JP2001506915A - 陰イオン交換材料およびその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 陰イオン交換材料の表面には、好ましくは両性イオン単量体、陽イオン単量体、および随時三元重合単量体から形成された重合体を被覆することにより、両性イオン基、および陽イオン性の基が付加されて基質の表面で安定な結合が生じるようになっている。この陰イオン交換材料はイオン交換による分離過程により血液からヘパリンを除去するのに使用することができる。両性イオン基は蛋白質のような生体物質による汚れを減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】 陰イオン交換材料およびその方法 本発明は陰イオン交換による分離方法および該方法に使用される新規重合体に 関する。特に本発明は凝固阻害剤のような陰イオン成分を血液から除去する方法 に関する。 世界特許公開明細書Ａ−９３／０１２２１号において、本出願人らは表面に被 覆してその生体適合性を改善するような種々の重合体およびその使用法を記載し ている。これらの重合体は、下地の基質表面に該重合体を結合する安定な表面を 提供できる両性イオン基およびペンダント基を含んでいる。この結合は、疎水性 の基質に物理吸着するペンダントな疎水性基をつけることにより、重合体上にあ るペンダントなイオン性の基と基質の表面にある反対に帯電した基との間の対イ オン間の引力により、一緒に反応し得る重合体上のペンダント基と基質表面の基 との間に共有結合的な結合をつくることにより、或いは被覆後に重合体を架橋す ることによりつくることができる。被覆後架橋する方法はまた、表面に物理吸着 、共有結合、または対イオン間の結合によって結合した重合体の安定性を改善す るのにも使用することができる。この重合体は該明細書に報告されているように 血小板の粘着値が低いことによって示されるように、良好な血液相容性（ｈｅｍ ｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）をもっている。 基質の表面、例えばコンタクトレンズの表面に両性イオン基が存在すると、涙 のフィルムのような生体液から蛋白質および脂質が沈着する割合が低いことが示 されている。世界特許公開明細書Ａ−９２／０７８８５号には、共重合可能な両 性イオン性単量体と非イオン性共単量体から 成る架橋した共重合体のヒドロゲルからつくられたコンタクトレンズでは、蛋白 質の沈着の割合が減少していることが記載されている。 世界特許公開明細書Ａ−９３／２１９７０号においては、ペンダントなフォス フォリルコリン基を有する表面に対しては、このような基が存在しない同様な表 面に比べ、微生物、特にバクテリアの付着が少ないことが記載されている。 表面の血液凝固性（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を減少させる他の方法 は、基質の表面に血液凝固活性をもった化合物を結合または吸着させる方法であ る。例えばヘパリンは共有結合またはイオン結合によって表面に結合させること ができる。米国特許Ａ−３，６３４，１２３号では、陽イオン性表面活性剤を混 入することにより表面に対するヘパリンの結合を増大させている。ヨーロッパ特 許Ａ−０３５０１６１号では、表面を先ず陽イオン性表面活性剤で被覆し、次い でヘパリンで被覆する関連プロセスが記載されている。ヨーロッパ特許Ａ−００ ８６１８７号では、表面を最初陽イオン性重合体で被覆し、次いでヘパリンで被 覆している。日本特許Ａ−５３／１３７２６８号では、陽イオン性の単量体とポ リエチレングリコール単量体が架橋したアクリル系共重合体をポリウレタンと配 合し、ヘパリンで被覆し得る管にしている。ヨーロッパ特許Ａ−００８６１８６ 号では、末端カーボハイドレート単位を経て共有結合により、ヘパリンを下地の 表面に結合させている。米国特許Ａ５３４２６２１号では、ヘパリンとフォスフ ァチジルコリンとの錯体をカプロラクトンまたはＬ−乳酸（両方とも全体として は帯電していない）の重合体と混合し、次いで医療器具を被覆するのに使用して いる。 一般に血液を体外循環装置を通して流すことが必要な複雑な手術を受 ける患者は、循環系にヘパリンを投与して血液の凝結を防ぐ必要がぁる。その後 ヘパリンは中和するか血流から除去しなければならない。ヘパリンを中和する他 の活性化合物を投与せずに、循環系からヘパリンを除去するために、体外血液循 環経路で使用されるフィルターの表面で、プロタミン、即ちヘパリンを中和する のに用いられる陽イオン性ポリペプチドを不動化し、全身的にヘパリンを含む患 者からヘパリンを除去することが示唆されている。 Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ誌、Ａ７２２巻（１９９６年）８７〜９６頁 、およびＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．，第３５回ｆ会、Ｒｅｓ．Ｇ ｒｏｕｐ Ｌｉｑ．Ｃｈｒｏｍ．Ｊｐｎ誌（１９９５年）５９３〜５９７頁にお いて、ＹａｎｇらはＨＰＬＣに対するイオン交換性をもった静止相について記載 している。これらの材料はシリカをベースにし、これに第２級アミン基を含む有 機基を結合させ、この基はさらに部分的に変性して両性イオン基にされている。 本発明の新規イオン交換法においては、基質はその表面の所に両性イオンのペ ンダント基（ｐｅｎｄａｎｔ ｇｒｏｕｐ）、および陰イオン性の対イオンをも った陽イオン性のペンダント基を有し、陰イオン的に帯電した化合物を懸濁また は溶解して含む水溶液と接触しており、この陰イオン性の化合物が対イオンとイ オン交換する。 本発明方法は血液の処理、特に凝結阻害剤、例えば陰イオン性のムコポリサッ カリドを除去するのに特に有用である。陰イオン的に帯電したムコポリサッカリ ドはヘパリンまたは同様な血液凝固阻害化合物、例えばヒルジンまたは硫酸コン ドロイチンであることができ、或いはアルギネートまたはヒアルロン酸であるこ とができる。両性イオン基が存在す ると、血液または基質の表面に接触している生体液から他の成分が吸着されるの を最低限度に抑制し、それによりイオン交換が起り得る表面に付着物がつくのを 防ぐと思われている。本発明方法においては、以後基Ｘとして参照する両性イオ ン基は、永久的な陽イオン、即ち第４級アンモニウムまたはフォスフォニウム、 或いは第３級スルフォニウム基を有していることが好ましい。表面における陽イ オン基も同様に永久的な陽イオン性をもち、ｐＨに対して敏感でないことが好ま しい。両性イオンの陰イオンはフォスフェート基またはフォスフォネート基、通 常は燐酸エステル、最も好ましくは燐酸ジエステルであり、従って１個の負の電 荷をもっていることが好適である。 最も好ましくはＸは式 の基である。ここでＸ¹およびＸ²は同一または相異なり、−Ｏ−、Ｓ−、−ＮＨ −または原子価の結合、好ましくは−Ｏ−であり、Ｗ⁺はアンモニウム、フォス フォニウム又はスルフォニウムの陽イオン性の基、及び陰イオン性部分と陽イオ ン性部分とを連結する基、好ましくはＣ_{1 〜12}アルキレン基である。 好ましくはＷは陽イオン性の基としてアンモニウム基、さらに好ましくは第４ 級アンモニウム基を含んでいる。 基Ｗ⁺は例えば式−Ｗ¹−Ｎ⁺Ｒ²³ ₃、−Ｗ¹−Ｐ⁺Ｒ^23a ₃、−Ｗ¹−Ｓ⁺Ｒ^23a ₃、ま たは−Ｗ¹−Ｈｅｔ⁺の一つの基であることができ、ここで、 Ｗ¹は炭素数が１以上、好ましくは２〜６のアルキレンであって随時 １個またはそれ以上のエチレン型の不飽和二重または三重結合、二置換アリール 、アルキレンアリール、アリールアルキレン、またはアルキレンアリールアルキ レン、二置換シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアル キレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンを含み、またＷ¹基は場合に より１個またはそれ以上の弗素置換基および／または１個またはそれ以上の官能 基を含み、 基Ｒ²³は同一または相異なり、それぞれ水素または炭素数１〜４のアルキル、 好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、あるいは二つの 基Ｒ²³がそれと結合した窒素原子と一緒になって５〜７個の炭素原子を含む複素 環を形成するか、或いはまた３個の基Ｒ²³がそれと結合した窒素原子と一緒にな って各環にそれぞれ５〜７個の原子を含む融合環構造を形成し、場合により１個 またはそれ以上の基Ｒ²³は親水性の官能基で置換されており、 基Ｒ^23aは同一または相異なり、それぞれＲ²³または基ＯＲ²³であって、ここ にＲ²³は上記定義の通りであり、 Ｈｅｔは芳香族の窒素、燐、または硫黄、好ましくは窒素を含む環、例えばピ リジン環である。 好ましくはＷ¹は直鎖のアルキレン基、最も好ましくは１，２−エチレン基で ある。 式ＶＩの好適なな基Ｘは下記式ＶＡの基である。 式（ＶＡ）の基はであり、ここで基Ｒ¹²は同一または相異なり、それぞれ水素またはＣ_{1 〜4}アルキ ルであり、ｅは１〜６、好ましくは２〜４である。 基Ｒ¹²は同じであることが好ましい。また好ましくは少なくとも一つの基Ｒ¹² はメチルであり、さらに好ましくは基Ｒ¹²はすべてメチルである。 