使用される担体として
、ラクトース及びトウモロコシ澱粉が挙げられる。また、ステアリン酸マグネシ
ウムの如き滑剤がまた典型的に添加される。カプセル形態の経口投与について、
有益な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。水性
懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と合わされる。所望
により、或る種の甘味料及び/または矯味矯臭剤及び/または着色剤が添加されて
もよい。 上記製剤及び組成物に適したその他のビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例
えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice o
f Pharmacy,第19編, Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見ら れる。
【００９３】 本明細書に記載されたプロテアーゼインヒビター化合物の毎日体重１kg当り約
0.01〜約100mg、好ましくは毎日体重１kg当り約0.5〜約75mgの投薬量レベルがHC
V介在性疾患の予防及び治療のモノセラピーに有益である。典型的には、本発明 の医薬組成物は毎日約１回〜約５回又は連続注入として投与されるであろう。こ
のような投与が慢性又は急性の療法として使用し得る。単一投薬形態を生じるた
めに担体物質と合わされてもよい活性成分の量は治療される宿主及び投与の特別
な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％から約95％(w/w)まで の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化
合物を含むことが好ましい。 当業者が認めるように、上記投与量よりも少ない投与量又は多い投与量が必要
とされるかもしれない。あらゆる特別な患者に特別な投与量及び治療レジメは使
用される特定の化合物、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時間
、排泄の速度、薬物組み合わせ、感染の重度及び経過、感染に対する患者の素質
並びに治療医師の判断を含む種々の因子に依存するであろう。一般に、治療はペ
プチドの最適投与量よりも実質的に少ない投与量で開始される。その後、これら
の状況下で最適の効果に達するまで、投与量が小さい増分だけ増加される。一般
に、化合物は有害又は有毒な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を
与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００９４】 本発明の組成物が式Ｉの化合物と一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み
合わせを含む場合、その化合物と付加的な薬剤の両方がモノセラピーレジメで通
常投与される投薬量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の投薬量レベル で存在すべきである。 これらの化合物又はそれらの医薬上許される塩が医薬上許される担体と一緒に
製剤化される場合、得られる組成物はヒトの如き哺乳類にin vivoで投与されてH
CV NS3プロテアーゼを抑制し、又はHCVウイルス感染症を治療もしくは予防し得 る。このような治療はまた薬剤と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られ
てもよく、このような薬剤として、免疫調節剤、例えば、α−、β−、又はγ−
インターフェロン；その他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジン
；HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター；HCV寿命におけるその他の標的
、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又は内部リボソー
ムエントリーのインヒビター；又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これら
に限定されない。付加的な薬剤は本発明の化合物と組み合わされて単一投薬形態
を生じ得る。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の部分として哺乳類に別
々に投与されてもよい。
【００９５】 それ故、本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物（その置換基は先に定義された
通りである）を投与することによる哺乳類のHVC NS3プロテアーゼ活性の抑制方 法を提供する。 好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活 性を低下するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみ
を含む場合、このような方法は免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼイ ンヒビター、又はHCV寿命のその他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ 、もしくはメタロプロテアーゼのインヒビターから選ばれた薬剤を前記哺乳類に
投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の
投与の前、同時、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。
【００９６】 別の好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類のウイルス複製を抑制
するのに有益である。このような方法はHCV疾患を治療又は予防するのに有益で ある。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような
方法は免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼインヒビター、又はHCV寿命
のその他の標的のインヒビターから選ばれた薬剤を前記哺乳類に投与する工程を
更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前、同時
、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。 本明細書に示された化合物はまた実験試薬として使用されてもよい。本発明の
化合物はまた物質のウイルス汚染を処理又は防止し、それ故、このような物質（
例えば、血液、組織、手術装置及びガーメント、実験装置及びガーメント、並び
に血液回収装置及び物質）と接触する実験室又は医療の個人又は患者のウイルス
感染のリスクを軽減するのに使用されてもよい。
【００９７】 方法 本発明の化合物はスキームＩ（スキーム中、PG1はカルボキシル保護基であり 、かつPG2はアミノ保護基である）に示された方法に従って合成された。
【００９８】
【化６２】
【００９９】 簡単に言えば、P1、P2、P3、P4、そして必要によりP5及びP6が公知のペプチド
カップリング技術により結合し得る。P1グループ、P2グループ、P3グループ、P4
グループ、並びにP5グループ及びP6グループは、最終化合物が式Ｉのペプチドに
相当する限り、あらゆる順序で一緒に結合されてもよい。例えば、P6がP5に結合
されてP5-P6を生じることができ、これがP4-P3-P2-P1に結合され、又はP6がP5-P
4-P3-P2に結合され、次いで適当にＣ末端保護されたP1に結合される。一般に、 ペプチドはＮ末端残基のα−アミノ基を脱保護し、記載された方法を使用してペ
プチド結合により次の適当にＮ保護されたアミノ酸の保護されていないカルボキ
シル基をカップリングすることにより延長される。所望の配列が得られるまで、
この脱保護及びカップリング操作が繰り返される。このカップリングはスキーム
Ｉに示されたような段階的様式で構成アミノ酸を用いて、もしくはフラグメント
（２種又は数種のアミノ酸）の縮合により、又は両方の方法の組み合わせにより
、或いはMerrifield, J.Am.Chem.Soc. (1963), 85, 2149-2154（その開示が参考
として本明細書に含まれる）に最初に記載された方法による固相ペプチド合成に
より行い得る。
【０１００】 ２種のアミノ酸、アミノ酸とペプチド、又は２種のペプチドフラグメントの間
のカップリングは通常のカップリング操作、例えば、アジド方法、混合炭酸−カ
ルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）方法、カルボジイミド（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボ
ジイミド）方法、活性エステル（p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスク
シンイミドエステル）方法、ウッドワード試薬K-方法、カルボニルジイミダゾー
ル方法、リン試薬又は酸化−還元方法を使用して行い得る。これらの方法の幾つ
か（特に、カルボジイミド方法）は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加する
ことにより増進し得る。これらのカップリング反応は溶液（液相）中又は固相で
行い得る。 更に明瞭に、カップリング工程はカップリング剤の存在下で一種の反応体の遊
離カルボキシルと別の反応体の遊離アミノ基の脱水カップリングを伴って連鎖ア
ミド結合を形成する。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学に関する
一般の書籍、例えば、M.Bodanszky,“Peptide Chemistry",第二改訂版, Springe
r-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に見られる。好適なカップリング剤の例はN
,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド の存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N'-〔（3-ジメチルア
ミノ）プロピル〕カルボジイミドである。非常に実用的かつ有益なカップリング
剤は市販の（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ スホニウムヘキサフルオロホスフェートそのもの又は1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下のその市販品である。別の非常に実用的かつ有益なカップリング
剤は市販の2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロ ニウムテトラフルオロボレートである。更に別の非常に実用的かつ有益なカップ
リング剤は市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメ チルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【０１０１】 カップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又
はジメチルホルムアミド中で行なわれる。過剰の三級アミン、例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン又はN-メチルピロリジンが添加されて
反応混合物を約８のpHに保つ。反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり、また反
応時間は通常15分〜24時間の範囲である。 固相合成アプローチが使用される場合、Ｃ末端カルボン酸が不溶性担体（通常
、ポリスチレン）に結合される。これらの不溶性担体はカルボン酸と反応して延
長条件に対し安定であるが、その後に容易に開裂される結合を形成する基を含む
。その例はクロロ−又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、及びアミノ
メチル樹脂である。これらの樹脂の多くが所望のＣ末端アミノ酸を既にとり込ん
で市販されている。また、アミノ酸は既知の方法Wang, S.-S., J. Am. Chem. So
c., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. "Solid-phase peptide s
ynthesis; a practical approach" IRL Press: Oxford, (1989); 131-148により
固体担体にとり込まれる。以上に加えて、ペプチド合成のその他の方法がStewar
t 及びYoung, "Solid Phase Peptide Synthesis", 第２編, Pierce Chemical Co
., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, 編集, "The Peptid
es: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 1, 2, 3, 5, 及び 9, Academic Pre
ss, New-York, (1980-1987); Bodansky ら, "The Practice of Peptide Synthes
is" Springer-Verlag, New-York (1984)（これらの開示が参考として本明細書に
含まれる）に記載されている。
【０１０２】 構成アミノ酸の官能基は望ましくない結合の形成を回避するために一般にカッ
プリング反応中に保護される必要がある。使用し得る保護基がGreene, "Protect
ive Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) 及 び "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press,
New York (1981) （これらの開示が参考として本明細書に含まれる）にリスト されている。 Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は開裂されてカルボン酸を生じ得るエステル
(PG1)として通常保護される。使用し得る保護基として、1)アルキルエステル、 例えば、メチルエステル、トリメチルシリルエチルエステル及びt-ブチルエステ
ル、2)アラルキルエステル、例えば、ベンジルエステル及び置換ベンジルエステ
ル、又は3)温和な塩基処理又は温和な還元手段により開裂し得るエステル、例え
ば、トリクロロエチルエステル及びフェナシルエステルが挙げられる。
【０１０３】 成長しているペプチド鎖にカップリングされる夫々のアミノ酸のα−アミノ基
は保護される必要がある(PG2)。当業界で知られているあらゆる保護基が使用し 得る。このような基の例として、1)アシル基、例えば、ホルミル、トリフルオロ
アセチル、フタリル、及びp-トルエンスルホニル、2)芳香族カルバメート基、例
えば、ベンジルオキシカルボニル（Cbz又はＺ）及び置換ベンジルオキシカルボ ニル、並びに9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、3)脂肪族カルバメ
ート基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニル、4)環状アルキ
ルカルバメート基、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチル
オキシカルボニル、5)アルキル基、例えば、トリフェニルメチル及びベンジル、
6)トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、並びに7)チオール含有基、
例えば、フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルが挙げられる。好まし
いα−アミノ保護基はBoc又はFmocである。ペプチド合成のために適当に保護さ れた多くのアミノ酸誘導体が市販されている。
【０１０４】 新たに添加されたアミノ酸残基のα−アミノ保護基は次のアミノ酸のカップリ
ングの前に開裂される。Boc基が使用される場合、特別の方法はニート又はジク ロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサンもしくは酢酸エチル中のHCl である。次いで得られるアンモニウム塩がカップリングの前又はin situで塩基 性溶液、例えば、水性緩衝剤、又はジクロロメタンもしくはアセトニトリル又は
ジメチルホルムアミド中の三級アミンで中和される。Fmoc基が使用される場合、
特別の試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが
、あらゆる二級アミンが使用し得る。脱保護が０℃〜室温(RT)、通常20-22℃の 温度で行なわれる。 側鎖官能基を有するアミノ酸のいずれもが上記基のいずれかを使用してペプチ
ドの調製中に保護される必要がある。当業者はこれらの側鎖官能基に適した保護
基の選択及び使用がアミノ酸及びペプチド中のその他の保護基の存在に依存する
ことを認めるであろう。このような保護基の選択は、その基がα−アミノ酸の脱
保護及びカップリング中に除去される必要がある点で重要である。
【０１０５】 例えば、Bocがα−アミノ保護基として使用される場合、下記の側鎖保護基が 好適である。P-トルエンスルホニル（トシル）部分がLys及びArgの如きアミノ酸
のアミノ側鎖を保護するのに使用し得る。アセトアミドメチル部分、ベンジル(B
n)部分、又はt-ブチルスルホニル部分がシステインのスルフィド含有側鎖を保護
するのに使用し得る。ベンジル(Bn)エーテルがセリン、スレオニン又はヒドロキ
シプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用し得る。また、ベンジルエ
ステルがアスパラギン酸及びグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するのに
使用し得る。 Fmocがα−アミン保護に選ばれる場合、通常tert-ブチルをベースとする保護 基が許される。例えば、Bocがリシン及びアルギニンに使用でき、tert-ブチルエ
ーテルがセリン、スレオニン及びヒドロキシプロリンに使用でき、またtert-ブ チルエステルがアスパラギン酸及びグルタミン酸に使用し得る。トリフェニルメ
チル（トリチル）部分がシステインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用し
得る。
【０１０６】 ペプチドの延長が一旦完結されると、保護基の全てが除去される。液相合成が
使用される場合、どのような様式が保護基の選択により指示されようとも、保護
基が除去される。これらの操作は当業者に公知である。 固相合成が使用される場合、ペプチドが保護基の除去と同時に樹脂から開裂さ
れる。Boc保護方法がその合成に使用される場合、０℃における無水HFを含む添 加剤、例えば、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソール、又はp-クレ
ゾールによる処理がペプチドを樹脂から開裂するのに好ましい方法である。また
、ペプチドの開裂はその他の酸試薬、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸／
トリフルオロ酢酸混合物により行い得る。Fmoc保護方法が使用される場合、Ｎ末
端Fmoc基が前記試薬で開裂される。その他の保護基及びペプチドはトリフルオロ
酢酸及び種々の添加剤、例えば、アニソール等の溶液を使用して樹脂から開裂さ
れる。
【０１０７】 ＱがCH2であり、ａが０であり、ｂが０であり、かつＢがR11aN(R11b)C(O)であ
る場合、その化合物がスキームＩ中にペプチドについて記載された一般方法と同
様の方法に従って容易に入手し得るスクシニル中間体、t-BuO-C(O)CH2CH(R4)-CO
-PG1（例えば、PG1＝2-オキソ-4-置換オキサゾリジン-3-イル）を使用して調製 された。このスクシニル中間体はEvansらの方法(J.Am.Chem.Soc.(1982), 104, 1
737)に従って強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド及びt-ブチルブロモアセテートの存在下で適当な
4-置換-3-アシル-2-オキサゾリジノンを使用して容易に調製し得る。LiOOHによ る2-オキサゾリジノン部分の開裂(Evansら, Tetrahedron Lett. (1987), 28, 61
41)後に、得られる酸がP3-P2-P1-PG1セグメントにカップリングされてt-BuO-C(O
)CH2CH(R4)-CO-P3-P2-P1-PG1を得た。後者が塩化水素で処理されて末端t-ブチル
エステルを相当する酸に選択的に変換し、これが最後にR11aNH(R11b)にカップリ
ングされて、一つ以上の保護基の除去後に、所望のペプチド誘導体を得た。アミ
ンR11aNH(R11b)は市販されており、又はその合成が当業界で公知である。この方
法の特別の実施態様が実施例18に示される。 また、同スクシニル中間体（t-BuO-C(O)CH2CH(R4)-CO-PG1）で開始して、反応
の順序が逆にされて最初にR11aNH(R11b)を導入し、次いでP3-P2-P1-PG1を導入し
て所望のペプチド誘導体を得ることができる。
【０１０８】 キャッピング基Ｂ並びにP6部分、P5部分、P4部分、及びP3部分の合成 異なるキャッピング基Ｂが保護されたP6、P5、P4、全ペプチド又は適当なアシ
ルクロリドを有するいずれかのペプチドセグメント（これは市販されており、又
はその合成が当業界で公知である）に導入される。 異なるP6部分〜P3部分が市販されており、又はその合成が当業界で公知である
。 P2部分の合成1.前駆体の合成 A)ハロアリールメタン誘導体の合成 ハロメチル-8-キノリンIIdの調製がK.N. Campbell ら, J. Amer. Chem. Soc., (1946), 68, 1844の操作に従って行なわれた。
【０１０９】
【化６３】 スキームII
【０１１０】 簡単に言えば、8-キノリンカルボン酸IIaが水素化リチウムアルミニウムの如 き還元剤による相当するアシルハライドIIbの還元により相当するアルコールIIc
に変換された。適当なハロゲン化水素酸によるアルコールIIbの処理が所望のハ ロ誘導体IIdを生じる。この方法の特別な実施態様が実施例１に示される。2.P2の合成 A)4-置換プロリン（R2が炭素原子を介して環に結合されている）（以下に示され
るような立体化学を有する）：
【０１１１】
【化６４】
【０１１２】 の合成がJ. Ezquerra ら. (Tetrahedron, (1993), 38, 8665-8678) 及びC. Pedr
egal ら. (Tetrahedron Lett., (1994), 35, 2053-2056)により記載された操作 に従ってスキームIIIに示されたようにして行なわれる。
【０１１３】
【化６５】 スキームIII
【０１１４】 簡単に言えば、Boc-ピログルタミン酸がベンジルエステルとして保護される。
リチウムジイソプロピルアミドの如き強塩基による処理、続いてアルキル化剤（
Br-R2又はI-R2）の添加がアミドの還元及びエステルの脱保護後に所望の化合物I
IIeを生じる。 B)O-アルキル化4-(R)-ヒドロキシプロリンの合成
【０１１５】
【化６６】
【０１１６】 は以下に記載される異なる方法を使用して行い得る。 B.1)R12がアラルキルである場合、その方法はE.M. Smith ら. (J. Med. Chem.
