JP2001506663A

JP2001506663A - ビスステロイド化合物及びキラル錯体の調製のためのそれらの使用

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Publication number: JP2001506663A
Application number: JP52834798A
Authority: JP
Inventors: トルステンモール，ユールク; エネフ，バレンティーン; エベルス，クリスチャン; ハーレ，ミヒャエル; ヒキッシュ，クラウス
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2001-05-22
Also published as: CA2275879A1; EP0849274A1; AU6205798A; WO1998028322A1; EP0946583A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アシル、フッ素、及びX₁R₅（ここで、Ｘ₁は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₅は水素、アルキル、アリールのいずれかであることができる。）を表し、Ｒ₂は、水素及びアルキルを表し；Ｃ−13，Ｃ−14、及びＣ−17の立体化学は、ａ又はｂのいずれかであることができ、Ｘは、酸素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は(R₆)₂P（ここで、Ｒ₆はアリール、アルキル、及びシクロアルキルであることができる。）を表し、Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、トリアルキルシリル、フッ素、及びX₂R₆（ここで、Ｘ₂は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₆は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。）を表し、Ｒ₄は、上記ステロイドの６又は７位内の装置基であって、水素、アルキル、アリール、フッ素、及びX₃R₇（ここで、Ｘ₃は酸素、硫黄又はトリアルキルシリルを表し、そしてＲ₇は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル又はアリールを表す。）の意味をもつものであることができ、そして上記ステロイドのＢ環は、２重結合を全く含まないか又は２つ含む。｝により表されるビスステロイド化合物、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオー及びジアステレオマー誘導体、それらの金属錯体、エナンチオ選択的反応におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】ビスステロイド化合物及びキラル錯体の調製のためのそれらの使用本発明は、ビスステロイド化合物（bissteroidal compounds）、及びさまざまな不斉合成のための触媒として有用なキラル錯体（chiral complexes）の調製のためのそれらの使用に関する。本発明の背景 1980年にNoyori(J．Am．chem．Soc．1980，102，7932)により紹介されたキラル２，２’−ビス−ジフェニルホスフィノ−１，１’ビ−２−ナフトール(Chira l ２，２’−bis−Di phenyl phosphino−１，１’bi−２−naphtol(BINAP))は、実験室から工業規模までの不斉触媒におけるキラル・リガンドとして広い用途をもつ。 Noyori−BINAPの大きな欠点は、240〜320℃における臭素化反応及び所望の試験の全体的な低収率を提供する、分割剤としての樟脳スルホン酸（camphorsulfo ric acid）又は２，３−Ｏ−ジベンゾイル酒石酸のいずれかによる結晶化による BINAP前駆体の遅い分割段階である（Nachr．Chem．Techn．Lab．1996，44，996 ）。 Verhoeveu(米国特許第5,399,771号)による新たな手順は、ジフェニルホスフィノ基の冗漫な導入を回避し、そして１，１’−ビ−２−ナフトール(BINOL)の対応のジトリフレート（ditriflate）のニッケル触媒によるホスフィニル化を介してBINAPのより簡単な調製を提供する。それにも拘らず、BINAPの彼らの改良された合成は、分割剤としてトランス− １，２−ジアミノシクロヘキサンによるBINOLの分割に未だ基づく(J．Org．Chem ．1986，51，629)。ステロイドは、それらの硬い骨格に因り不斉触媒のための潜在的に興味のある化合物であるけれども、不斉触媒におけるキラル・リガンドとしての４，４’− ビス（ステロイド）の合成及びそれらのいずれかの適用は、今までのところ行われていない。本発明は、β−ケトエステル、α−β−不飽和酸及びデヒドロアミノ酸エナンチオ選択的水添のための金属錯体内のキラル・リガンドとしての（Ra）−及び（ Sa）−４，４’−ビス（３−ジフェニルホスフィノエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）のジアステレオ選択的合成及びこれらの新規ビスホスフィンの適用について記載する。本発明の詳細な説明以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アシル、フッ素、及びX₁R₅（ここで、Ｘ₁は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₅は水素、アルキル又はアリールのいずれかであることができる。）を表し、Ｒ₂は、水素及びアルキルを表し；Ｃ−13，Ｃ−14及びＣ−17の立体化学はａ又はｂのいずれかであることができ、Ｘは、酸素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又は(R₆)₂P （ここで、Ｒ₆はアリール、アルキル及びシクロアルキルであることができる。）