ｅは好ましくは２又は３であり、さらに好ましくは２である。 Ｘが式（ＶＡ）の基である場合には、Ｂは式−（ＣＲ¹³ ₂）−または−（ＣＲ^{1 3} ₂ ）₂−、例えば−（ＣＨ₂）−または−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であることが好ましい 。 陽イオンの基は好ましくは基Ｎ⁺Ｒ⁵ ₃、Ｐ⁺Ｒ⁵ ₃またはＳ⁺Ｒ⁵ ₂であり、ここで Ｒ⁵は同一または相異なり、それぞれＣ_{1 〜4}アルキルまたはアリール（好ましく はフェニル）であるか、或いは２個の基Ｒ⁵はそれが結合しているヘテロ原子と 一緒になって炭素原子を５〜７個含む飽和または不飽和の複素環を形成している 。好ましくはＱ¹はＮ⁺Ｒ⁵ ₃であり、ここでＲ⁵はＣ_{1 〜4}−アルキル、好ましくは メチルである。 反対イオンは適当なイオン、好ましくは強酸、最も好ましくはｐｋａが１より 小さい例えば０以下の酸、さらに好ましくは−１より小さい例えば無機酸から導 かれたものである。反対イオンはハロゲン化物、最も好ましくは塩化物である。 イオン交換過程においては、表面は基質の表面のところで不動化された陽イオ ンの基および両性イオンの基を有し、該基質は通常粒状物または膜の形をしてい る。膜は中空の繊維の形をした再生セルロースからなることができる。このよう な繊維には、陽イオンの基および両性イオンの基の両方を含む予めつくられた重 合体で被覆し、被覆した後に下記に 記載するような架橋可能な単量体を用いて架橋させることにより所望のペンダン ト基をつけることができる。別法として、下記に記載するような一般的な型の適 当な単量体を用い、米国特許Ａ−５，４５３，４６７号記載の方法を使用して、 陽イオン性または両性イオン性の単量体をセルロース繊維の表面に直接グラフト 重合させることができる。さらに別法として、世界特許公開明細書Ａ−９３／１ ５７７５号記載の一般的な方法を用い可溶性のセルロース繊維の上にこのような 単量体をグラフト重合させ、次にこの繊維の上に被覆することができる。下記の ような三元重合体を用い、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、 ポリ塩化ビニル、および鋼を含む種々の基質をうまく被覆するのに使用すること ができ、またフィルターはこれらの任意の材料から成る被覆された表面を含むこ とができる。別法として、重合体は、塊状でイオン交換材料として使用し得る架 橋した材料を形成するための、２個またはそれ以上のエチレン型不飽和基を有す る架橋用単量体の存在下において形成することができる。 基質はイオン交換に使用される任意の基質、例えば架橋したアクリル重合体ま たはポリスチレンをベースにした重合体の基質であることができ、或いはシリカ の支持体をベースにしたものであることができる。このような基質で、適当な反 応性の基、例えばアミン、カルボキシレート、またはヒドロキシル基を有するも のは入手可能である。別法として、これらの基質は製造することもできる。例え ばシリカの基質はこれを例えばアミン、クロロベンジルまたはグリシドオキシ置 換基を有するトリメトキシシランのようなシランと反応させることができる。陽 イオン性の基を表面のヒドロキシル、アミンまたはカルボキシレート基に結合さ せ る試薬は本出願人らの以前の世界特許公開明細書Ａ−９１０６０２０号に記載さ れており、また両性イオン基を結合させる試薬は本出願人らの以前の世界特許公 開明細書Ａ−９１１３６３９号および同Ａ−９２０７８５８号に記載されている 。両性イオン性単量体を含む架橋した重合体は世界特許公開明細書Ａ−９２０７ ８８５号記載の方法で製造することができる。 好適な方法は粒状または膜状の基質をペンダントの陽イオン基および両性イオ ン基を含む予め製造された重合体で被覆する方法である。 ペンダントの陽イオン基および両性イオン基を含む重合体は、一般に共重合可 能な単量体の共重合体である。エチレン型不飽和単量体の付加重合により重合体 を形成することが最も便利であるが、別法としてこの重合体は縮合重合体である か、または別の型の付加重合体、例えば環式単量体の開環によって形成される重 合体であることができる。 エチレン型不飽和単量体の共重合体は （ａ）式Ｉ ＹＢＸ Ｉ 式中Ｂは結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキレ ン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基であ り、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり、 Ｘは両性イオン部分を有する、好ましくは上記の有機基であり、 そして Ｙはエチレン型不飽和の重合可能な基である、 の両性イオン性単量体、および （ｂ）式ＩＩ Ｙ¹Ｂ¹Ｑ¹ ＩＩ 式中Ｂ¹は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ¹はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、 Ｑは陽イオン部分を有する好ましくは上記の有機基である、 の陽イオン性単量体、 を含む単量体から形成することができる。 好ましくは共重合体は基質の表面で安定な結合を与え得るさらに他のペンダン トを含んでいる。このような基は一般に重合の際に三元重合単量体を含ませるこ とによって導入される。三元重合単量体は例えば表面に物理吸着させるための疎 水性の基を含むことができ、この場合基質の表面は疎水性であるか、或いは基質 の表面において共に反応する基と共有結合を形成し得る共有結合性の反応性の基 を含んでいることができる。別法として、該共重合体は架橋可能のペンダント基 を有する重合体を、架橋が起るような条件下におくことによって被覆した後に架 橋させることができる。 疎水性の基を有する三元重合単量体は一般に式ＩＩＩ Ｙ²Ｂ²Ｑ² ＩＩＩ 式中Ｂ²は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ 素置換基を含んでおり、 Ｙ²はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ²は炭素数少なくとも６のアルキル基、フッ素置換基を有するアルキル 基、および少なくとも１個のシロキサン置換基を有するアルキル基から成る群か ら選ばれる疎水性の基を有する有機基である、 で示される。 共有結合性の反応性をもった三元重合単量体は一般式 Ｙ³Ｂ³Ｑ³ ＩＶ 式中Ｂ³は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ³はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ³は外部から刺激を加えた場合基質の表面上にある、または重合体上の ペンダントである一緒に反応する基と反応し得る反応性の基を有する有機基であ る、 を有することができる。 反応性の基Ｑ³はまた重合体に架橋性を与えることができる。例えばこのよう な基は互いに反応することができるか、または共重合体上のペンダント基のよう な一緒に反応する異なった基、例えばアミン、或いはもっと普通にはヒドロキシ ル基と反応することができる。このようなペンダント基と架橋し得る、或いは反 応して表面に共有結合し得る反応性の基の例は、例えばアルデヒド基、またはハ ロゲン、例えば塩素、のような反応性の置換基を１個またはそれ以上含むシラン またはシロキサン 基、または一般的に炭素数１〜４のアルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ であり、さらに好ましくはＱ³はヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、エポシキ 、−ＣＨＯＨＣＨ₂Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素ま たはヨウ素）、スクシンイミド、トシレート、トリフレート、イミダゾール、カ ルボニルーアミノ、または随時置換基をもったトリアジン基である。 表面に共有結合するのではなく共重合単量体を架橋するのに使用される好適な 反応性の共重合単量体ＩＶは、Ｑ³が架橋可能なシンナミル、エポキシ、−ＣＨ ＯＨＣＨ₂Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原子）、メチロール、シリル、エチ レン型不飽和の架橋可能な基、例えばアセチレン型、ジアセチレン型、ビニル型 またはジビニル型の基、またはアセトアセトキシまたはクロロアルキルスルフォ ン、好ましくはクロロエチルスルフォン基を含むものである。 