JP2000508325A

JP2000508325A - 新規カルボン酸誘導体、その製造及び使用

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Publication number: JP2000508325A
Application number: JP9536698A
Authority: JP
Inventors: アムベルクヴィルヘルム; クリングアンドレアス; クリンゲダグマー; リーヒャースハルトムート; バウマンエルンスト; ウンガーリリアーネ; ラシャックマンフレート; ヘルゲンレーダーシュテファン; シュルトザビーネ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2000-07-04
Also published as: SK127698A3; AU711293B2; PL329240A1; NO984713L; ZA973096B; CA2250764A1; CN1216042A; AU2636497A; ID19050A; DE19614542A1; BR9708614A; CO4900038A1; HRP970200A2; NZ331704A; AR006593A1; US6103732A; KR20000005366A; WO1997038982A1; NO311802B1; IL126026A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】新規カルボン酸誘導体、その製造及び使用本発明は、新規カルボン酸誘導体、その製造及び使用に関する。エンドテリンは、２１個のアミノ酸から構成されたペプチドであり、これは血管内皮によって合成され、遊離される。エンドテリンは３種の異性形、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３で存在する。次から、”エンドテリン”又は”ＥＴ”は、エンドテリンの１又は全種の異性形を表示する。エンドテリンは、強力な血管収縮剤であり、血管緊張への強い作用を有する。この血管収縮は、その受容体へのエンドテリンの結合によって引き起こされる(Nature、332、411〜415、1988;F EBSLetters、231、440〜444、1988及びBiochem.Biophys.Res.Commun.、154、868 〜875、1988)。エンドテリンの高められた又は異常な遊離が、末梢、腎及び脳の血管での、持続的な血管収縮を引き起こし、これが病気をもたらし得る。文献に記載されているように、エンドテリンの高められた血漿濃度は、高血圧症、急性心筋梗塞、肺性高血圧症、Raynaud-症候群、アテローム硬化症の患者に、及び喘息患者の気道に見られる(Japan J.Hypertension、12、79(1989)、J.Vascular Med.Biology 2 、207(1990)、J.Am.Med.Associa tion 264、2868(1990))。従って、受容体へのエンドテリン結合を特異的に阻止する物質は、前記の様々なエンドテリンの生理学的作用にも拮抗し、従って重要な薬剤である。ところで、一定のカルボン酸誘導体が、エンドテリン受容体に対する良好な阻害物質であることが判明した。本発明の目的は、式Ｉ：［式中、Ｒは、テトラゾール、ニトリル、基ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨに加水分解可能な基を表わし、かつその他の置換基は次のものを表わす：Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオを表わすか、又はＣＲ²は下記のようにＣＲ¹²と結合して５−又は６−員環を形成し、Ｘは、窒素又はＣＲ¹²を表わし、この際、Ｒ¹²は、水素又はＣ₁〜Ｃ₅−アルキルを表わすか、又はＣＲ¹²はＣＲ²又はＣＲ³と一緒になって５−又は６−員のアルキレン−又はアルケニレン環を形成し、これは１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によって置換されていてよく、その中の各々１個のメチレン基は酸素、硫黄、−ＮＨ又は−ＮＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルで代えられていてよく、Ｙは、窒素又はメチンを表わし、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオを表わすか、又はＣＲ³は、前記のようにＲ¹²と結合して５−又は６−員環を形成し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、フェニル又はナフチル（これらは１又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ）又はフェニル又はナフチル（これらはオルト位で、直接結合を介して、メチレン−、エチレン−又はエテニレン基、酸素−又は硫黄原子又はＳＯ₂−、ＮＨ−又はＮ−アルキル基と相互に結合している）又はＣ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルを表わし、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル（この際、これらの基は各々次の基によって１又は数個置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈−アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル又は１個以上例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオによって置換されたフェニル又はフェノキシ）；フェニル又はナフチル（これらは各々１個以上の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン）；１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄−又は酸素原子を含有する５−又は６員のヘテロ芳香族体（これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニルを含有していてよく、この際、フェニル基は、その側で、１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオを有していてよい）；Ｚは、硫黄又は酸素を表わす］のカルボン酸誘導体である。この化合物及び同様にその製造のための中間生成物、例えばＩＩ及びＩＶは、Ｉ個以上の不斉置換炭素原子を有することができる。そのような化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーとして、又はそれらの混合物として存在し得る。作用物質として、エナンチオマー純粋な化合物を使用することが有利である。更に、本発明の目的は、薬剤の製造のための、特にエンドテリン受容体に対する阻害物質の製造のための、前記のカルボン酸誘導体の使用である。式中のＺが硫黄又は酸素である一般式ＩＶの化合物の製造は（エナンチオマー純粋な形でも同様に）、Ｐ４４３６８５１．８に記載されているように行なうことができる。その置換基は一般式Ｉに挙げられたものである本発明による化合物は、例えば、一般式ＩＶ［式中、置換基は前記のものである］のカルボン酸誘導体を、一般式Ｖ：［式中、Ｒ¹³はハロゲン又はＲ¹⁴−ＳＯ₂−を表わし、この際、Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル又はフェニルであってよい］の化合物と反応させる方法で製造することができる。