を表し、Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、トリアルキルシリル、フッ素及びX₂R₆（ここで、Ｘ₂は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₆は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。）を表し、Ｒ₄は、ステロイドの６又は７位における置換基であって水素、アルキル、アリール、フッ素、及びX₃R₇（ここで、Ｘ₃は酸素、硫黄又はトリアルキルシリルを表し、そしてＲ₇は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル又はアリールを表す。）の意味をもつことができ、そして上記ステロイドのＢ環は、２重結合を含まないか又は２つ含む。｝により表されるビスステロイド化合物。一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオ−及びジアステレオマー誘導体。Ｒ₁−Ｒ₇のアルキル基は、低級アルキル置換基、例えば、メチル−、エチル− 、プロピル−、２−メチルエチル−、２−メチル−プロピル−、３−メチル−プロピル−、２，２−ジメチル−エチル−又はブチル基の意味をもつ。Ｒ₁のアシル基は、Ｃ₁−Ｃ₆−基、例えばアシル−、プロピオニル−、ブチル又はヘキサン基の意味をもつ。Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇のアリール基はフェニル−、ベンジル−又は４−メチル−フェニル置換基の意味をもつ。Ｒ₆のシクロアルキル基は、シクロペンチル−又はシクロヘキシル基の意味をもつ。Ｒ₃又はＸ₃のトリアルキルシリル基は、トリメチル−又はtert−ブチルジメチルシリルの意味をもつ。３−ヒドロキシ−１，３，５（10），６，８−エストラペンタエン−17−オン（エクイレニン）（１）は、Wolff−Kishner還元（J．Am．Chem．Soc．1946，68 ，2487）の標準的な条件に供されて、80〜85％の収率でエストラ−１，３，５（ 10），６，８−ペンタエン−３−オール（２）を与える。標的（Ra）−及び（Sa）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール）（ビスエクイレノール）（３）は、金属触媒フェノール・カップリングを介してエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール（２）から調製される。このカップリングは、酸素雰囲気下メチレンクロライド中、触媒量の銅−アミン錯体を用いて行われて（Tetrahedron Lett．1994，35，7983）、ジアステレオマー（Ｓ−３）と（Ｒ−３）が作られる。Noyori BINOL合成に反して、これら２つのジアステレオマーは、フラッシュ・クロマトグラフィーにより容易に分割されることができ、こうして、追加の分割剤を用いたエナンチオマーの長い分割を回避する。新規リガンド（Ra）−及び（Sa）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール）（３）、（Ra）−及び（Sa） −４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（５）、並びに（Ra）−及び（Sa）−４，４’−ビス（３−ジフェニルホスフィノエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（７）の絶対配置は、その絶対配置がＸ線結晶学により測定されるところのリガンド（Ra）−ビス（17−ベーターメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（Ｒ−４）のCDスペクトルに比較したCDスペクトロスコピーにより測定された。さらに、このカップリングのジアステレオ選択性は、50％のジアステレオマー過剰をもって室温におけるＲ−異性体を好む温度依存性を示す。より近い温度においては、この選択性は逆転し、ほぼ同じジアステレオマー過剰をもってＳ−異性体を好む（表１）。両異性体を利用可能にするために、カップリングは、０℃で行われ、92〜96％の併合収率で両ジアステレオマーを選択する。表１．温度に対する銅仲介カップリングのジアステレオ選択性の依存性上記新規化合物（Ｒ−３）と（Ｓ−３）の興味を抱かせる特徴は、それらが、それらのジアステレオ性質にも拘らず、不斉反応のいずれのタイプにおいても真のエナンチオマーとして振る舞うということである。これは、最初に、Noyoriプロトコール後のアセトフェノンのエナンチオ選択的還元におけるビスステロイド（３〜５）のセットをテストすることにより、示された(J．Am．Chem．Soc．1979，101，3129)；（表２）。表２．ビスステロイド・リガンドにより引き起こされるアセトフェノンのエナンチオ選択的還元ａ）GCにより測定表２中の結果は、新規ビスステロイドが、還元剤としてNoyori's BINOLと同様に強力であるということを示している。リガンド（３）と（５）についてのより低いエナンチオマー過剰は、Noyoriプロトコールにおけるように−90℃においてその還元が行われることを防ぐひじょうに低い温度における溶解度の問題に因る。−90℃において完全に溶解性であるリガンド（４）を用いて、アセトフェノンの還元におけるNoyoriと同一のエナンチオマー過剰が達成される。上記還元生成物の絶対配置も、Noyori還元におけるものと同じである。予想されるように、２つのジアステレオマー・リガンド（Ｒ−３）と（Ｓ−３）による還元は、その還元生成物の反対のエナンチオマーを作り出す。ビスステロイドＲ−／Ｓ−４とＲ−／Ｓ−５は、リチウム化４−ブロモ−17β −メトキシ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン（Te trahedron 1991，47，2871）（11）と４−ブロモ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン（14）の銅仲介カップリング（Tetrahedron 19 92，48，2579）により調製された。