単量体Ｉ〜ＩＶの各々において、エチレン型不飽和基は好ましくは 式中Ｒは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、 Ａは−Ｏ−または−ＮＲ¹−であって、ここでＲ¹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル基であるか、Ｒ¹は−Ｂ−Ｘ、Ｂ¹Ｑ¹、Ｂ²Ｑ²、またはＢ³Ｑ³であり、Ｂ 、Ｂ¹、Ｂ²、Ｂ³、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³、並びにＸはそれぞれ式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ およびＩＶにおいて上記に定義した意味を有 し、 Ｋは基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_p ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ Ｈ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（ Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここで基Ｒ²は同一または相 異なる）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、または随時Ｂと一緒にな って原子価結合であり、ｐは１〜１２、Ｒ²は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基で ある、 から選ばれる。 好ましくは一緒に共重合するすべての単量体のエチレン型不飽和基はアクリレ ート型かスチレン型のいずれかであり、最も好ましくはそれぞれ同じ式を有して いる。 好ましくは両性イオン性単量体は一般式ＶＩ 式中Ｒ、ＡおよびＢは上記と同じ意味を有し、 基Ｒ³は同一または相異なり、それぞれ水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、アリール 、アルカリール、アラルキルであるか、または２個または３個の基Ｒ¹はそれが 結合する窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の複素環を形成し、ｅは１〜 ６、好ましくは２〜４である、 の式を有している。 上記両性イオン単量体、式ＩＩの陽イオン性共重合単量体および式ＩＩＩの疎 水性単量体から得られる三元重合体、並びに或る種の四元重合 体は新規化合物であり、本出願人らの同一日付出願の明細書（ａｇｅｎｔｓ ｒ ｅｆ ＨＭＪ０２８２０ＷＯ）に記載されている。 ペンダント基を導入して表面上に安定な結合をつくることにより、三元重合体 は多くの種類の下地の基質に安定に結合させることができる。 抗凝結剤処理をした血液を体外循環系のフィルターを通して流す代わりに、全 身に投与された凝結阻害剤を除去できる装置を永久的または一時的に体内の循環 系に移植することによりヘパリン（または他の凝結阻害剤）の除去を行なうこと ができる。即ち両性イオンおよび陽イオン基を有する表面は、患者の血管の中に 導入された血管の杭（ｓｔｅｎｔ）の表面であることができる。この具体化例に おいては、装置は適切な場所につくられた活性成分の貯蔵器として作用し、長期 間に亙って活性成分をゆっくりと循環器に放出することができる。別法として、 移植を行なう前に、予め装置に対イオン的に帯電したムコポリサッカリドまたは 他の活性陰イオン性化合物を装入しておき、ゆっくりと薬品を放出するシステム として作用させることができる。このシステムでは、陰イオン性のムコポリサッ カリドまたは他の陰イオン性活性化合物は本発明方法において陰イオンを交換す る対イオンである。 本発明方法は、陰イオンを交換して陰イオン化合物を置換する適当な陰イオン 再生剤を含む第２の水性液体で、基質を処理することにより基質から陰イオン性 化合物を回収する次の工程を含むことができる。 本発明の方法および生成物に使用される重合体中の両性イオンおよび陽イオン のペンダントな基の割合は、所望の最終用途に依存している。流体の組成物から 高い割合のムコポリサッカリドを除去するか、および／または高密度の陰イオン 性ムコポリサッカリドを表面に沈着させて後 で使用したい場合には、陽イオン性のペンダント基の量は両性イオンの基の割合 に比べ比較的高くなければならない。しかし低い割合でムコポリサッカリドを吸 着させて抗血液凝固症的な挙動を行なわせる必要があるが、蛋白質およびリン脂 質成分および血小板の沈澱を最低限度に抑制することにより表面の重要な特性が 得られるような場合には、両性イオンのペンダント基が高い割合で存在すること が望ましい。相対的な割合（当量）は１：１００〜１００：１（両性イオン対イ オン）、好ましくは１：１０〜１０：１、さらに好ましくは１：２〜２０：１で ある。 三元重合体は単量体混合物の中に存在することができ、例えば表面での吸着性 をもっているかまたは下地基質に対し共有結合し得る重合体をつくるために三元 重合体を使用することができる。重合体中におけるこのような三元単量体の全割 合は０．１〜７５％の範囲であることができる。 共重合体および三元重合体は希釈用の共重合単量体を含んでいることができる 。このような共重合単量体は最高９０モル％、通常５０モル％より少ない量で使 用される。Ｃ_{1 〜24}アルキル（メタ）アクリレート、アルキル（メタ）アクリル アミド、およびヒドロキシＣ_{1 〜24}アルキル（メタ）アクリレート、およびアル キル（メタ）アクリルアミドのような共重合可能な非イオン性単量体を使用すこ とができる。 共重合体または三元重合体は、陽イオン性の基と結合する対イオンにより分子 間架橋を与えるために、陰イオン性のペンダント基を含んでいることができる。 このような場合、重合体が全体的に陽イオン的に帯電しているためには、陰イオ ン性の基の当量のレベルは陽イオン性の基の当量のレベルよりも低い。例えば陰 イオン性の基がカルボン酸、スルフォ ン酸、またはフォスフォン酸から誘導されるような陰イオン性の共重合可能な単 量体を使用することができる。 本発明の両性イオン／陽イオン重合体は非常に安定であり、使用中汚れに対し 抵抗性をもっていることが見出された。 下記実施例により本発明を例示する。 性能試験 ヘパリン活性 試料へのヘパリンの装入 １．フィルター片 ＰＢＳ中にヘパリンを含む溶液（通常は５０Ｕ／ｍｌ。他の実験においては塩 水中のヘパリンの濃度を４または２００Ｕ／ｍｌにし、陽イオン被覆した表面上 において同じヘパリン表面活性を得た）５ｍｌを用い、試験管振盪機上で３０分 間室温において試料を保温した。３０分後、試料の両側を先ずＰＢＳで、次いで 脱イオン水を用いて１０秒間洗滌した。ティッシュペーパー上で空気中において 試料を乾燥し、室温で保存する。 ２．全体フィルター ヘパリンのＰＢＳ溶液（５０Ｕ／ｍｌ）１００ｍｌを動脈用フィルターに充填 し、入口／出口側を閉じる。このフィルターを３０分間回転させ、装置のすべて の部分がヘパリンを含ませた溶液と接触するようにする。次いでフィルターから 液を抜き取り、ＰＢＳで３回充填／抜き取りを繰り返し、さらに脱イオン水を用 いて３回充填／抜き取りを繰り返す。空気流でフィルターを乾燥し、室温で保存 する。 ヘパリン試験用の試料の調製 ヘパリンを含ませたフィルター片（浸漬被覆するか、または動脈用全体フィル ターから取り出したもの）を通常はＰＢＳ／ＢＳＡ １％／ＮａＮ₃ ０．１％ 中で37℃において５時間保温し、不安定に結合したヘパリンを除去する。次いで 試料を上記のようにＰＢＳおよび脱イオン水で洗滌し、空気中で乾燥する。０． ２〜０．４×０．４ｃｍの試料を切り出し、下記のようにして試験を行なう。 ヘパリン試験 色素試験（ヘパリンＣＲＳ１０６、Ｓｉｇｍａ社）。マニュアルに記載された 「セミマイクロ法（Ｓｅｍｉ−Ｍｉｃｒｏ Ｍｅｔｈｏｄ）」を使用した。ヘパ リンを含ませた被覆試料をポリスチレンの試験管の中に入れる。試験管を３７℃ の水浴の中に入れる（５本）。２００μｌの子牛の因子ｘａを加え、試験管を振 盪する。１分間撹拌した後、２００μｌの因子ｘａを試験管に加え、５分間撹拌 する。２００μｌの酢酸（＞９０％）を試験管に加え、試験管を振盪する。２０ ０μｌの溶液を試験管から取り出し、マイクロプレートの穴に加え（１試料当た り２個の穴）、ＰＢＳ２００μｌを含む穴に対し４０５ｎｍで測定する。以前の 結果によれば、ＰＢＳは試薬に対するブランクの値として同じ吸光率の読みを与 えることが示された。ヘパリン活性は可溶性のヘパリンを用いてつくられた標準 曲線を使用して計算される。 血小板の付着 ヘパリンを含ませた試料および含まない試料を人の血液（凝固阻害剤としてク エン酸塩またはヘパリン）と共に２〜３時間保温し、走査電子顕微鏡を用いて血 小板の付着度を測定する。 フィブリノーゲン吸着度 ヘパリンを含みまたは含まない被覆した材料の試料を人の血漿と共に１０分間 保温し、ＰＢＳ／ＢＳＡ １％で洗滌し、次いでセイヨウワサビ・パーオキシダ ーゼ（Ｄａｋｏ Ｃｏｄｅ Ｎｏ．Ａ０８０）と共役した抗ヒト・フィブリノー ゲン抗体と共に３０分間保温する。試料を洗滌し、試料をパーオキシダーゼ（ｏ −フェニレンジアミン二塩酸塩、０．４ｍｇ／ｍｌ）に対する基質、および尿素 過酸化水素を含む燐酸塩クエン酸塩緩衝液（Ｓｉｇｍａ Ｐ−９３０５）と共に 保温することによって結合した抗体を測定した。１０分後４５０ｎｍにおける吸 光率を試薬のブランク試料に対して測定した。 子牛の血液を用いる潅流 二つの動脈用のフィルター（対照フィルターおよび被覆したヘパリンを含ませ たフィルターまたは被覆したヘパリンを含ませていないフィルター）を並列にし 、ヘパリンの濃度を低下させ子牛の血液を用い（３．５Ｌ／分）、６時間潅流さ せ、肉眼で見える血栓を目で検出し、また撮影した。 塩化物の観測値 この重合系中の対イオンは塩素イオンである。