この反応は有利に、不活性の溶剤又は希釈剤中で、好適な塩基、即ち、中間生成物ＩＶの脱プロトン化を引き起こす塩基の添加下で、室温から溶剤の沸点までの温度範囲で行なわれる。そのような溶剤もしくは希釈剤の例は、脂肪族、脂環状及び芳香族炭化水素（これらは各々場合により塩素化されていてよい）、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゾール、トルオール、キシロール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチル及びトリクロルエチレン、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルプロピレンオキシド、ジオキサン及びテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン、スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルスルホキシド及びスルホランである。式Ｖの化合物は、公知であり、部分的に購入可能であり、又は一般に公知の方法により製造することができる。塩基として、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、金属有機化合物、例えばブチルリチウム又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドを用いることができる。式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸、即ち、式中のＲがＣＯＯＨを表わす式Ｉの化合物から出発して、これを先ず、常法で、活性形に、例えば酸ハロゲニド、無水物又はイミダゾリドに変え、次いでこれを、適当なヒドロキシル化合物ＨＯＲ⁸と反応させることによって製造することもできる。この反応は、常用の溶剤中で実施することができ、しばしば、塩基の添加を必要とし、この際、前記のものがこれに該当する。これらの双方の工程、例えば、カルボン酸を水分離剤、例えばカルボジイミドの存在で、ヒドロキシル化合物に作用させることによって簡単にすることもできる。更に、式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸、即ち、式中のＲが基ＣＯＲ¹を表わし、かつＲ¹がＯＭを表わす（この際、Ｍはアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンの当量であってよい）式Ｉの化合物から出発することによっても製造することができる。この塩は、多くの式Ｒ¹−Ａの化合物と反応させることができ、この際、Ａは通常の核離脱性基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、沃素又は場合によりハロゲン、アルキル又はハロゲンアルキルによって置換されたアリール−又はアルキルスルホニル、例えばトルオールスルホニル及びメチルスルホニル又は他の等価の離脱基を表わす。反応性置換基Ａを有する式Ｒ¹−Ａの化合物は公知であるか、又は一般的な専門知識で容易に得ることができる。この反応は常用の溶剤中で実施することができ、塩基（この際、前記のものがこれに該当する）の添加下で有利に行なわれる。式Ｉ中の基Ｒは広汎に変化し得る。例えばＲは次の基を表わす：［式中、Ｒ¹は次のものである：ａ）水素；ｂ）スクシニルイミドキシ基；ｃ）窒素原子を介して結合した５−員のヘテロ芳香族基、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル（これは、１〜２個のハロゲン原子、又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有していてよい）；ｄ）Ｒ¹は更に、基：（ここで、ｋは０、１及び２の値であり、ｐは１、２、３及び４の値であり、Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又は場合により置換されたフェニルを表わし、これは１又は数個の、例えば１〜３個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ）；ｅ）Ｒ¹は更に、基ＯＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は次のものを表わす：水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオン、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウムの陽イオン、又は生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば三級Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオン；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチル；Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、三級ブチル；ＣＨ₂−フェニル（これは、１又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル−又はＣ₃ 〜Ｃ₆−アルキニル基（ここで、これらの基はその側で１〜５個のハロゲン原子を有していてよい）；Ｒ⁸は、更に、フェニル基であってよく、これは１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基を有していてよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− ジアルキルアミノ；１〜３個の窒素原子を含有する、窒素原子を介して結合された５−員のヘテロ芳香族基（これは１〜２個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基を有していてよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ）、特に次のものが挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３− フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロル −１−ピラゾリル、４−ブロム−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１− イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロルイミダゾル−１−イル）；ｆ）Ｒ¹は更に、基：（ここで、Ｒ⁹は、次のものを表わす：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えば特に前記したもの（ここで、これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ−及び／又はフェニル基、例えば前記したものを有していてよい）；場合により置換されたフェニル、特に前記したもの）；ｇ）Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ⁹は、前記のものである）；ｈ）更に、Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同じ又は異なっていてよく、次のものを表わす：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、ベンジル、前記のように場合により置換されたフェニル、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になって、環に閉鎖され、任意に置換された、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されたＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖（これは、１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含有していてよい）を形成する、例えば−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇− 、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂− ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−）］。生物学的有効性に関して、式中の置換基が次のものである一般式Ｉのカルボン酸誘導体（純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマー並びにその混合物としても）が有利である：Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂、Ｒ¹において詳細に挙げられたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル−、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシー、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基及びハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキシを表わすか、又はＣＲ²はＣＲ¹²と下記のように５−又は６−員環に結合する；Ｘは、窒素又はＣＲ¹²、ここで、Ｒ¹²は、水素又はアルキルを表わすか、又はＣＲ¹²はＣＲ²又はＣＲ³と一緒になって、５−〜６−員のアルキレン−又はアルケニレン環を形成し、ここで各々１個のメチレン基は酸素又は硫黄と代えられていていてよく、例えば次のものである： −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−、特に水素、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ−；Ｙは、窒素又はメチン；Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル− 、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基及びハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキシを表わすか、又はＣ−Ｒ³はＣ−Ｒ¹²と前記のよう結合して５−又は６−員環になる；Ｒ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、フェニル又はナフチルであり、これらは１又は数個の、例えば１〜３個の次の基で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル；フェニル又はナフチル（これはオルト位で直接結合を介して、メチレン−、エチレン−、又はエテニレン基、酸素−又は硫黄原子又はＳＯ₂−、ＮＨ−又はＮ −アルキル基と相互に結合している）又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｒ⁶は、特に前記したようなＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル（この際、これらの基は各々１又は数個の次のものによって置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又は場合により置換されたフェニル又はフェノキシ、例えば特に前記したもの；フェニル又はナフチル（これらは各々１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ；１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄−又は酸素原子を含有する５−又は６員のヘテロ芳香族基（これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニルを含有していてよく、この際、フェニル基はその側で、１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、例えば特にＲ⁴で挙げたものを有していてよい）；Ｚは、硫黄又は酸素。式中の置換基が次のものを表わす式Ｉの化合物（純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーもそれらの混合物も）が特に有利である：Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、トリフルオルメチルを表わすか、又は下記のようにＲ¹²と結合して５−又は６−員環になる；Ｘは、窒素又はＣＲ１２を表わし、ここで、Ｒ¹²は、水素又はアルキルを表わすか、又はＣＲ¹²はＣＲ²又はＣＲ³と一緒になって４〜５−員のアルキレン−又はアルケニレン−環、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成し、この際各々１個のメチレン基は酸素又は硫黄に代えられていてよく、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ− Ｏ−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−、特に水素、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃ ）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓを表わし、Ｙは、窒素又はメチンを表わし、Ｒ³は、Ｒ¹で挙げたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルチオ基を表わすか、又はＣ−Ｒ³は前記のようにＣ−Ｒ¹²と結合して５−又は６−員環を形成し、Ｒ⁴及びＲ⁵はフェニル（同じ又は異なる）を表わし（これは１又は数個の、例えば１〜３個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ）；又はＲ⁴及びＲ⁵はフェニルを表わし（これは、オルト位で、直接結合を介して、メチレン−、エチレン−又はエテニレン基、酸素−又は硫黄原子又はＳＯ₂−、ＮＨ −又はＮ−アルキル−基と相互に結合している）；又はＲ⁴及びＲ⁵はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを表わし；Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル（この際、これらの基は各々１又は数個の次のものによって置換されていてよい：ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；フェニル又はナフチル（これは、１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ）；１個の窒素原子及び／又は１個の硫黄−又は酸素原子を含有する５−又は６員のヘテロ芳香族基（これは、１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基を有していてよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル（ここでフェニル基はその側で１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基を有していてよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ））；を表わし、Ｚは、硫黄又は酸を表わす。