(1988), 31, 875-885)により記載された操作に従って行い得る。簡単に言えば 、市販のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリンが水素化ナトリウムの如き塩基で処理さ れ、得られるアルコキシドがアルキル化剤(Br-R12又はI-R12)と反応させられて 所望の化合物を生じる。この方法の特別の実施態様が実施例３及び４に示される
。 B.2) R12がアリールである場合、その化合物はミツノブ反応(Mitsunobu (1981
), Synthesis, January, 1-28; Rano ら, (1995), Tet. Lett. 36(22), 3779-37
92; Krchnak ら, (1995), Tet. Lett. 36(5), 62193-6196; Richter ら, (1994)
, Tet. Lett. 35(27), 4705-4706)により調製し得る。簡単に言えば、市販のBoc
-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステルがトリフェニルホスフィン及びジエチ
ルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で適当なアリールアルコール又はチオ
ールで処理され、得られるエステルが酸に加水分解される。この方法の特別の実
施態様が実施例５及び６に示される。
【０１１７】
【化６７】
【０１１８】 また、ミツノブ反応は固相で生成し得る（スキームIVに示されるようにして）
。モデル396合成装置（アドバンスド・ケムテク）の96ウェルブロックに樹脂結 合化合物(IVa)のアリコートが用意され、種々のアリールアルコール又はチオー ル及び適当な試薬が添加される。インキュベーション後に、夫々の樹脂結合生成
物(IVb)が洗浄され、乾燥され、樹脂から開裂される。 B.2.a)スズキ反応(Miyaura ら, (1981), Synth. Comm. 11, 513; Satoら, (19
89), Chem. Lett., 1405; Watanabe ら, (1992), Synlett., 207; Takayuki ら,
(1993), J. Org. Chem. 58, 2201; Frenette ら, (1994), Tet. Lett. 35(49),
9177-9180; Guiles ら, (1996), J. Org. Chem. 61, 5169-5171)がまたアリー ル置換基を更に官能化するのに使用し得る。
【０１１９】 （実施例） 本発明が以下の非限定実施例により更に詳しく説明される。 温度を℃で示す。特にことわらない限り、溶液％は重量対容積関係を表し、溶
液比は容積対容積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルをブルカー400 MHzス
ペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）をppmで報告する。フラッシュ クロマトグラフィーをスティルのフラッシュクロマトグラフィー技術(W.C.Still
ら, J.Org.Chem. (1978), 43, 2923)に従ってシリカゲル(SiO2)で行った。
【０１２０】 実施例に使用した略号として、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブチルオキシカルボ
ニル｛Me3COC(O)｝、BSA：ウシ血清アルブミン、CHAPS：3-〔（3-コラミドプロ ピル）-ジメチルアンモニオ〕-1-プロパンスルホネート、DBU：1,8-ジアザビシ クロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン、CH2Cl2＝DCM：塩化メチレン、DIPEA：ジイソプ
ロピルエチルアミン、DMAP：ジメチルアミノピリジン、DCC：1,3-ジシクロヘキ シルカルボジイミド、DME：1,2-ジメトキシエタン、DMF：ジメチルホルムアミド
、DMSO：ジメチルスルホキシド、DTT：ジチオスレイトール又はトレオ-1,4-ジメ
ルカプト-2,3-ブタンジオール、EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸、Et：エチ ル、EtOH：エタノール、EtOAc：酢酸エチル、Et2O：ジエチルエーテル、HPLC： 高性能液体クロマトグラフィー、MS：質量分析法(MALDI-TOF：マトリックス補助
レーザー吐き出しイオン化−飛行時間、FAB：高速原子衝撃)、LAH：水素化リチ ウムアルミニウム、Me：メチル、MeOH：メタノール、MES：（2-｛N-モルホリノ ｝エタン-スルホン酸）、NaHMDS：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド 、NMM：N-メチルモルホリン、NMP：N-メチルピロリジン、Pr：プロピル、Succ：
4-ヒドロキシ-1,4-ジオキソブチル、PNA：4-ニトロフェニルアミノ又はp-ニトロ
アナリド、TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド、TCEP：トリス（2- カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、TFA：トリフルオロ酢酸、THF：テトラヒ
ドロフラン、TIS：トリイソプロピルシラン、TLC：薄層クロマトグラフィー、TM
SE：トリメチルシリルエチル、Tris/HCl：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン塩酸塩が挙げられる。 実施例１ ブロモメチル-8-キノリン(1)の合成
【０１２１】
【化６８】
【０１２２】 市販の8-キノリンカルボン酸(2.5g、14.4ミリモル)に、ニートの塩化チオニル
(10 ml、144ミリモル)を添加した。この混合物を80℃で１時間加熱し、その後に
過剰の塩化チオニルを減圧で蒸留して除いた。得られる褐色の固体に、無水EtOH
(15 mL)を添加し、これを80℃で１時間加熱し、その後に真空で濃縮した。残渣 をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮
して褐色の油(2.8 g)を得た。この物質（約14.4ミリモル）を-60℃に冷却された
LAH (0.76 g、20.2ミリモル)/Et2O懸濁液に35分にわたって滴下して添加した。 その反応混合物を1.5時間にわたって-35℃に徐々に暖め、その後、反応を完結さ
せた。反応を30分間にわたって徐々にMgSO4・10H2O次いで湿潤THFで停止した。 混合物をEt2Oと10％NaHCO3水溶液に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過 し、濃縮してアルコールに相当する黄色の固体(2.31 g、２工程にわたって80％)
を得た。そのアルコール(2.3 g、11.44ミリモル)をAcOH/HBr (20 mL、アルドリ ッチからの30％溶液)に溶解し、70℃で2.5時間加熱した。その混合物を真空で濃
縮、乾燥させ、EtOAc (100 mL)と飽和NaHCO3水溶液に分配し、その後に乾燥させ
(MgSO4)、濾過し、濃縮して所望の化合物(1)を褐色の固体(2.54 g、100％)とし て得た。 実施例２ Boc-4(R)-(3-フェニルプロピル)プロリン(2d)の合成
【０１２３】
【化６９】
【０１２４】 a)化合物2bの合成 -78℃のTHF (10 mL)中のBoc-ピログルタミン酸ベンジルエステル(2a)（A.L Jo
hnson ら, J. Med. Chem. (1985), 28, 1596-1602に記載されたようにして調製 した) (500 mg, 1.57ミリモル)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシリルアジド
(1.72 mL、THF中1Mの溶液)を徐々に添加した。-78℃で１時間攪拌した後、シン ナミルブロミド（278μL、1.88ミリモル）を添加し、攪拌を更に２時間続けた。
その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル(3 x 20
mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:2ヘキサン：酢酸エチル)により精 製して化合物2bをオフホワイトの固体(367 mg、収率54％)として得た。1H NMR (
CDCl3): 7.35-7.19 (m, 10H), 6.43 (d, J=15 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J=15, J'=
J"=8 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=16 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16 Hz, 1H), 4.59 (dd, J
=9.5, J'=2 Hz, 1 H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.22-2.16 (m,
1H), 2.10-2.02 (m, 1H) 1.42 (s, 9 H)。
【０１２５】 b)化合物2cの合成 -78℃で、リチウムトリエチルホウ水素化物（THF中1Mの溶液、1.01 mL、1.01 ミリモル）を窒素雰囲気下でTHF (5 mL)中の化合物2b (367 mg、0.843ミリモル)
の溶液に添加した。30分後に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2 mL)で反応停止
し、０℃に温めた。30％H2O2（５滴）を添加し、その混合物を０℃で20分間攪拌
した。有機揮発物を真空で除去し、水層をCH2Cl2 (3 x 10 mL)で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。CH2Cl2（3 mL）中の残 渣及びトリエチルシラン（134μL、0.843ミリモル）の冷却(-78℃)溶液に、三弗
化ホウ素エーテラート（118μL、0.927ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して添 加した。30分後に、追加のトリエチルシラン（134μL）及び三弗化ホウ素エーテ
ラート（118μL）を添加した。-78℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を飽 和NaHCO3 水溶液(2 mL)で反応停止し、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有 機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー(8:2ヘキサン：酢酸エチル)により精製して化合物2cを無色 の固体(140 mg、収率40％)として得た。1H NMR (CDCl3) は２種の回転異性体を 示した: 7.34-7.22 (m, 10H), 6.38 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H),
5.29-5.07 (m, 2H), 4.44 (d, J=7 Hz, 1/3H), 4.33 (d, J=7 Hz, 2/3H), 3.76
(dd, J=10.5, J'=8.5 Hz, 2/3H), 3.69 (dd, J=10.5, J'=8.5 Hz, 1/3H), 3.13
(dd, J=9, J'=8.5 Hz, 2/3H), 3.05 (dd, J=9, J'=8.5 Hz, 1/3H), 2.47-2.40
(m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H) 2.15-1.85 (m, 2H), 1.45 (s, (3/9) 9H), 1.33 (
s, (6/9) 9H)。
【０１２６】 c)化合物2dの合成 エタノール(4 mL)中の化合物20 (140 mg、0.332ミリモル)の溶液に、10％パラ
ジウム／木炭(30 mg)を添加した。その混合物を水素の雰囲気下で２時間攪拌し た。混合物をミリポア：ミレックス-HV0.45μmのフィルターに通すことにより触
媒を除去した。透明溶液を濃縮して所望の化合物2dを無色の油(115 mg、定量的 収率)として得た。 1H NMR (DMSO-d6) は２種の回転異性体の存在を示した: 7
.28-7.14 (m, 5H), 4.33 (br.s, 1H), 4.06-4.10, (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H)
, 2.89-2.79 (m, 1H), ), 2.53-2.49 (m, 1H, DMSO-d6中), 2.24-2.10 (m, 1H),
2.03-1.93 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.38 (s, (3/9)
9H), 1.33 (s, (6/9) 9H)。 実施例３ Boc-4(R)-（ナフタレン-1-イルメトキシ）プロリン(3)の合成
【０１２７】
【化７０】
【０１２８】 市販のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(5.00 g、21.6ミリモル)をTHF (100 mL) に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中60％の分散液、1.85 g、45
.4ミリモル）を10分間にわたって滴下して添加し、懸濁液を室温で１時間攪拌し
た。次いで、1-（ブロモメチル）ナフタレン(8.00 g、36.2ミリモル)（E.A. Dix
on ら. Can. J. Chem., (1981), 59, 2629-2641に記載されたようにして調製し た）を添加し、その混合物を18時間にわたって加熱、還流した。その混合物を水
(300 mL)に注ぎ、ヘキサンで洗浄した。水層を10％HCl水溶液で酸性にし、酢酸 エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、 濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(49:49:2ヘキサン：酢
酸エチル：酢酸)により精製して標題化合物を無色の油(4.51 g、収率56％)とし て得た。 1H NMR (DMSO-d6) は２種の回転異性体の存在を示した: 8.05 (m, 1
H), 7.94 (m, 1H), 7.29 (d, J=14 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 4.96 (m, 2H)
, 4.26 (br. s, 1H), 4.12 (dd, J=J=8 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.45-2.3
4 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H) 1.36 (s, (3/9) 9H), 1.34 (s, (6/9) 9H)。 実施例４ Boc-4(R)-(8-キノリン-メチルオキシ)プロリン(4)の合成
【０１２９】
【化７１】
【０１３０】 無水THF (20 mL)中のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(1.96 g、8.5ミリモル)をT
HF (100 mL)中のNaH (1.4 g、油中60％、34ミリモル)の懸濁液に添加した。この
混合物を30分間攪拌し、その後に実施例１からのブロモメチル-8-キノリン(2.54
g、11.44ミリモル)をTHF (30 mL)中で添加した。その反応混合物を70℃で加熱 し（５時間）、その後に過剰のNaHを湿潤THFで慎重に分解した。反応液を真空で
濃縮し、得られる物質をEtOAc及びH2Oに溶解した。その塩基性水相を分離し、10
％HCl水溶液でpH約５に酸性にし、その後にEtOAc (150 mL)で抽出した。有機相 を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。フラッシュクロマトグ ラフィー（溶離剤：10％MeOH/CHCl3）により精製して所望の化合物を淡黄色の固
体(2.73 g、86％)として得た。HPLC (97.5%); 1H-NMR (DMSO-d6) は6:4の比で回
転異性体集団を示す, 12-11.4 (bs, 1H), 8.92 (2 x d, J = 4.14 及び4.14 Hz
, 1H), 8.38 (2 x d, J = 8.27 及び8.27 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.94 Hz, 1H)
, 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.14 (2 x s, 2H), 4.32-4.
29 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.1
3-2.04 (m, 1H), 1.36 及び1.34 (2 x s, 9H)。
【０１３１】 実施例５ Boc-4(R)-(7-クロロキノリン-4-オキソ)プロリン(5)の調製
【０１３２】
【化７２】
【０１３３】 市販のBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステル(500 mg、2.04ミリモル) 及び7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(440 mg、2.45ミリモル)を０℃で乾燥THF (
10 mL)に入れた。トリフェニルホスフィン(641 mg、2.95ミリモル)を添加し、続
いてDIAD (426 mg、2.45ミリモル)を徐々に添加した。その混合物を室温で20時 間攪拌した。次いでその反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、HCl 1Nで
３回抽出した。水相をNa2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。油をフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して化合物(5)メチルエステルを白色の固体(49
8 mg、収率58％)として得た。 このメチルエステル(400 mg、0.986ミリモル)を０℃のメタノール(4 mL)中で ３時間にわたって1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.7 mL、1.7ミリモル)で加水分 解した。その溶液を濃縮してメタノールを除去し、1MのHCl水溶液で中和した。 その懸濁液を濃縮、乾燥させ、メタノール(20 mL)に吸収させ、塩を濾別し、濾 液を濃縮して所望の化合物(5)を白色の固体(387 mg、定量的収率)として得た。1 H NMR (DMSO-d6) (回転異性体の約1:1 混合物) 8.74 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.