さらに、ジアステレオマー・リガンド（Ｒ−３）と（Ｓ−３）は、キラル・チタニウム触媒（Ｒ−Ｔｉ−１）と（Ｓ−Ｔｉ−１）に取り込まれた（Tetrahedro n 1991，32，6571）。次ぎにこれらの触媒を、メチルセコン（Methylsecone）のエナンチオ選択的環化のためのキラル・ルイス酸として適用して、顕著に高い収率及びエナンチオマー過剰において３−メトキシエストラ−１，３，５（10），８，14−ペンタエン −17−オンを得た（表３）。表３．Ｒ−Ti−１とＳ−Ti−１によるメチル−セコンのエナンチオ選択的環化大変驚ろくべきことに、触媒Ｒ−Ti−１とＳ−Ti−１は、それぞれ異なる化学的及び光学的収率をもつそれらのジアステレオマーの性質に因り、生成物３−メトキシエストラ−１，３，５（10），８，14−ペンタエン−17−オンを与えた。（Ra）−及び（Sa）−４，４’−ビス（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（６）の合成は、定量的収率においてピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic ac id）無水物によるＲ−／Ｓ−３−トリフルオロメタンスルホン酸化により達成された。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（６）を、83％の収率で上記ジアステレオマーのいずれの異性化を伴わずにビスホスフィン（７）に変換した。エクイリニン（１）から出発して、両ビスホスフィン（Ｒ−７）と（Ｓ−７）を、６４％の全体収率で４つの化学的段階において得ることができる。エピマー・ホスフィン（Ｅ_pi−Ｒ−７）と（Ｅ_pi−Ｓ−７）を、14−Ｅ_pi−エクイレニン（14−Ｅ_pi−１）から出発して、同様の合成配列に従って得ることができる（Tetrahedron Lett．1971，4179）。新規ホスフィン（Ｒ−７）と（Ｓ−７）を、代表例としてメチル−アセトアセテート、Ｎ−アセチル−桂皮酸及びチグリン酸(tiglic acid)の不斉水添のためのルテニウム錯体内のキラル・リガンドとしてテストした（表３）。上記キラル・ルテニウム錯体は、DMF中〔RuCl₂(ベンゼン)〕₂と共にビスホスフィン（Ｒ−／Ｓ−７）を加熱することにより調製される（Tetrahedron Lett． 1991，32，4163）。表４．メチル−アセトアセテートとＮ−アセチル−桂皮酸の不斉水添 ^*１ｈ／100atm／100℃；^**48ｈ／７atm；^***24h／４atm； ^****96ｈ／７atm；〔RuCl₂(ベンゼン)〕₂とビスステロイド・リガンド（７）から合成された新規キラル錯体は、Noyoriの技術水準のBINAP−ルテニウム錯体よりもより強力である。なぜなら、それらは、より広い適用性をもち、そして定量的な収率において極めて高いエナンチオマー純度をもつ一定レンジの基質の調製を可能にするからである。さらに、新規のビスステロイド・リガンド（３〜５）は、アセトフェノンの還元により例示されたケトンのエナンチオ選択的還元のために高く有効であり、そしてメチル−セコンのエナンチオ選択的環化により例示される高く有効なキラル・ルイス酸であることが証明されている。調製例光学回転を、Perkin Elmer 241施光計上で計測し、融点は、補正されず；¹Ｈ −NMR(300MHz)及び¹³Ｃ−NMR（75MHz）スペクトルを、溶媒及び内部参照としてC DCl₃中General Electric QE300上で測定し（7.28ppm，81.9ppm）；Ｊ値を、Hzで与え；IRスペクトルをNicolet 20 SBX上で測定し；質量スペクトルをTRIO２上に記録し；TL CをMerck 60 F 254上で行った。シリカ・ゲル60Ｇ(240〜400メッシュ)をカラム・クロマトグラフィーのために使用した。全ての反応を乾燥窒素又はアルゴン下で行った。１．ホスフィンＲ−／Ｓ−７の合成１．36.3mlのヒドラジン・ヒドレート、435mlのジエチレングリコール及び36. 5gのNaOH（0.91モル）中の53.15ｇの３−ヒドロキシ−１，３，５（10），６，８−エストラペンタエン−17−オン（ｌ）(0.199ｍモル)の懸濁液を、120℃まで油浴上で加熱する。0.5時間、この温度で撹拌した後、この温度を180〜190℃に高め、そしてさらに18時間撹拌する。室温まで冷却した後、この溶液を500mlの氷冷水に添加し、そして次に濃HClでpH０まで酸性にする。この沈殿を濾別し、そして粗生成物を水−エタノール１：１（各１00ml）から結晶化させて、42.7ｇのエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール（２）（85％）；融点＝136.5〜139℃；２．CH₂Cl₂(300ml)中のエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン− ３−オール（２）（10ｇ，20mmol）の溶液に、CuCl（OH）・TMEDA（0.800ｇ，0. 35mmol）を添加し、そしてその溶液を、その混合物を通して酸素をバブリングしながら10〜15分間０℃で撹拌した。この反応をTLCでモニターした。この反応の終わりに、HCl(10％，5ml)を上記混合物に添加し、そしてさらに15分間撹拌した（色は、青色から黄色に変化した。）この混合物を濾過し、そして残渣を真空下で乾燥させて、粗生成物を得た（５ｇ）。CH₂Cl₂で抽出（３×１０ｍｌ）後上記濾液から、さらに4.8ｇの生成物を単離し、これを第１の画分と併合した。この粗混合物を分離して、主要な異性体（59％）として5.9ｇの（Ra）−４，４’− ビス（エストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール）（３）；融点207.4-207.5℃；及びより小さな割合の異性体（37％）として3.7ｇの（Sa）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール）（３）；融点 287.0℃分解（ヘキサン）；を得た。