有利な化合物の例を次の表に挙げる。本発明の化合物は、高血圧、肺性高血圧、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎不全、脳血管痙攣、脳貧血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発の臓器不全、血管内凝結、血管形成術後の後遺症、良性の前立腺肥大、虚血性及び中毒により誘発される腎不全もしくは高血圧、並びに癌疾患、特に前立腺癌及び皮膚癌の治療のための新規の治療的能力をもたらす。本発明のもう１つの目的は、式Ｉの化合物とレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害物質との組合せである。ＲＡＳ−阻害物質は、例えば欧州特許（ＥＰ）第６３４１７５号明細書から公知である。本発明による組合せは、式Ｉの化合物単独でも有効性を示す疾病の治療に、特に高血圧及び慢性心不全の治療のために好適である。この化合物の良好な作用は次の検査で示すことができる：受容体結合研究結合研究のために、クローン化されたヒトＥＴ_A−受容体−発現性ＣＨＯ−細胞及びＥＴ_A−受容体に比較して＞６０％ＥＴＢを有するモルモット小脳膜を使用した。標本膜作製ＥＴＡ−受容体−発現性ＣＨＯ−細胞を、１０％胎子牛血清、１％グルタミン、１００Ｅ／ｍｌペニシリン及び０．２％ストレプトマイシンを有するＦ１２−培地(Gibco BRL、Gaithers burg、MD、USA)中で増殖させた。４８時間後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳと共に５分間恒温保持した。その後に、Ｆ₁₂−培地で中和し、細胞を３００×ｇでの遠心分離によって集めた。細胞の溶解のために、ペレット状物を溶解緩衝液（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０％グリセリン含有）で洗浄し、次いで１０⁷−細胞／溶解緩衝液ｍｌの濃度で、４℃で３０分間恒温保持した。膜を２００００×ｇで、１０分間遠心分離し、ペレット状物を液体窒素中で貯蔵した。モルモット小脳を、ポッター−エルビーエム−ホモジナイザー中で均質化し、１０分間１０００×ｇでのディファレンシャル遠心及び１０分間２００００×ｇでの繰り返しの遠心分離により取得した。結合試験ＥＴ_A−及びＥＴ_B−受容体結合試験のために、膜を培養緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｎＣｌ₂、４０μｇ／ｍｌバシトラシン及び０．２％ＢＳＡ含有）中で、１試験成分当たり蛋白質５０μｇの濃度で懸濁させ、２５℃で、２５ｐＭ［１２５Ｊ］−ＥＴ₁（ＥＴ_A−受容体試験）又は２５ｐＭ［１２５Ｊ］−ＲＺ₃（ＥＴ_B−受容体試験）と共に、試験物質を存在させて及び試験物質の不存在で恒温保持した。非特異性結合を１０^-7ＭＥＴ₁で測定した。３０分間後に、遊離性放射性配位及び結合性放射性配位子を、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター(W hatman、England)を介する濾過によって、Skatron-細胞収集器(Skatron、Lier、 Norwegen)で分離し、フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ−緩衝液、０．２％ＢＳＡでｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上に集めた放射能を、Packard 2200CA液体シンチレーション計数管で定量した。エンドテリン−受容体(subtyp A)−拮抗体に関する検査のための機能性試験管内試験系この試験系は、エンドテリン受容体のための細胞に基づく機能性試験である。一定の細胞は、それがエンドテリン１（ＥＴ１）で刺激される場合に、細胞内のカルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性の色素を負荷させた無傷細胞中で測定することができる。ラットから単離させた１−線維芽細胞（この際、Ａ−サブタイプの内在性エンドテリン受容体が検出された）に、次のように、蛍光色素フラ２−アンを負荷させた：トリプシン化の後に、細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に、２×１０６／ｍｌの密度になるまで再懸濁させ、３７℃で、３０分間、暗所で、フラ２−アン（２μＭ）、プルロニクスＦ−１２７（０．０４％）及びＤＭＳＯ（０．２％）と共に恒温保持した。次いで細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、２×１０⁶／ｍｌまで再懸濁させた。Ｅｘ／Ｅｍ３８０／５１０で１ｍｌ当たり２×１０⁵の蛍光信号を、３０℃で連続的に記録した。この細胞に試験物質を加え、かつＥＴ１と共に３分間の恒温時間後に、蛍光の最大変化を測定した。試験物質を前もって添加しない場合のＥＴ１に対する細胞の応答を対照として用い、１００％とした。生体内ＥＴ−拮抗体試験オスの２５０〜３００ｇの体重のＳＤ−ラットをアモバルビタールで麻酔させ、人工呼吸させ、迷走神経切断術を施し、脊髄破壊（despinalisiert）した。頚動脈及び頚静脈にカテーテルを挿入した。対照動物において、ＥＴ１（１μｇ／ｋｇ）の静脈内投与は、長時間に渡って持続する明らかな血圧上昇に結びつく。試験動物に、ＥＴ１投与の５分間前に、試験物質を静脈内注射した（１ｍｌ／ｋｇ）。ＥＴ−拮抗特性の測定のために、試験動物における血圧上昇を、対照動物におけるそれと比較した。エンドテリン−１誘発されたマウスの”突然死(sudden death)” 試験原理は、エンドテリンにより引き起こされた心臓冠状動脈の狭窄に条件付けられていると思われるマウスの突然の心臓死のエンドテリン−受容体拮抗体での前処置による抑制にある。容量５ｍｌ／体重ｋｇでのエンドテリン１０ナノモル／ｋｇの静脈内注射後に、数分間以内で動物は死ぬ。エンドテリン−１の致死量を、各々、小動物集団で試験する。試験物質を静脈内投与する場合に、大抵その５分間後に、関連集団での致死量のエンドテリン− １注射を行なう。他の適用法の場合には、前与時間は、場合により数時間まで延長する。生存率を記録し、動物の５０％をエンドテリン−心臓死に対して２４時間又はそれ以上防御する有効用量（ＥＤ５０）を調べる。エンドテリン−受容体拮抗体に関する機能性血管試験家兎の大動脈切片に、３７℃及びｐＨ値７．３〜７．