13-8.09 (m, 1 H), 7.99 及び7.98 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.02
(d, J = 5 Hz, 1 H), 5.26-5.20 (m, 1 H), 4.10- 4.01 (m, 1 H), 3.81-3.72 (
m, 1 H), 3.59 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 2 H), 1.34 及び1.3
1 (s, 9H)。
【０１３４】 実施例６ 固相中のミツノブ反応の一般操作（スキームIV） 一般構造式IVaのポリマー結合ペプチド（ワング(Wang)樹脂１g当り0.327ミリ モルのペプチド）をデシケーター中で高真空でP2O5で乾燥させた。アドバンスド
・ケムテク・モデル396合成装置の96ウェルブロックにIVa (120 mg、ウェル当り
0.04ミリモルのペプチド)を供給し、夫々のサンプルを５分間にわたって無水CH2 Cl2 (5x1200μL)、次いで無水THF (5x1500μL)で洗浄した。無水THF (200μL)を
夫々のサンプルに添加し、合成装置を一時的に停止して試薬のマニュアル添加を
可能にした。Ph3P (無水THF400μL中５当量)及びジエチルアゾジカルボキシレー
ト（DIAD、無水THF 250μL中５当量）を夫々のサンプルに添加し、その後に、フ
ェノール又はチオフェノール試薬（５当量、0.2ミリモル、無水THF 500μLに溶 解した）を添加した。試薬のライブラリーを使用してこの特許出願に記載された
HCVプロテアーゼインヒビターのライブラリーを生成した。全ての試薬の添加後 に、その混合物を合計４時間にわたって１時間毎に10分の遅れで振とうした。夫
々の樹脂結合生成物をTHF (2x1500 μL)、DMF (4x1500 μL)、イソプロパノール
(4x1500 μL)、CH2Cl2 (4x1500 μL)そして最後にメタノール(2x1500 μL)で洗 浄した。サンプルを真空で乾燥させ、次いでペプチド生成物（一般構造式IVb） を樹脂から開裂するためにCH2Cl2中で１時間にわたって40％TFAで処理した。５ ％CH3CN水溶液から100％ CH3CNまでの線形溶媒勾配を使用して逆相C18カラムに よる分取HPLCにより全ての生成物を精製した。 以下の記載は固体担体上のスズキカップリングによるビアリール合成（R.Fren
ette及びR.W.Friesen, Tetrahedron Lett. (1994), 35, 9177を参照のこと）の 適用によるP2における側鎖R12の更なる作成の例である。 前駆体、表２の芳香族ブロミド化合物238を最初に上記ミツノブプロトコルを 使用してP2位置にシス−ヒドロキシプロリンを有するポリマー結合テトラペプチ
ド及び4-ブロモフェノールから合成した。
【０１３５】 実施例７ 固相合成における反応のスズキ・ライブラリー 全ての反応を小さい磁気攪拌棒を備えたテフロンキャップ付きの16x100 mmの 高圧スクリュー−キャップ試験管中で行った。夫々の反応について、ポリマー結
合ペプチド（結合ペプチド0.033ミリモルを含むワング樹脂100 mg）の脱気懸濁 液を最初に試験管に添加し、続いてDME (2 mL)、Pd(Ph3P)3（約3 mg、0.05当量 ）、Na2CO3 (H2O中2Mの溶液70μL、2.5当量)及び本発明者らのライブラリーから
のフェニルホウ酸試薬の一種を添加した。試験管を窒素ガスでフラッシし、シー
ルし、80℃の油浴に入れた。反応液の全てを穏やかに攪拌し、15-18時間にわた って進行させた。続いて夫々の樹脂結合ペプチド生成物をプラスチック濾過管に
移し、DME:H2O (1:1、5x2 mL)、DME (5x 2 mL)、メタノール(5x 2 mL)、CH3CN (
5x 2 mL)、CH2Cl2 (5x 2 mL)で洗浄し、高真空で乾燥させた。サンプルをCH2Cl2 (1 mL)中で１時間にわたって45％TFAで処理することにより、夫々の生成物を樹
脂から開裂した。５％CH3CN水溶液から100％ CH3CNまでの線形溶媒勾配を使用し
て逆相C18カラムによる分取HPLCにより全ての生成物を精製した。 実施例８ Ac-Chg-Val-Hyp(アリール)-Acca-OHのライブラーの調製 この化合物を実施例６のプロトコルに従って合成し、この場合、適当なペプチ
ドを使用した。 実施例９ 表２のポリマー結合化合物#246の合成
【０１３６】
【化７３】
【０１３７】 化合物246の合成を方法実施例７に従って行った。 化合物246： ES- MS m/z 675.3 [(M-H)-]; C18逆相HPLCにより純度約95％；1H NMRに基いて約
1:3の比の２種の回転異性体の混合物 主要回転異性体の1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz
, 1H), 7.82 (d, J=~8.6 Hz, 1H), 7.54 (bd, J=8.3 Hz, 4H), 6.99 (d, J=8.9
Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.11 (bs, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.21
(bt, J=7.8 Hz, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H),
2.15-2.21 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.45-1.70 (m, 8H), 1
.33-1.40 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.02-1.18 (m, 2H), ~0.9-1.02 (m, 2H
), 0.90 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
【０１３８】 実施例10 溶液中で行なわれるカップリング反応の一般操作{またR. Knorr ら, Tetrahedro
n Letters, 30, 1927 (1989)を参照のこと} 反応体、即ち、遊離アミン（１当量）（又はその塩酸塩）及び遊離カルボン酸
（１当量）をCH2Cl2、CH3CN又はDMFに溶解した。窒素雰囲気下で、４当量のN-メ
チルモルホリン及び1.05当量のカップリング剤をその攪拌溶液に添加した。20分
後に、１当量の第二反応体、即ち、遊離カルボン酸を添加した（この目的に実用
的かつ有効なカップリング試薬は（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス-
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(HOBT)又は好ましく
は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート(TBTU)もしくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N
,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(HATU)である)。その反
応をTLCによりモニターした。反応の完結後に、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣 をEtOAcに溶解した。その溶液を10％クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食 塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮した 。残渣を精製する場合、それを上記のようにフラッシュクロマトグラフィーによ
り行った。 実施例11 “トリペプチドセグメント”：Ac-Chg-Chg-Pro(4(R)-ナフタレン-1-イルメトキ シ)-OH (11g)の合成
【０１３９】
【化７４】
【化７５】
【０１４０】 化合物11a (4.45g、11.98ミリモル)を無水CH3CN (60 mL)に溶解した。DBU (2.
2 mL、14.38ミリモル)及び臭化アリル(1.1 mL、13.18ミリモル)を連続して添加 し、その反応混合物を室温で24時間攪拌した。その混合物を濃縮し、得られる油
をEtOAc及び水で希釈し、水(2x)及び食塩水(1x)で連続して洗浄した。EtOAc層を
乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させた。黄色の油をフラッシュクロマト グラフィー（溶離剤：ヘキサン：EtOAc；90:10〜85:15）により精製して生成物1
1bを黄色の油（２、4.17g；収率85％）として得た。MS (FAB) 412 MH+ 1 H NMR (CDCl3) ,約1:2の回転異性体の混合物 , (d, J= 8Hz, 1H), 7.87 (d, J
= 8Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 5.95-5.85 (m, 1H),
5.34-5.21 (m, 2H), 5.03-4.88 (m, 2H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.48 & 4.39 (t,
J= 8, 15Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H
), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.44 &1.41 (s, 9H)。
【０１４１】 化合物11b (2.08 g、5.05ミリモル)を室温で30分間にわたって4N HCl/ジオキ サンで処理した。蒸発、乾燥させて相当するアミン-HClを油として得た。そのア
ミン-HCl 11cを無水DCM (25 mL)に溶解し、NMM (2.2 mL、20.22ミリモル)、Boc-
Chg-OH・H2O (1.53 g、5.56ミリモル)及びTBTU (1.95 g、6.07ミリモル)を連続 して添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、10 ％クエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(2x)、及び食塩水(1x)で連続
して洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物
11dを黄色を帯びた白色のフォーム（約2.78 g、収率100％）として得た。MS (FA
B) 551.4 MH+. 1H NMR (CDCl3) 8.03(d, J= 8Hz, 1H), 7.86 (b d, J= 8.5Hz
, 1H), 7.84 (d, J= 8Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.31
(dd, J= 1, 17Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 1, 10Hz, 1H), 5.17 (d, J= 9Hz, 1H), 5
.05 (d, J= 12Hz, 1H), 4.91 (d, J= 12Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 3H), 4.31-4.2
7 (m, 2H), 4.16 (b d, J= 11Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.47-2.41
(m, 1H), 2.08-1.99 (m,1H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.36 (
s, 9H), 1.28-1.00 (m, 5H)。
【０１４２】 粗生成物11d（約5.05ミリモル）を化合物11cについて記載されたようにして4N
HCl/ジオキサン(25 mL)で処理した。その粗塩酸塩を化合物11dについて記載さ れたようにしてDCM (25 mL)中でNMM (2.22 mL、20.22ミリモル)及びTBTU (1.95
g、6.07ミリモル)を用いてBoc-Chg-OH・H2O (1.53g、5.55ミリモル)にカップリ ングして粗トリペプチドを黄色の油フォームとして得た。粗物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：EtOAc; 80:20〜75:25）により精製して トリペプチド11eを白色のフォーム(2.75g; ２工程で収率79％)として得た。 MS
(FAB) 690.5 MH+. 1H NMR (CDCl3), 主として一種の回転異性体, 8.06 (d,
J= 8Hz, 1H), 7.87 (b d, J= 8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.40 (
m, 4H), 6.41 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17Hz,
1H), 5.23 (dd, J= 1, 10.5Hz, 1H), 5.04 (d, J= 12Hz, 1H), 4.98 (b d, J=
7Hz, 1H), 4.93 (d, J=12Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.
10-4.07 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.48-2.40
(m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.83-1.55 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.23-0.89
(m, 10H)。
【０１４３】 そのトリペプチド11e (2.75 g、3.99ミリモル)を化合物11cについて記載され たようにして4N HCl/ジオキサン(20 mL)で処理した。その粗塩酸塩を無水DCM (2
0 mL)に溶解した。NMM (1.75 mL、15.94ミリモル)及び無水酢酸(752μL、7.97ミ
リモル)を連続して添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでEtOAc
で希釈した。有機層を10％クエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(2x)
、及び食塩水(1x)で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥さ せて粗トリペプチド11fを白色のフォーム(2.48 g、収率98％)として得た。 MS (FAB) 632.4 MH+l. 1H NMR (CDCl3), 主として一種の回転異性体, 8.06(b
d, J= 8Hz, 1H), 7.87 (b d, J= 8Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.40
(m, 4H), 6.36 (d, J= 9Hz, 1H), 6.01 (d, J= 9Hz, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H),
5.34-5.28 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 5.05 (d, J= 12Hz, 1H), 4.94 (d, J=
12Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 4H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.7
3 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3
H), 1.85-1.53 (m, 11H), 1.25-0.88 (m, 11H)。
【０１４４】 粗トリペプチド11f (2.48 g、3.93ミリモル)をCH3CN : DCMの無水混合物(20 m
L)に溶解した。トリフェニルホスフィン(53.5 mg、0.200ミリモル)及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(0)触媒(117.9 mg、0.102ミリモル)
を連続して添加し、続いてピロリジン(353.9μL、4.24ミリモル)を添加した。そ
の反応混合物を室温で18時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOA
c及び10％クエン酸水溶液に溶解し、次いで10％クエン酸水溶液でもう２回、水(
2x)、及び食塩水(1x)で更に洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発
させた。粗生成物をEt2O:DCM (85:15)中ですり砕いて濾過後にトリペプチド11g を白色の固体(2.09 g、収率90％)として得た。 MS (FAB) 592.4 MH+ 614.3 (M+Na) +. 1H NMR (CDCl3), 主として一種の 回転異性体, 8.08 (d, J= 8Hz, 1H), 7.93 (b d, J= 9Hz, 1H), 7.88 (b d, J
= 8Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 4H), 6.47 (d, J= 8.5Hz,
1H), 5.05 (d, J= 12.5Hz, 1H), 4.94 (d, J= 12.5Hz, 1H), 4.73 (t, J= 9.5,
19Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.26 (b s, 1H), 4.19 (d, J= 11.5Hz, 1H), 3
.75 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.47 (b dd, J= 7.5, 13.5Hz, 1H), 2.20-2.11 (m,
1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.41 (m, 11H), 1.30-0.80 (11H)。 実施例12 “トリペプチドセグメント”-Ac-Chg-Val-Pro(4(R)-ナフタレン-1-イルメトキシ
)-OH (12e)の合成
【０１４５】
【化７６】
【０１４６】 化合物12a (2.89 g、7.02ミリモル)を化合物11cについて記載されたようにし て4N HCl/ジオキサン(30 mL)で処理した。化合物３について記載されたようにし
てDCM (35 mL)中で3.5時間にわたってNMM (3.1 mL、28.09ミリモル)及びTBTU (2
.71 g、8.43ミリモル)を用いて、その粗塩酸塩をBoc-Val-OH (1.53 g、7.73ミリ
モル)にカップリングして粗ジペプチド12bを象牙色の油−フォーム（約3.60 g、
収率100％）として得た。 MS (FAB) 509.3 MH- 511.3 MH+ 533.2 (M+Na) + . 1H NMR ( CDCl3) 8.04 (b d, J= 8Hz, 1H), 7.87 (b d, J= 7Hz, 1H), 7.8
2 (d, J= 8Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 5.93-5.85 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1
H), 5.24-5.19 (m, 2H), 5.04 (d, J= 12Hz, 1H), 4.92 (d, J= 12Hz, 1H), 4.6
7-4.60 (m, 3H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 4, 11
Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.37 (
s, 9H), 1.01 (d, J= 7Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7Hz, 3H)。
【０１４７】 その粗ジペプチド12b（約7.02ミリモル）を化合物11cについて記載されたよう
にして4N HCl/ジオキサン(30 mL)で処理した。化合物３について記載されたよう
にしてCH2Cl2 (35 mL)中でNMM (3.1 mL、28.09ミリモル)及びTBTU (2.71 g、8.4
3ミリモル)を用いて、その粗塩酸塩をBoc-Chg-OH・H2O(2.13 g、7.73ミリモル) にカップリングして粗トリペプチド12cを象牙色のフォーム（約4.6 g、収率100 ％）として得た。 MS (FAB) 648.5 MH- 672.4 (M+Na) +. 1H NMR (CDCl3 ) 8.06 (b d, J=8Hz, 1H), 7.87 (b d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (b d , J= 8Hz,
1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6.46 (b d, J= 8.5Hz, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.