３．トルエン−ピリジン15：１（30ml）中の（Sa）−４，４’− ビス（エストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン−３−オール）（３）（1.8ｇ，3 .6mmol)の溶液に、30分間の期間にわたり、トリフルオロメチルスルホン酸無水物を滴下し、そしてその混合物をさらに30分間撹拌した。この溶液を水で希釈し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。この残渣をSiO₂を通して濾過して、粗生成物(2.8ｇ)を得て、これは、ヘキサンからの結晶化後、2.5ｇの純粋なトリフルオロメチルスルホン酸（Sa）−４，４’−ビス（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタン）（６）（90％）を与えた、融点＝＋168.2℃；（Ra）−４，４’−ビス（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ −１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（６）：上記化合物を、（Sa）−４，４’−ビス（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（６）と同じ手順に従って合成して、再結晶化後に純粋な化合物を得た；融点＝201.9℃．４．ジメチル・アセトアミド（２ml）中のNiCl₂dppe（0.070ｇ，0.13mmol）の溶液に、室温においてジフェニルホスフィン（0.13ml，0.75mmol ）を添加し、そしてこの溶液を100℃に加熱した。45分後、ジメチル・アセトアミド（４ml）中、トリフレート（Ra）−又は（Sa）−４，４’−ビス（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）(１ｇ，1.3mmol)及び１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(0. 62ｇ，5.5mmol)の溶液を、一度に添加し、得られた緑色の溶液を100℃に保ち、そしてジフェニルホスフィンの３つの追加の部分（３×0.13ml)を１，３、及び５時間後に添加した。この反応物を６日間100℃に保ち、そして次にこの暗褐色溶液をMeOHで希釈した。所望の生成物を濾過し、そしてこの濾過ケーキをMeOHで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。この粗生成物(0.820ｇ，80％)をMeOH／Tol 10：１から再結晶化させて0.78ｇの純粋なホスフィン（Ra）−４，４’−ビス（３−ジフェニルホスフィノエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（７）：（70％），及び（Sa）−４，４’−ビス（３−ジフェニルホスフィノエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）７：（70％），を得た。２．ホスフィン（Ｅ_pi−Ｒ−／Ｓ−７）の合成：１．CH₂Cl₂(300ml)中14−エピ−３−ヒドロキシ−１，３，５（10），６，８ −エストラペンタエン−17−オン（14−Ｅ_pi−１）（10ｇ，38mmol）の懸濁液に、CuCl（OH）・TMEDA（0.800ｇ，0.35mmol）を添加し、そしてこの溶液をその混合物を通して酸素をバブリングしながら10〜15分間０℃で撹拌した。この反応を TLCによりモニターした。この反応の終わりにHCl（10％，５ml）をこの混合物に添加し、そしてさらに15分間撹拌した（この色は青色から黄色に変化した）。この有機層をラインで洗浄し、乾燥させ、そして上記溶媒を蒸発させた。この粗混合物(9.9ｇ)を分離させて、5.2ｇの（Ra）−４，４’−ビス（14−エピ−３−ヒドロキシ−１，３，５（10），６，８−エストラペンタエン−17−オン）（52％）；融点293℃分解；及び4.3ｇ（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３−ヒドロキシ −１，３，５（10），６，８−エストラペンタエン−17−オン）（43％）、融点 180℃分解（ヘキサン）；を得た。２．トルエン（60ml）中の（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３−ヒドロキシ−１，３，５（10），６，８−エストラペンタン−17−オン）(2.2ｇ，4.2mmo l)及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４ml，23mmol）の溶液に、30分間の期間にわたりトリフレート無水物(3.6ml，10mmol)を添加した。この混合物を室温において30分間撹拌し、そして次に60℃まで加熱し、そして３時間この温度で保った。この反応の終わりに、上記混合物を冷却し、そしてその上（トルエン）層を分離させ、そして水、２Ｎ HCl及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。この残渣をエタノール（30ml）中に溶解させ、そして２時間PtO₂（0.2ｇ）の存在下、水素(１atm)に晒した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その溶媒を蒸発させて、そしてその粗生成物を酢酸エチル中に溶解させた。この溶液を、NaHCO₃、ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させた。