４で、クレブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit）溶液中で、２ｇの前緊張及び１時間の弛緩時間後に、先ず、Ｋ⁺−拘縮を起こさせる。洗浄後に、エンドテリン−用量作用曲線を最高まで引く。有能なエンドテリン−拮抗体を、同一の血管の他の標本に、エンドテリン−用量作用曲線の開始前１５分間投与する。エンドテリンの有効性をＫ⁺−拘縮の％で計算する。有効なエンドテリン−拮抗体では、エンドテリン−用量作用曲線の右移動となる。本発明による化合物は、常法で、経口又は腸管外（皮下、筋内、腹腔内）で投与することができる。適用は蒸気又はスプレーで鼻− 口腔を通じて行なうこともできる。用量は患者の年令、状態及び体重並びに適用法に依存する。通例、作用物質１日用量は、経口投与で、約０．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、腸管外投与で、約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。新規化合物は慣用の製剤学的適用形態で、固体又は液体で、例えば錠剤、被膜錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして適用することができる。これらは常法で製造される。この際、作用物質は通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤破解剤、流動調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は発泡剤を用いて加工することができる（H.Sucker et al.:Pharmazeutische Technologie、Tieme-Verlag、Stuttgart、1991参照）。そうして得られた適用形は、作用物質を、通例０．１〜９０重量％の量で含有する。合成例例１２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル５ｇ（１９．６ミリモル）を、無水メタノール５０ｍｌ中に溶かし、０℃で三弗化硼素−エーテレート０．１ｍｌを加えた。０℃で２時間、更に室温で１２時間撹拌した。溶剤を留去し、残分を酢酸エステル中に入れ、炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤の留去後に、弱黄色の油状物５．５ｇ（８８％）が残留した。例２２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−ピロピオン酸メチルエステル２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル１．１５ｇ（４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶かし、炭酸カリウム２７６ｍｇ（２ミリモル）を加えた。次いで、２，６−ジメトキシ−４−クロルピリミジン５２４ｍｇ（３ミリモル）を加え、１００℃で６時間撹拌した。次いで、水１０ｍｌで慎重に加水分解し、クエン酸でｐＨ値５に調整し、酢酸エステルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を留去させた。油状残分（１．９ｇ）を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにかけ、この際、やや不純の油状物６１７ｍｇが得られた。例３２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ− ３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル５５０ｍｇ（１．３ミリモル）を、ジオキサン５ｍｌ中に溶かし、１ｎＫＯＨ−溶液２．６ｍｌを加え、１００℃で３時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌで希釈し、未反応のエステルの除去のために酢酸エステルで抽出した。引き続き、水相を希塩酸でｐＨ１〜２に調整し、酢酸エステルで抽出した。硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶剤の留去後に、泡状の残分（４２５ｍｇ）をＭＰＬＣを介して精製し、この際、泡状の生成物２０５ｍｇ（４０％）が得られた。例４２−（４−メチルキノリン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル５．７ｇ（２０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中に溶かし、水素化ナトリウム（油中５５％）０．９８ｇ（２２ミリモル）を加えた。１５分間撹拌し、次いで２−クロル−４−メチルキノリン３．９ｇ（２２ミリモル）を加えた。暗赤色溶液を室温で１晩撹拌し、水２０ｍｌで慎重に加水分解し、引き続いて酢酸エステルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を留去させた。次いで、残分（８．１ｇ）を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにかけ、この際、不純の生成物２．６ｇが油状物として得られた。例５２−（４−メチルキノリン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２−（４−メチルキノリン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル１．８ｇ（４．２ミリモル）を、ジオキサン２５ｍｌ中に溶かし、１ｎＫＯＨ−溶液８．４ｍｌを加え、６０℃で２０時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌで希釈し、未反応のエステル及び不純物の除去のために酢酸エステルで抽出した。引き続き、水相を希塩酸でｐＨ１〜２に調整し、酢酸エステルで抽出した。硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶剤の留去後に、泡状物１．０ｇが得られた。これを少量の酢酸エステル中に溶かし、室温で１晩放置し、この際、白色結晶の形で生成物２６５ｇが沈殿した。母液を用いてこの方法を繰り返し、更に生成物１６６ｍｇが得られた。総収量：４３１ｍｇ≒２５％融点：１３１〜１３３℃ ＭＳ：Ｍ⁺＝４１３例６２−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸ベンジルエステル２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸ベンジルエステル２．０ｇ（５．５ミリモル）（Ｐ４４３６８５１．８参照）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶かし、炭酸カリウム０．７６ｇ（５．５ミリモル）を加えた。次いで、２−ｔ−ブチル−６−トリフルオルメチル−４−クロルピリジミン１．３２ｇ（５．５ミリモル）を加え、室温で１晩、次いで１００℃で５時間撹拌した。反応を完全にするために、ピリミジン０．５ｇ並びにＮａＨ０．５ｇを添加し、再度、６０℃で６時間撹拌した。最後に、氷水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を留去させた。油状残分（３．５ｇ）は、ｎ−ヘプタン／酢酸エステル（５％）中で結晶した。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。