JP2001199969A - キナゾリン化合物の製造方法およびその精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンを安全に容易に工業的に製造しう
る方法を提供すること、２−（ピペラジニル）−４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを経済性よく製造
しうる方法を提供すること、および高純度を有する２−
（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンを製造しうる方法を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物を水系溶媒中でピペラジンと反応させ
ることを特徴とする式(II): 【化２】 で表されるキナゾリン化合物の製造方法、および式(II)
で表されるキナゾリン化合物を酸性水中に溶解させ、不
溶物を濾過により除去した後、該キナゾリン化合物を塩
基性下で析出させる式(II)で表されるキナゾリン化合物
の精製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キナゾリン化合物
の製造方法およびその精製方法に関する。さらに詳しく
は、降圧薬として有用なテラゾシン、プラゾシン、ブナ
ゾシン等の製造中間体として有用な化合物であるキナゾ
リン化合物の製造方法およびその精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、２−（ピペラジニル）−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを製造する方法とし
て、ジオキサン、アルコール類などの溶媒中で、２−ク
ロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンと、
ピペラジン、ピペラジン塩酸塩または臭化水素酸塩とを
反応させることによって製造する方法が提案されている
〔ジャーナル・オブ・メディショナル・ケミストリー
(J. Med. Chem.) 、20巻、146 頁 (1977年) 、米国特許
第4,001,237 号明細書、米国特許第4,001,238 号明細
書、特開昭56-150088 号公報〕。

【０００３】しかしながら、これらの方法には、ジオキ
サン、アルコール類などの比較的高価な溶媒や、毒性が
高い溶媒が使用されているため、工業的生産性に劣ると
いう欠点がある。また、特開昭56-150088 号公報に記載
の方法には、２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンを効率よく製造するために、
原料として２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを使用し、該２−クロロ−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリンに対して過剰量のピペラ
ジンまたはその塩を使用する必要があるが、反応後に
は、残存しているピペラジンが廃棄されているため、経
済性の面で劣るという欠点がある。

【０００４】また、前記方法によって製造された２−
（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンには、医薬品原料として使用するのには無視す
ることができない程度の量の不純物が含まれているた
め、高純度を有する２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリンを製造しうる方法の確
立が待ち望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、２−（ピペラジニル）
−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを安全に
容易に工業的に製造しうる方法を提供することを目的と
する。また、本発明は、２−（ピペラジニル）−４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを経済性よく製造
しうる方法を提供することを目的とする。さらに、本発
明は、高純度を有する２−（ピペラジニル）−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを製造しうる方法を
提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式
（Ｉ）：

【０００７】

【化４】

【０００８】で表される化合物を水系溶媒中でピペラジ
ンと反応させることを特徴とする式(II):

【０００９】

【化５】

【００１０】で表されるキナゾリン化合物の製造方法、
（２）式（Ｉ）で表される化合物を水系溶媒中でピペラ
ジンと反応させた後、得られた式(II)で表されるキナゾ
リン化合物を濾取し、その濾液に、式（Ｉ）で表される
化合物１モルに対するピペラジンの量が５〜１５モルと
なるように式（Ｉ）で表される化合物およびピペラジン
を添加し、さらに式（Ｉ）で表される化合物をピペラジ
ンと反応させる操作を１回以上繰り返す前記（１）記載
の製造方法、ならびに（３）式(II):

【００１１】

【化６】

【００１２】で表されるキナゾリン化合物を酸性水中に
溶解させ、不溶物を濾過により除去した後、キナゾリン
化合物を塩基性下で析出させる式(II)で表されるキナゾ
リン化合物の精製方法に関する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明によれば、前記したよう
に、式（Ｉ）：

【００１４】

【化７】

【００１５】で表される化合物を水系溶媒中でピペラジ
ンと反応させることにより、式(II):