この溶媒を蒸発させ、そしてその粗生成物をSiO₂上で分離させて、（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）(14−Ｅ_pi−Ｓ−６）(2.6 ｇ)（86％）を得た、融点＝115-116℃；（Ra）−４，４’−ビス（14−エピ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（14−Ｅ_pi−Ｒ−６）：上記化合物を、（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（14−Ｅ_pi −Ｓ−６）と同一手順に従って合成して、再結晶化後に純粋な化合物を得た；融点＝204-204.5℃，３．ジメチル・アセトアミド（２ml）中のNiCl₂dppe（0.070ｇ，0.13mmol）の溶液に、室温でジフェニルホスフィン（0.13ml，0.75mmol）を添加し、そしてこの溶液を100℃に加熱した。45分後、ジメチル・アセトアミド（４ml）中のトリフレート（Ra）−又は（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）( １ｇ，1.3mmol)及び１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(0.62ｇ，5 .5mmol)の溶液を一度に添加し、得られた緑色の溶液を100℃で保ち、そしてジフェニルホスフィンの３つの追加の部分（３×0.13ml）を１，３、及び５時間後に添加した。この反応を６日間100℃に保ち、そして次に暗褐色の溶液を、MeOHで希釈した。所望の生成物を濾過し、そしてその濾過ケーキをMeOHで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。粗生成物(0.820ｇ，80％)をMeOH／Tol 10：１から再結晶化して、0.78ｇの純粋なホスフィン（Sa）−４，４’−ビス（14−エピ−３− ジフェニルホスフィノエストラ−１，３，５（10），６，８−ペンタエン）（14 −エピ−７）：（89％）を得た。３．（Ra）−ビス（17ベータ−メトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（４）及び（Ra）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（ 10）−トリエン−３−オール）（５）の合成３．１（Ra）−ビス（17ベータ−メトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（４）の合成：１．ジメチル・ホルムアミド(250ml)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン（８）（20ｇ，51mmol）の溶液に、０℃でｔ−BuOK(7.7ｇ，74mmol)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、そして次に、ジメチル・ホルムアミド（15ml）中のメトキシメチル・クロリド(5.5ｇ，68mmol)の溶液を同一温度で滴下し、そしてさらに１時間撹拌した。この反応を飽和NH₄Clでクエンチし、そして水(130ml)で希釈した。粗生成物を濾過し、そしてエタノールから再結晶化して、21.5ｇの純粋な４−ブロモ−３−メトキシエトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン（９）（95.5％）；融点172℃を得た。２．４−ブロモ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン（９）（20ｇ）を、300mlのメタノール中の10.6ｇのNaBH₄（15ｍモル）で還元して、アルコール４−ブロモ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−ベータ・オール（10）（20ｇ）を得て、これを次の工程のために精製せずに使用した。３．DMF（250ml）中の４−ブロモ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17ベータ−オール（10）（20ｇ，50mmol）の溶液に、０℃ でｔ−BuOK(7.9ｇ，75mmol)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、そして次にジメチル・ホルムアミド（15ml）中のMeJ（9.2ｇ，65ｍモル）の溶液を同一温度で滴下し、そしてさらに15時間撹拌した。この反応を飽和NH₄Clでクエンチし、そして水(130ml)で希釈した。粗生成物を濾過し、そしてエタノールから再結晶化させて、19.7ｇの４−ブロモ−17ベータ−メトキシ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン（11）（94％）を得た；４．THF（250ml）中の４−ブロモ−17−ベータ−メトキシ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン（11）（10ｇ，24.4mmol）の溶液に、−60℃でBuLi（16ml，1.6Ｍ，26mmol）を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そして次にTHF（25ml）中のCuCN（1.1ｇ，12ｍモル）の懸濁液を同一温度で添加した。撹拌を、CuCNがフラスコの底に見えなくなるまで、さらに2.5時間続けた。−100℃まで冷却した後、乾燥酸素を15分間上記混合物に通過させ、これは、深い紫色をもたらした。酸素の流れを止め、そしてその反応混合物を上記温度でさらに30分間撹拌し、そして次に飽和NH₄Clでクエンチし、そしてジエチル・エーテル(100ml)で希釈した。この有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。粗混合物(7.8ｇ)を酢酸エチル−ヘキサン８：１から結晶化させた。固体生成物を濾過し、そして乾燥させて、2.9ｇの純粋な異性体（Ra）−４，４’−ビス（17−ベータ−メトキシ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン）（12）（36％）を得た。