塩素イオンを定量すれば陽イオ ン性のメタクリレートの濃度を測定することができる。 方法 ２５ｍｌのメタノールに０．２５ｇの重合体を加える。材料が完全に溶解した 後、７５ｍｌの蒸溜水を重合体／メタノール混合物に加えた。混合物のｐＨが８ 〜９に低下するように調節する。クロム酸カリウム１．０ｍｌ（蒸溜水中５％ｗ ／ｖ）をピペットでフラスコに加え、０．０１ｍの硝酸銀標準溶液で最初の褐色 ／赤の終点に対して滴定する。重合体 試料を加えずに７５ｍｌの蒸溜水を用いて滴定を繰り返し、ブランクの読みを得 た。重合体中の陽イオン性のメタクリレートの濃度は塩素イオンの濃度に正比例 する。 実施例 １ ポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウム ）エチルフォスフェート内部塩−コ−／ｎ−ドデシルメタクリレート−コ−１１ −メタクリロイルウンデシル−１−トリメチルアンモニウムブロミド）（４０： ７１：８）の製造 ２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウム）エ チルフォスフェート内部塩（２．３２ｇ、０．００７９モル）、ｎ−ドデシルメ タクリレート（３．６１ｇ、０．０１４２モル）および１１−メタクリロイルウ ンデシル−１−トリメチルアンモニウムブロミド（０．５９ｇ、０．００１６モ ル、下記参考例１の方法により合成）を４３ｍｌのプロパン−２−オルおよび１ ７ｍｌの酢酸エチルに溶解する。 この単量体溶液に乾燥窒素ガス（モレキュラー・シーブの上を通して乾燥）を ３０分間通して完全に脱ガスする。３ｍｌの脱ガスしたエタノールを用い、反応 開始剤のＡＩＢＮ（０．０１３６０ｇ、溶液の０．０２重量％）を溶液の中に流 し込む。さらに５分間溶液を脱ガスする。溶液を窒素で僅かに正の圧力下に保ち （通気器の中に鉱油を数ｍｌ加えることに相当）ながら、溶液を６２℃に加熱し 、約４６時間激しく撹拌する。この時間後、反応混合物を約４０℃に冷却した後 、回転蒸発器を用いて真空下で約４０℃においてすべての溶媒を除去し、固体の 発泡体を得た。 次いでこの発泡体を２４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、過剰の２００ｍｌの アセトン中に滴下して沈澱させる。ブヒナー濾斗の上に生成物を集め、２０ｍｌ の量のアセトンを用いて３回洗滌する。白色の固体を真空中で１６時間４０℃に おいて乾燥し、秤量する。 収率８３％で得られた重合体は白色の固体であった。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤＣｌ₃）４．３１（ｂ） ，４．２１（ｂ），４．０７（ｂ），３．９８（ｂ），３．７２（ｂ），３．３ ７，３．３３，３．２９（ｓ），３．２２，３．１７，１．９５，１．８４（ｂ ），１．６７（ｂ），１．３３（ｓ），１．０６（ｂ），０．９３（ｓ）；Ｃ₁₃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃）１７６．３７，６ ６．９１，６５．９０，６３．６８，６０．０５，５４．５０，５３．３７，４ ５．５４，３２．６９，３０．４４，３０．１３，２８．９２，２６．９３，２ ３．４１，１７．３１，１４．５６。 実施例 ２ ポリ（２（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウム） エチルフォスフェート内部塩−コ−ｎ−ドデシルメタクリレート−コ−コリンメ タクリレート）の製造 実施例１に使用したのと同じ方法を用いたが、１１−メタクリロイルウンデシ ル−１−トリメチルアンモニウムブロミドの代わりにコリンメタクリレート（２ −メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド）を用い、種々 の重合を行なった。両性イオン性の単量体であるラウリル（ドデシル）メタクリ レート単量体とコリンメタクリレートとを下記表１記載のモル比で混合し、下記 表記載の濃度で反応開始剤 としてＡＩＢＮを使用した。重合溶液中の固体分の全重量％も各実施例で変化さ せたので、下記表に報告されている。 実質的に請求項１記載の方法で重合体を回収したが、低分子量の重合体を除去 するために余分に溶解および沈澱工程を含ませた。 重合体生成物に対し塩化物の測定を行ない、陽イオン性の単量体の生成物中へ の包含率を決定した。又、簡単な分子量の測定も行なった。 実施例 ３ ポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウ ムエチル）フォスフェート内部塩−コ−（ｎ−ドデシルメタクリレート）−コ− （２−（メタクリロイルオキシ）エチルトリメチルアンモニウムクロリド）−コ −（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート）３０：６０：６：４重合 体の製造 ３．１ 単量体供給合成法 両性イオン性の単量体（４０．６８ｇ、０．１３８モル）および陽イオン性の 単量体（５．３７ｇ、０．０２７５モル）をＰ₂Ｏ₅で乾燥したグローブボックス の環境下において秤量した。ドデシルメタクリレート（６９．４５ｇ、０．２７ ３モル）、トリメトキシシリル単量体（４．５３ｇ、０．０１８２モル）および α−アゾ−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）反応開始剤（１．２０２ｇ、１％） を空気中で秤量する。水凝縮器、窒素ガス流入口、および単量体供給管を備えた 三つ口フラスコに無水のｎ−プロパノール（６０ｇ）溶媒を予め加え、加熱した ９０℃の油浴に浸漬する。単量体および反応開始剤を３００ｇのｎ−プロパノー ル溶媒に溶解し、パラフィンで密封したメスフラスコ中で磁気的に撹拌する。メ スフラスコの中に配置したポリプロピレンの管の中に反応混合 物を引き込み、ぜん動ポンプを用いてシリコーンの管を通し、加熱した反応容器 の中に滴下する。加熱した反応容器の中に完全に移すには２．２５時間かかった 。さらに１時間反応混合物を撹拌する。３ｍｌのｎ−プロパノールに溶解した第 ２のＡＩＢＮ反応開始剤装入物（０．１２ｇ）を加え、さらに５０分間反応混合 物を撹拌した。全部で４時間の反応時間を要した。 室温に冷却した後、焼結ガラスのフィルターを通して反応混合物を濾過する。 回転蒸発器を用いて４０〜５０℃において溶媒を除去し、白色の発泡体残留物を 得た。これを後で４８０ｍｌのジクロロメタンおよび４０ｍｌのメタノールから 成る溶媒に再溶解し、４０００ｍｌのアセトン中に滴下して沈澱させた。白色の 固体生成物がアセトンから沈降し、僅かに曇った上澄液が残った。この生成物を 、ブヒナー・フラスコおよび１１３ Ｗｈａｔｍａｎ湿潤補強濾紙を用いて分離 し、室温で真空炉中において最高２４時間乾燥した後、第２回目の処理を行ない アセトン中で沈澱させた。生成物を秤量し（８２．９ｇ）、収率は６８．９重量 ％であった。生成物は褐色ガラスの瓶に入れ、冷凍した。 生成物の特性 重合体の重量分析計算値：Ｃ ６３．０８％、Ｈ １０．１３％、Ｐ ３．５ ５％、Ｎ １．９３％、Ｓｉ ０．４３％、Ｃｌ ０．８１％；検出値：Ｃ ５ ８．１％、Ｈ ９．９８％、Ｐ ３．０９％、Ｎ １．９０％、Ｓｉ ０．２０ ％、¹Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤＣｌ₃ １：１ ｖ： ｖ）４．３４，４．３０，３．９８，３．７２，３．３８，３．２９，３．２２ ，１．６７，１．３２，０．９２，０．１０。エタノール：クロロフォルム（１ ：１ ｖ：ｖ）１ｍ ｌ中に１０ｍｇを含む溶液の比粘度は０．１３。重合体生成物に対し塩素イオン 試験を行ない、陽イオン性単量体の包含率を決定した。計算値：４．７６重量％ 、検出値：４．８２重量％および４．９４重量％。 ３．２ ワン・ポット合成法（ｏｎｅ ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）両性イ オン単量体（４．８７ｇ、１．６５×１０^-2モル）、ドデシルメタクリレート（ ８．１１ｇ、３．１９×１０^-2モル）、陽イオン単量体（０．６７ｇ、０．３２ ×１０^-2モル）およびトリメトキシシリル単量体（０．５３ｇ、０．２１×１０^-2 モル）を、１５：８５ｖ／ｖ％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ溶媒混合物１１４ｍｌを 用いて反応容器の中に洗い流して加える。無水の陽イオン性単量体を予め３ｍｌ の純メタノールに溶解した後、反応容器の中に洗い流した。ドデシルメタクリレ ート単量体は予め使用前に賦活した塩基性アルミナ（Ｂｒｏｃｋｍａｎ １ 約 １５０メッシュ、５０ｇ）のカラムに通す。乾燥した窒素ガスを２０分間通して 室温で反応混合物の脱ガスを行なった後、反応容器を６７℃に加熱した油浴に浸 漬する。容器を１５分間加熱した後、ＡＩＢＮ反応開始剤（０．１４ｇ）を２ｍ ｌの溶媒混合物で反応混合物の中に洗い流す。反応混合物を磁気的に撹拌し、窒 素雰囲気を鉱油の通気器を通してガスを通すのに十分な正の圧力に保つ。反応時 間は３９時間であった。 室温に冷却した後、反応混合物は僅かな曇りをもつだけで透明になった。回転 蒸発器を用いて室温で溶媒を除去し、白色の発泡体の残留物を得た。