収量：１．６ｇ≒５２％ＭＳ：Ｍ⁺＝５６４例７２−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸ベンジルエステル２．０ｇ（５．５ミリモル）を、メタノール２５０ｍｌ中に溶かし、活性炭上のパラジウム１２０ｍｇ（５％）を加え、水素下で室温で２時間撹拌した。水素吸収の終了後に、触媒をセライトを介して濾別し、溶剤を回転蒸発器で除去した。収量：１．０ｇ≒９８％１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍで表示）：１．３５（ｓ、９Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；６．８（ｓ、１Ｈ）；７．１５〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）第１表に挙げた化合物を同様にして製造することができる。例８前記の結合試験により、次に挙げた化合物について、受容体結合データを測定した。結果を第２表に挙げる。第２表受容体結合データ（K_i-値）

【手続補正書】【提出日】１９９８年１２月２５日（１９９８．１２．２５）【補正内容】請求の範囲 1. 式Ｉ：［式中、Ｒは、テトラゾール、ニトリル、基：を表わし、ここで、Ｒ¹は次のものを表わす：ａ）水素；ｂ）スクシニルイミドキシ基；ｃ）窒素原子を介して結合した５−員のヘテロ芳香族基、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル（これらは、１〜２個のハロゲン原子、又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有していてよい）；ｄ）更に、Ｒ¹は、基：（ここで、ｋは０、１及び２の値であり、ｐは１、２、３及び４の値であり、Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又は場合により置換されたフェニルを表わし、これは１個又は数個の、例えば１〜３個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ）；ｅ）更に、Ｒ¹は、基ＯＲ⁸ 、ここで、Ｒ⁸は次のものを表わす：水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオン、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウムの陽イオン、又は生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば三級Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオン；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチル；Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；ＣＨ₂−フェニル（これは、１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ）、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル−又はＣ₃〜Ｃ₆−アルキニル基（ここで、これらの基はその側で１〜５個のハロゲン原子を有していてよい）；更にＲ⁸は１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノを有していてよいフェニル基であってよい；１〜３個の窒素原子を含有する、窒素原子を介して結合された５−員のヘテロ芳香族基（これは１〜２個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基を有していてよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄− アルキルチオ）、特に次のものが挙げられる：１ −ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロル−１−ピラゾリル、４−ブロム−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４− ジクロルイミダゾル−１−イル）；ｆ）更に、Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ⁹は、次のものを表わす：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えば特に前記したもの（ここで、これらの基はＣ₁〜〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ−及び／又はフェニル基、例えば前記したものを有していてよい）；場合により置換されたフェニル、特に前記したもの）；ｇ）Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ⁹は、前記のものである）；ｈ）更に、Ｒ¹は、次のものであってよく、（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同じ又は異なっていてよく、次のものを表わす：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、ベンジル、前記のように場合により置換されたフェニル、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になって、環に閉鎖され、任意に置換された、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されたＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖（これは、１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含有していてよい）、例えば− （ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₂−）、その他の置換基は次のものを表わす：Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基、又はＣＲ₂はＣＲ¹²と下記のように５−又は６−員環に結合している；Ｘは、窒素又はＣＲ¹²を表わし、ここで、Ｒ¹²は、水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表わすか、又はＣＲ¹²はＣＲ²又はＣＲ³と一緒になって、１個又は２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によって置換されていてよい５〜６−員のアルキレン−又はアルケニレン環を形成し、ここで各々１個のメチレン基は酸素、硫黄、−ＮＨ又は−ＮＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって代えられていてよく、Ｙは、窒素又はメチンを表わす；Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄〜ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基；又はＣＲ³はＣ−Ｒ¹²と前記のように５−又は６−員環に結合している；Ｒ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、フェニル又はナフチルを表わし、これらは１又は数個の次の基で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；又はフェニル又はナフチル（これらはオルト位で直接結合を介して、メチレン−、エチレン−又はエテニレン基、酸素−又は硫黄原子又はＳＯ₂−、ＮＨ−又はＮ −アルキル基と相互に結合している）又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを表わす；Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、この際、これらの基は各々１個又は数個の次のものによって置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル又は１個又は数個の例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオにより置換されたフェニル又はフェノキシ；フェニル又はナフチル（これらは各々１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン）；１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄−又は酸素原子を含有する５−又は６−員のヘテロ芳香族基（これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニルを有していてよく、この際、フェニル基はその側で、１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオを有していてよい）；Ｚは、硫黄又は酸素を表わす］のカルボン酸誘導体。 2. ＲはＣＯＯＨを表わす、請求項１に記載のカルボン酸誘導体。 3. 基Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくとも１個はフェニルを表わす、請求項１又は２に記載のカルボン酸誘導体。 4. Ｒ⁴及びＲ⁵は双方ともフェニルを表わす、請求項３に記載のカルボン酸誘導体。 5. Ｒ⁶は場合によりＯＨ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたＣ₁〜Ｃ₈ −アルキルであり、かつＺはＯである、請求項３に記載のカルボン酸誘導体。 6. ＸはＣＨである、請求項１から５までのいずれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 7. 基Ｘ、Ｙの少なくとも１個は窒素（Ｎ）を表わす、請求項１から６までのいずれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 8. 基Ｒ²、Ｒ³の少なくとも１個は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わす、請求項１から７までのいずれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 9. 高血圧、肺性高血圧、急性及び慢性の腎不全、慢性心不全、脳貧血、血管形成術後の後遺症、前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１から８までいずれか１項に記載の化合物の使用。 10．請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物とレニン−アンギオテンシン−系（ＲＡＳ）の阻害物質との組合せ物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/60 239/60 401/12 401/12 403/12 403/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ダグマークリンゲドイツ連邦共和国Ｄ―69120 ハイデルベルグブリュッケンコプフシュトラーセ 15 (72)発明者ハルトムートリーヒャースドイツ連邦共和国Ｄ―67435 ノイシュタットミュラー―トゥルガウ―ヴェーク５ (72)発明者エルンストバウマンドイツ連邦共和国Ｄ―67373 ドゥーデンホーフェンファルケンシュトラーセ６アー (72)発明者リリアーネウンガードイツ連邦共和国Ｄ―67065 ルートヴィッヒスハーフェンヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者マンフレートラシャックドイツ連邦共和国Ｄ―67256 ヴァイゼンハイムドナースベルクシュトラーセ７ (72)発明者シュテファンヘルゲンレーダードイツ連邦共和国Ｄ―55128 マインツハンス―ベックラー―シュトラーセ 108 (72)発明者ザビーネシュルトドイツ連邦共和国Ｄ―67346 シュパイアードクトーア―エドゥアルト―オルト ―シュトラーセ 13

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ：［式中、Ｒは、テトラゾール、ニトリル、基：を表わし、ここで、Ｒ¹は次のものを表わす：ａ）水素；ｂ）スクシニルイミドキシ基；ｃ）窒素原子を介して結合した５−員のヘテロ芳香族基、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル（これらは、１〜２個のハロゲン原子、又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又は１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有していてよい）；ｄ）更に、Ｒ¹は、基：（ここで、ｋは０、１及び２の値であり、ｐは１、２、３及び４の値であり、Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆−アルキニル又は場合により置換されたフェニルを表わし、これは１個又は数個の、例えば１〜３個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ）；ｅ）更に、Ｒ¹は、基ＯＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は次のものを表わす：水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオン、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウムの陽イオン、又は生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば三級Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオン；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチル；Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；ＣＨ₂−フェニル（これは、１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル−又はＣ₃〜Ｃ₆−アルキニル基（ここで、これらの基はその側で１〜５個のハロゲン原子を有していてよい）；更にＲ⁸は１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノを有していてよいフェニル基であってよい；１〜３個の窒素原子を含有する、窒素原子を介して結合された５−員のヘテロ芳香族基（これは１〜２個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基を有していてよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ）、特に次のものが挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロル−１−ピラゾリル、４−ブロム−１ −ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロルイミダゾル−１−イル）；ｆ）更に、Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ⁹は、次のものを表わす：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えば特に前記したもの（ここで、これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ−及び／又はフェニル基、例えば前記したものを有していてよい）；場合により置換されたフェニル、特に前記したもの）；ｇ）Ｒ¹は、基：（ここで、Ｒ⁹は、前記のものである）；ｈ）更に、Ｒ¹は、次のものであってよく、（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同じ又は異なっていてよく、次のものを表わす：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、ベンジル、前記のように場合により置換されたフェニル、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になって、環に閉鎖され、任意に置換された、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されたＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン基（これは、１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含有していてよい）、例えば−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ₂）₂− Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂− 、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₂−）、その他の置換基は次のものを表わす：Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基、又はＣＲ²はＣＲ¹²と下記のように５−又は６−員環に結合している；Ｘは、窒素又はＣＲ¹²を表わし、ここで、Ｒ¹²は、水素又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルを表わすか、又はＣＲ¹²はＣＲ²又はＣＲ³と一緒になって、１個又は２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によって置換されていてよい５〜６−員のアルキレン−又はアルケニレン環を形成し、ここで各々１個のメチレン基は酸素、硫黄、−ＮＨ又は−ＮＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって代えられていてよく、Ｙは、窒素又はメチンを表わす；Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基；又はＣＲ³はＣ−Ｒ¹²と前記のように５−又は６−員環に結合している；Ｒ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、フェニル又はナフチルを表わし、これらは１又は数個の例えば１〜３個の次の基で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；又はフェニル又はナフチル（これらはオルト位で直接結合を介して、メチレン−、エチレン−又はエテニレン基、酸素−又は硫黄原子又はＳＯ₂−、ＮＨ−又はＮ−アルキル基と相互に結合している）又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを表わす；Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル（この際、これらの基は各々１個又は数個の次のものによって置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル又は１個又は数個の例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルチオにより置換されたフェニル又はフェノキシ；フェニル又はナフチル（これらは各々１個又は数個の次の基によって置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン）；１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄−又は酸素原子を含有する５−又は６ −員のヘテロ芳香族基（これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニルを有していてよく、この際、フェニル基はその側で、１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオを有していてよい）；Ｚは、硫黄又は酸素を表わす］のカルボン酸誘導体。 2. ＲはＣＯＯＨを表わす、請求項１に記載のカルボン酸誘導体。 3. 基Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくとも１個はフェニルを表わす、請求項１から３までのいづれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 4. Ｒ⁴及びＲ⁵は双方ともフェニルを表わす、請求項３に記載のカルボン酸誘導体。 5. Ｒ６は場合によりＯＨ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたＣ₁〜Ｃ₈ −アルキルであり、かつＺはＯである、請求項３に記載のカルボン酸誘導体。 6. ＸはＣＨである、請求項１から５までのいづれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 7. 基Ｘ、Ｙの少なくとも１個は窒素（Ｎ）を表わす、請求項１から６までのいづれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 8. 基Ｒ²、Ｒ³の少なくとも１個は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わす、請求項１から７までのいづれか１項に記載のカルボン酸誘導体。 9. 高血圧、肺性高血圧、急性及び慢性の腎不全、慢性心不仝、脳貧血、血管形成術後の後遺症、前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１から８までの記載の化合物の使用。 10．請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物とレニン−アンギオテンシン−系（ＲＡＳ）の阻害物質との組合せ物の使用。