【００１６】

【化８】

【００１７】で表されるキナゾリン化合物を製造するこ
とができる。

【００１８】従来、水は、式（Ｉ）で表される化合物を
殆ど溶解しないため、式（Ｉ）で表される化合物と他の
化合物との反応を行なう際の溶媒として適当ではないと
考えられている。ところが、本発明者らが鋭意研究を重
ねたところ、式（Ｉ）で表される化合物とピペラジンと
を反応させる際に水系溶媒を使用した場合には、驚くべ
きことに、この従来の常識に反し、両化合物の反応が円
滑に進行し、しかも副生物であるビス体の含量が少ない
式(II)で表される化合物を高収率で得ることができると
いう、まったく新しい事実が見出されたのである。この
ように、本発明は、従来の常識を覆す斬新でかつ画期的
な発明である。

【００１９】式（Ｉ）で表される化合物は、具体的に
は、２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリンであり、式(II)で表される化合物は、具体的に
は、２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリンである。

【００２０】本明細書にいう水系溶媒とは、水を主成分
とする溶媒をいう。より具体的には、水を５０容量％以
上、好ましくは８０容量％以上、より好ましくは９０容
量％以上含有する水系溶媒が望ましい。

【００２１】水系溶媒の例としては、水、水−アルコー
ル混合溶媒、水−芳香族炭化水素混合溶媒、水−非プロ
トン性溶媒混合溶媒、水−プロトン性溶媒混合溶媒など
が挙げられる。なお、混合溶媒を使用する場合には、水
以外の溶媒の量は、本発明の目的が阻害されない範囲内
で該水以外の溶媒の種類に応じて適宜調整することが好
ましい。これらの溶媒の中では、水が安全性およびコス
ト面から好ましい。

【００２２】水系溶媒の量は、高純度を有する式(II)で
表される化合物を得る観点から、式（Ｉ）で表される化
合物１００重量部に対して、３００重量部以上、好まし
くは５００重量部以上、より好ましくは１０００重量部
以上であることが望ましい。また、水系溶媒の量は、式
(II)で表される化合物を高収率で得る観点から、式
（Ｉ）で表される化合物１００重量部に対して、３００
０重量部以下、好ましくは２５００重量部以下、より好
ましくは２０００重量部以下であることが望ましい。

【００２３】式（Ｉ）で表される化合物とピペラジンと
の反応は、式（Ｉ）で表される化合物およびピペラジン
を水系溶媒に添加することによって行なうことができ
る。

【００２４】ピペラジンの量は、副反応を抑え、式(II)
で表される化合物を高収率で得る観点および製造コスト
をできるだけ抑制する観点から、式（Ｉ）で表される化
合物１モルあたり、１〜１５モル、好ましくは８〜１２
モルであることが望ましい。

【００２５】なお、反応温度は、通常、５０〜１５０℃
程度であればよいが、反応に要する時間を短縮化させ、
なおかつ副生成物量を低減させる観点から、８０〜１１
０℃であることが好ましい。

【００２６】反応終了後、反応混合物を３０〜５０℃、
好ましくは３０〜４０℃の温度に冷却した後、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリを式
（Ｉ）で表される化合物１モルに対して１〜２モル程度
添加し、生成した式(II)で表されるキナゾリン化合物の
結晶を濾取することにより、該キナゾリン化合物を回収
することができる。なお、必要により、回収したキナゾ
リン化合物を洗浄したり、あるいは乾燥させてもよい。

【００２７】なお、キナゾリン化合物の結晶を濾取した
後の濾液には、ピペラジンが含有されている。従来法で
は、このピペラジンが含有されている濾液は、廃棄され
ていたため、経済性に劣るという欠点がある。ところ
が、本発明は、このピペラジンが含有されている濾液を
有効利用することができるので、従来法と対比して、経
済性に格別顕著に優れた方法である。

【００２８】すなわち、キナゾリン化合物の結晶を濾取
した後の濾液には、ピペラジンが含有されているが、そ
の濾液に、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対するピ
ペラジンの量が５〜１５モルとなるように式（Ｉ）で表
される化合物およびピペラジンを添加し、さらに式
（Ｉ）で表される化合物をピペラジンと反応させる操作
（以下、一連の操作という）を１回以上繰り返すことが
できる。この操作を繰り返すことにより、従来法では毎
回廃棄されていた濾液を繰り返し使用することができる
ので、濾液の有効利用、すなわち濾液に含まれているピ
ペラジンの有効利用が図られ、ひいては経済性が高めら
れるのである。