これを後で ５０ｍｌのジクロロメタンに再び溶解し、激しく撹拌しながら５００ｍｌのアセ トン中に滴下して加えた。アセトンから白色の固体生成物が沈降し、僅かに曇っ た上澄液が残った。ブヒナー・フラスコおよび１１３ Ｗｈａｔｍａｎ湿潤補強 濾紙を用いて生成物を分離 し、室温において真空炉中で最高７２時間乾燥した。生成物を秤量し、収率は９ １重量％であった。これをガラスのジャーに入れ、冷凍した。 特性 重合体の重量分析計算値：Ｃ ６２．９３％、Ｈ １０．１１％、Ｐ ３．６ １％、Ｎ １．９５％、Ｓｉ ０．４２％、Ｃｌ ０．８０％；検出値：Ｃ ５ ７．８８％、Ｈ １０．２０％、Ｐ ３．３０％、Ｎ１．８４％、Ｓｉ ０．１ ２％、Ｃｌ ０．７８％ ¹Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤ Ｃｌ₃ １：１ ｖ：ｖ）４．３３，４．２９，３．９７，３．７１，３．３８ ，３．３４，３．２９，３．２２，１．６７，１．３２，０．９２，０．０９。 エタノール：クロロフォルム（１：１ ｖ：ｖ）１ｍｌ中に１０ｍｇを含む溶液 の比粘度は０．３２。 実施例 ４ ポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウ ムエチル）フォスフェート内部塩−コ−ｎ−ドデシルメタクリレート−コ−（２ −メタクリロイルオキシ）エチルトリメチルアンモニウムクロリド）−コ−（ヒ ドロキシプロピルメタクリレート）−コ−（３−トリメトキシシリルプロピルメ タクリレート）２３：４７：６：２０：４重合体の製造 ４．１ 単量体供給合成法 両性イオン性の単量体（３４．１０ｇ、０．１１６モル）および陽イオン性の 単量体（６．３ｇ、０．０３０モル）をＰ₂Ｏ₅で乾燥したグローブボックスの環 境下において秤量した。ドデシルメタクリレート（６０．０１ｇ、０．２３６モ ル）、ヒドロキシプロピルメタクリレート単 量体（１４．５１ｇ、０．１０１モル）、トリメトキシシリル単量体（５．００ ｇ、０．０２０モル）およびＡＩＢＮ反応開始剤（０．２４０９ｇ、０．２％） を空気中で秤量する。水凝縮器、窒素ガス流入口、および単量体供給管を備えた 三つ口フラスコに無水のｎ−プロパノール：酢酸イソプロピル（質量比６０：４ ０）溶媒を予め加え、加熱した９０℃の油浴に浸漬する。単量体および反応開始 剤をｎ−プロパノール：酢酸イソプロピル溶媒に溶解し、パラフィンで密封した メスフラスコ中で磁気的に撹拌する。メスフラスコの中に配置したポリプロピレ ンの管の中に反応混合物を引き込み、ぜん動ポンプを用いてシリコーンの管を通 し加熱した反応容器の中に滴下して加える。加熱した反応容器の中に完全に移す には２時間かかった。さらに１時間反応混合物を撹拌する。第２のＡＩＢＮ反応 開始剤装入物（０．０２４１ｇ、０．０２重量％）を加え、さらに１時間反応混 合物を撹拌した。全部で４時間の反応時間を要した。ｎ−プロパノール：酢酸イ ソプロピル（１６８．０６ｇ：１１２．０８ｇ）中における全固体分含量は３０ 重量％であった。 室温に冷却した後、反応混合物を二つのバッチに分割した。反応混合物の第１ のバッチ（２４０ｍｌ）を激しく撹拌した酢酸メチル（２０００ｍｌ）に滴下し て沈澱させた。生成物をブヒナー・フラスコおよび１１３ Ｗｈａｔｍａｎ湿潤 補強濾紙を用いて分離し、室温で最高２４時間乾燥した。液体窒素を用いて生成 物を迅速に凍結させ、摩砕して細かい粉末にし、室温で真空中においてさらに２ ４時間乾燥した。生成物（５０．６７ｇ、回収した質量基準で８１．８％）を褐 色のガラス瓶に入れ、４℃で貯蔵した。 重合体の重量分析計算値：Ｃ ６２．４％、Ｈ ９．９％、Ｐ ３． ０％、Ｎ １．９％、Ｓｉ ０．４％、Ｃｌ ０．８％；検出値：Ｃ５７．０％ 、Ｈ ９．４％、Ｐ ２．７％、Ｎ １．７％、¹Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｐ ｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤＣｌ₃ １：１ ｖ：ｖ）４．４１，４．０８，３．８３ ，３．４６，３．４０，３．３４，２．０７，１．６７，１．４３，１．１８， １．０４。 重合体生成物に対し塩素イオン試験を行ない、陽イオン性単量体の包含率を決 定した。計算値：５．２３重量％、検出値：４．６６重量％および４．７１重量 ％。 ４．２ ワン・ポット合成法 両性イオン性単量体（３．９８ｇ、１．３５×１０^-2モル）、ドデシルメタク リレート（７．００９ｇ、２．７６×１０^-2モル）、陽イオン性単量体（０．７ ３３ｇ、０．３５×１０^-2モル）、ヒドロキシプロピルメタクリレート単量体（ １．６９１ｇ、０．６７×１０^-2モル）およびトリメトキシシリル単量体（０． ５８５ｇ、０．２４×１０^-2モル）を、１５：８５ｖ／ｖ％のＭｅＯＨ：ＥｔＯ Ｈ溶媒混合物９８ｍｌを用いて反応容器の中に洗い流して加える。無水の陽イオ ン性単量体を予め３ｍｌの純メタノールに溶解した後、反応容器の中に洗い流し た。ドデシルメタクリレート単量体は予め使用前に賦活した塩基性アルミナ（Ｂ ｒｏｃｋｍａｎｎ １、約１５０メッシュ、５０ｇ）のカラムに通す。乾燥した 窒素ガスを２０分間通して室温で反応混合物の脱ガスを行なった後、反応容器を ６７℃に加熱した油浴に浸漬する。容器を１５分間加熱した後、ＡＩＢＮ反応開 始剤（０．１４ｇ、１．１重量％）を２ｍｌの溶媒混合物で反応混合物の中に洗 い流す。反応混合物を磁気的に撹拌し、窒素雰囲気を鉱油の通気器を通してガス を通すのに十分な正の圧力 下に保つ。反応時間は３９．５時間であった。 室温に冷却した後、反応混合物を焼結ガラスで濾過した。回転蒸発器をを用い て４０℃より低い温度で溶媒を除去し、白色の発泡体の残留物を得た。これは後 に５８ｍｌのジクロロメタンに再び溶解し、激しく撹拌しながら６００ｍｌのア セトン中に滴下して加えた。アセトンから白色の固体生成物が析出し、僅かに曇 った上澄液が残った。ブヒナー・フラスコおよび１１３ Ｗｈａｔｍａｎ湿潤補 強濾紙を用いて生成物を分離し、室温において真空炉中で最高２０時間乾燥した 。生成物を摩砕し、室温で真空下２４時間乾燥し、秤量し、収率は９３．２重量 ％であった。これをガラスのジャーに入れ、冷凍した。 重合体の重量分析計算値：Ｃ ６２．４１％、Ｈ ９．９１％、Ｐ２．９９％ 、Ｎ １．７０％、Ｓｉ ０．４７％、Ｃｌ ０．８９％；検出値：Ｃ ５８． ４５％、Ｈ ９．４５％、Ｐ ２．５５％、Ｎ １．６５％、Ｓｉ ０．３４％ 、Ｃｌ １．０６％、¹Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤＣｌ₃ １：１ ｖ：ｖ）４．３３，４．２９，３．９７，３．７１，３．３８，３ ．３４，３．２９，３．２２，１．６７，１．３２，０．９２，０．０９。エタ ノール１ｍｌ中に１０ｍｇを含む溶液の比粘度は０．３３。重合体生成物に対し 塩素イオン試験を行ない、陽イオン性単量体の包含率を決定した。計算値：５． ２４重量％、検出値：５．１６重量％および５．２６重量％。 実施例 ５ ポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウ ムエチル）フォスフェート内部塩−コ−（ｎ−ドデシルメタクリレート−コ−（ ２−メタクリロイルオキシ）エチルトリメチルアンモ ニウムクロリド）３３．３：６０：６．７重合体の製造 単量体供給合成法 無水のｎ−プロパノール：酢酸イソプロピル（３０．０ｇ：８．０ｇ）溶媒混 合物に室温において、両性イオン性の単量体（１３．５ｇ、４．５８×１０^-2モ ル）、ドデシルメタクリレート（２０．９ｇ、８．２３×１０^-2モル）、および 陽イオン性単量体（２．５ｇ、１．２０×１０^-2モル）を加えた。この混合物に ＡＩＢＮ（０．７ｇ、０．２０重量％）を４ｇの酢酸イソプロピルに溶解して加 えた。この混合物をパラフィンで密封したメスフラスコ中で撹拌し、ぜん動ポン プを介して加熱した９０℃の油浴中に浸漬した無水のｎ−プロパノール：酢酸イ ソプロピル（２７ｇ：２０ｇ）溶媒撹拌混合物にＮ₂ガスを流しながら滴下して 加える。酢酸イソプロピル（４ｇ）およびｎ−プロパノール（４ｇ）でポンプの 管を洗滌して９０℃の反応混合物に加える。さらに１時間反応混合物を撹拌し、 ２ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解したＡＩＢＮ（０．０１ｇ、０．０２重量％） を加え、酢酸イソプロピル（２ｇ）でポンプの管を洗滌し、さらに１時間反応混 合物を撹拌する。 ４時間後に加熱を止め、室温において反応混合物を酢酸エチル（４５０ｇ）中 にポンプで加え、次いでポンプのラインをｎ−プロパノール（３ｇ）で洗滌する 。生成物を沈降させ、上澄液をデカンテーションする。イソプロパノール（４７ ｇ）を用いて生成物を溶解し、４５分間の間に酢酸エチル（７２０ｇ）の中にポ ンプで加え、ポンプのラインをイソプロパノール（６ｇ）で洗滌し、生成物を沈 降させる。上澄液をデカントし、生成物をアセトン（１６０ｇ）で１０分間撹拌 して洗滌する。上澄液をデカンテーションし、アセトン洗滌液（８０ｇ）を用い て生成物を 濾過する（Ｗｈａｔｍａｎ １３ 湿潤補強濾紙）。真空デシケーター中で室温 において生成物を最高１６時間乾燥し、秤量し（３１．６ｇ、回収した質量基準 で８７％の収率）、褐色のガラス瓶中で４℃において貯蔵した。 