この濾液を蒸発させ、そしてその残渣をSiO₂上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチル・エーテル−６：１）により分離して、さらなる生成物(0.2ｇ，２％)を得て、これを最初のものと併合し、そしてさらに精製せずに使用した。５．メタノール／THF／H₂O １：１：0.2(20ml)中の（Ra）−４，４’−ビス（ 17−ベータ−メトキシ−３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン）（12）（２ｇ，３ｍモル）の溶液に、濃HCl（３ml）を添加し、その混合物を室温で25時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO₃で中和し、そしてエチル・エーテル（50ml）で希釈した。この有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物(1.3ｇ，78％)をヘキサン−エチル・エーテル１：１から再結晶化させて、1.1ｇ（Ra）−ビス（17−ベータ−メトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（４）（70％）を得た；融点181℃ ３．２（Ra）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10）−トリエン− ３−オール）（５）の合成：１．ジメチル・ホルムアミド(250ml)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン（20ｇ，60ｍモル）の溶液に、０℃でｔ−Bu OK(9.3ｇ，89ｍモル)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、そして次にDMF(1 5ml)中のメトキシメチル・クロリド(6.3ｇ，78mmol)の溶液を同一温度で滴下し、そしてさらに１時間撹拌した。この反応を飽和NH₄Clでクエンチし、そして水( 130ml)で希釈した。粗生成物を、濾過し、そしてエタノールから再結晶化させて、20.4ｇの４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）− トリエン（14）（90％）を得た；融点85.2℃，２．THF（250ml）中の４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン（14）（12ｇ，31.7ｍモル）の溶液に、−60℃でBuLi（24 ml，1.6Ｍ，38ｍモル）を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そして次にTHF (25ml)中CuCN（1.5ｇ，17ｍモル）の懸濁液を同一温度で添加した。この混合物を、CuCNがフラスコの底に見えなくなるまでさらに2.5時間撹拌した。−100℃に冷却した後、乾燥酸素を15分間上記混合物に通過させた。この酸素の流れを止め、そしてその反応混合物を上記温度でさらに30分間撹拌し、そして次に飽和NH₄Clでクエンチし、そしてジエチル・エーテル(100ml)で希釈した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。上記残渣（10ｇ）をDMF(30ml)中に溶解させ、そしてその溶液に０℃でｔ−BuOK(1.9ｇ，18mmol)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、そして次にDMF(15ml)中のTBDMSCI（2.5 ｇ，65mmol）の溶液を同一温度で添加し、そしてさらに30分間撹拌した。この反応を飽和NH₄Clでクエンチし、そしてエチル・エーテル（50ml）で希釈した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。この粗混合物（11ｇ）をSiO₂上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチル・エーテル−６：１）により分離して、２ｇの結晶生成物（Ra）−４，４’−ビス（３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン）（15）（21 ％）を得て、これを次の工程のために精製せずに使用した。３．メタノール／THF／H₂O １：１：0.2(20ml)中の（Ra）−４，４’−ビス（３−メトキシメトキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン）（15）(２ｇ，3 .3mmol)の溶液に、濃HCl（３ml）を添加し、そして室温で25時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO₃で中和し、そしてエチル・エーテル（50ml）で希釈した。この有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその溶媒を蒸発させた。粗生成物(1.3ｇ，78％)をヘキサン／エチル・エーテル１：１から再結晶化させて、1.3ｇの（Ra）−４，４’−ビス（エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール）（５）（76％）を得た、融点162.5℃，適用の例：１．リガンド（Ｒ−４）によるアセトフェノンの還元 Teflonコートされた撹拌棒を入れた乾燥した50ml Schlenk管に、THF中のLiAlH₄ （1.5ml，0.98Ｍ）の溶液を入れ、そして次にTHF中のエチル・アルコール（0.9 ml，1.7Ｍ）の溶液を約10分間の期間にわたり滴下した。その後、（Ｒ−４）のT HF溶液（３ml，0.53Ｍ）を30分間の期間にわたり滴下した。室温でさらに30分間撹拌した後、上記還元剤を−90℃に冷却した。THF中のアセトフェノン(0.45ml， 0.7Ｍ)の溶液を（20分の期間にわたり）ゆっくりと添加した。