31 (dd, J= 1, 17Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 1, 10.5Hz, 1H), 5.03 (d, J= 12Hz,
1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.93 (d, J=, 12Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 4H), 4.29-
4.27 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 5, 11Hz
, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 6H), 1.43 (s,
9H), 1.20-0.92 (m, 6H), 1.00 (d, J= 7Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7Hz, 3H)。
【０１４８】 粗トリペプチド12c（約7.02ミリモル）を化合物11cについて記載されたように
して4N HCl/ジオキサン(30 mL)で処理した。粗塩酸塩を化合物11fについて記載 されたようにしてCH2Cl2 (35 mL)中で無水酢酸(1.33 mL、14.05ミリモル)及びNM
M (3.1 mL、28.09ミリモル)で更に処理した。粗生成物をフラッシュ精製して（ 溶離剤：ヘキサン：EtOAc; 30:70）アセチル化された保護トリペプチド12dを白 色のフォーム(3.39 g、３工程で収率81％)として得た。 MS (FAB) 590.3 MH- 592.4 MH+ 614.4 (M+Na)+ 1 H NMR (CDCl3), 主として一種の回転異性体, 8.06 (d, J= 8Hz, 1H), 7.88 (b
d, J= 8Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 6.37 (d, J= 9
Hz, 1H), 5.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17H
z, 1H), 5.24 (dd, J= 1, 10.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 12Hz, 1H), 4.94 (d, J=
12Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 4H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.7
3 (dd, J= 4.5, 11Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.00 (s,
3H), 1.68-1.55 (m, 5H), 1.15-0.89 (m, 6H), 0.99 (d, J= 7Hz, 3H), 0.91 (
d, J= 7Hz, 3H)。
【０１４９】 アセチル化されたトリペプチド12d (3.39 g、5.73ミリモル)を化合物11gにつ いて記載されたようにして無水CH3CN : DCMの1:1混合物(30 mL)中でトリフェニ ルホスフィン(78.1 mg、0.298ミリモル)及びピロリジン(516μL、6.19ミリモル)
を用いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム(0)触媒(172.1 mg 、0.149ミリモル)により脱保護した。淡黄色のフォームの粗生成物をEt2O : DCM
(85:15)中ですり砕いて濾過後にトリペプチド12eをオフホワイトの固体(3.0 g 、収率95％)として得た。 MS (FAB) 550.3 MH- 1 H NMR (CDCl3) 8.08 (d, J= 8Hz, 1H), 8.04 (b d, J= 9Hz, 1H), 7.88 (b d,
J= 7.5Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.37 (m, 5H), 5.05 (d, J= 12H
z, 1H), 4.94 (d, J= 12Hz, 1H), 4.61 (t, J= 9.5, 19.5Hz, 1H), 4.46-4.37 (
m, 2H), 4.27 (b s, 1H), 4.17 (d, J= 11Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 4, 11Hz, 1H)
, 2.49 (b dd, J= 7.5, 13Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03-1
.94 (m, 1H), 1.79 (b d, J= 12.5Hz, 1H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.08-0.85 (m,
5H), 1.00 (d, J= 7Hz, 3H), 0.90 (d, J= 7Hz, 3H)。
【０１５０】 実施例13 固体担体上で行なわれるカップリング反応に関する一般操作 その合成を96ウェルブロックを含むアドバンスド・ケムテクからの平行合成装
置モデルACT396で行った。典型的には、通常の固相技術を使用して24種のペプチ
ドを平行に合成した。出発Fmoc-Nva-ワング樹脂及び1-(Fmoc-アミノ)シクロプロ
パンカルボン酸-ワング樹脂をDCC/DMAPカップリング方法(Atherton, E; Scheppa
rd, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach; IRL Press:
Oxford (1989); pp 131-148)により調製した。その他のアミノ酸-ワング樹脂を
商業源から得た。 夫々のウェルに出発樹脂100 mg （約0.05ミリモル）を装填した。樹脂を1.5 m
LずつのNMP (1 X)及びDMF (3 X)で連続して洗浄した。Fmoc保護基を20分間にわ たってDMF中のピペリジンの25％v/v溶液1.5 mLによる処理により除去した。樹脂
を1.5 mLずつのDMF (4 X)、MeOH (3 X)及びDMF (3 X)で洗浄した。DMF中のFmoc-
アミノ酸/HOBt水和物の0.5M溶液400μL（0.2ミリモル）、DMF中のDIPEAの0.5M溶
液400μL (0.4ミリモル)及びDMF中のTBTUの0.5M溶液400μL (0.2ミリモル)を使 用して、カップリングをDMF (350 μL)中で行った。１時間振とうした後、ウェ ルを排液し、樹脂をDMF 1.5 mLで洗浄し、カップリングを同じ条件下でもう１回
繰り返した。次いで樹脂を上記のようにして洗浄し、そのサイクルを次のアミノ
酸で繰り返した。
【０１５１】 キャッピング基を二つの方法で導入した。 1.上記プロトコルを使用してカルボン酸（例えば、酢酸）の形態で、又は 2.酸無水物又は酸塩化物の如きアシル化剤として。下記の実施例は無水コハク酸
によるキャッピングを説明する。Fmoc脱保護及びその後の洗浄プロトコル後に、
DMFを添加し(350 μL)、続いて夫々400μLの無水コハク酸(0.5 M、0.2ミリモル)
及びDIPEA (1.0 M、0.4ミリモル)のDMF溶液を添加した。樹脂を２時間攪拌し、 リカップリング工程を行った。
【０１５２】 合成の終了時に、樹脂を1.5 mLずつのDCM (3 X)、MeOH (3 X)及びDCM (3 X)で
洗浄し、２時間にわたって真空で乾燥させた。 樹脂からの開裂及び同時の側鎖脱保護をTFA、H2O、DTT及びTISの混合物(92.5:
2.5:2.5:2.5) 1.5 mLの添加により行った。2.5時間にわたって振とうした後、樹
脂を濾過し、DCM 1.5 mLで洗浄した。濾液を合わせ、真空遠心分離により濃縮し
た。 C18カラム(22 mm x 500 mm)を使用して、夫々の化合物を分取逆相HPLCにより 精製した。生成物を含むフラクションをMALDI-TOF質量分析法により同定し、合 わせ、凍結乾燥させた。 実施例14 化合物210（表２）の合成
【０１５３】
【化７７】
【０１５４】 実施例11に記載された実験プロトコルを使用し、Fmoc-Cys（トリチル）-ワン グ樹脂で開始して、上記化合物を白色の固体(15.7 mg)として得た。 MS (FAB)
849.2 (MH+), 1H NMR (DMSO-d6) 12.8 (broad s, 1H), 12.1 (broad s, 2H),
8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 1H)
, 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H),
4.54-4.39 (m, 5H), 4.31-4.18 (m, 4H), 4.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.68 (dd
, J = 3.9 Hz, J' = 10.8 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2
.67-2.42 (m, 4H), 2.21-2.17(m, 3H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.8
0-1.67 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.15-0.95 (m, 4H), 0.88 (dd, J = 6.9
Hz, J' = 8.9 Hz, 6H)。 実施例15 化合物215（表２）の合成
【０１５５】
【化７８】
【０１５６】 その合成を以下に示されるようにして行った。
【０１５７】
【化７９】
【０１５８】 a)化合物15bの合成 1-(N-t-Boc-アミノ)シクロプロパンカルボン酸(15a)(997 mg、4.96ミリモル) を無水CH2Cl2 (25 mL)及びTHF (10 mL)の混合物に溶解した。その溶液を０℃に 冷却し、2-トリメチルシリルエタノール(0.852 mL、5.95ミリモル)、DMAP (121.
1 mg、0.991ミリモル)及びDCC/CH2Cl2溶液(3.65 M; 1.63 mL、5.95ミリモル)を 連続して添加した。その反応混合物を０℃で約４時間攪拌し、次いで室温で一夜
攪拌した。白色の懸濁液をケイソウ土パッドで濾過した。パッドをCH2Cl2ですす
いだ。濾液及び洗浄液を蒸発、乾燥させた。残渣をEtOAcで希釈し、10％クエン 酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3 (2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で連続して洗浄した。 有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させてエステル15bを油（約1.5 g、100
％）として得た。 1H NMR (CDCl3) 5.08 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 1.5
7-1.43 (m, 2H), 1.45 (s , 9H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.0
4 (s, 9H)。
【０１５９】 b) 化合物15cの合成: エステル15b (約700 mg、2.33ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(11 ml)でRTにお
いて40分間処理した。その溶液を濃縮乾固してアミン塩酸塩を白色固形物として
得、次に実施例6に記載された反応条件に供した。粗塩酸塩(950 mg、2.55ミリモ
ル)とBoc-4(R)-(ナフタレン-1-イルメトキシ)プロリン(3)を無水CH2Cl2 に溶解 した。NMM (1.02 ml、9.30ミリモル)と HATU (1.06 g、2.79ミリモル)を順次添 加し、その混合液をRTで撹拌した。1.75時間後、反応混合液をEtOAcで希釈し、1
0% 水性クエン酸(2×)、NaHCO3飽和水溶液(2×)、水(2×)、及び食塩水(1×)で 順次洗浄した。EtOAc層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮乾固して粗ジぺプチド15
cをオフホワイトの泡状物(1.22 g)として得た。MS (FAB) 555.4 (MH+). 1H NMR
(CDCl3) ; 回転異性体の混合物, 8.06-8.04 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H),
7.55-7.41 (m, 5H), 4.99-4.93 (m, 2H), 4.45-4.21 (m, 2H), 4.16-4.11 (m,
2H), 3.97-3.45 (m, 2H), 2.70-1.80 (m, 2H), 1.73-1.40 (m, 2H), 1.53 (s, (
6/9) 9H), 1.44 (s, (3/9) 9H), 1.20-1.05 (m , 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.0
2 (s, 9H).
【０１６０】 c) 化合物15dの合成: 粗ジぺプチド15d (約2.20ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(11 ml) 40分間、RT で処理し、得られた塩酸塩を化合物15c(2.5時間のカップリング時間に変更した)
に記載されたようにNMM (968 ml、8.80ミリモル)及び HATU (1.00 g、2.64ミリ モル)でBoc-Val-OH (525 mg、2.42ミリモル)へカップリングした。粗トリぺプチ
ド15dをオフホワイトの泡状物(1.5 g)として得た。MS (FAB) 654.4 (MH+). 1H
NMR (CDCl3) 8.05-8.02 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 5H),
7.30-7.28 (m, 1H), 5.19-4.62 (m, 4H), 4.41-3.70 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1
H), 4.09-3.95 (m, 1H) 3.73-3.62 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H) , 2.14-1.94 (
m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22-1.18 (m, 1H), 1.11-1.07 (m
, 1H), 0.98-0.90 (m, 8H), 0.02 (s, 9H).
【０１６１】 d) 化合物15eの合成: 粗トリぺプチド15d (約2.20ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(11 ml) 40分間、R
Tで処理し、得られた塩酸塩を化合物15c (カップリング剤としてTBTUを用い、処
理する前にRTで約64時間撹拌することに変更した)に記載されたようにNMM (968
ml、8.80ミリモル)及び TBTU (847 mg、2.64ミリモル)でBoc-Chg-OH (622 mg、2
.42ミリモル)へカップリングした。泡状残留物をフラッシュクロマトグラフィー
(溶離剤: ヘキサン: EtOAc; 6:4)で精製してテトラぺプチド15eを白色泡状物と して得た(710.8 mg ; 3工程後の収率41% )。 MS (FAB) 793.4 (MH+). 1H NMR
(CDCl3) 8.07-8.05 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.35
(s, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 3H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.43-
4.40 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.68 (dd, J= 11, J'=
5 Hz, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.4
9-1.42 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.14-1.02 (m, 5H), 0.95-0.88 (m, 10H), 0.0
2 (s, 9 H).
【０１６２】 e) 化合物15fの合成: テトラぺプチド15e (168.1 mg、0.212ミリモル)を4N HCl/ジオキサン溶液(2 m
l)で処理し、得られた塩酸塩を化合物15e (17時間のカップリング時間に変更し た)に記載されたようにNMM (94 ml、0.848ミリモル)及びTBTU (81.7 mg、0.254 ミリモル)でBoc-(D)Glu(OTMSE)-OH (81.0 mg、0.233ミリモル)へカップリングし
た。粗ペンタぺプチド15fをオフホワイトの泡状物(220 mg、0.212ミリモル)とし
て得た。MS (FAB) 1022.8 (MH+) 1044.8 (MNa+). 1H NMR (CDCl3) 8.07-8.05 (
m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.70-6.55 (m
, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.99-4.98 (m, 2H) , 4.66-4.57 (m, 2H), 4.44-4.
40 (m, 1H), 4.30-4.01 (m , 5H), 3.91 (dd, J= 11, J'= 4 Hz, 1H), 3.76-3.6
2 (m, 2H), 2.62-2.56 (m , 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.0
6-1.90 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.43 (s, 9H ) , 1.
14-0.86 (m, 10H), 0.93 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.04 (s
, 9H), 0.02 (s, 9H).
【０１６３】 f) 化合物15gの合成: 粗ペンタぺプチド15f (約0.212ミリモル)を4N HCl/ジオキサン溶液(2.5 ml) 4
0分間、RTで処理し、得られた塩酸塩を化合物15e (2.5時間のカップリング時間 に変更した)に記載されたようにNMM (93 ml、0.848ミリモル)及びTBTU (81.7 mg
、0.254ミリモル)でBoc-Asp(OTMSE)-OH (77.8 mg、0.233ミリモル)へカップリン
グした。粗ヘキサぺプチド15gをアイボリーの泡状物(278 mg、0.212ミリモル)と
して得た。MS (FAB) 1237.5 (MH+) 1259(MNa+).
【０１６４】 g) 化合物15hの合成: 粗ヘキサぺプチド15g (約0.2ミリモル)を2.5 mlの4N HCl/ジオキサン溶液でRT
において40分間処理した。濃縮乾固してアミン塩酸塩を白色固形物として得た。
粗塩酸塩を無水DMF (2.5 ml)に溶解し、ピリジン(377 l、4.66ミリモル)及び酢 酸無水物(378 l、4.01ミリモル)で順次処理した。反応混合液をRTで一晩乾固し てから食塩水へ注ぎ入れ、EtOAc (3×)で抽出した。合わせた有機層を10% クエ ン酸水溶液(2×)、NaHCO3飽和溶液(2×)、水(2×)、及び食塩水(1×)で順次洗浄
した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。泡状残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン: EtOAc; 3:7)で精製してアセチル化ヘ
キサぺプチド15hをオフホワイトの泡状物として得た(78.5 mg、3工程後の収率31
% )。MS (FAB) 1179.6 (MH+) 1201.5 (MNa+). 1H NMR (CDCl3) 8.11-8.09
(m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.55-7.41 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.02-6.96
(m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.58-4
.41 (m, 4H), 4.22-4.08 (m, 8H), 3.77 (dd, J= 10.5, J'= 5 Hz, 1H), 3.09 (
dd, J= 18, J'= 4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 17.5, J'= 8 Hz, 1H), 2.51-2.20 (m
, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.73-1.53 (m, 8H), 1.27-1.09 (m,
7H), 1.01-0.85 (m, 8H), 0.98 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.97(d, J= 6 Hz, 3H),
0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).
【０１６５】 h) 化合物215の合成: アセチル化ヘキサぺプチド15h (76.5 mg、0.065ミリモル)を水性THF (2 ml)に
溶解し、TBAF溶液(1M/THF; 389 l、0.389ミリモル)を添加し、混合液をRTで16時
間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、残留物を氷酢酸に溶解し、ミリポア(M
illipore)(登録商標): ミレックス(Millex)(登録商標)-HV 0.45 mフィルターユ ニットでろ過し、緩衝化ワットマンパーチシル(Whatman Partisil)(登録商標) 1
0-ODS-3 (2.2×50cm) C18逆相カラムへ注入した。精製プログラム: 直線勾配、
15 ml/min、 230 nm、5% Aのプログラム10分間、5-30% A 10分間、30% A 10分間
、30-60% A 90分間A:0.06% TFA/CH3CN; B:0.06% TFA/H2O。画分を分析用 HPLCで
分析した。集めた生成物を凍結乾燥してヘキサぺプチド酸.215を無定形固形物と
して得た(26.9 mg; のテトラブチルアンモニウム塩を41重量%含有する、収率28%
)。MS (FAB) 879.4 (MH+) 901.3 (MNa+). 該テトラブチルアンモニウム塩を除
去するために、上記生成物(約18 mg)をEtOAcに溶解し、10% HCl (2×)で洗浄し た。EtOAc層を蒸発してから水と凍結乾燥して塩を含まない生成物を無定形固形 物として得た(3.8 mg 、収率36%). 1H NMR (DMSO-d6) 8.39 (s, 1H), 8.10-7.