特性 ¹Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ：ＣＤＣｌ₃ １：１ｖ：ｖ） ４．４１，４．０８，３．８３，３．４６，３．４０，３．３４，２．０７，１ ．６７，１．４３，１．１８。エタノール１ｍｌ中に１０ｍｇを含む溶液の比粘 度は０．２６であった。 重合体生成物に対し塩素イオン試験を行ない、陽イオン性単量体の包含率を決 定した。計算値：５．２３重量％、検出値：５．２８重量％および５．３６重量 ％。 実施例 ６ 実施例１および２の若干の重合体の試料について、フィブリノーゲン吸着性お よびヘパリン活性に関する性能試験を行なった。イソプロピルアルコール１ｍｌ 中に重合体１０ｍｇを含む被覆溶液をつくり、ポリエチレンテレフタレート（ｐ ．ｅ．ｔ．）の試料の表面に被覆するのに用いた。フィブリノーゲン試験を行な うｐ．ｅ．ｔ．試料は１×３ｃｍのシートであり、ヘパリン試験にかけるｐ．ｅ ．ｔ．試料は４０μのフィルター用織物材料であった。乾燥した被膜をＰＢＳ中 ５０Ｕ／ｍｌのヘパリン溶液と接触させ、先ずＰＢＳで洗滌し、次いで脱イオン 水で洗滌した後乾燥した。重合体／ヘパリンで被覆した基質について上記のフィ ブリノーゲン試験およびヘパリン試験を行なった。実施例２の重合体に対するヘ パリン活性およびフィブリノーゲン吸着試験の結果は下記表２ に示されている。 実施例１の重合体／ヘパリン被覆材料についてさらに安定性試験を行なった。 この試験では、重合体（実施例１）／ヘパリン被覆基質を、燐酸塩緩衝液中に１ ％の血清アルブミンを含む溶液に３７℃において０．５〜６時間浸漬した。処理 した試料を取り出し、先ずＰＢＳで、次いで脱イオン水で洗滌し、ヘパリン活性 を測定した。その結果によれば、ＢＳＡ／ＰＢＳで６時間保温した後もヘパリン 活性の損失は何等認められなかったが、市販のＤｕｒａｆｌｏおよびＭｅｄｔｒ ｏｎｉｃ Ｍ−４０の表面に関して行なった対照試験では、安定性は極めて悪い ことが示された。Ｃａｒｍｅｄａ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅの表面を用いた結果も同 等な安定性を示した。 実施例 ７ さらに他の性能試験として、実施例１の重合体で被覆した基質に、ヘパリンを 含ませまたは含ませないで、１５Ｕ／ｍｌでヘパリンを加えた血液と６０分間接 触させる。処理された試料を取り出し、先ずＰＢＳで、次いで脱イオン水で洗滌 し、ヘパリン活性を測定した。その結果、ペンダント状の陽イオン性のフォスフ ォリルコリン基を有する重合体で被覆した表面はヘパリンを含む血液からヘパリ ンを引き付けてそれと結合することが示された。また走査電子顕微鏡下で表面を 研究し、ヘパリンを含んだ試料またはヘパリンを含まない試料に対し、生体的な 沈着物（例えば血小板、血液細胞および蛋白質）は全く観測されなかった。 これと比較して、３種の市販のヘパリンを含んだ表面に対し試験を行なった。 Ｄｕｒａｆｌｏはイオン結合したヘパリンを使用し、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍ− ４０はイオン結合したヘパリンを使用すると考えられ ており、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ ＣＢＭ−４０（Ｃａｒｍｅｄａ Ｂｉｏａｃｔｉ ｖｅ）は末端で結合したヘパリンを使用している。 これらの実験に対し、１％の血清アルブミン（ＢＳＡ）を加えまたは加えない 燐酸塩で緩衝した塩水５ｍｌ、または新しいヘパリンを投与した人の血液と共に フィルターの試料を室温で保温した。６０分後、塩水および脱イオン水で試料を 完全に洗滌し、ヘパリン活性を測定した。 結果を表３に示す。ＰＢＳと共に保温を行なう前においてヘパリン活性はＤｕ ｒａｆｌｏの試料に対しては２４０ｍＵ／ｃｍ²であり、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍ４０に対しては３３．５ｍＵ／ｃｍ²であった。Ｃａｒｍｅｄａ ＢｉｏＡｃ ｔｉｖｅの表面のヘパリンはＢＳＡを用いた場合これよりも安定であったが、初 期ヘパリン活性は試験したすべてのフィルターの中で最低であった。前の結果は ヘパリンが結合したＣａｒｍｅｄａを用いた他の２０μのＭｅｄｔｒｏｎｉｃの フィルターは僅かに２．３ｍＵ／ｃｍ²であることを示した。 表３には、本発明の重合体が１５Ｕ／ｍｌのヘパリン濃度の血液試料からヘパ リンを引き付けこれと結合することが示されている。 最初の結果は、ヘパリンを含んでいない被膜はヘパリンを含んだ人の血液と共 に保温した後、ヘパリン活性をもっていることを示している（表３参照）。 二つの同様な動脈用フィルターをヘパリンと結合する実施例１の陽イオン／両 性イオン性の重合体で被覆した。一つのフィルターだけに上記のようにしてヘパ リンを含ませ、他のフィルターは単にＰＢＳで洗滌するだけにした。両方のフィ ルターを並列にしてこれに６時間の間子牛の血液を潅流した（３．５Ｌ／分）。 血液はヘパリンを６４４Ｕ／ｋｇで 含んでいる。このシステムの活性化血液凝固時間（ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ法により 測定）は９分潅流後４４７秒であったが、６０分潅流後には２５７秒に低下した 。３０６分潅流した後では活性化血液凝固時間は２１２秒であった。両方のフィ ルターは同じような性能を示し、前と同様な潅流実験において被覆していないフ ィルターに比べ、血液凝固の程度は著しく少なかった。 実施例 ８ 実施例１および３〜５の重合体の他の試料を実施例６記載の被覆溶液を用い動 脈用フィルターの上に被覆した。このフィルターを重合体溶液で浸漬被覆し、次 いで一晩乾燥した。実施例３および４の重合体を一晩７０℃に保ち、完全に架橋 させる。次いでこのフィルターについて上記の性能試験を用いフィブリノーゲン 吸着性を試験した。若干のフィルターは、重合体で被覆した後、上記一般的な試 験法を用い、ヘパリンを含ませた後、フィブリノーゲン吸着およびヘパリン活性 試験を行なった。対照は未処理のフィルターである。表４には対照に比べフィブ リノーゲン吸着度が低下する結果、およびヘパリンを含ませた装置に対するヘパ リン活性が示されている。２種の市販のヘパリン被覆材料、即ちヘパリンが共有 結合（末端点で結合）していると考られるＭｅｄｔｒｏｎｉｃ ＣＢ−Ｍ４０、 およびヘパリンがイオン結合していると考られるＭｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍ−４０ に対し、フィブリノーゲン吸着性およびヘパリン活性について比較を行なった。 その結果、ヘパリンが重合体に吸着され、その機構はイオン交換過程であること が示された。ＰＣ重合体で被覆したフィルターはフィブリノーゲンによる汚れが 減少した。 参考例 １ １１−メタクリロイルウンデシル−１−トリメチルアンモニウムブロミドの合 成 工程１ 乾燥酢酸エチル（３０ｍｌ）中に１１−ブロモ−１−ウンデカノール（５．０ ５ｇ、０．０２モル）、トリエチルアミン（２．８６ｇ、０．０２８モル）を含 む溶液に、酢酸エチル（２０ｍｌ）中に塩化メタクロイル（３．０３ｇ、０．０ ２９モル）を含む溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を室温において９０分 間撹拌する。 固体分を濾過し、真空中で溶媒を除去して主として１−ブロモ−１１−ウンデ シルメタクリレート（収率６．２６ｇ、９７％）を得た。¹ＨＮＭＲによれば原 料は認められず、ＴＬＣのＲｆ値は０．６９（クロロ フォルム／石油エーテル７：３、ｖ：ｖ）であった。この材料を工程２に移す。 工程２ 工程１の生成物（６．２６ｇ、０．０１９モル）を乾燥アセトニトリル（４０ ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル（２０ｍｌ）中にトリメチルアミン（２．８ ｇ、０．０４７モル）を含む混合物に加えた。系中に窒素を流してパージし、ド ライアイス凝縮器で密封した。この反応混合物を２０時間５０℃に加熱し、アル ミニウム箔で光から防いだ。 水流ポンプで残ったトリメチルアミンを除去し、次いで溶媒を真空中で除去し て灰色の粉末を得た。これをエーテル（２５０ｍｌ）で洗滌し、白色の固体を集 めた（５．６７ｇ、７６％収率）。エーテルを蒸発乾涸させ、残留物を再びエー テル（１００ｍｌ）で処理してさらに白色の固体（１．０２ｇ、１３％）を得た 。¹ＨＮＭＲは所望の生成物が生成していることを示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月１６日（１９９８．７．１６） 【補正内容】 ン交換性をもった静止相について記載している。これらの材料はシリカをベース にし、これに第２級アミン基を含む有機基を結合させ、この基はさらに部分的に 変性して両性イオン基にされている。 本発明の新規イオン交換法においては、基質はその表面の所に両性イオンのペ ンダント基、および陰イオン性の対イオンをもった陽イオン性のペンダント基を 有し、陰イオン的に帯電した化合物を懸濁または溶解して含む水溶液と接触して おり、この陰イオン性の化合物が対イオンとイオン交換する。 本発明方法は血液の処理、特に凝結阻害剤、例えば陰イオン性のムコポリサッ カリドを除去するのに特に有用である。陰イオン的に帯電したムコポリサッカリ ドはヘパリンまたは同様な血液凝結阻害化合物、例えばヒルジンまたは硫酸コン ドロイチンであることができ、或いはアルギネートまたはヒアルロン酸であるこ とができる。両性イオン基が存在すると、血液または基質の表面に接触している 生体液から他の成分が吸着されるのを最低限度に抑制し、それによりイオン交換 が起り得る表面に付着物がつくのを防ぐと思われている。本発明方法においては 、以後基Ｘとして参照する両性イオン基は、永久的な陽イオン、即ち第４級アン モニウムまたはフォスフォニウム、或いは第３級スルフォニウム基を有している ことが好ましい。表面における陽イオン基も同様に永久的な陽イオン性をもち、 ｐＨに対して敏感でないことが好ましい。陽イオンの基は好ましくはＮ⁺Ｒ⁵ ₃、 Ｐ⁺Ｒ⁵ ₃またはＳ⁺Ｒ⁵ ₂であり、ここで基Ｒ⁵は同一または相異なり、それぞれＣ_{1 〜4} アルキルまたはアリール（好ましくはフェニル）であるか、或いは２個の基 Ｒ⁵はそれが結合しているヘテロ原子と一緒になって炭素原子を５〜７個含む飽 和または不飽和の複 素環を形成し、好ましくはこの陽イオンの基はＮ⁺Ｒ⁵ ₃であって、ここにＲ⁵はＣ_{1 〜4} −アルキル、好ましくはメチルである。 両性イオンの陰イオンはフォスフェート基またはフォスフォネート基、通常は 燐酸エステル、最も好ましくは燐酸ジエステルであり、従って１個の負の電荷を もっていることが好適である。 最も好ましくはＸは式 の基である。 重合により重合体を形成することが最も便利であるが、別法としてこの重合体は 縮合重合体であるか、または別の型の付加重合体、例えば環式単量体の開環によ って形成される重合体であることができる。 エチレン型不飽和単量体の共重合体は （ａ）式Ｉ ＹＢＸ Ｉ 式中Ｂは結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキレ ン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基であ り、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり、 Ｘは両性イオン部分を有する、好ましくは上記の有機基であり、 そして Ｙはエチレン型不飽和の重合可能な基である、 の両性イオン性単量体、および （ｂ）式ＩＩ Ｙ¹Ｂ¹Ｑ¹ ＩＩ 式中Ｂ¹は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ¹はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、 Ｑ¹は陽イオン部分を有する好ましくは上記に記載した有機基、 の陽イオン性単量体、 を含む単量体から形成することができる。 好ましくは共重合体は基質の表面で安定な結合を与え得るさらに他の側鎖を含 んでいる。このような基は一般に重合の際に三元重合単量体を混入することによ って導入される。三元重合単量体は例えば基質に物理吸着させるための疎水性の 基を含んでいるが、この場合基質の表面は疎水性であるか、或いは基質の表面に おいて一緒に反応する基と共有結合 請求の範囲 １．溶解したまたは懸濁した陰イオン性化合物を含む水溶液を、ペンダント な陽イオン性の基およびおよび陰イオン性の対イオンを有する陰イオン交換材料 と接触させ、これによって陰イオン性化合物を対イオンとイオン交換するイオン 交換法であって、イオン交換材料もまたペンダントな両性イオンの基を有するこ とを特徴とする方法。 ２．ペンダントな両性イオンの基において、その陽イオン性の部分が永久的 な陽イオン、好ましくは第４級アンモニウム基であることを特徴とする請求項１ 記載の方法。 ３．ペンダントな両性イオンの基において、その陰イオン性の部分がフォス フェートまたはフォスフォネート基、好ましくはフォスフェートジエステル基で あることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。 ４．ペンダントな陽イオンの基がＱ¹であり、これは基Ｎ⁺Ｒ⁵ ₃、Ｐ⁺Ｒ⁵ ₃ま たはＳ⁺Ｒ⁵ ₂であり、ここで基Ｒ⁵は同一または相異なり、それぞれＣ_{1 〜4}アルキ ルまたはアリール（好ましくはフェニル）であるか、或いは２個の基Ｒ⁵はそれ が結合しているヘテロ原子と一緒になって炭素原子を５〜７個含む飽和または不 飽和の複素環を形成し、好ましくはＱ¹はＮ⁺Ｒ⁵ ₃であり、ここでＲ⁵はＣ_{1 〜4}− アルキル、好ましくはメチルであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記 載の方法。 ５．陰イオン交換材料はペンダントな両性イオンの基およびペンダントな陽 イオンの基を有する重合体て被覆された基質を含むことを特徴とする上記請求項 のいずれかに記載の方法。 ６．該重合体が （ａ）式Ｉ ＹＢＸ Ｉ 式中Ｂは結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキレ ン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基であ り、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり、 Ｘは両性イオン部分を有する有機基であり、そして Ｙはエチレン型不飽和の重合可能な基である、 の両性イオン性単量体、および （ｂ）式ＩＩ Ｙ¹Ｂ¹Ｑ¹ ＩＩ 式中Ｂ¹は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ¹はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ¹は陽イオン部分を有する有機基である、 の陽イオン性単量体、 を含む単量体から形成されることを特徴とする請求項５記載の方法。 ７．単量体はさらに式ＩＩＩ Ｙ²Ｂ²Ｑ² ＩＩＩ 式中Ｂ²は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ²はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ²は炭素数少なくとも６のアルキル基、フッ素置換されたアルキル基、 および少なくとも１個のシロキサン置換基を有するアルキル基から選ばれる疎水 性の基を有する有機基である、 の疎水性の単量体を含んでいることを特徴とする請求項６記載の方法。 ８．Ｂ²およびＱ²が共にＣ_{6 〜24}−アルキル基、好ましくは場合により炭素 −炭素間不飽和結合を含む直鎖のアルキル基、好ましくはＣ_{8 〜16}−アルキルを 表すことを特徴とする請求項７記載の方法。 ９．単量体がさらに式ＩＶ Ｙ³Ｂ³Ｑ³ ＩＶ 式中Ｂ³は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０８Ｆ 220/10 Ｃ０８Ｆ 220/54 220/54 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハンリー，ロバート・ニール イギリス・サリー ジーユー９ ８キユー エル・フアーナム・ウエイドンレイン・フ アーナムビジネスパーク・フレンシヤムハ ウス・バイオコンパテイブルズリミテツド (72)発明者 フリーマン，リチヤード・ニール・テンプ ラー イギリス・サリー ジーユー９ ８キユー エル・フアーナム・ウエイドンレイン・フ アーナムビジネスパーク・フレンシヤムハ ウス・バイオコンパテイブルズリミテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶解したまたは懸濁した陰イオン性化合物を含む水溶液を、ペンダント な陽イオン性の基およびおよび陰イオン性の対イオンを有する陰イオン交換材料 と接触させ、これによって陰イオン性化合物を対イオンとイオン交換するイオン 交換法であって、イオン交換材料もまたペンダントな両性イオンの基を有するこ とを特徴とする方法。 ２．ペンダントな両性イオンの基において、その陽イオン性の部分が永久的 な陽イオン、好ましくは第４級アンモニウム基であることを特徴とする請求項１ 記載の方法。 ３．ペンダントな両性イオンの基において、その陰イオン性の部分がフォス フェートまたはフォスフォネート基、好ましくはフォスフェートジエステル基で あることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。 ４．ペンダントな陽イオンの基が基Ｎ⁺Ｒ⁵ ₃、Ｐ⁺Ｒ⁵ ₃またはＳ⁺Ｒ⁵ ₂であり 、ここで基Ｒ⁵は同一または相異なり、それぞれＣ_{1 〜4}アルキルまたはアリール （好ましくはフェニル）であるか、或いは２個の基Ｒ⁵はそれが結合しているヘ テロ原子と一緒になって炭素原子を５〜７個含む飽和または不飽和の複素環を形 成し、好ましくはＱ¹はＮ⁺Ｒ⁵ ₃であり、ここでＲ⁵はＣ_{1 〜4}−アルキル、好まし くはメチルであることを特徴とする上記の請求項のいずれかに記載の方法。 ５．陰イオン交換材料はペンダントな両性イオンの基およびペンダントな陽 イオンの基を有する重合体で被覆された基質を含むことを特徴とする上記の請求 項のいずれかに記載の方法。 ６．該重合体が （ａ）式Ｉ ＹＢＸ Ｉ 式中Ｂは結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキレ ン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基であ り、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり、 Ｘは両性イオン部分を有する有機基であり、そして Ｙはエチレン型不飽和の重合可能な基である、 の両性イオン性単量体、および （ｂ）式ＩＩ Ｙ¹Ｂ¹Ｑ¹ ＩＩ 式中Ｂ¹は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ¹はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑは陽イオン部分を有する有機基である、 の陽イオン性単量体、 を含む単量体から形成されることを特徴とする請求項５記載の方法。 ７．単量体がさらに式ＩＩＩ Ｙ²Ｂ²Ｑ² ＩＩＩ 式中Ｂ²は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ²はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ²は炭素数が少なくとも６のアルキル基、フッ素置換されたアルキル基 、および少なくとも１個のシロキサン置換基を有するアルキル基から選ばれる疎 水性の基を有する有機基である、 の疎水性の単量体を含んでいることを特徴とする請求項６記載の方法。 ８．Ｂ²およびＱ²が共にＣ_{6 〜24}−アルキル基、好ましくは場合により炭素 −炭素間不飽和結合を含む直鎖のアルキル基、好ましくはＣ_{8 〜16}−アルキルを 表すことを特徴とする請求項７記載の三元重合体。 ９．単量体がさらに式ＩＶ Ｙ³Ｂ³Ｑ³ ＩＶ 式中Ｂ³は結合であるか、または直鎖または分岐鎖のアルキレン、アルキ レン−オキサ−アルキレン、またはアルキレン−オリゴオキサ−アルキレン基で あり、そのいずれも場合により１個またはそれ以上のフッ素置換基を含んでおり 、 Ｙ³はエチレン型不飽和の重合可能な基であり、そして Ｑ³は外部から刺激を加えた場合基質の表面上にあるか或いは重合体上で ペンダントになっている一緒に反応する基と反応し得る反応性の基を有する有機 基である、 の架橋可能な共重合単量体を含んでいることを特徴とする請求項６〜８のいずれ かに記載の方法。 １０．Ｙ、Ｙ¹、Ｙ²およびＹ³はそれぞれ独立に 式中Ｒは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり、 Ａは−Ｏ−または−ＮＲ¹−であって、ここでＲ¹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル基であるか、Ｒ¹は−Ｂ−Ｘ、Ｂ¹Ｑ¹、Ｂ²Ｑ²、またはＢ³Ｑ³であり、Ｂ 、Ｂ¹、Ｂ²、Ｂ³、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³、並びにＸはそれぞれ式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ およびＩＶに関連して上記に定義した意味を有し、 Ｋは基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_p ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ Ｈ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（ Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここで基Ｒ²は同一または相 異なる）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、または場合によりＢと一 緒になった原子価結合であり、ｐは１〜１２、Ｒ²は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキ ル基である、 から選ばれ、好ましくはＹ、Ｙ¹、Ｙ²およびＹ³はそれぞれ同じ基を表すことを 特徴とする請求項５〜９のいずれかに記載の方法。 １１．Ｂ、Ｂ¹、Ｂ²およびＢ³はそれぞれ直鎖または分岐鎖のＣ_{1 〜24}アルキレ ン基を表すことを特徴とする請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。 １２．Ｘは燐酸アンモニウムエステル基を表し、両性イオン単量体は好ましく は式ＶＩ 式中Ｒ、ＡおよびＢは請求項２記載の意味を有し、 基Ｒ³は同一または相異なり、それぞれ水素、Ｃ_{1 〜24}アルキル、アリール 、アルカリール、アラルキルであるか、または２個または３個の基Ｒ³はそれが 結合する窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の複素環を形成し、ｅは１〜 ６、好ましくは２〜４である、 を有することを特徴とする請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。 １３．溶液がその中に陰イオン的に帯電したムコポリサッカリドを懸濁または 溶解していることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の方法。 １４．基Ｎ⁺Ｒ⁵ ₃、Ｐ⁺Ｒ⁵ ₃またはＳ⁺Ｒ⁵ ₂である式Ｑ¹のペンダントな陽イオン 性の基、 ここで基Ｒ⁵は同一または相異なり、それぞれＣ_{1 〜4}アルキルまたはアリ ール（好ましくはフェニル）であるか、或いは２個の基Ｒ⁵はそれが結合してい るヘテロ原子と一緒になって炭素原子を５〜７個含む飽和または不飽和の複素環 を形成しており、そして 陽イオン性の部分が第４級アンモニウムもしくはフォスフォニウム基、または第 ３級スルフォニウム基であるペンダントな両性イオンの基Ｘを有する基質を含む ことを特徴とするイオン交換材料。 １５．両性イオンＸの陰イオンの部分がフォスフェート基またはフォスフォネ ート基、好ましくはフォスフェートジエステルであることを特徴とする請求項１ ４記載の材料。 １６．Ｘが式 式中部位Ｘ¹およびＸ²は同一または相異なり、−Ｏ−、Ｓ−、−ＮＨ−ま たは原子価結合、好ましく、は−Ｏ−であり、Ｗ⁺はアンモニウム、フォスフォ ニウムおよびスルフォニウムの陽イオン性の基、および陰イオン性部分と陽イオ ン性部分とを連結する好ましくはＣ_{1 〜12}アルキレン基から成る基である、 の基であることを特徴とする請求項１５記載の材料。 １７．Ｗが陽イオンの基としてアンモニウム基、好ましくは第４級アンモニウ ム基を含んでいることを特徴とする請求項１６記載の材料。 １８．Ｗ⁺は式−Ｗ¹−Ｎ⁺Ｒ²³ ₃、−Ｗ¹−Ｐ⁺Ｒ^23a ₃、−Ｗ¹−Ｓ⁺Ｒ^23a ₃、また は−Ｗ¹−Ｈｅｔ⁺の中の一つの基であり、 ここでＷ¹は炭素数が１以上、好ましくは２〜６のアルキレンであって、 場合により１個またはそれ以上のエチレン型の不飽和二重または三重結合、二置 換アリール、アルキレンアリール、アリールアルキレン、またはアルキレンアリ ールアルキレン、二置換シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロア ルキルアルキレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンを含み、またＷ¹ 基は場合により１個またはそれ以上の弗素置換基および／または１個またはそれ 以上の官能基を含み、そして 基Ｒ²³は同一または相異なり、それぞれ水素または炭素数１〜４のアルキ ル、好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、あるいは二 つの基Ｒ²³がそれと結合した窒素原子と一緒になって５〜７個の炭素原子を含む 複素環を形成するか、或いはまた３個の基Ｒ²³がそれと結合した窒素原子と一緒 になって各環にそれぞれ５〜７個の原子を含む融合環構造を形成し、また場合に より１個またはそれ以上の 基Ｒ²³は親水性の官能基で置換されており、そして 基Ｒ^23aは同一または相異なり、それぞれＲ²³または基ＯＲ²³であって、 ここにＲ²³は上記定義の通りであり、 Ｈｅｔは芳香族の窒素、燐、または硫黄、好ましくは窒素を含む環、例え ばピリジンであることを特徴とする請求項１６記載の材料。 １９．Ｗ¹が直鎖のアルキレン基、最も好ましくは１，２−エチレンであるこ とを特徴とする請求項１８記載の材料。 ２０．Ｘが式 式中Ｒ¹²は同一または相異なり、それぞれ水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであ り、ｅは１から６、好ましくは２〜４である、 の基であることを特徴とする請求項１５記載の材料。 ２１．請求項５〜１２のいずれかで定義された重合体で被覆された基質を有す ることを特徴とする請求項１４〜２０のいずれかに記載の材料。 ２２．基質が膜の形をしていることを特徴とする請求項２１記載の材料。 ２３．基質がポリエステル、ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビ ニル、鋼、またはセルロースもしくはシリカであることを特徴とする請求項１７ または１８記載の材料。