この混合物を、上記温度でさらに３時間、そして−78℃で16時間撹拌した。−78℃におけるメタノール(0.5ml)の添加後、この混合物を室温まで暖め、HCl（５％）でpH＝６に中和し、そしてエチル・エーテル（２×10ml）で抽出した。この抽出物のGC分析（25 m FS-Hydrodex−Ｂ−PM，110等温、１bar水素、ｔ°検出器＝280℃，ｔ°カラム＝280℃）は、96.5％ee及び完全な変換を示す。２．リガンド（Ｒ−４）によるオレフィンとｂ−ケトエステルの水添 Teflonコートされた撹拌棒の入った乾燥50ml Schlenk管に、〔Ru Cl₂(ベンゼン)〕₂(0.018ｇ，0.036mmol)、（Ｓ−４）（0.07ｇ，0.073mmol)、及びDMF(１ml)を入れた。得られた茶色の懸濁液を30分間アルゴン下で100℃に加熱して、透明赤褐色溶液を得た。この反応混合物を冷却し、そして１時間１mmHgでそしてその後0.05mmHgで濃縮して、RuCl₂（Ｓ−４）（ＤＭＦ）。を得た。ａ）メチル・アセトアセテートの水添 RuCl₂（Ｓ−４）(DMF)₂の得られた赤褐色固体に、脱気したメタノール（40m l）中のメチル・アセトアセテート(7.3ｇ，63mmol)の溶液を添加し、そして５分間撹拌した。次のこの溶液を125mlのステンレス・スチールのオートクレーブに移し、そして水素（100atm）下及び100℃で１時間、そして次に同圧下及び室温で10時間保持した。過剰の水素を排気した後、上記装置を分解した。その内容物を濃縮した。蒸留(110℃，46mmHg)により、MTPAエステルとしてアッセイされた9 9％eeにおいて、メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシブタノン酸（7.22ｇ，98％〔ａ〕_D＝−50.5，ｃ＝1.4，〔ａ〕₅₄₆＝−58.3，ｃ＝1.4，CHCl₃中）を得た。ｂ）アクリル酸の水添 RuCl₂（Ｓ−４）(DMF)₂の得られた赤褐色固体に、脱気メタノール（40ml）中のα−アセトアミド桂皮酸(3.6ｇ，17mmol)の溶液を添加し、そして５分間撹拌した。次にこの溶液を125mlのステンレス・スチールのオートクレーブに移し、そして室温で及び水素(４atm)下、48時間保持した。過剰の水素を排気した後、この装置を分解した。この内容物を濃縮して3.6ｇの粗生成物を得た。この粗生成物からの少量（0.05ｇ）を過剰のジアゾメタン（エチル・エーテル中の溶液）で処理して、エナンチオマー過剰の測定のための対応のメチル・エステルを得た。このエステルのGC分析（25ｍ Chiralsil-DEX，150°等温、１bar水素、ｔ°検出器＝280℃，ｔ°カラム＝280℃）は、85.7％のeeを示し、そして微量の出発材料を示さなかった。上記生成物の残りを熱水(200ml)中に溶解させ、そしてトルエン（２×30ml）で抽出した。この水を蒸発させ、そして残渣を真空下で乾燥させて、3.48ｇ（96％）（−）−Ｎ−アセチル−フェニル・アラニン、〔ａ〕_D＝−33.7（ｃ＝メタノール中1.0)を得た。ｃ）チグリン酸の水添： RuCl₂（Ｓ−４）(DMF)₂の得られた赤褐色固体に、脱気メタノール（30ml）中のチグリン酸(1.2ｇ，17mmol)の溶液を添加し、そして５分間撹拌した。次にこの溶液を200mlのステンレス・スチールのオートクレーブに移し、そして室温で、そして水素(４atm)下で24時間保った。過剰の水素を排出した後、その装置を分解した。この内容物を濃縮して3.6ｇの粗生成物を得た。この粗生成物からの少量（0.05ｇ）を過剰のジアゾメタン（エチル・エーテル中の溶液）で処理した。この溶液のGC分析（25ｍ Chiralsil-DEX，150°等温、１bar水素、ｔ °検出器＝280℃，ｔ°カラム=280℃）は、90.5％eeを示し、そして微量の出発物質を示さなかった。蒸留（78℃，24mmHg）により、メチル（Ｒ）−２−メチル酪酸(1.15ｇ，92％，〔ａ〕_D＝−17.2（純）を得た。３．（Ｒ−Ｔｉ−１）及び（Ｓ−Ｔｉ−１）によるメチル−セコンのエナンチオ選択的環化：乾燥トルエン（５ml）中の（Ｒ−３）又は（Ｓ−３）（0.094ｇ，0.19mmol）のいずれかの溶液に、アルゴン下で４Ａモレキュラー・シーブ(0.600ｇ，ビーズ１mm)とAgBF₄（0.075ｇ，0.39mmol）を添加し、そしてこの混合物を暗所内で10 分間、音波処理した。次に、(ｉ−PrO)₂TiCl₂の溶液（0.62ml、トルエン中0.302 Ｍ，0.19mm ol)を添加し、そして得られた暗褐色溶液を１時間暗所内で室温で撹拌した。この混合物を−22℃に冷却し、そしてトルエン（１ml）中のメチル−セコンの溶液 (0.300ｇ，１mmol)を滴下した。次にこの反応混合物を20％Na₂CO₃でクエンチした。通常の方法での調製、その後のカラム・クロマトグラフィーにより、14−ベータ−ヒドロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（10），８−テトラエン −17−オン(0.06ｇ，20％，36％ee)、融点＝162.5〜163℃（EtoH）；〔ａ〕_D＝＋26.9°(ｃ＝THF中0.2)、及び３−メトキシエストラー１，３，５（10），８， 14−ペンタエン−17−オン(0.17ｇ，72％，70％ee)、融点＝108.3℃(EtoH)，〔ａ〕_D＝−70.6°（ｃ＝THF中0.12）を得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１２月１６日（１９９８．１２．１６）【補正内容】１．以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アシル、フッ素、及びX₁R₅（ここで、Ｘ₁は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₅は水素、アルキル、アリールのいずれかであることができる。）