81 (m, 7H), 7.57-7.45 (m, 4H), 5.07-4.87 (m, 2H), 4.55-4.00 (m, 7H), 3.7
6-3.71 (m, 1H), 2.67-2.62 (m,1H), 2.33-2.10 (m, 3H), 2.05-1.42 (m, 8H),
1.79 (s, 3H) , 1.38-0.71 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.68 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6
.36 Hz, 3H). 実施例16 化合物214 (表2)の合成:
【０１６６】
【化８０】
【０１６７】 化合物214の合成については、P2断片を導入するためにBoc-4(R)-(ナフタレン-
2-イルメトキシ)プロリンを用い側鎖カルボン酸残基に異なる保護基を用いて実 施例15に記載された手順を行った。 合成を次に記載する。
【０１６８】
【化８１】
【０１６９】 a) 化合物16bの合成: 0oCにおいて、臭化ベンジル(5.74 ml、48.3ミリモル)をアセトニトリル(200 m
l)中Boc-ノルバリン(16a)(10.0 g、46.0ミリモル)とDBU (7.57 ml、50.6ミリモ ル)の混合液に添加した。RTで20時間撹拌した後、その溶液を濃縮し、残留物を エーテルに溶解した。有機溶液を10% クエン酸水溶液(2×)、NaHCO3飽和水溶液(
2×)及び食塩水(1×)で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して所望のベ
ンジルエステル16bを無色の油状物として得た(13.7 g、収率97%)。 1H NMR (CD
Cl3) 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16 (dd, J = 26.7, J'= 12.4 Hz, 2H), 4.99 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H
), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１７０】 b、c、d、e、f、g) 化合物16hの合成: 上記Boc-Nvaベンジルエステル(121 mg、0.48ミリモル)を実施例7と同様の反応
順序に供した。しかしながら、P2 (工程b)の導入については、 Boc-4(R)-(ナフ タレン-2-イルメトキシ)プロリンを用いた。また、P5 (工程e)及びP6 (工程f)の
導入については、対応するBoc-D-Glu-OH及びBoc-Asp-OH残基をカルボン酸側鎖の
ベンジルエステルとして保護した。
【０１７１】 h) 化合物214の合成: エタノール(3 ml)ヘキサぺプチド16h (約0.210ミリモル)の溶液に10%パラジウ
ム/木炭(10 mg)と酢酸アンモニウム(10 mg)を添加した。混合液を水素雰囲気下 で5時間撹拌してからミリポア(Millipore)(登録商標): ミレックス(Millex)(登 録商標)-HV 0.45 mフィルターユニットでろ過し、平衡化ワットマンパーチシル(
Whatman Partisil)(登録商標)10-ODS-3 (2.2×50 cm) C18逆相カラムへ注入した
。精製プログラム: 直線勾配、15 ml/分、 230 nm、5〜50% A 60分間 A: 0.06%
TFA/CH3CN; B: 0.06% TFA/H2O。画分をHPLCで分析した。集めた生成物を凍結乾 燥して214を白色固形物として得た(20 mg、0.02ミリモル)。 MS (FAB) 895.5
(MH+). 1H NMR (CDCl3) 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H
), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.
85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 4.70 (d, J = 12 H
z, 1H), 4.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.33-4.10 (m, 6H), 3
.69 (dd, J = 19, J'= 4.4 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H),
2.21-2.18 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76-1.33 (m, 10H),
1.04-0.86 (m, 15H). 実施例17 化合物221 (表2)の合成:
【０１７２】
【化８２】
【０１７３】 モノベンジルコハク酸(Bischoff, V.ら, Chem.Ber. (1902), 35, 4078に記載 されたように調製した)(27 mg、0.134ミリモル)をアセトニトリル(2 ml)中でTBT
U (52 mg、0.160ミリモル)とNMM (47 mg、0.469ミリモル)と共に5分間撹拌した 。この混合液に適切なテトラぺプチドの塩酸塩(シクロヘキシルグリシンの代わ りにイソロイシン及び4(R)-(ナフタレン-2-イルメトキシ)プロリンの代わりに4(
R)-(ナフタレン-1-イルメトキシ)プロリン(97.0 mg、0.134ミリモル)を用いる以
外は化合物16eに記載されたように調製した)を添加した。混合液をRTで2.5時間 撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合液を10%クエン酸水溶液(2×)、NaHCO3飽和
水溶液(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して保護 テトラぺプチドを黄色油状物として得た。
【０１７４】 上記化合物(約0.134ミリモル)をエタノール(3 ml)に溶解し、酢酸アンモニウ ム(10 mg)と20%水酸化パラジウム/活性炭(30 mg)を添加した。混合液を水素1気 圧下で18時間撹拌してからミリポア(Millipore)(登録商標): ミレックス(Millex
)-HV 0.45 mフィルターユニットでろ過し、平衡化ワットマンパーチシル(Whatma
n Partisil) 10-ODS-3 (2.2×50 cm) C18逆相カラムに注入した。精製プログラ ム: 線状勾配、15 ml/min、 230 nm、5% A、10分間、5-60% A 60分間(A: 0.06%
TFA/CH3CN; B: 0.06% TFA/H2O)。画分をHPLCで分析した。集めた生成物を凍結乾
燥して221を白色固形物(21 mg)を得た。MS (FAB) 683 (MH+). 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.5
9-7.51 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J =8 Hz, 1H), 4.82 (d
, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.24-4.12
(m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.01-1
.92 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.14-0.96 (m, 1H), 0.
93-0.67 (m, 15H). 実施例18 次の説明は、QがCH2C(O)である式Iの化合物の例である。 化合物413 (表4)の調製
【０１７５】
【化８３】
【０１７６】
【化８４】
【０１７７】 化合物18b 1) 室温においてDCM (160 ml)中シクロヘキシル酢酸(18a)(8g、56.25ミリモル) へ塩化オキサル(6.4 ml、73.14ミリモル)及び2滴のDMFを添加した。反応混合液 を室温で1時間撹拌してから減圧下で濃縮して塩化シクロヘキシルアセチルを得 た。 2) キラル補助剤、(4S)-(-)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジン(7.63g、59.06ミ
リモル)をTHF (200 ml)に溶解し、78ーCに冷却した。ヘキサン(36.9 ml、59.06ミ
リモル)中N-ブチルリチウム(1.6M)を徐々に添加した(10分間)。混合液を78ーCで3
0分間撹拌した(ゲルを生じた)。上記塩化シクロヘキシルアセチルをTHF (50 ml)
中78ーCで添加した。反応混合液を78ーCで30分間、次に0ーCで1時間撹拌した。NH4C
l水溶液(16 ml)を添加することにより反応液を急冷した。反応混合液を減圧下で
濃縮した。Et2O (300 ml)を添加した。有機相を分離し、10% クエン酸水溶液(2 ×200 ml)、NaHCO3飽和水溶液(2×200 ml)及び食塩水(200 ml)で洗浄し、乾燥し
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ ゲル、40-60、60×100 mm、9/1 8/2、ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物18bを 無色の油状物(11.3 g、収率79%)として得た。1 H NMR (CDCl3) 4.40-4.36 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 8.3Hz, J=9.1Hz, 1H), 4.
13 (dd, J = 2.9Hz, 9.1Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 6.4Hz, 15.7Hz, 1H), 2.65 (d
d, J = 7.1Hz, 15.7Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.70-1.
57 (m, 5H), 1.26-0.90 (m, 5H), 0.85 (d, J = 7.0Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7
Hz, 3H).
【０１７８】 化合物18c 78ーCにおいてTHF (125 ml)化合物18b (11.3 g、44.68ミリモル)の溶液へNaHMD
S溶液(1M/THF、49.2 ml、49.15ミリモル)を添加した。反応混合液を78ーCで1.5時
間撹拌した。THF (25 ml)中tert-ブチルブロモアセテート(8.67 ml、53.62ミリ モル)を78ーCで添加した。混合液をその温度で3時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(
33 ml)を徐々に添加した。冷却浴を取り除き、混合液を室温で10分間撹拌した。
THFを除去した。EtOAcを添加した(200 ml)。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液
(200 ml)、H2O (200 ml)、1N HCl水溶液(200 ml)及び食塩水(200 ml)で順次洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕すること により精製して化合物18cを白色固形物(12.65g、収率77%)として得た。1 H NMR (DMSO-d6) 4.61-4.53 (m, 3H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H
), 2.55-2.41 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.35-1.31 (m, 4H)
, 1.14-1.04 (m, 7H).
【０１７９】 化合物18d THF/H2O混合液(3/1混合物、495 ml/165 ml)中化合物18c (12.2 g、33.28ミリ モル)の氷冷溶液にH2O2 (30%、15.1 ml、133.1ミリモル)を添加し、次にLiOH-H2 O (2.79 g、66.56ミリモル)を徐々に添加した。反応混合液を0ーCで1時間、次にR
Tで一晩撹拌した。混合液を0ーCまで冷却し、1.5N Na2SO3水溶液を徐々に添加し て過剰の過酸化物(KI紙でモニターした)を分解した。混合液を減圧下で濃縮し、
残留水溶液をDCM (2×150 ml)で洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にし
た。混合液をEtOAc (3×200 ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(200 ml) で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物18dを無色の油状
物として得た(8.38g、収率98%)。1 H NMR (CDCl3) 2.71-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 10.8Hz, 16.0Hz, 1H), 2.
36 (dd, J = 3.8Hz, 16.0Hz, 1H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.30-0.
98 (m, 5H).
【０１８０】 化合物18f 1) 化合物18eの対応するBoc誘導体(1.63 g、2.74ミリモル)をHCl 4N/ジオキサン
(14 ml、54.91ミリモル)でRTにおいて1時間処理した。反応混合液を減圧下で濃 縮した。5% Na2CO3水溶液(25 ml)を残留物に添加し、得られた溶液を5分間激し く撹拌した。EtOAcを添加した(75 ml)。得られた2相を分離した。有機相を食塩 水(50 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して18eを得、その まま次の工程で用いた。 2) RTにおいてDMF (5 ml)中アミノトリぺプチドへDMF (5 ml)中化合物18d (739
mg、288ミリモル)、次に、DIPEA (1.43 ml、8.24ミリモル)及びTBTU (502 mg、2
.88ミリモル)を添加した。反応混合液をRTで一晩撹拌した。EtOAcを添加した(12
5 ml)。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液(100 ml)、H2O (100 ml)及び食塩水(
100 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、40-60、40×125mm、6/4 5/5ヘキサン/Et
OAc)で精製してtert-ブチルエステル化合物18fを白色泡状物(1.18g、収率59%)と
して得た。1 H NMR (CDCl3) 8,06 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.81 (
d, J = 8.3Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.9Hz,
1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 5.17 (dd, J =
1.3Hz, J = 10.5Hz, 1H), 4.98 (ABq, v=18.7Hz, J = 12.1Hz, 2H), 4.67-4.51
(m, 4H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 3.8Hz, 10.8Hz, 1H), 2.64-2.59
(m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 9H), 1.43-1
.41 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.04 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 8H).
【０１８１】 化合物18h MeOH (24 ml)中市販の3-[ベンジル-2-メトキシカルボニルエチル)アミノ]プロ
ピオン酸メチルエステル(18g)(2 g、7.16ミリモル)へパラジウム触媒(Pd/C 10% 、500 mg、25 % w/w)を添加した。反応混合液を窒素雰囲気(バルーン)下で撹拌 した。混合液をケイソウ土でろ過し、フィルターパッドをMeOH (20 ml)で洗浄し
た。MeOH (ろ過＋洗浄)を蒸発して1.2g (収率89%)の化合物18hを薄黄色の油状物
として得た。この生成物をそのまま次の工程で用いた。
【０１８２】 化合物18i 1) t-ブチルエステル化合物18f (1.18 g、1.62ミリモル)をジオキサン(8.5 ml、
32.4モル)中4N HClでRTにおいて6時間処理した。混合液を減圧下で濃縮してから
ベンゼン/Et2Oで共蒸発して1.04 gの対応する酸をベージュの泡状物(収率95%)と
して得た。 2) RTにおいてDMF (1 ml)中その後者の酸(200 mg、0.29ミリモル)にDMF (2 ml) 中アミン(化合物18h、59 mg、0.31ミリモル)、次に、DIPEA (154 l、0.89ミリモ
ル)及びTBTU (100 mg、0.31ミリモル)を添加した。反応混合液をRTで72時間撹拌
した。EtOAc (125 ml)を添加した。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液(75 ml) 、H2O (75 ml)及び食塩水(75 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で 濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40-60、20×10
0 mm、8/2 EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物18iを黄色油状物として得た(82 mg
、収率33%). MS (ESI) 869.3 (M+Na)+, 845.4 (M-H)-.
【０１８３】 化合物413 1M NaOH水溶液(774 l、0.774ミリモル)をTHF/MeOH混合液 (1/1、各1 ml)の混 合液中化合物18i (82 mg、0.097ミリモル)の溶液に添加した。反応混合液をRTで
18時間撹拌した。H2Oを添加した(15 ml)。水相を分離し、DCM (3×15 ml)で洗浄
した。1N HCl水溶液を添加することにより水相を酸性(pH 3)にした。混合液をEt
OAc (3ラ15 ml)で抽出した。有機相を食塩水(25 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLC (5% 53% MeCN、60分間)で精 製して化合物413を白色の凍結乾燥固形物として得た(31 mg、41% )。 MS (ESI) 779.3 (M+H)+, 801.3 (M+Na)+, 777.3 (M-H)- 1 H NMR (DMSO-d6) 8.38 (S, 1H), 8.06 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.
6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.57-7.44 (m
, 5H), 5.01 (d, J = 12.1Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.1Hz, 1H), 4.35-4.31 (m,
2H), 4.25 (dd, J = 7.9Hz, 8.3Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.80-3.
49 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.3
9-2.35 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H),
1.41-1.22 (m, 5H), 0.96-0.73 (m, 16H).