【００２９】式（Ｉ）で表される化合物１モルに対する
ピペラジンの量は、副反応を抑え、式(II)で表される化
合物を高収率で得る観点および製造コストをできるだけ
抑制する観点から、１〜１５モル、好ましくは８〜１２
モルである。

【００３０】なお、この一連の操作を行なう際の反応条
件は、前記した式（Ｉ）で表される化合物をピペラジン
と反応させる際の反応条件と同様であればよい。

【００３１】前記一連の操作は、いわゆる循環式あるい
は多段階式で行なうことができる。前記一連の操作を繰
り返すにしたがい、式(II)で表されるキナゾリン化合物
の純度が低下する傾向にある。したがって、前記一連の
操作を繰り返す回数は、濾液の有効利用による経済性の
向上および純度の向上の観点から、１〜２０回、好まし
くは３〜１５回程度、より好ましくは５〜１０回である
ことが望ましい。

【００３２】なお、得られたキナゾリン化合物の純度を
より一層高めるために、該キナゾリン化合物を精製する
ことが好ましい。

【００３３】キナゾリン化合物の精製は、該キナゾリン
化合物を酸性水中に溶解させ、必要により活性炭や、ラ
ヂオライト（昭和化学工業（株）製、商品名。以下同
じ）などの珪藻土に代表される濾過助剤を添加するなど
の処理を施し、不溶物を濾過により除去した後、キナゾ
リン化合物を塩基性下で析出させることにより、行なう
ことができる。

【００３４】酸性水を調製する際には、酸を使用する。
かかる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸など
の強酸が挙げられる。酸性水のｐＨは、キナゾリン化合
物との塩の生成を容易にするために、３以下、好ましく
は１以下であることが望ましい。なお、酸性水には、キ
ナゾリン化合物と水溶性の塩を生成させるために、キナ
ゾリン化合物１モルあたり、酸が１モル以上、好ましく
は２〜３モル含まれていることが望ましい。

【００３５】酸性水の量は、特に限定がないが、不溶物
の濾過による除去を円滑にし、キナゾリン化合物の回収
率を向上させる観点から、キナゾリン化合物１００重量
部に対して４００〜３０００重量部程度、好ましくは８
００〜２０００重量部程度であることが望ましい。

【００３６】キナゾリン化合物を酸性水に溶解させる際
の酸性水の温度は、キナゾリン化合物の塩酸塩を効率よ
く生成させる観点および精製した塩を確実に水に溶かし
て回収効率を高める観点から、３０〜１００℃、好まし
くは５０〜７０℃であることが望ましい。

【００３７】キナゾリン化合物を酸性水中に溶解させた
溶液に含まれている不溶物の除去は、濾過により行なう
ことができる。かかる濾過方法には特に限定がなく、一
般的には、フィルター濾過法を採用することができる。

【００３８】不純物を濾取した後の濾液からキナゾリン
化合物を回収するために、濾液を塩基性にする。濾液を
塩基性にする際には、塩基を使用することができる。か
かる塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの一般に使用
されている塩基を用いることができる。なお、これらの
塩基は、通常、水に溶解させて水溶液として使用するこ
とができる。

【００３９】前記濾液を塩基性にする際の濾液の液温
は、特に限定がなく、通常、１０〜９０℃程度、好まし
くは室温程度であればよい。また、濾液のｐＨは、キナ
ゾリン化合物の塩酸塩の分解を完全に行なうという観点
から、７以上、好ましくは９〜１３であることが望まし
い。

【００４０】生成したキナゾリン化合物の結晶は、濾取
し、必要により、洗浄したり、乾燥させることにより、
回収することができる。

【００４１】かくして回収されたキナゾリン化合物の結
晶は、高純度を有するものであり、例えば、降圧薬とし
て有用なテラゾシン、プラゾシン、ブナゾシンなどの製
造中間体として好適に使用しうるものである。