を表し、Ｒ₂は、水素及びアルキルを表し；Ｃ−13，Ｃ−14、及びＣ−17の立体化学は、α又はβのいずれかであることができ、Ｘは、酸素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は(R₆)₂P （ここで、Ｒ₆はアリール、アルキル、及びシクロアルキルであることができる。）を表し、Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、トリアルキルシリル、フッ素、及びX₂R₆ （ここで、Ｘ₂は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₆は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。）を表し、Ｒ₄は、上記ステロイドの６又は７位内の装置基であって、水素、アルキル、アリール、フッ素、及びX₃R₇（ここで、Ｘ₃は酸素、硫黄又はトリアルキルシリルを表し、そしてＲ，は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル又はアリールを表す。）の意味をもつものであることができ、そして上記ステロイドのＢ環は、２重結合を全く含まないか又は２つ含む。｝により表されるビスステロイド化合物。但し、化合物４，４’−ジ−〔エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール〕を除く。２．一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオ−及びジアステレオマー誘導体。但し、化合物４，４’−ジ−〔エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β− ジオール〕を除く。３．キラル金属錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。４．ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、亜鉛、チタン、アルミニウム、金、ランタノイド類又は混合ランタノイド−アルカリ錯体を含むキラル金属錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。５．全クラスの不斉反応、特に、アルケン、エニアミン、アルデヒド又はケトンのエナンチオ選択的水添、エナンチオ選択的Michael−付加反応、エナンチオ選択的Ene−反応、アルデヒド及びケトンのエナンチオ選択的アルキル化、エナンチオ選択的Diels−Alder反応、及びエナンチオ選択的ヒドロシリル化のための、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、チタン、アルミニウム、金、ランタノイド類又は混合ランタノイド−アルカリ錯体を含むキラル錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者エベルス，クリスチャンドイツ連邦共和国，デー―10318 ベルリン，ラインシュタインシュトラーセ 68 (72)発明者ハーレ，ミヒャエルドイツ連邦共和国，デー―12161 ベルリン，ブランケンベルクシュトラーセ１ (72)発明者ヒキッシュ，クラウスドイツ連邦共和国，デー―12307 ベルリン，ツェッシャーシュトラーセ 14

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アシル、フッ素、及びX₁R₅（ここで、Ｘ₁は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₅は水素、アルキル、アリールのいずれかであることができる。）を表し、Ｒ₂は、水素及びアルキルを表し；Ｃ−13，Ｃ−14、及びＣ−17の立体化学は、ａ又はｂのいずれかであることができ、Ｘは、酸素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は(R₆)₂P （ここで、Ｒ₆はアリール、アルキル、及びシクロアルキルであることができる。）を表し、Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、トリアルキルシリル、フッ素、及びX₂R₆ （ここで、Ｘ₂は酸素及び硫黄を表し、そしてＲ₆は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。）を表し、Ｒ₄は、上記ステロイドの６又は７位内の装置基であって、水素、アルキル、アリール、フッ素、及びX₃R₇（ここで、Ｘ₃は酸素、硫黄又はトリアルキルシリルを表し、そしてＲ₇は水素、トリフルオロメチルスルホニル、アルキル又はアリールを表す。）の意味をもつものであることができ、そして上記ステロイドのＢ環は、２重結合を全く含まないか又は２つ含む。｝により表されるビスステロイド化合物。２．一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオー及びジアステレオマー誘導体。３．キラル金属錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の化合物の使用。４．ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、亜鉛、チタン、アルミニウム、金、ランタノイド類又は混合ランタノイド−アルカリ錯体を含むキラル金属錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の化合物の使用。５．全クラスの不斉反応、特に、アルケン、エニアミン、アルデヒド又はケトンのエナンチオ選択的水添、エナンチオ選択的Michael−付加反応、エナンチオ選択的Ene−反応、アルデヒド及びケトンのエナンチオ選択的アルキル化、エナンチオ選択的Diels−Alder反応、及びエナンチオ選択的ヒドロシリル化のための、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、チタン、アルミニウム、金、ランタノイド類又は混合ランタノイド−アルカリ錯体を含むキラル錯体の製造のための、請求項１及び２に記載の化合物の使用。