【０１８４】 実施例19 組換えHCV NS3プロテアーゼ放射分析 a) 組換えHCV NS3プロテアーゼ1b型のクローニング、発現及び精製 HCV感染した患者からの血清を外部の共同研究を通じて入手した(Bernard Will
ems MD, Hopital St-Luc, Montr饌l, Canada ; Dr. Donald Murphy, Laboratoir
e de Sant Publique du Qu饕ec, Ste-Anne de Bellevue, Canada)。HCVゲノム の遺伝子操作した全長cDNA鋳型を、血清RNAの逆転写PCR (RT-PCR)によって得ら れたDNA断片から他の遺伝子型1b株間の相同性に基づいて選択された特定のプラ イマーを用いて構築した。全ゲノム配列の決定からの遺伝子型1bはSimmondsら(J
. Clin. Microbiol. (1993), 31, 1493-1503.)の分類に従ってHCV単離物に帰属 した。非構造領域のアミノ酸配列、NS2-NS4Bは、93%より多くがHCV遺伝子型1b (
BK、JK及び483単離物)と同じであり、88%がHCV遺伝子型1a (HCV-1単離物)と同じ
であることがわかった。ポリタンパク質前駆体をコードしているDNA断片(NS3/NS
4A/NS4B/NS5A/NS5B)をPCRによって作成し、真核発現ベクターへ導入した。過渡 的トランスフェクション後、HCV NS3プロテアーゼによって仲介されたポリタン パク質プロセシングが成熟NS3タンパク質の存在によってウェスタンブロット分 析を用いて示された。成熟NS3タンパク質はNS3プロテアーゼを不活性化する成熟
S1165Aを含むポリタンパク質前駆体の発現により見られず、HCV NS3プロテアー ゼの機能性が確認された。
【０１８５】 組換えHCV NS3プロテアーゼ(アミノ酸1027〜1206)をコードしているDNA断片を
pET11d細菌発現ベクター中でクローン化した。E. coli BL21(DE3)pLysS中でのNS
3プロテアーゼ発現を、1 mM IPTGと22Cで3時間インキュベートすることにより誘
導した。典型的な発酵(18リットル)により約100 gの湿った細胞ペーストが得ら れた。細胞を25 mMリン酸ナトリウム、pH 7.5、10%グリセロール(v/v)、1 mM ED
TA、0.01% NP-40からなる溶解緩衝液(3.0 ml/g)に再懸濁し、-80Cで貯蔵した。 細胞を解凍し、5 mM DTTを添加した後にホモジェナイズした。ホモジェネートに
塩化マグネシウムとDNaseを各々最終濃度20 mM及び20 g/mlで添加した。4Cで25 分インキュベートした後、ホモジェネートを音波処理し、15000×g、4Cで30分間
遠心分離した。次に、上清のpHを1Mリン酸ナトリウム溶液を用いて6.5に調整し た。
【０１８６】 国際出願第95/22985号(この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする)
に記載された2工程精製手順に更にゲルろ過クロマトグラフィー工程を加えた。 概要としては、細菌抽出液からの上清を緩衝液A (50 mMリン酸ナトリウム、pH 6
.5、10%グリセロール、1 mM EDTA、5 mM DTT、0.01% NP-40)に流速2 ml/minで予
め平衡化したSPハイトラップ(HiTrap)(登録商標)カラム(Pharmacia)に充填した 。次に、カラムを0.15 M NaClを含む緩衝液Aで洗浄し、 10カラム容量の0.15〜0
.3 M NaCl直線勾配を加えることによりプロテアーゼを溶離した。NS3プロテアー
ゼ含有画分をプールし、NaClの最終濃度0.1 Mまで希釈した。酵素を、更に緩衝 液B (25 mMリン酸ナトリウム、pH 7.5、10%グリセロール、5 mM DTT、0.01% NP-
40)で平衡化したハイトラップ(HiTrap)(登録商標)ヘパリンカラムで精製した。 試料を流速3 ml/minで充填した。次に、カラムを0.15 M NaClを含む緩衝液Bで流
速1.5 ml/minにおいて洗浄した。2工程の洗浄を0.3又は1M NaClを含む緩衝液Bの
存在下に行った。プロテアーゼを0.3M NaCl洗浄液に回収し、緩衝液Bで3倍に希 釈し、ハイトラップ(HiTrap)(登録商標)ヘパリンカラムに再び加え、0.4 M NaCl
を含む緩衝液Bで溶離した。最後に、NS3プロテアーゼ含有画分を0.3 M NaClを含
む緩衝液Bで平衡化したスーパーデックス(Superdex)75ハイロード(HiLoad)(登録
商標)16/60カラム(Pharmacia)に加えた。プールした画分から得られたHCV NS3プ
ロテアーゼの純度はSDS-PAGEにより95%より大きいことがわかり、続いて濃度計 測分析を行った。 酵素を-80ーCで貯蔵し、氷上で解凍し、使用直前に希釈した。
【０１８７】b) 組換えHCV NS3プロテアーゼ放射分析 HCV NS3プロテアーゼ放射分析に用いられる基質、DDIVPC-SMSYTWをシステイン
残基とセリン残基間で酵素により切断する。配列DDIVPC-SMSYTWは、P2のプロリ ンがシステイン残基に置き換えられたNS5A/NS5B天然切断部位に対応している。 ぺプチド基質DDIVPC-SMSYTWとトレーサービオチンDDIVPC-SMS[125I-Y]TWを阻害 剤の不在又は存在下に組換えNS3プロテアーゼとインキュベートした。アビジン 被覆アガロースビーズを分析混合液に加え、続いてろ過することにより基質を産
物から分離した。ろ液(阻害剤を含む又は含まない)中に見られるSMS[125I-Y]TW 産物の量は基質変換％と阻害％の計算を可能した。
【０１８８】 A. 試薬 トリス及びトリス-HCl(UltraPure)をライフテクノロジーズ(Life Technologie
s)から入手した。グリセロール(UltraPure)、MES及びBSAをシグマ(Sigma)(登録 商標)から購入した。TCEPをピアス(Pierce)、DMSOをアルドリッヒ(Aldrich)(登 録商標)及びNaOHをアナケミア(Anachemia)(登録商標)から入手した。 分析緩衝液: 50 mMトリス-HCl、pH 7.5、30% (w/v)グリセロール、2% (w/v) C
HAPS、1 mg/ml BSA、1 mM TCEP (TCEPは1 M保存溶液/水から使用直前に添加した
)。 基質: DDIVPC-SMSYTW、25 M最終濃度(酸化を避けるために-20ーCで貯蔵した2 m
M保存溶液/DMSO)。 トレーサー: モノヨウ素化還元基質(ビオチン-DDIVPC-SMS[125I-Y]TW) ( 1 nM
最終濃度)。 HCV NS3プロテアーゼ1b型、25 nM最終濃度(保存溶液/50 mMリン酸ナトリウム 、pH 7.5、10%グリセロール、300 mM NaCl、5 mM DTT、0.01% NP-40)。
【０１８９】 B. プロトコール 96ウェルポリプロピレンプレートで分析を行った。各ウェルは下記成分を含有
した。 ・20 l基質/トレーサー、分析緩衝液中; ・10 l ア 阻害剤、20% DMSO/分析緩衝液中; ・10 l NS3プロテアーゼ1b。 ブランク(阻害剤も酵素も含まない)及び対照(阻害剤を含まない)を同じ分析プ
レートで調製した。 酵素溶液を添加することにより酵素反応を開始し、分析混合液を23ーCで60分間
弱い撹拌下でインキュベートした。20 lの0.025 N NaOHを添加して酵素反応を急
冷した。 20 lのアビジン被覆アガロースビーズ(ピアス(Pierce)(登録商標)から購入し た)をミリポア(Millipore)(登録商標)MADP N65ろ過プレートに加えた。急冷した
分析混合液をろ過プレートへ移し、23ーCで60分間弱い撹拌下でインキュベートし
た。
【０１９０】 プレートをミニポア(Millipore)(登録商標)マルチスクリーン真空マニホール ドろ過(MultiScreen Vacuum Manifold Filtration)装置を用いてろ過し、40 lの
ろ液を60 lのシンチレーション液/ウェルを含む不透明な96ウェルへ移した。 ろ液をパッカード(Packard)(登録商標)トップカウント(TopCount)機器により1 25 I-液体プロトコールを用いて1分間計数した。阻害% を下記式により計算した 。 100-[(数値inh-数値blank)/(数値ctl-数値blank)×100] ヒル(Hill)モデルによる非直線カーブフィットを阻害-濃度データにあてはめ 、50% 有効濃度(IC50)をSASソフトウェア(統計ソフトウェアシステム; SAS社、 ノースカロライナ州ケアリー)を用いることにより計算した。
【０１９１】 実施例20 組換えHCV NS3プロテアーゼ/NS4A補因子ぺプチド放射分析 酵素を実施例19に記載されたプロトコールに従ってクローン化、発現及び調製
した。酵素を-80ーCで貯蔵し、氷上で解凍し、NS4A補因子ぺプチドを含む分析緩 衝液に用いる直前に希釈した。 NS3プロテアーゼ/NS4A補因子ぺプチド放射分析に用いる基質、DDIVPC-SMSYTW をシステイン残基とセリン残基間で酵素により切断する。配列DDIVPC-SMSYTWはP
2のプロリンがシステイン残基に置き換えられたNS5A/NS5B天然切断部位に対応い
ている。ぺプチド基質DDIVPC-SMSYTWとトレーサービオチン-DDIVPC-SMS[125I-Y]
TWを組換えNS3プロテアーゼとNS4Aぺプチド補因子KKGSVVIVGRIILSGRK (酵素: 補
因子のモル比 1:100)と阻害剤の不在又は存在下にインキュベートした。アビジ ン被覆アガロースビーズを分析混合液に加え、続いてろ過することにより基質を
産物から分離した。ろ液中に見られるSMS[125I-Y]TW産物の量は基質変換％と阻 害％の計算を可能にした。
【０１９２】 A. 試薬 トリス及びトリス-HCl(UltraPure)をライフテクノロジーズ(Life Technologie
s)から入手した。グリセロール(UltraPure)、MES及びBSAをシグマ(Sigma)(登録 商標)から購入した。TCEPをピアス(Pierce)、DMSOをアルドリッヒ(Aldrich)(登 録商標)及びNaOHをアナケミア(Anachemia)(登録商標)から入手した。 分析緩衝液: 50 mMトリス-HCl、pH 7.5、30% (w/v)グリセロール、1 mg/ml BS
A、1 mM TCEP (TCEPは1 M保存溶液/水から使用直前に添加した)。 基質: DDIVPCSMSYTW、25 M最終濃度(酸化を避けるために-20ーCで貯蔵した2 mM
保存溶液/DMSO)。 トレーサー: モノヨウ素化還元基質(ビオチンDDIVPC SMS[125I Y]TW) (〜1 nM
最終濃度)。 HCV NS3プロテアーゼ1b型、25 nM最終濃度(保存溶液/50 mMリン酸ナトリウム 、pH 7.5、10%グリセロール、300 mM NaCl、5 mM DTT、0.01% NP-40)。 NS4A補因子ぺプチド: KKGSVVIVGRIILSGRK, 2.5 M最終濃度(-20ーCで貯蔵した2
mM保存溶液/DMSO)。
【０１９３】 B. プロトコール 96ウェルポリプロピレンプレートで分析を行った。各ウェルは下記成分を含有
した。 ・20 l基質/トレーサー、分析緩衝液中; ・10 l ア 阻害剤、20% DMSO/分析緩衝液中; ・10 l NS3プロテアーゼ1b/NS4補因子ぺプチド(モル比1:100)。 ブランク(阻害剤も酵素も含まない)及び対照(阻害剤を含まない)を同じ分析プ
レートで調製した。 酵素/NS4Aぺプチド溶液を添加することにより酵素反応を開始し、分析混合液 を23ーCで60分間弱い撹拌下でインキュベートした。10 lの0.5 N NaOHを添加し、
10 lの1 M MES、pH 5.8を添加して酵素反応を急冷した。 20 lのアビジン被覆アガロースビーズ(ピアス(Pierce)(登録商標)から購入し た)をミリポア(Millipore)(登録商標)MADP N65ろ過プレートに加えた。急冷した
分析混合液をろ過プレートへ移し、23ーCで60分間弱い撹拌下でインキュベートし
た。 プレートをミニポア(Millipore)(登録商標)マルチスクリーン真空マニホール ドろ過(MultiScreen Vacuum Manifold Filtration)装置を用いてろ過し、40 lの
ろ液を60 lのシンチレーション液/ウェルを含む不透明な96ウェルへ移した。 ろ液をパッカード(Packard)(登録商標)トップカウント(TopCount)機器により1 25 I-液体プロトコールを用いて1分間計数した。 IC50値を実施例19と同じ方法で計算した。
【０１９４】 実施例21 特異性分析 多種のセリンプロテアーゼ: ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵エラスターゼ及
びウシ膵-キモトリプシン及び1種のシステインプロテアーゼ: ヒト肝カテプシン
Bに対する化合物の特異性を求めた。全ての例において各酵素に特異的な比色p- ニトロアニリド(pNA)基質を用いた96ウェル型式プロトコールを用いた。各分析 は、30Cにおける1時間酵素-阻害剤プレインキュベーションに続いて基質の添加 及びUVサーモマックス(Thermomax)(登録商標)マイクロプレートリーダーにより 測定した変換率 30%までの加水分解が含められた。基質濃度をKM に比べてでき るだけ低く保ち基質の競合を減少させた。化合物濃度は効力によって300〜0.06
Mに変化した。各分析の最終条件は次の通りであった。 50mMトリス-HCl pH 8、0.5 M Na2SO4、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、3% DMSO、0.0
1% トゥイーン20と; [100 M Succ-AAPF-pNAと250 pM -キモトリプシン]、[133 M Succ-AAA-pNAと8 nM
ブタエラスターゼ]、[133 M Succ-AAV-pNAと8 nM白血球エラスターゼ]; 又は [100 mM NaHPO4 pH 6、0.1 mM EDTA、3% DMSO、1mM TCEP、0.01% トゥイーン20 、30 M Z-FR-pNA及び5 nMカテプシンB (使用前に保存酵素を20 mM TCEPを含有す
る緩衝液で活性化した)]。
【０１９５】 代表例としてブタ膵エラスターゼについて次に概要を述べる。 ポリスチレン平底96ウェルプレートにバイオメック(Biomek)(登録商標)液体ハ
ンドラー(Beckman)を用いて添加した。 ・40 lの分析緩衝液(50 mMトリス-HCl pH 8、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA); ・20 lの酵素溶液(50 mMトリス-/HCl pH 8、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、0.02%ト
ゥイーン20, 40 nMブタ膵エラスターゼ); 及び ・20 lの阻害剤溶液(50 mMトリス-HCl、pH 8、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、0.02%
トゥイーン20、1.5 mM-0.3 M阻害剤、15% v/v DMSO)。 30Cで60分間プレインキュベートした後、20 lの基質溶液(50 mMトリス-HCl、p
H 8、0.5 M Na2SO4 、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、665 M Succ-AAA-pNA) を各ウ ェルに添加し、反応液を更に30Cで60分間インキュベートした後に吸光度をUVサ ーモマックス(Thermomax)(登録商標)プレートリーダーで読取った。ウェルの列 を対照(阻害剤を含まない)とブランク(阻害剤も酵素も含まない)に割り振った。 阻害剤溶液の2倍連続希釈を別個のプレートについて液体ハンドラーにより50
mMトリス-HCl pH 8、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、0.02%トゥイーン20、15% DMSO を用いて行った。同様の方法で他の全ての特異性分析を行った。 阻害%を下記式を用いて計算した。 [1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100 ヒル(Hill)モデルによる非直線カーブフィットを阻害-濃度データにあてはめ 、50% 有効濃度(IC50)をSASソフトウェア(統計ソフトウェアシステム; SAS社、 ノースカロライナ州ケアリー)を用いることにより計算した。
【０１９６】 実施例22 化合物表 下記の表は、本発明の代表的な化合物のIC50値を示すものである。 下記の略号を用いる。 IC50: 実施例11のNS3プロテアーゼ/NS4A補因子ぺプチド放射分析において50% 阻
害を得るために要した濃度; *印の付いた結果は実施例10の組換えHCV NS3プロテ
アーゼ放射分析において得られたIC50値を示す; HLE: ヒト白血球エラスターゼ分析において50% 阻害を得るために要した濃度; P
PE: ブタ膵エラスターゼ分析において50% 阻害を得るために要した濃度; その他: 無印の形はウシ膵-キモトリプシン分析において50% 阻害を得るために 要した濃度を示す; ** 印の付いた形はヒトカテプシンB分析において50% 阻害を得るために要した濃
度を示す; MS: 質量分析データ(FABからのMH+); AAA: ぺプチド回収% で表され たアミノ酸分析データ; Acca: 1-アミノシクロプロピルカルボン酸; Acpe: 1-ア
ミノシクロペンチルカルボン酸; Abu: 2-アミノ酪酸; Chg: シクロヘキシルグリ
シン(2-アミノ-2-シクロヘキシル酢酸); Hyp: 4(R)-ヒドロキシプロリン; Hyp(4
-Bn): 4(R)-ベンジルオキシプロリン; Pip: ピペコール酸(即ち、ホモプロリル)
; Tbg: tert-ブチルグリシン; Ac: アセチル; Bn: ベンジル; O-Bn: ベンジルオ
キシ; DAD: 3-カルボキシプロピオニル; DAE: 4-カルボキシブチリル; AlGly: アリルグリシン(2-アミノ-4-ペンテノン酸); thioxoIle: L-チオノイソロイシン
; Ph: フェニル; 3I-Ph: 3-ヨードフェニル; 4I-Ph: 4-ヨードフェニル; 2Br-Ph
: 2-ブロモフェニル; 3Br-Ph: 3-ブロモフェニル; 4Br-Ph: 4-ブロモフェニル;
1-NpCH2O: ナフタレン-1-イルメトキシ; 2-NpCH2O: ナフタレン-2-イルメトキシ
; 3,5-Br2Ph: 3,5-ジブロモフェニル。
【０１９７】
【表２】
【０１９８】
【表３】
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【表５】
【０２０１】
【表６】
【０２０２】
【表７】
【０２０３】
【表８】
【０２０４】
【表９】
【０２０５】
【表１０】
【０２０６】
【表１１】
【０２０７】
【表１２】
【０２０８】
【表１３】
【０２０９】
【表１４】
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
【表１６】
【０２１２】
【表１７】
【０２１３】
【表１８】
【０２１４】
【表１９】
【０２１５】
【表２０】
【０２１６】
【表２１】
【０２１７】
【表２２】
【０２１８】
【表２３】
【０２１９】
【表２４】
【０２２０】
【表２５】
【０２２１】
【表２６】
【０２２２】
【表２７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ランクール ジャン カナダ ケベック エイチ７エル ４ダブ リュー２ ラヴァル ド レイロン 6400 (72)発明者 シモノー ブルーノ カナダ ケベック エイチ７エヌ ５ジー ３ ラヴァル ド ラ ヴォリエール 2615 (72)発明者 ツァントリーゾ ユーラ カナダ ケベック エイチ４エル ４ピー ７ サン ローラン シャンピニー 1590 (72)発明者 ウェルニク ドミニク カナダ ケベック エイチ７エックス ３ ジー５ ラヴァル ド ジロフレース 900 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA16 BA17 BA31 BA32 DC32 MA35 MA37 MA52 MA66 ZA752 ZB332 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA12 BA13 BA14 BA51 EA29 FA33 FA44 HA02 HA03

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(I)を有する化合物。 【化１】 [式中、QはCH2 又はN-Y (ここで、YはH又はC1-6アルキルである。)であり; a) QがCH2である場合には、aは0であり、bは0であり、Bは式R11aN(R11b)-C(O)-
    (式中、R11aはH; カルボキシル又はジ(低級アルキル)アミノで置換されていても
    よいC1-10アルキル; C3-7シクロアルキル; C6アリール; C7-10アルキルアリール
    ; (C3-7シクロアルキル)-(C1-6アルキル); 複素環C1-6アルキルであり; R11bは カルボキシル、(C1-6アルコシキ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで
    置換されたC1-6アルキル; 又は芳香族の部分にカルボキシル、(C1-6アルコキシ)
    カルボニル、フェニルメトキシカルボニル、又は複素環C1-6アルキルで置換され
    たC7-16アラルキルであり; R11aとR11bが結合してカルボキシル又は(C1-6アルコ
    キシ)カルボニルで置換されていてもよい3〜7員窒素含有環を形成してもよい。)
    を有するアミド誘導体であり; b) QがN-Yである場合には、aは0又は1であり、bは0又は1であり、Bは式R11-C(O)
    - (式中、R11は(i) カルボキシル、C1-6アルカノイルオキシ(例えば、AcOCH2)又
    はC1-6アルコキシ(例えば、Boc)で置換されていてもよいC1-10アルキル; (ii) カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで
    置換されていてもよいC3-7シクロアルキル; (iii) カルボキシルと1〜3個のC1-6 アルキル置換基で置換されたC3-7シクロアルキル; (iv) シクロアルキル部分に カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで置
    換されていてもよいC4-10 (アルキルシクロアルキル); (v) 【化２】 (vi) C1-6アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラル キルである。）を有するアシル誘導体であり; R6が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; R5が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; c) QがCH2か又はN-Yである場合には、 R4はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Zはオキソ又はチオキソであり; R3はカルボキシル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)で
    置換されていてもよいC1-10アルキルであり; Wは下記式II: 【化３】 (式中、R2はカルボキシルで置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シク
    ロアルキル; C6又はC10アリール又はC7-16アラルキルである。)を有する基; 又 は式 II': 【化４】 (式中、XはCH又はNであり; R2'は2価のC3-4アルキレンであり、Xと、XとR2 ' が結合している炭素原子と共に
    5又は6員環を形成し、前記環はOH; SH; NH2 ;カルボキシル; R12 、OR12 、C(O)