【００４２】

【実施例】次に、本発明を実施例等に基づいてさらに詳
細に説明するが、本発明はかかる実施例等のみに限定さ
れるものではない。

【００４３】実験例１および比較実験例１〜２ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１ｇ（０．００４２モル）およびピペラジン３．６ｇ
（０．０４２モル）を表１に示す溶媒５ｍＬに添加し、
９５〜１００℃の温度で４０分間加熱攪拌した後、得ら
れた反応混合物を４０℃以下に冷却した。

【００４４】溶媒として水を使用したときには（実験例
１）、反応混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ｐＨを１０に調整した後、生じた結晶を濾取し、乾
燥させて回収した。

【００４５】溶媒としてトルエンまたはｎ−ブタノール
を使用したときには（比較実験例１または２）、反応混
合物からその溶媒を留去し、得られた残渣に２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０に調整した後、
生じた結晶を濾取し、乾燥させて回収した。

【００４６】上記で得られた結晶は、いずれも、文献
（特開昭60-112787 号公報）に記載されている融点およ
びＮＭＲのデータと一致したことから、２−（ピペラジ
ニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンで
あることが確認された。

【００４７】次に、得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）、純度およびビス体の含有量（液体クロマトグラフ
ィーにより測定）を調べた。その結果を表１に示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】表１に示された結果から、溶媒として水を
使用した場合には、従来汎用されている比較的安価な他
の溶媒を使用した場合と比べて、ビス体の含量が少な
く、高純度を有する式(II)で表される化合物を高収量
（高収率）で得ることができることがわかる。

【００５０】実施例１ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン３６ｇ
（０．４２モル）を水５０ｍＬ中に溶解させ、９５〜１
００℃の温度で３０分間加熱攪拌した。

【００５１】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム２．３５ｇ（０．０４２モル）およ
び水５０ｍＬを添加し、攪拌した後、生成した結晶を濾
取し、乾燥させて回収した。得られた結晶は、文献（特
開昭60-112787 号公報）に記載されている融点およびＮ
ＭＲのデータと一致したことから、２−（ピペラジニ
ル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンであ
ることが確認された。得られた２−（ピペラジニル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は１１．０３ｇ（９１．４％）であり、純度（液体
クロマトグラフィーにより測定。以下同じ）は９６．７
％（ビス体の含量は３．１％）であった。

【００５２】実施例２ 実施例１で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９６．７％）
８．９ｇ（３０．８ミリモル）を０．４モル／Ｌ塩酸水
２１０ｍＬに溶解させ、６０℃で３時間攪拌した。この
溶液に活性炭０．８９ｇを添加した後、不溶物を濾過し
て除去し、濾液に２０％水酸化ナトリウムを添加し、ｐ
Ｈを１０に調整した後、室温（約２５℃）で２２時間攪
拌した。生成した結晶を濾取し、乾燥して２−（ピペラ
ジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
の結晶を得た。得られた結晶の収量（収率）は７．７７
ｇ（８７．３％）であり、純度は９９．９％（ビス体の
含量は０％）であった。

【００５３】実施例３ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン１８ｇ
（０．２１モル）を水５０ｍＬ中に溶解させ、９５〜１
００℃の温度で５時間加熱攪拌した他は、実施例１と同
様にして反応を行ない、２−（ピペラジニル）−４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。得られた
２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンの収量（収率）は１１．３１ｇ（９３．７
％）であり、純度は９４．６％（ビス体の含量は５．１
％）であった。

【００５４】実施例４ 実施例３で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９４．６％）１
１．３ｇ（３９．１ミリモル）を０．５モル／Ｌ塩酸水
１８０ｍＬに溶解させ、６０℃で３０分間攪拌した。こ
の溶液に活性炭１．０ｇおよびラヂオライト１．０ｇを
添加した後、不溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水
酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した
後、室温（約２５℃）で２１時間、氷冷下で１時間攪拌
した。生成した結晶を濾取し、乾燥して２−（ピペラジ
ニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
結晶を得た。得られた結晶の収量（収率）は１０．１６
ｇ（８９．９％）であり、純度は９９．９％（ビス体の
含量は０％）であった。

【００５５】実施例５ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン３６ｇ
（０．４２モル）を水１００ｍＬ中に溶解させ、９５〜
１００℃の温度で４時間加熱攪拌した。

【００５６】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム２．３５ｇ（０．０４２モル）を添
加し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて
２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は１０．８７ｇ（９０．０％）であり、純度は９
８．７％（ビス体の含量は１．１％）であった。

【００５７】実施例６ 実施例５で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９８．７％）１
０．７２ｇ（３７．０ミリモル）、活性炭１．０ｇおよ
びラヂオライト１．０ｇを０．７５モル／Ｌ塩酸水１０
７ｍＬに溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。この溶液
の不溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した後、１０℃
以下の温度で１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、
乾燥して２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンの結晶を得た。得られた結晶の収
量（収率）は９．５７ｇ（８９．３％）であり、純度は
９９．８％（ビス体の含量は０％）であった。

【００５８】実施例７ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン３６ｇ
（０．４２モル）を水１８０ｍＬ中に溶解させ、９５〜
１００℃の温度で４．５時間加熱攪拌した。

【００５９】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム２．３５ｇ（０．０４２モル）を添
加し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて
２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は１０．３ｇ（８５．３％）であり、純度は９６．
９％（ビス体の含量は２．９％）であった。

【００６０】実施例８ 実施例７で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９６．９％）１
０．３ｇ（３５．６ミリモル）、活性炭１．１ｇおよび
ラヂオライト１．１ｇを０．６４モル／Ｌ塩酸水４６ｍ
Ｌに溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。この溶液の不
溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水酸化ナトリウム
水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した後、１０℃以下
の温度で１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、乾燥
して２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリンの結晶を得た。得られた結晶の収量
（収率）は７．２０ｇ（７０．０％）であり、純度は９
９．９％（ビス体の含量は０％）であった。

【００６１】実施例９ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン３６ｇ
（０．４２モル）を水１８０ｍＬ中に溶解させ、８０℃
で１５時間加熱攪拌した。

【００６２】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム２．３５ｇ（０．０４２モル）を添
加し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて
２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は１１．１１ｇ（９２％）であり、純度は９７．２
％（ビス体の含量は１．５％）であった。

【００６３】実施例１０ 実施例９で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９７．２％）１
１．１１ｇ（３８．４ミリモル）、活性炭１．１ｇおよ
びラヂオライト１．１ｇを０．５モル／Ｌ塩酸水１７１
ｍＬに溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。この溶液の
不溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した後、１０℃以
下の温度で１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、乾
燥して２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンの結晶を得た。得られた結晶の収量
（収率）は１０．３９ｇ（９３．５％）であり、純度は
９９．６％（ビス体の含量は０％）であった。

【００６４】実施例１１ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン１０ｇ（０．０４２モル）およびピペラジン３６ｇ
（０．４２モル）を水１８０ｍＬ中に溶解させ、９０℃
で８時間加熱攪拌した。

【００６５】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム２．３５ｇ（０．０４２モル）を添
加し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて
２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は１１．００ｇ（９１％）であり、純度は９５．４
％（ビス体の含量は３．０％）であった。

【００６６】実施例１２ 実施例１１で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９５．４％）
１１．００ｇ（３８．０ミリモル）、活性炭１．１ｇお
よびラヂオライト１．１ｇを０．４６モル／Ｌ塩酸水９
２ｍＬに溶解させ、６０℃で３０分間攪拌した。この溶
液の不溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水酸化ナト
リウム水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した後、室温
で１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、乾燥して２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンの結晶を得た。得られた結晶の収量（収率）
は９．９３ｇ（９０．３％）であり、純度は９９．６％
（ビス体の含量は０．２８％）であった。

【００６７】実施例１３ ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン２０ｇ（０．０８４モル）およびピペラジン７２ｇ
（０．８４モル）を水３６０ｍＬ中に溶解させ、８５〜
９０℃で１０時間加熱攪拌した。

【００６８】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２２．５７ｇ（９３．５％）であり、純度は９
７．０％（ビス体の含量は２．８％）であった。

【００６９】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン７．２ｇ（０．０８４モ
ル）を添加し、８５〜９０℃で１５時間加熱攪拌した。

【００７０】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２３．８３ｇ（９８．７％）であり、純度は９
７．４％（ビス体の含量は２．３％）であった。

【００７１】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン８．６ｇ（０．１０モル）
を添加し、８５〜９０℃で１０．５時間加熱攪拌した。

【００７２】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２３．６７ｇ（９８．０％）であり、純度は９
７．０％（ビス体の含量は２．７％）であった。

【００７３】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン８．６ｇ（０．１０モル）
を添加し、９５℃で６時間加熱攪拌した。

【００７４】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２３．９９ｇ（９９．３５％）であり、純度は９
５．８％（ビス体の含量は３．９％）であった。

【００７５】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン８．６ｇ（０．１０モル）
を添加し、９０〜９５℃で６．５時間加熱攪拌した。

【００７６】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２２．２７ｇ（９２．２３％）であり、純度は９
５．１％（ビス体の含量は４．５％）であった。

【００７７】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン８．６ｇ（０．１０モル）
を添加し、９０〜９５℃で８時間加熱攪拌した。

【００７８】得られた反応混合物を４０℃以下に冷却
し、水酸化カリウム４．７ｇ（０．０８４モル）を添加
し、攪拌した後、生成した結晶を濾取し、乾燥させて２
−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンを得た。得られた２−（ピペラジニル）−４
−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの収量（収
率）は２２．０７ｇ（９１．４％）であり、純度は９
４．６６％（ビス体の含量は４．８％）であった。

【００７９】次に、得られた濾液に、２−クロロ−４−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン２０ｇ（０．０
８４モル）およびピペラジン８．６ｇ（０．１０モル）
を添加し、９５〜１００℃で６．５時間加熱攪拌した。

【００８０】得られた反応混合物に水３６０ｍＬおよび
水酸化ナトリウム３．５ｇ（０．０８８モル）を添加
し、１０℃以下に冷却した後、生成した結晶を濾取し、
乾燥させて２−（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリンを得た。得られた２−（ピペラ
ジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
の収量（収率）は２０．０７ｇ（８３．１％）であり、
純度は９４．２％（ビス体の含量は５．１％）であっ
た。

【００８１】実施例１４ 実施例１３で得られた２−（ピペラジニル）−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（純度９４．２％）
２０．０７ｇ（０．０６９モル）、活性炭１．７ｇおよ
びラヂオライト１．７ｇを０．５モル／Ｌ塩酸水１７１
ｍＬに溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。この溶液の
不溶物を濾過して除去し、濾液に２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した後、室温で１
時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、乾燥して２−
（ピペラジニル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンの結晶を得た。得られた結晶の収量（収率）は
１８．０５ｇ（９０．０％）であり、純度は９９．５％
（ビス体の含量は０．０４％）であった。

【００８２】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、式(II)で表
されるキナゾリン化合物を安全に容易に工業的に製造す
ることができる。

【００８３】また、本発明の精製方法によれば、キナゾ
リン化合物の純度を容易に高めることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物を水系溶媒中でピペラジンと反応させ
   ることを特徴とする式(II): 【化２】 で表されるキナゾリン化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）で表される化合物を水系溶媒中
   でピペラジンと反応させた後、得られた式(II)で表され
   るキナゾリン化合物を濾取し、その濾液に、式（Ｉ）で
   表される化合物１モルに対するピペラジンの量が５〜１
   ５モルとなるように式（Ｉ）で表される化合物およびピ
   ペラジンを添加し、さらに式（Ｉ）で表される化合物を
   ピペラジンと反応させる操作を１回以上繰り返す請求項
   １記載の製造方法。
3. 【請求項３】 式(II): 【化３】 で表されるキナゾリン化合物を酸性水中に溶解させ、不
   溶物を濾過により除去した後、キナゾリン化合物を塩基
   性下で析出させる式(II)で表されるキナゾリン化合物の
   精製方法。