    OR12 、SR12 、NHR12又はNR12R12'で置換されていてもよく、 ここで、R12及びR12'は独立して環状C3-16アルキル又は又は非環状C1-16アルキ ル又は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又
    はアルケニルはNH2 、OH、SH、ハロ又はカルボキシルで置換されていてもよく;
    前記アルキル又はアルケニルはO、S及びNからなる群より独立して選択された少 なくとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; R12及びR12'は独立してC1-6アルキル、CF3 、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシ ル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキ
    シ、ハロ、アセチルアミド又はニトロで置換されていてもよいフェニルで置換さ
    れていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラルキルでもあり、前記アリール
    又はアラルキルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも1種の
    ヘテロ原子を含んでいてもよく; 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは第2の5、6、又 は7員環と縮合して環系又は複素環系を形成していてもよく、前記第2の環はNH2
    、OH、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級)アルキルで置換されていて
    もよく、前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも
    1種のヘテロ原子を含んでいてもよい; 又は XはCH又はNであり; R2 ' は2価のC3-4アルキレンでありXと、XとR2 ' が結合して いる炭素原子と共に5又は6員環を形成し、これが第2の5、6又は7員環と縮合して
    その第2の環がOR12 '' で置換されている環系を形成し、ここで、R12 '' はC7-16 アラルキルである。）を有する基であり; R1'は水素であり、R1はチオール又はハロで置換されていてもよいC1-6アルキル であり; R1はC2-6アルケニルでもあり; R1'とR1は共にC1-6アルキルで置換され ていてもよい3〜6員環を形成してもよく; Aはヒドロキシ又はその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。]
  2. 【請求項２】 下記式(Ia)を有する化合物。 【化５】 [式中、YはH又はC1-6アルキルであり; aは0又は1であり; bは0又は1であり; Bは式R11-C(O)- (式中、R11は(i) カルボキシル、C1-6アルカノイルオキシ又はC 1-6 アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル; (ii) カルボキシル、(C1 -6 アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで置換されていても よいC3-7シクロアルキル; (iii) カルボキシルと1〜3個のC1-6アルキル置換基で
    置換されたC3-7シクロアルキル; (iv) シクロアルキル部分にカルボキシ、(C1-6 アルコキシ)カルボニル又はフェニルメトキシカルボニルで置換されていてもよ いC4-10 (アルキルシクロアルキル); (v) 【化６】 (vi) C1-6アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラル キルである。）を有するアシル誘導体であり; R6 が存在する場合にはカルボキシルで置換されたC1-6アルキルであり; R5 が存在する場合にはカルボキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルであ り; R4はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; R3 、W、R1 、R1' 及びAは請求項１で定義された通りである。]
  3. 【請求項３】 Bが式R11C(O)- (式中、R11は カルボキシル、C1-6アルカノイルオキシ又はC1-6アルコキシで置換されていても
    よいC1-6アルキル; カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)又はBnOC(O)で置換されていてもよいC3-7シク ロアルキル; 3-カルボキシプロピオニル(DAD)又は4-カルボキシブチリル(DAE); 又は 【化７】 である。）を有するアシル誘導体である、請求項２記載の式Iaの化合物。
  4. 【請求項４】 Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシル ブチリル、AcOCH2C(O)、Me3COC(O)、 【化８】 である、請求項3記載の式Iaの化合物。
  5. 【請求項５】 Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル(DAD)、4-カルボキ
    シブチリル(DAE)、AcOCH2C(O)、 【化９】 である、請求項4記載の式Iaの化合物。
  6. 【請求項６】 Bがアセチルである、請求項5記載の式Iaの化合物。
  7. 【請求項７】 R6 が存在する場合にはAsp又はGluの側鎖である、請求項2記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 R6 が存在する場合にはAspの側鎖である、請求項7記載の式I
    aの化合物。
  9. 【請求項９】 R5 が存在する場合にはD-Asp、Asp、D-Glu、Glu、D-Val、Va
    l、D-Tbg及びTbgからなる群より選ばれたアミノ酸の側鎖である、請求項2記載の
    式Iaの化合物。
  10. 【請求項１０】 R5 が存在する場合にはD-Asp、D-Val又はD-Gluの側鎖であ
    る請求項9記載の式Iaの化合物。
  11. 【請求項１１】 R5 が存在する場合にはD-Gluの側鎖である、請求項10記載
    の式Iaの化合物。
  12. 【請求項１２】 下記式(Ib)を有する化合物。 【化１０】 [式中、Bは式R11aN(R11b)C(O)- (式中、R11aはC1-6アルキル、C3-6シクロアル キル、カルボキシで置換されていてもよいC3-7 (アルキルシクロアルキル)、C1- 3 カルボキシアルキル、C6アリール、C7-10アリールアルキル、2-テトラヒドロフ
    ラニルメチル、又は2-チアゾリジルメチルであり; R11bはカルボキシルで置換さ
    れたC1-6アルキルである。)を有するアミドである。]
  13. 【請求項１３】 R11aがシクロプロピルメチル、イソプロピル、カルボキシ
    エチル、ベンジルメチル、ベンジル、又は2-テトラヒドロフラニルメチルである
    、請求項12記載の式(Ib)の化合物。
  14. 【請求項１４】 R11bがカルボキシルで置換されたC1-4アルキルである、請
    求項13記載の式(Ib)の化合物。
  15. 【請求項１５】 R11bがエチルカルボキシルである、請求項14記載の式(Ib)
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 R4がイソプロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、1-メ チルプロピル、又は2-メチルプロピルからなる群より選ばれる、請求項1記載の 式Iの化合物。
  17. 【請求項１７】 R4がシクロプロピル又は1-メチルプロピルである、請求項
    16記載の式Iの化合物。
  18. 【請求項１８】 R4がシクロプロピルである、請求項17記載の式Iaの化合物
    。
  19. 【請求項１９】 Zがオキソである、請求項1記載の式Iの化合物。
  20. 【請求項２０】 R3がIle、allo-Ile、Chg、Cha、Val、Tbg又はGluの側鎖で
    ある、請求項１記載の式Iの化合物。
  21. 【請求項２１】 R3がVal、Tbg又はChgの側鎖である、請求項20記載の式Iの
    化合物。
  22. 【請求項２２】 R3がValの側鎖である、請求項21記載の式Iの化合物。
  23. 【請求項２３】 Wが式II (式中、R2がC1-6アルキル; カルボキシル、C1-6 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンジルアミノカルボニ
    ルで置換されたC1-6アルキルである。)を有する基である、請求項1記載の式Iの 化合物。
  24. 【請求項２４】 Wが式II (式中、R2はAbu、Leu、Phe、Cha、Val、Ala、Asp
    、Glu、Glu(OBn)又は Glu (NHBn)の側鎖である。)を有する基である、請求項23 記載の式Iの化合物。
  25. 【請求項２５】 R2がAsp、 アミノ酪酸 (Abu)又はValの側鎖である、請求 項24記載の式Iの化合物。
  26. 【請求項２６】 Wが下記式 III'を有する基である、請求項１記載の式Iの 化合物。 【化１１】 (式中、R13はOH; SH; NH2; カルボキシル; R12; OR12 、SR12 、NHR12又はNR12 R12' であり、 ここで、R12及びR12' は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又
    は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、 前記アルキル又は アルケニルはNH2 、OH、SH、ハロ又はカルボキシルで置換されていてもよく; 前
    記アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少な くとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; R12及びR12'は独立してC1-6アルキル、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル又は カルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16 アラルキルでもあり; 前記アリール又はアラルキルはO、S、及びNからなる群よ り独立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは第2の5、6、又 は7員環と縮合して環系又は複素環系を形成していてもよく、前記第2の環はNH2
    、OH、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級)アルキルで置換されていて
    もよく; 前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも
    1種のヘテロ原子を含んでいてもよい。）
  27. 【請求項２７】 R13がOR12又はSR12 (ここで、R12はC6又はC10アリール又 はC7-16アラルキルであり、前記第1アリール又はアラルキルはC1-6アルキル、C3 -7 シクロアルキル、NH2 、OH、SH、ハロ、C1-6アルコシキ、カルボキシル、カル
    ボキシ(低級)アルキル、又は第2アリール又はアラルキルで置換されていてもよ く; 前記第1及び第2アリール又はアラルキルはO、S、及びNからなる群より独立 して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよい。)である、請求項
    26記載の式Iの化合物。
  28. 【請求項２８】 R13がBn; PhCH2CH2; PhCH2CH2CH2; O-Bn; o-トリルメトキ
    シ; m-トリルメトキシ; p-トリルメトキシ; 1-ナフチルオキシ; 2-ナフチルオキ
    シ; 1-ナフタレニルメトキシ; 2-ナフタレニルメトキシ; (4-tert-ブチル)メト キシ; (3I-Ph)CH2O; (4Br-Ph)O; (2Br-Ph)O; (3Br-Ph)O; (4I-Ph)O; (3Br-Ph)CH 2 O; (3,5-Br2-Ph)CH2O; 【化１２】 である、請求項27記載の式Iの化合物。
  29. 【請求項２９】 R13がO-Bn; PhCH2CH2CH2; 1-ナフチルオキシ; 2-ナフチル
    オキシ; 1-ナフタレニルメトキシ; 2-ナフタレニルメトキシ; 【化１３】 である、請求項28記載の式Iの化合物。
  30. 【請求項３０】 R1 ' が水素であり、R1がチオールで置換されていてもよい
    C1-6アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
  31. 【請求項３１】 R1 ' がシステイン(Cys)、アミノ酪酸(Abu)、ノルバリン(N
    va)、又はアリルグリシン(AlGly)からなる群より選ばれたアミノ酸の側鎖である
    、請求項30記載の式Iの化合物。
  32. 【請求項３２】 R1' がHであり、R1がプロピルである、請求項31記載の式I
    の化合物。
  33. 【請求項３３】 R1 ' とR1が共に3〜6員環を形成し、前記環がエチルで置換
    されていてもよい、請求項1記載の式Iの化合物。
  34. 【請求項３４】 R1 ' とR1が共にシクロプロピル環、シクロブチル環、シク
    ロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する、請求項33記載の式Iの化合物。
  35. 【請求項３５】 R1とR1 ' が共にC1-6アルキルで置換されていてもよいシク
    ロプロピルを形成する、請求項34記載の式Iの化合物。
  36. 【請求項３６】 a) QがCH2 ' である場合には、aが0であり、bが0であり、B
    が式R11aN(R11b)-C(O)- (式中、R11aはカルボキシルで置換されていてもよいC1- 6 アルキル、C3-6シクロアルキル、カルボキシで置換されていてもよいC3-7 (ア ルキルシクロアルキル)、(C1-3アルコキシ)カルボニル、フェニルC7-10アリール
    アルキル、2-テトラヒドロフラニルメチル、又は2-チエニルメチルであり; R11b はカルボキシル又は(C1-4アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい(C0-2 アルキル)フェニル; 又はカルボキシル又は(C1-4アルコキシ)カルボニルで置換 されたC1-6アルキルであり; R11aとR11bが結合してカルボキシル又は(C1-6アル コキシ)カルボニルで置換されていてもよいピペリジン環を形成してもよい。)を
    有するアミドであり; b) QがN-Y（ここで、YはH又はC1-6アルキルである。）である場合には、aが0又 は1であり、bが0又は1であり、Bが式R11-C(O)- (式中、R11は(i) C1-6アルキル 、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、MeC(O)O-、MeO-、EtO-、MeCH2CH2O-
    又はMe3C-O-; (ii) カルボキシルで置換されていてもよいシクロペンチル又はシ
    クロヘキシル; (iv) シクロアルキル部分にカルボキシルで置換されていてもよ いC4-10(アルキルシクロアルキル); 【化１４】 (v) (vi) フェニル、ベンジル又はフェニルエチルである。)を有するアシル誘導体 であり; R6 が存在する場合にはCH2COOH又はCH2CH2COOHであり、 R5 が存在する場合にはC1-6アルキル又はCH2COOH又はCH2CH2COOHであり; c) QがCH2か又はN-Yである場合には、 R4がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)で
    あり; Zがオキソ又はチオであり; R3がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル)で
    あり; Wが式II (式中、R2はC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C7-11アラルキル;
    CH2COOH又はCH2CH2COOHである。)の基; 又は式II' (式中、XはN又はCHであり、R 2 ' は2価基 -CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2-であり、Xと、XとR2 ' が結合してい
    る炭素原子と共に5又は6員環を形成し、前記環はOR12 、C(O)OR12 、SR12 、NHR 12 又はNR12R12 ' で置換されていてもよく、 ここで、R12とR12 ' は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又は
    環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又はアル
    ケニルはNH2 、OH、SH、ハロ、又はカルボキシルで置換されていてもよく; 前記
    アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なく とも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; R12及びR12 ' は独立してC1-6アルキ ル、CF3 、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル、カルボキシルで置換されたC1-6 アルキル、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はハロで置換されていてもよい
    フェニルで置換されていてもよいC6又はC10アリール又はC7-16アラルキルでもあ
    り; 前記アリール又はアラルキルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれ た少なくとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; 前記環状アルキル、環状ア ルケニル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは第2の5、6、又は7員環と
    縮合して環系又は複素環系を形成していてもよく、前記第2の環はNH2 、OH、SH 、ハロ、カルボキシル又はカルボキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されて
    いてもよく; 前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なく
    とも1種のヘテロ原子を含んでいてもよい; 又はXはNであり; R2 ' はCH2CH2CH2- 又はCH2CH2CH2CH-であり、Xと、XとR2 ' が結合している炭素原子と共に5又は6員
    環を形成し、これがフェニルと縮合してそのフェニル環がOR12 '' で置換されて いる環系を形成し、ここで、R12 '' はフェニルメチル又はフェニルエチルである
    。)を有する基であり; R1 ' が水素であり、R1がメチル、チオメチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メ
    チルプロピル、2-(メチルチオ)エチル又は2-プロピレンであり; R1 ' とR1が結合
    している炭素原子と共にエチルで置換されていてもよいシクロプロピルを形成し
    てもよく; Aがヒドロキシ又はその薬学的に許容しうる塩; C1-6アルコキシ、又は(アリール
    C1-6アルコキシ)である、請求項1記載の式Iの化合物。
  37. 【請求項３７】 Bが式R11C(O)- (式中、R11はC1-6アルコキシ、カルボキシ
    ルで置換されていてもよいC1-10アルキル; カルボキシル又はベンジルカルボキ シで置換されていてもよいC3-7シクロアルキルである。)を有するアシル誘導体;
    又は 【化１５】 であり; R6が存在せず; R5が存在せず; R4がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; R3がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Wが下記式II: 【化１６】 (式中、R2はC1-6アルキル; C3-6シクロアルキル; カルボキシルで置換されたC1- 6 アルキル; C6又はC10アリール; 又はC7-11アラルキルである。) を有する基; 又は下記式II': 【化１７】 (式中、XはNであり、R2 ' は請求項2で定義した通りである。) を有する基であり; Aがヒドロキシ又はその薬学的に許容しうる塩; メトキシ、エトキシ、フェノキ シ、又はベンジルオキシである、請求項2記載の式Iaの化合物。
  38. 【請求項３８】 Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシ ルブチリル、AcOCH2C(O)、Me3COC(O)、 【化１８】 であり; YがH又はMeであり、aが0又は1であり、bが0又は1であり; R6 が存在する場合にはAsp又はGluの側鎖であり; R5 が存在する場合にはAsp、D-Asp、Glu、D-Glu、Val、D-Val又はTbgの側鎖であ
    り; R4がVal、Chg、Tbg、Ile又はLeuの側鎖であり; R3が水素又はIle、Chg、Val、Gluの側鎖であり; WがAbu、Leu、Phe、Val、Ala、Glu、又はGlu(OBn); 又は 下記式III': 【化１９】 (式中、R13はBn、PhCH2CH2 、PhCH2CH2CH2 、O-Bn、o-トリルメトキシ、m-トリ
    ルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメト
    キシ、(4-tert-ブチル)ベンジルオキシ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph)O、
    (3Br-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O、(3,5-Br2-Ph)CH2O、 【化２０】 である。）を有する基であり; R1 ' がHであり、R1がCys、Abu、Nva又はアリルグリシンの側鎖であり; R1 ' とR1が結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成してもよく; Aが ヒドロキシルである、請求項2記載の式Iaの化合物。
  39. 【請求項３９】 Bが式R11aN(R11b)-C(O)- (式中、R11aはカルボキシルで置
    換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、カルボキシで置換され
    ていてもよいC3-7 (アルキルシクロアルキル)、(C1-3アルコキシ)カルボニル、 フェニル、C7-10アリールアルキル、2-テトラヒドロフラニルメチル、又は2-チ エニルメチルであり; R11bがカルボキシル又は(C1-4アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい(C 0-2 アルキル)フェニル; 又はカルボキシル又は(C1-4アルコキシ)カルボニルで置
    換されていてもよいC1-6アルキルであり; R11aとR11bが結合してカルボキシル又
    は(C1-6アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよいピペリジンを形成しても
    よい。）を有するアミドであり; R4がシクロヘキシルであり; Zがオキソであり; R3が水素又はIle、Chg、Val、Gluの側鎖であり; WがAbu、Leu、Phe、Val、Ala、Glu、Glu(OBn); 又は 下記式III': 【化２１】 (式中、R13はBn、PhCH2CH2 、PhCH2CH2CH2 、O-Bn 、o-トリルメトキシ、m-ト リルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメ
    トキシ、(4-tert-ブチル)メトキシ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph)O、(3Br
    -Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O、(3,5-Br2-Ph)CH2O、 【化２２】 である。）を有する基であり; R1 ' がHであり、R1がCys、Abu、Nva又はアリルグリシンの側鎖であり; R1 ' とR1が結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成してもよく; Aが ヒドロキシルである、請求項12記載の式Ibの化合物。
  40. 【請求項４０】 Bが式R11C(O)- (式中、R11はカルボキシルで置換されてい
    てもよいC1-10アルキル; カルボキシルで置換されていてもよいC3-7シクロアル キル; 又はシクロアルキル部分にカルボキシルで置換されていてもよいC4-10 ( アルキルシクロアルキル)であり; R11はC1-6アルキルで置換されていてもよいC6 又はC10アリール又はC7-16アラルキルでもある。)を有するアシル誘導体であり; aが0又は1であり; R6 が存在する場合にはカルボキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルであ り; bが0又は1であり; R5 が存在する場合にはカルボキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルであ り; QがN-Yであり、YはH又はC1-6アルキルであり; R4がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Zがオキソであり; R3がC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル又はC4-10 (アルキルシクロアルキル) であり; Wが下記式II: 【化２３】 （式中、R2はC1-6アルキル; カルボキシルで置換されていてもよいC1-6アルキル
    ; C6又はC10アリール; 又はC7-16アラルキルである。）を有する基; 又は 下記式II': 【化２４】 (式中、XはCH又はNであり; R2'はC3-4アルキルであり、Xを結合して5又は6員環を形成し、前記環はOH; SH;
    NH2; カルボキシル; R12; OR12 、SR12 、NHR12又はNR12R12'で置換されていて もよく、 ここで、R12及びR12'は独立して環状C3-16アルキル又は非環状C1-16アルキル又 は環状C3-16アルケニル又は非環状C2-16アルケニルであり、前記アルキル又はア
    ルケニルはNH2 、OH、SH、ハロ、又はカルボキシルで置換されていてもよく; 前
    記アルキル又はアルケニルはO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少な くとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよく; R12及びR12' は独立してC1-6アルキル、NH2 、OH、SH、ハロ、カルボキシル又は
    カルボキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC6又はC10アリ ール又はC7-16アラルキルでもあり; 前記アリール又はアラルキルはO、S、及びN
    からなる群より独立して選ばれた少なくとも1種のヘテロ原子を含んでいてもよ く; 前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール又はアラルキルは第2の5、6、又 は7員環と縮合して環系又は複素環系を形成してもよく、前記第2の環はNH2 、OH
    、SH、ハロ、カルボキシル又はカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよ
    く; 前記第2の環はO、S、及びNからなる群より独立して選ばれた少なくとも1種 のヘテロ原子を含んでいてもよい。）を有する基であり; R1' が水素であり、R1がチオールで置換されていてもよいC1-6アルキル、又はC2 -6 アルケニルであり; R1' とR1が共にC1-6アルキルで置換されていてもよい3〜6員環を形成してもよく
    ; Aはヒドロキシル又はその薬学的に許容しうる塩又はエステルである、請求項1記
    載の式Iの化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項1記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる
    塩又はエステルの抗C型肝炎ウイルス有効量を薬学的に許容しうる担体又は補助 剤と混合して含む医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法 であって、請求項１記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はエ ステルの抗C型肝炎ウイルス有効量を該哺乳動物に投与することを特徴とする、 前記方法。
  43. 【請求項４３】 C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、請求項 １記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はエステルのC型肝炎ウ
    イルスNS3プロテアーゼ阻害量に該ウイルスを曝露することを特徴とする、前記 方法。
  44. 【請求項４４】 哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法 であって、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はエステル 、とインターフェロンの組合わせの抗C型肝炎ウイルス有効量を投与することを 特徴とする、前記方法。
  45. 【請求項４５】 哺乳動物においてC型肝炎感染症を治療するための請求項1
    記載の式Iの化合物の使用であって、式Iの該化合物の抗C型肝炎ウイルス有効量 を投与することを特徴とする、前記使用。
  46. 【請求項４６】 哺乳動物においてC型肝炎感染症を治療する薬剤を製造す るための請求項1記載の式Iの化合物の使用。
JP2000506235A 1997-08-11 1998-08-10 Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド Expired - Fee Related JP4354632B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5518697P 1997-08-11 1997-08-11
US60/055,186 1997-08-11
PCT/CA1998/000765 WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1998-08-10 Hepatitis c inhibitor peptides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2001512743A true JP2001512743A (ja) 2001-08-28
JP2001512743A5 JP2001512743A5 (ja) 2006-01-05
JP4354632B2 JP4354632B2 (ja) 2009-10-28

Family

ID=21996209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000506235A Expired - Fee Related JP4354632B2 (ja) 1997-08-11 1998-08-10 Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1003775B1 (ja)
JP (1) JP4354632B2 (ja)
AT (1) ATE291032T1 (ja)
AU (1) AU757783B2 (ja)
CA (1) CA2294049A1 (ja)
DE (1) DE69829381T2 (ja)
DK (1) DK1003775T3 (ja)
ES (1) ES2241157T3 (ja)
HU (1) HUP0004853A3 (ja)
IL (1) IL134232A0 (ja)
NZ (1) NZ503262A (ja)
PT (1) PT1003775E (ja)
WO (1) WO1999007733A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007525455A (ja) * 2003-04-18 2007-09-06 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
JP2011523651A (ja) * 2008-05-29 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2012197289A (ja) * 2000-08-31 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Inc ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1299134B1 (it) * 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
GB9809664D0 (en) 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2376965A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Timothy Patrick Forsyth Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
WO2001007407A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
DE60127299T2 (de) 2000-12-15 2007-08-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Gereinigte aktive hcv ns2/3 protease
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2002070544A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Idun Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and kits for preserving antigenicity
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
CU23245A1 (es) 2001-07-16 2007-10-17 Inst De Medicina Tropical Pedr CADENAS QUIMéRICAS CODIFICANTES PARA PROTEINAS INDUCTORAS DE EFECTOS CONTRA VIRUS. PREPARADOS UTILIZANDO PROTEINAS QUIMéRICAS
AU2002348414B2 (en) 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP2468744A2 (en) 2002-04-11 2012-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US6878722B2 (en) 2002-05-20 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors
AU2003248535A1 (en) 2002-05-20 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP4550824B2 (ja) * 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BRPI0410456B8 (pt) 2003-05-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos inibidores de hepatite c, composição farmacêutica, uso dos mesmos, bem como artigo de fabricação
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN102020697B (zh) 2003-10-14 2014-10-29 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
DK1713823T3 (da) 2004-01-30 2010-03-08 Medivir Ab HCV NS-3 serinproteaseinhibitorer
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1719773B1 (en) 2004-02-24 2009-04-15 Japan Tobacco, Inc. Fused heterotetracyclic compounds and use tehreof as hcv polymerase inhibitor
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP5676839B2 (ja) 2004-07-16 2015-02-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
AU2005291918A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease inhibition
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006119061A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
ES2401661T3 (es) 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
JP2009513564A (ja) 2005-08-09 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染の治療用のリボヌクレオシド環状アセタール誘導体
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
KR20130038947A (ko) 2005-08-19 2013-04-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 방법 및 중간체
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CU23578A1 (es) 2005-09-16 2010-09-30 Ct Ingenieria Genetica Biotech Proteína de la cápsida del virus dengue inductora de respuesta protectora y composición vacunal
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
KR20090042973A (ko) 2006-08-17 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
CA2667146C (en) 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CU23630A1 (es) * 2006-10-30 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivirales contra los virus de la familia flaviviridae
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AR068794A1 (es) 2007-06-29 2009-12-09 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
WO2009010785A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009018657A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CA2708150A1 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
CA2708047A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010010276A (es) 2008-03-20 2011-03-25 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
PL2540350T3 (pl) 2008-07-22 2014-10-31 Merck Sharp & Dohme Kombinacje makrocyklicznego związku chinoksaliny, który jest inhibitorem proteazy NS3 HCV z innymi środkami przeciw HCV
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010203656A1 (en) 2009-01-07 2011-07-21 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
CN102458444A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
SI2618831T1 (sl) 2010-09-21 2016-06-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Makrociklični inhibitorji proteaze HCV na osnovi prolina
CN103534256B (zh) 2010-12-30 2016-08-10 益安药业 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
KR20140003521A (ko) 2010-12-30 2014-01-09 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
EP2787999B1 (en) 2011-12-06 2019-01-23 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979327B (en) * 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012197289A (ja) * 2000-08-31 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Inc ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター
JP2007525455A (ja) * 2003-04-18 2007-09-06 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
JP4778893B2 (ja) * 2003-04-18 2011-09-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
JP2011523651A (ja) * 2008-05-29 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2294049A1 (en) 1999-02-18
EP1003775B1 (en) 2005-03-16
ES2241157T3 (es) 2005-10-16
EP1003775A2 (en) 2000-05-31
ATE291032T1 (de) 2005-04-15
DK1003775T3 (da) 2005-05-30
WO1999007733A3 (en) 1999-05-20
AU757783B2 (en) 2003-03-06
JP4354632B2 (ja) 2009-10-28
IL134232A0 (en) 2001-04-30
NZ503262A (en) 2002-10-25
DE69829381D1 (en) 2005-04-21
HUP0004853A2 (hu) 2001-05-28
PT1003775E (pt) 2005-07-29
WO1999007733A2 (en) 1999-02-18
DE69829381T2 (de) 2006-04-13
AU8795698A (en) 1999-03-01
HUP0004853A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4354632B2 (ja) Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド
US6767991B1 (en) Hepatitis C inhibitor peptides
JP4452401B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
EP1105422B1 (en) Hepatitis c inhibitor peptides
US6534523B1 (en) Hepatitis C inhibitor tri-peptides
MXPA00001498A (en) Hepatitis c inhibitor peptides
MXPA00001491A (en) Hepatitis c inhibitor peptide analogues
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050809

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050809

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080707

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081006

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081014

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090107

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090409

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090721

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090730

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120807

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees