TW419465B - Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin antagonists - Google Patents
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4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,R2 4 · 五、發明説明（1 ) 本發明關於新穎羧酸衍生物，其製備及用途。 内皮素（Endothelin)係一由21種胺基酸组成之肽類，且 係經由血管内皮細胞製造及釋出。内皮素以三種異構形式 存在：ET-1、ET-2與ET-3。於下文中，"内皮素"或·ΈΤ" 係指内皮素之一或所有異構形式。Endothelin係有效之血 管收縮劑且對脈頻具效應。已知此一血管收縮作用係由内 皮素與其受體結合所致（Nature，332. 41 1-415, 1988; FEBS Letters, 2 3 1, 440-444，198 8 及 Biochem. Biophys. Res. Commun.，154. 868-875, 1988) » I： 内皮素之增加或不正常釋出係引起周邊、腎及腦血管之 持續收縮，此可能導致疾病。文獻業已報導内皮素乃涉及 數種疾病，包括鬲血壓、心肌梗塞、心臟衰竭、腎衰竭、 肺高血壓、瑞氏（Raynaud's)症候群、腦血管痙攣、動脈粥 狀硬化、中風、良性攝護腺腫大及氣喘（Japan J. Hypertension 12., (1989), 79, J. Vascular Med. Biology 2., (1990) 207 J Am. Med. Association 264. (1990) 2868) ° 因此，可顯著抑制内皮素與受體結合之物質應亦可拮抗 内皮素之各種前述生理效應，.故爲有價値藥品。 吾人業已發現特定羧酸衍生物係内皮素受體之良好抑制 劑0 本發明關於具下式I之羧酸衍生物
K4 R R6-Z-C-CH-Ο
木紙張尺度適用中國國家榇準（CNS) A4规格（210X297公茇） --^---^----^------1T-------鋒· (請先閲讀背面之注意事項-)5¾寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5- 五、發明説明（2 ) 其中R爲四唑基、氰基' COOH或可水解或COOH之基固 ，且其他取代基具如下意義： R2 氫' 羥基、NH2、NHfCVCV 烷基）、NCCVCV 烷基）2、 鹵素、C1-C4-娱•基、C1-C4-鹵娱*基、Ci-C4-^氧基、 Ci-C4-南燒氧基或C1-C4-娱》硫基，或CR2係如下與CR12 鍵結而形成一個5-或6-員環； X氮或CR12，其中R12爲氫或C1-C5燒基，或CR12與CR2 或CR3—起形成一 5 -或6 -員伸貌或伸烯環，該環可經— 或二個0：1-(1：4-燒基取代且，於每一情形中，—伸甲基可 經氧、硫、-ΝΗ或-NC〗-C4-烷基置換； Y氮或次甲基； R3 氫、羥基、NH2、NH(C,-C4-烷基）、Ν((ν(：4-燒基）2、 、鹵素、Ci-CV坑基、-鹵抗基、Ct-CU-燒氧基、 Ci-C4-鹵烷氧基、-NH-O-Cj-Cr燒基、Ci-C4-燒硫基或 CR3與CR12係如上述鍵結而形成一 5或6員環； R4與R5(其可相同或不同）： 苯基或葚基，均可經一或更多個如下基團取代：齒素、 確基、氣基、叛基、Ci-C4-燒基、C^-Cc鹵燒基、c!· C4-燒氧基、Ci-C4-鹵燒氧基'苯氧基、Ci-C4-垸硫基、 氣基、Ci-C4·炊氣基或C1-C4-二燒氨基；或 苯基或荅基’其係以鄰位方式直接與如下基圏鍵結：伸 甲基、伸乙基或伸乙烯基、氧或硫原子或S〇2、NH-或 N-娱*基、或C3-C7-環燒基； R6 氫、CVCe-烷基、C3-C6-晞基、c3-C6-炔基或 C3_Cjr環 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公趁） --------^------ΪΤ------線.. (請先閱讀背面之注意事項#%寫本頁} A7 B7 4^946 5 五、發明説明（3 燒基’此等基團可經如下基團取代一或更多次··崗素、 羧基'氬硫基、幾基、硝基、氰基、Cl_c4-烷氧基、c3-c6-烯氧基、c3-c6-炔氧篡、c丨-C4-烷硫基、（：鹵烷氧 基、CI-C4-燒基羰基、d-Cr烷氧羰基' c3-C8-烷基羰 基烷基、烷胺基、二_ q-c^-烷胺基、苯基或苯 氧基或笨基，經如下基團以如一至三次之一至多次取代 :南素、硝基、氰基、Ci-CV烷基、Ci-CV鹵烷基、 Cj-C4-燒氧基、Ci“c4_鹵烷氧基或Ci_c4_烷硫基； 苯基或蓁基，均可經一或更多個如下基團取代：齒素、 硝基、氰基、羥基、胺基、C1_C4•烷基、C1_C4_鹵烷基 、CVC4-烷氧基、Cl_C4_·烷氧基、苯氧基、^^厂烷 硫基、Ct-Cc烷氨基、Cl_C4_二烷氨基、亞甲二氧基或 亞乙二氧基； 一個5-或6-員雜芳族系統，其係含一至三個氮原子及/ 或一個硫或氧原子，且其可帶一至四個南素原子及/或 一或二個如下基囷：Ci，c4_烷基、Ci_c4_齒貌基、Ci_ C4·虎氧基、Ci-C4-^烷氧基、c^-C：4-烷硫基、苯基、苯 氧基或苯羧基’其可能依序用於苯基以帶一至五個自素 原子及/或—至三個下列之基團：CVC4-烷基、Cl_c4- 圉烷基、CVC4·烷氧基、Cl_c4_鹵烷氧基及^^Ci_C4_ 烷硫基； z 硫或氧。 該等化合物及供其製備之中間物（如式Η與IV)係可具一 或更多個經不對稱取代之碳原子，此等化合物可以純對映 ΜΛ張尺度ϋ财關家辟(CNS )八4胁（2Ϊ^Γ2“公整 .· . ^------if------線. f請先閔讀背面之注$項7%·寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -6- A7 B7 五、發明説明（4 體與純非對映異構體或其混合物之形式存在，較佳係使用 對映之純化合物爲活性物質。 本發明另關於使用上述羧酸衍生物以製備藥物，尤指製 備内皮素受體抑制劑。 可如Ρ 44 36 851.8所述般製備通式IV中Ζ爲硫或氧之化 合物，亦以對映之純化合物形式。 0 κ6ζη
II
III
RS—ζ — c—^CH — 〇HΊ I R5 R * IV 裝 依據本發明其中取代基具式i化合物之定義之化合物， 可經由，例如，令具式IV具其取代基具式V化合物之定義 之羧酸衍生物反應而製得 訂 ,R2
XV
線 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 其中，R13爲鹵素或R14-S02-，其中R14可爲C〖_C4·烷基、 Ci鹵烷基或苯基。該反應較佳係於惰性溶劑或稀釋劑 中丑添加合宜鹼（即，使式IV中間物去質子之鹼）、在室溫 至溶劑沸點之溫度下進行。 此等溶劑或稀釋劑之例子有：脂族'脂環族及芳香族垣 -7 - 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4说格（210X297公楚） (41946 5 A7 B7 經濟部中央槁泽扃貝工消費合作社印製 8- 五、發明説明（5 ) 類，其均可經氣化，如己抗、環己烷、石油醚、輕油、苯 、甲苯、二甲苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、氣乙燒、 三氣乙烯，醚類如二異丙醚、二丁醚、甲基第三丁基酸， 環氧丙烷，二呤烷及四氫呋喃，腈類如乙腈及丙猜，酿胺 類如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺與N_甲基吡咯烷嗣，亞 砜及颯類如二甲亞颯及環丁颯。 式V化合物係已知，且某些該等化合物係可購得，或可 以習用方式製得》 可使用之驗有：如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣之驗金屬或 鹼土金屬氫化物，如碳酸鈉或鉀之鹼金屬碳酸鹽之碳酸鹽 ，如氫氧化鈉或鉀之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如丁基 赶之有機金屬化合物，或如二異丙氨基化鋰之鹼金屬酿胺。 式I化合物之製備亦可始自對應之羧酸（即，具式1且尺1 爲海基之化合物）且一開始先以習用方式將之轉成活性形 式（如齒化物 '酸酐或咪唑化物），接著令其與H〇rig合宜 短基化合物反應。此反應可於習用溶劑中進行且通常需要 添加絵（如上述者係合宜檢）β亦可簡化此二步驟，例如， 令該羧酸在如碳化二亞胺之脱水劑存在下作用於該羥基化 合物。 式I化合物之製備亦可始自合宜羧酸之鹽類，即，式I 中R爲COR1且R1爲0Μ而Μ可爲鹼金屬陽離子或鹼土金 屬陽離子之化合物，此等鹽類可與具式Ri_A其中a爲習知 離核性離去基（如：如氣、溴、碘之_素，或如甲苯磺醢基 與甲基績酿基之經卣素、烷基或自烷基取代或未經取代之 私紙張尺度適用中國國家標赚釐} ---^-------¾------π------線 (請先Μ讀背面之注意事項-rii.寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419465 at j---- B7 五、發明説明（β ) 芳基-或烷基磺醯基，或另—相當之離去基）。具-反 代基A之式R!_A化合物係已知或可經一般專家知識^得。 此反應可於習用溶劑中進行，且添加鹼進行係有利者，於 添加鹼之情形中’上述之鹼係合宜者。 ' 式I之基困R係可廣泛變化，R爲，舉例言之，如下基 團 0 f! C—R1 其中R1具如下意義： a) 氫： ' - . b) 琥珀醯亞胺氧基； c) 經由氮原予鍵結之5-員雜芳族系統，例如吡咯基.、吡唑 基、咪唑基及三唑基，其可帶一或二個自素·原子、或— 或二個Ci-Cr统基、或一或二個Ci-C4-境氧基； d) R1另可爲如下基困 .(0)k ·
.II ——0— (CH2)p — s——R7 其中k係0、1或2且p爲I，2，3或4，r7爲 C1-C4-娱•基 ' C3-C7-環娱* 基、C3-C6-歸基、C3-C6-块基 或未經取代或經如下基困取代如一至三次之一或多次 之笨基：鹵素、硝基、氰基、C/-C4-貌基、 基、每基、Ci-CU-燒氧基、Ci-C4·坑硫基、氫硫基、胺 基、C1-C4 -燒胺基、C1-C4 -二燒胺基； !__-9-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格UIOX W7公釐) ~^·--- ----；-------^------11------線 (請先閲讀背面之注意事項/¾寫本頁) 4lMe5 Α7 Β7 五、 發明説明（7 ) e) R1另可爲OR8基團，其中R8係： 氫，如鋰、鈉、鉀之鹼金屬陽離子，或如鈣、鎂與鋇之 驗土金屬陽離子，或如三級G-〇4-燒基胺之生理上可接 受之有機銨離子，或銨離子； c3-c8-環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基與環辛基；
Ci-C8-烷基，尤指c〖-c4-烷基，如甲基、乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基； CH2-苯基，其可經一或更多個如下基團取代：画素、硝 基、氛基、Ci-C4_燒基、Ci-C4·^燒基、幾基、C1-C4-烷氧基、氫硫基、烷硫基、胺基、Ci-Cr烷胺基 、CVC4-二烷胺基、c3-c6-烯基或c3-c6-炔基，此等基 图可帶一至五個齒素原子；
Rs另可爲苯基，其可帶一至五個函素原子及/或一至三 個如下基團：硝基、氰基、CVC4-烷基·、CVC4-鹵烷基 、羥基' CrC4-烷氧基、氫硫基、CVCV烷硫基、胺基 、Ci-CV烷胺基、c!-c4-二烷胺基； 5 -員雜芳族系統，其係經由氮原子鍵結且含一至三個 氮原子並可帶有一或二個卣素原子及/或一或二個如下 基團：CVC4-烷基、CVC4-鹵烷基' CVC4-烷氧基、苯 基、鹵烷氧基及/或Ci-Cr烷硫基。尤需述及者爲 :1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-卜吡唑基、 3’5~ —甲基- l-p比岭基、3 -苯基- Ι- p比咬基、4 -苯基- I-11 比 咕基、4-氣-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1- 本纸張从適用中) A4規格（ιιοΤΊ^Γ) 1-------Μ------IT------終 (請先閲讀背面之注意事項/钬寫本页) 經濟部中央檫芈局貝工消費合作杜印製 10- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（S ) 苯幷咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2:4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-卜基、1-笨幷三唑基、3,4-二 氣-1-咪唑基； f) R1另可爲如下基團 .·- 〇II -NH s R9II 0 其中R9爲： - V - Cj-CV烷基、c3-c6-烯基、c3-c6-炔基、c3-c8-環烷基 ，尤指如上所述者，如上所述，此等基團可能帶一 C 1 -c4-烷氧基、CVC4-烷硫基及/或苯基； 經或未經取代之苯基，尤指上述者； g) R1爲如下基團 〇II -CH2-S- R9 1 〇 其中R9具上述意義； h) R1另可爲 一 RU __________ 1 1 ~_________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ---^-------坤衣------1T------線 (請先閱讀背面之注意事項罗枝寫本S'·) 4 19465 經濟部中央蒙局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 其中R1()與H11可爲相同或不同且具如下意義： 氫、CVCt-烷基、c3-C7-環坑基、C3-C7-烯基、c3-c7_ 炔基、苄基 '苯基，經或未經取代，如上所述： 或R1Q與Ru —起形成一 C4-C7-伸烷鏈，其係封閉而爲 一環且爲未經取代或經取代（如經Ci -C4-烷基取代）’且 其可含一選自氧、硫或氮之雜原子，W-(CH2)4-、-(CH2)5-' -(CH2)6- -(CH2)7-v -(CH2)2-〇-(CH2)2-' -CH2-S-(CH2)2- 、-ch2，nh-(ch2)2-、-(ch2)2-N-(CH2)2-。 就生理效應而言，較佳式I羧酸衍生物（純對映體及純非 C · - 對映異構體或其混合物）係指其取代基具如下意義者： R2氫、羥基、l^CVCV烷基）2、於R1所定義之（VC4-烷 基、C〗-C4-鹵烷基、（VC4-烷氧基、c^-cv鹵烷氧基 及CrCr烷硫基及鹵素原子，尤指氣、甲基、甲氧基、 乙氧基 '二氟曱氧基及三氟甲氧基，或CR2與CR12係 如下述般鍵結成一 5-或6-員環； X 氮或CR12，其中 R12氫或烷基，或CR12與CR2或CR3 —起形成一5-或6-員 伸烷或伸烯環，其中其一伸甲基係可被氧或硫置換， 如-CH2，CH2-0_、_CH=CH-0-、-CH2-CH2-CH2-0-、-CH=CH-CH20-，尤指氫、-CH2-CH2-O-、·0Η(ΟΗ3)-0；Η((Ι；Η3)_Ο-、 c(ch3)=c(ch3)-o-、-CH=C(CH3)-0-或-C(CH3)=C(CH3)-S ; Y 氮或次甲基； R3氫、經基、N(Ci-C4-燒基）2、Ci-CV貌基、CrCV鹵燒 基、CpCV烷氧基、CVC4-鹵烷氧基、d-C4-烷硫基 ___^12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2】〇X297公釐） ~ ---^-------装------II------線 (讀先閲讀背面之注意事項/¾寫本頁)
、發明説明（10 ) 經濟部中央榡準局貝工消费合作杜印袈 及鹵素原子，尤指氣、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟 甲氧基及三氟曱氧基，或C-R3係如上述與C-R12鍵結 成一 5-或6-員環； R4與係相同或不同之苯基或莕基，其均可經如一至三個 之一或多個如下基團取代：_素、硝基、氰基、羥基 、氫硫基、氨基、C1-C4-娱•基、C1-C4 -鹵燒基、Ci-C4_ 烷氧基、CVC4-鹵烷氧基、Ci-C4-烷硫基、CrC4-烷 胺基、二-CrCV烷胺基、CVC4-烷基羰基、Ci-CV烷 氧羰基； 、 · 苯基或莕基，其可於鄰位直接與伸甲基、乙基或伸乙 烯基、氧或硫原子或S02、NH或N·院基、或C3-C7-環乾基鍵結； R G-Cs-燒基、C3-C6-締基、C3-Ce-块基、C3-C8-環娱* 基 ，尤指上述者，此等基團可經如下基囷取代一或更多 次：南素、羥基、氫硫基、羧基、硝基、氰基； c I - C 4 -燒氧基、C 3 - C 6 -缔氧基、C 3 - C 6 -決氧基、C I · C 4 _ 烷硫基、Ci-Cr鹵烷氧基、Ci-Cr烷基羰基、羥基羰基 、C1-C4-燒氧幾基、C1-C4·燒胺基、二-C1-C4-拔·胺基或 未經取代或經取代之苯基或苯氧基，尤指如上述者； 苯基或菩基，其可經一或更多個如下基團取代：鹵素 、硝基、氰基、羥基、胺基、Ci-CV烷基、CVC4-鹵烷 基、Ci-CV烷氧基、CrCr画桡氧、苯氧基、CrC4-跋硫基、C1 - C 4_規*胺基或C1 - C 4_二燒胺基； 5-或6-員雜芳族系統，其係含一至三個氮原子及/或一
本紙張尺度適用中国國家標準（CNS > A4規格（2Ι0χ297公釐） 丨· ^----^------1T------線· (請先閱讀背面之注意事項r4寫本頁) A7 B7 419465 五、發明説明（μ ) 個硫或氧原子’且其係帶—至四個函素原子及/或一或 一個如下基團基：Ci_c4•烷基、Ci-c4·鹵烷基、Cl-C4-烷氧基、CVCV鹵烷氧基、Cl_c4_烷硫基、苯基、 苯氧基或苯基羰基，該苯基可能帶一至五個由素原子 及/或一至三個如下基團：Ci_c4_烷基、Ci_c4_画烷基 、Cl_C4-燒氧基、C!-C4-鹵烷氧基及/或CVC4-烷硫基 ，尤指於R4所述者。 z 硫或氧。 尤其較佳之式I化合物（純對映體及純非對映異構體或其 混合物）係指其取代基具如下意義者： R2 CVC4-燒基、<：丨-(：4-烷氧基、CrCV烷硫基、三氟甲基 或如下述般與R1.2鍵結成一 5_或6_員環； X 氮或CRi2，其中 R12氫或烷基’或CR12與CR2或CR3 —起形成一 4-或5·員 伸烷或伸烯環，如-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-CH2-，其 中於每一情形中之一個伸甲基係可經氧或硫原子置換 ，如-CH2-CH2-0-、-CH = CH-0-、-CH2-CH2-CH2-0-、 -CH=CH-CH20-，尤指氫、-CH2-CH2-0_ ' -CH(CH3)- ch(ch3)-0-、-c(CH3 卜 c(ch3)-o_、-ch=c(ch3)-0-或 -C(CH3)=C(CH3)-S ； Y 氮或次甲基； R3於R1或C-R3所定義tCi-CV烷基、c〗-c4-烷氧基、 C1-C4-貌硫基，或如上述與C-R12鍵結而形成一 5_或6_ 員環； -14- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X29.7公釐） ---^-------^------17------.^ (請先閣讀背面之注意事項/4寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 419485 A7 B7 經濟部_央標準局負工消費合作社印掣 Ζ 五、發明説明Ο2 R4與R5(相同或不同）可經如一至三個之一或更多個如下基 團取代之苯基：卣素、硝基、羥基、Ci_c4_烷基' Ci_c4_ 烷氧基、C^C：4-烷硫基或 R4與R5係苯基，其係於鄰位直接與伸甲基、乙基或伸乙缔 基、氧或硫原子或S〇2、NH或N-烷基；或 R4與R5爲C3-C7-環烷基； R Cl-Cs_烷基、C3_CV缔基或C3-C8-環烷基，其可經如下 基團取代一或更多次：南素、氫硫基、羰基、羥基、 硝基、氰基， .. V <.
Cj-CV燒氧基、C3-C6-烯氧基、Ci_c4_烷硫基； 苯基或葚基’其可經如下基團取代一或更多次：鹵素 、硝基、氰基 '羥基、胺基' Cl_c4_烷基、Ci_c4_画烷 基、CVCV烷氧基、CVC4-EI烷氧基'苯氧基、Ci_c4_ 烷硫基、CVC4-烷胺基或（：〗·<：4-二燒胺基； 5-或6-員雜芳族系統，其係含—個氮原子及/或一個硫 或氧原子且其可帶一至四個由素原子及/或一或二個如 下基團：CVCV烷基、C^C：4·鹵烷基、Ci_c4_烷氧基 、CVCV自烷氧基、Cl-C4·烷硫基、苯基、苯氧基或苯 基羰基，琢苯基可能帶一至五個南素原子及/或一至三 個如下基團：Ci-CU·烷基、卤烷基、Ci_c4•烷 氧基及/或c】-c4-烷硫基； 硫或氧。 .- . 於下表例示較佳化合物之例子β 15- 私紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） — II ! I , I ί n I n I ~ "訂 * ~~- I I —, ί 線 *. f (請先閱讀背面之注意事項孑本頁} A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 1-11 1-10 r CO h—i ΰϊ V"* ^-1 1 U> — 編號 〇 〇 〇 ο ο o o o o 〇 ο X X Ε X X X X X 树 -κ Κ K 1/t -a -a -9 -s -¾ 择t η 〇 〇 Ο ο a ο ο 〇> Ο) ΓΡ ο ο 〇 〇 π |SMe 1 〇 o s: ο 〇 〇> Π) o o a> Ο) η 2： Z 2 2； 2： 2： 2： 2 'Z ζ ζ X Ζ Z 2： Ζ z 2； z z ζ 2： 00 Ο o o 〇 o o 〇 〇 Ν
X (請先閱讀背面之注^'項Η与寫本頁) -裝- 訂 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2iOX297公釐） 五、發明説明（14 ) A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印11
1-32 |1-31 1-30 1-29 1-27 1-26 1-24 1-23 Ν2, Mm ΕίΜ ΗΜ NU ΝΜ ΜΙ Nil Nil ΕίΜ 编號 〇 〇 Ο 〇 ο Ο 〇 ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο 〇 ο ο ο X X X X X X X X X X X X X X κ X X X 3： X Ή 舛 舛 树 •κ 7i ίΛ X X X X η: X X X ffi X X ffi X X X Ο Ο π c* -9 9 〇 〇 ο ο ο ο 9 ο ο ό ο 6 ο ό ο h 〇 ό ο ο ο η 輙 ό 1 yp\ X a π X tsj X Ν> Κ X Κ X X ο ο η η ο η ή fO ΙΌ to ts> ϊτ" 1 X 5= 1 1 5= 1 f X ts> r 5= r Gy 〇 Ο 2 CP Ο ο ο ο α> a ο Ο Ο 〇 ο Γ1 〇> 〇> fD ο ο X ο ο Ο ο η) Ο) Λ UJ 〇 SMe Ο ο SMe ο ο ο ο κ 〇 CO Ο Γϊ ο Ο ο Ο CD S Ο η> η> ο η> α> 2 π> Of Ζ Ζ ζ X 2： ζ Ζ 2： ζ 2： 2 2 2： 2 ζ 2： ζ ζ 乂 2： 2： ζ 2： 2； 2； X 2： 2： 2： 'Ζ 乂 2： 2： 2： Ζ 'Ζ 乂 ζ 2； ζ 〇 〇 ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο ο ο 〇 〇 OO N 裝 !ίι 訂 "線 f * (請先閱讀背面之注意事項孑填麻本頁) -17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格UIOX297公釐） 419465 A7 B7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
—^---丨‘----装------ir------^ (請先閱讀背面之注意事項罗¾寫本頁) -18 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ri19 4 6 5 A7 B7 五、發明説明（16 )
1-74 1-73 1-72 1-71 1-70 1-69 1-68 1 |I-66 |I-64 MlJ Mil (1-60 | ML! NlJ 編號 S s s s OH X s s s S s S X S s S s g s s S 苯基 苯基 l苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 i 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 1苯基 苯基 笨基 苯基 苯基 苯基 正丙基 正丙基 正丙基 正丙基 i 正丙基 正丙基 正丙基 正丙基 HO-(CH2)3- HO-(CH2)3- ί |ho-(ch2)3- ho-(ch2)3- HO-(CH2)3- HO-(CH2)3- HO-(CH2)3- H〇-(CH2)3- HO-(CH2)3- ho-(ch2)3- ho-(ch2)3- HO-(CH2)3- ho-ch2-ch2- OMe OMe 2 ο I 乙基 1 OMe 1 - "Ί OMe _1 乙基 Ί I OMe OMe OMe 「OMe | r& I 乙基 1_ 1 OMe OMe 乙基 η •η SMe fD 乙基 a> OMe _1 a> OMe | 2 OMe (D |〇Me n SMe 〇> 乙基 2 n> OMe OMe a z 2 2； 之 2 之 2 2： 2； 2： z； 2； 2 2： "Z X Z 2： 2； 2； 2： 2ί 2； 2： 2 2： 2： 2： 2： z < o o 〇 〇 〇 Ο 〇 〇 t/3 (/3 OT3 0T3 〇 〇 O o 〇 〇 〇 〇 OQ N 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項/4寫本頁) 本紙張尺度適用中囡國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-95 fl-94 1-93 1-92 1-91 |Ι-90 1-89 1-88 Mil |1-86 Mil fl-84 Π NlJ Mm |Ι-80 1 Mil Ml Nil 編號ι 〇 〇 Ο Ο Ο ο 〇 〇 〇 〇 ο Ο 〇 Ο 〇 〇 ο 〇 〇 〇 〇 a κ X X S π X X re κ X X X κ Ε X 5 X •Η -9 -a -Q 半a a 择t η SMe η ο ο 〇 〇 〇 〇 π> Λ 〇 〇 t> 〇 〇 Λ % η» 2： 〇 ο 〇 n> α» (Ϊ ΓΡ Πϊ Π Ο 〇 Ο s 〇 η SMe ο s 〇 2： 〇 〇 U» ο Ο ο 〇 §: ο 〇 η 〇 ο ο 〇> a η CD 〇 2： ζ ζ ζ ζ Ζ 2： ζ 2： Ζ 之 % 2； •ζ ζ ζ 2： Ζ X 2： ζ ζ ζ 艺 ζ 'Ζ Ζ ζ 2 2 2 ζ 'Ζ 之 'Ζ 〇 ο ο ο ο m C/1 00 00 〇 ο 〇 〇 〇 Ο 〇 〇 0〇 ij〇 C/3 Ν I 1 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項H.u寫本頁) -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 419465 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 1-116 1-115 1-114 |ΐ-113 |I-112 I-lll 1-110 1 1-109] |l-108 1 |I-107 1 |Μ06 |ΐ-105 1 |l-104 1 |M03 I |I-102 1 |i-ioi | |ΐ-ιοο 1 Mm Mm 編號 〇 Ο ο Ο o o 〇 o o ο Ο ο o o o o ο O O 〇 o X X κ X X X X E X X ffi X ad X ffi K X X X 5 辦 -κ -K -κ 树 舛 •K -K K t- 6 S o 2 十 K ~^'r ή Q Ο 1 ο ? 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Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 1-242 1-241 1-240 [1-239 1-238 1-237 |ΐ-236 ； |Ι-235 1 |ΐ-234] |l-233 1 |ΐ-232 1 |l-231 1 |l-230 1 jl-229 1 |l-228 1 |Ι-227 1 |Ι-226 1 |ΐ-225 丨 |Ι-224 1 1-223 |Ι-222 1 編號 〇 Ο X 〇 〇 O Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο X X ffi X X X X X X X κ X X X X X X X X X 亡 f· f" 令 亡 Ψ、 -κ p p pt pt ρ pf p( ρ -K 树 κ L^I -Q -a -s -9 -¾ X X X X -s -9 -s -s -¾ -¾ -¾ ο 〇 ο Ο ο π ο 〇 5¾ a X KJ X to 圧 to 株t ο ό η 6 X to I X κ X Κ·> 1 75- ο 〇 η Ο (Ν Λ Πϊ ο η ο O'* π> ο ο 〇 O'* fD Π> Ο Γΰ ο Λ Λ Λ S π 2 Γ» 2 ο 2 (D rt n> η a 积 CD ο π> Ο ο ο 駟 rt Ο 〇 n n n η η η ο Ο ο 〇 η η η ο η η Ε Ο η η X ο X X π: κ κ X a X X κ X ία X X ffi X X 2 z z 2： ζ 2： 2 'Ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ 2 ζ 2： Ο o O O Ο ο ο ο ο ο 〇 〇 ο ο 〇 C/a cn C/3 〇 ο N -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項/.植寫本页) 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1-263 1-262 1-261 1-260 1-259 1-258 |I-257 1 |l-256 ㈣ |l-254 1 |ΐ-253 W-252 ] Ml] \l-250\ p249 | |l-248 ] [1-247 | |l-246 | 1-245 1 丨1-244 | 1-2431 編號丨 S X § 〇 X s s s s s S § § X s s OH X § S s s 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 1 苯基 笨基 1 苯基 m \ 苯基 苯基 I苯基 苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣笨基 4-氣笨基 4-氣苯基 k 乙基 甲基 甲基 甲基 甲基 甲基 i 甲基 i 甲基 甲基 ！ 甲基 甲基 甲基> I甲基… l乙基 乙基 乙基 HO-CH2-CH2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- 甲基 OMe 乙基 a> OMe OMe OMe o u> η 乙基 ο Ο |〇Me | OMe OMe OMe ro OMe 乙基 2 a Ο u* OMe Λ s a> a> OMe o •n UJ 乙基 2 a 乙基 α> s: α» Ct OMe : n SMe a a a> 乙基 Of 乙基 'Z z Z 2ί 2 z z 之 z 2： 2： 之 n n a n X n η X X η η n o ffi 〇 X n ffi n X 〇 ο X Ο κ η n o X 乂 乂 2： z 2： z 2； ο CO cn C/5 O O 〇 ο 〇 ο O O 〇 〇 O 〇 o o o 〇 N _-28- 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） —----^-----^------ΐτ------# (請先閱讀背面之注意事項老植寫本頁) Α7 r /LI-- 五、發明说明（26 ) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1-284 1-283 1-282 1^281 1-280 1-279 1-278 1-277 1-276 p275 l |l-274 |l-273 | [1-272 ] p271 |ΐ^270 1 \l-269 1 f-268 | 1-267 | |l-266 1 ;[265 1 1-264 1 编號 § s s X S X § s g s s § s s s g s s s S § 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 1 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 A »* 4-OMe-苄基 4-OMe-苄基 丙基 丙基 丙基 丙基 〇 〇 η a X κ» ό X NJ 1 Ο ο η ή X η X 〇 Ο η η X to π X to HOOC-CH2-CH2- I HO-CH2-(CH-OH)-CH2- HO-CH27(CH-OH)-CH2- HO-CH2r(CH-OH)-CH2- HO-CH2-(CH-OH)-CH2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- 乙基 乙基 乙基 OMe OMe 乙基 π> OMe OMe 乙基 2 η OMe OMe ] 乙基 丨 OMe OMe 乙基 OMe OMe 乙基 Ο OMe 〇 OMe 2： fD s Π) Ο OMe CD ο S a OMe σ §： Π) 2 a |〇Me | o 〇 OMe 1_ Ο) CD 2： 2： 2： ζ Z 2 乂 ζ z 2： z 2： 2： 2 2J 2： 2； ζ Z X η X o re Π X Ο Κ Ο X Ο Ο w Ο Κ n w o X o X 〇 X o X o E o X 〇 X n X n X Π X ο X n K 弋 ο O ο ο 〇 Ο 〇 ο 〇 o o o o O o o O O ο ο O N _-29- 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） . 裝 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項Hit,寫本頁) 419465 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 1-305 1-304 1-303 |l-302 JI-301 1-300 μ-299 1-298^ |l-297 ] |I-296 1 1-295] [1-294 ] |l-293 \l~292 | |I-291 1 |l-290 | |1-289^ (1-288 | |l-287 ] |l-286] [1-285 1 編號 S OH S s s S ο μ-ρ4 s s g § § s s § X X OH s X § 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-亂苯基 4-氣苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯*基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 苯基 苯基 乙基 乙基 曱基 甲基 甲基 1 甲基 ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- ho-ch2-ch2- 乙基> 乙基， 乙基 乙基 甲基 甲基 甲基 甲基 4-OMe-苄基 4-OMe-苄基 σι η OMe OMe 乙基 2 Π» OMe OMe 乙基 | ... I Me _1 OMe OMe Μ a OMe 1乙基 n> OMe OMe 乙基 〇 η Γϊ OMe 2 ο σ OMe o 〇 Λ OMe o κ ft a> OMe α> s n> 〇 OMe Π> a> 2： Z z ζ ζ Z z 2； 乂 Z z 2： z z 2； z 2： z X η Ο 〇 η ffi η κ η κ 〇 X n X n X η X n X o X n X n X 〇 n n X n X n X 〇 n X ο ο O ο ο ο o o O 〇 O O 〇 O o o o O 〇 〇 O Ν -30- 裝 ’一線 (請先聞讀背面之注意事項7^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） λ\9Α65 經濟部中央標準局真工消費合作社印製 五、發明説明（2δ ) 1-310 1-309 (1-308 丨 |ΐ-307 [1-306 1 编號 〇 Ο Ο Ο 〇 X κ DC X 亡 p ρ ρ ρ η 辦 Ul X κ X 〇 Π 9 cS Ο ή ο 6 X ΚΙ Ε KJ κ Ν» X κ> η ή Π ή Κ to 1 w ί X κ κ ο s ο ο ο Πϊ ο α> 2： π> CD η» 〇 ο Λ 2： 之 2： 2： ζ X Ο Ο η Ο ο X X X Κ： Ο 〇 ο Ο ο Ν I. I I II I H Ί I . n I 1 訂 冷， *' (請先閲讀背面之注意事項茗垓寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (29 ) 本發明化合物係提供治療高血壓、肺高血壓、心肌梗塞 、心絞痛、急性腎衰竭'腎功能不全、腦血管痙擎、腦部 缺血、蛛膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈粥狀硬化、内毒 素休克、内毒素引發之臟器衰竭、血管内凝血、血管成形 術後再狹窄、良性攝護腺腫大、或引缺血或中毒所引起之 高血壓或腎衰竭、及癌症，尤指護腺與皮膚癌之新穎療效 β本發明另關於式I化合物與腎活素-血管加壓素系統 (RAS)之抑制劑之結合。RAS抑制劑係揭示於，例如，Ερ 634 175 〇 依據本發明之組合係適於治療不整，式Ϊ化合物本身亦 呈現效益’尤指治療高血壓與慢性心臟衰竭。 可由下列測試顯示該等化合物之良好效益： 受體結合研究 以可表現人類ΕΤα受體之經選殖CHO細胞及相對於ΕΤα 受體具>60% ΕΤβ之天竺鼠膜進行結合研究。 膜製備 於含10%胎牛血清、1，％谷氨醯胺、100 E/ml盤尼亞林與 0 2%鏈霉素之 F12 介質（Gibco BRL, Gaithersburg，MD，USA) 中成長該可表現ETA受趙之CHO細胞，於48小時後，以 PBS清洗細胞卫以含〇 05%胰蛋白酶之pbs培養5分鐘，接 著以F!2介質進行中和並於3〇〇 X g離心收集細胞。以溶解 緩衝液（5 mM參-HC1，pH 7·4具10%甘油）短暫清洗該片以 溶解細胞，且於4 °C以每毫升溶解緩衝液107個細胞之濃度 培養30分鐘，於20,0〇0 X g離心1 〇分鐘該膜，且於液態氮 本紙張尺度適财 _ ) AAim ( 210X297*t ) '~~--— : ： 參------1T------^ (諳先閱讀背面之注意事項茗¾寫本頁) A7 B7
A Αβ 5__ 五、發明説明（so ) 貯存該片。 將天竺鼠之小腦於Potter-Elvejhem攪拌器中授勻、且於 1000 X g以差速離心歷1〇分鐘並於2 〇,〇 〇〇 X g對上潑液進 行離心歷10分鐘取得。 結合測定 就eta與etb受體結合測定而言，係將膜懸浮於每個測 定混合物蛋白質气度50 pg之培養緩衝液（50 mM參-HC1， pH 7.4 具 5 mM MftCl2 ' 40 pg/ml 杆菌肽及 0.2% BSA)，且 於25 °C、在有及無測試物質存在下、以25 pM [丨25ι]胃ΕΤι (Ετ 受體測定）或25pM [125I]-RZ3 (ETB受趙測定）培養，以ι〇-7 μ ΕΤ!測足非特定結合。於1 〇分鐘後，以skatron細胞收集器 (Skatron，Lier，挪威）内之GF/B玻璃纖維過濾器（Whatman ’英國）進行過濾’以分離游離與經結合之放射配體，且以 冰冷參-HC1緩衝液、pH 7.4具0.2% BSA清洗過濾器。使 用Packard 2200 CA液體閃爍計數器量化收集於過滤器上之 放射活性。 活體外功能性測定系統以尋找内皮素受體（次型A)拮抗劑 此測定系統係一對於内皮素受體之以功能性、細胞爲主 之測疋。當以内皮素l(ETi)刺激特定細胞時，其於細胞内 之鈣濃度便增加’此增加可經由荷有鈣敏性染料之完整細 胞來量測。 如下於分離自老鼠且業已於其内偵得A型内生内皮素受 體之1-成纖維細胞上載負螢光染料Fura 2-an :於胰蛋白酶 化後，將細胞再懸浮於緩衝液A (120 mM NaCl、5 mM KC1 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ,'：----^------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項-ί填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 -33 ，参 本丨 4'糾1¾¾4號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月）
五、發明説明（ 、l-5mM MgCl2、1 mM CaCl2、25 mM HEPES、i〇 mM 葡萄糖、pH7.4)至2χl06/ml密度且以FuΓa2_am(2μM) 、Pluronic F-127 (0.04%)及 DMS〇 (0.2%)於 37 t：黑暗中培 養歷30分鐘’接著以緩衝液a清洗細胞且以2 χ 1 〇6/ml再 懸浮之α 持續於30 °C以Ex/Em 380/5 10記錄來自每毫升2 X 1〇5個 細胞之螢光訊號，且於培養3分鐘後’將測試物質與ET j 加至細胞並測定螢光之最大變化。以細胞於未先添加測試物 質時對ET1之反應為對照組且定其為1 〇〇〇/〇。 活體内對ET指抗劑之測試 以芳香巴比妥麻醉重250-300克之雄SD老鼠、且對其進 行人工通氣、迷走神經切除及抽脊髓，並對頸動脈與頸靜脈 插管。 於對照組動物中’靜脈注射投予i pg/kg ET1係導致血壓 明顯上升且持續一長時間。 測試動物則於投予ET 1前5分鐘，先接受測試化合物之活 aa内注射（1 ml/kg)，比較測試動物與對照組動物之血壓上升 程度以測定ET-拮抗性質。 老鼠内由内皮素-1所誘發之突然死亡 此測試之原理係老鼠因内皮素所致之突然死亡之抑制， 該死亡可能係因·冠肤血管收縮所引起，該抑制係經由以内皮 素受體拮抗劑預處理。以每公斤體重5毫升之量進行1〇 nmol/kg内皮素之靜脈注射，係使動物於數分鐘内死亡。 於一小群動物之每一例中檢視内皮素_ 1之致死劑量。若 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） ---------私衣------、1T------j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 4 4明説明(32~ 測試物質係以靜脈注射方式投予，使參考组致死之内皮素 -1注射通常係於5分鐘後產生，至於其他投予模式，投予 前的時間較長且可能達數小時。 記錄存活老鼠，且測定使50%動物（ED 5〇)負於内皮素所 誘發心臟死亡歷24小時或更長時間之有效劑量。 内皮素受體拮抗劑於血管之功能測試 於在 Krebs-Henseleit 溶液 3 7。(：及 PH7.3-7.4 —開始收縮 2克並舒張1小時後，先以κ +誘使免子大動脈片收縮。於 清洗後，作内皮素之最大反應劑量曲線。 V - . 於開始内皮素之反應劑量曲線前15分鐘，對其他相同血 管製備液投予有效内皮素拮抗劑，内皮素效應係以κ +誘發 收縮百分比計算之，有效之内皮素拮抗劑係使内皮素反應 劑量曲線向右移。 本發明化合物可以習用方式而口服投予或非經腸道投予 (皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射），亦可經由 鼻咽管道而以蒸氣或喷霧進行投予。 劑量視病人的年齡、條件與重量及投予方式而定，一般 而言，活性物質之曰用量爲口服每公斤體重约0,5-50毫克 及非經腸道投予爲每公斤體重約0.1 -10毫克。 該新穎化合物可以習用之固態或液體醫藥投予形式使用 ，如未經包覆或經包覆（膜）錠片、膠囊、粉末、顆粒、栓 劑、溶液、軟膏、乳膠或噴霧劑，此等均以習用方式製備 。爲此，該活性物質可與習用醫藥助劑一起加工，如：錠 片結合劑、填充劑、防腐劑、錠片崩解劑、流動調節劑、 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠> :----^------tr------d. (請先閱讀背面之注意事項者填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 419465 ~ .—- _ __ 五、發明説明（33 増塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、缓釋劑、抗氧 化劑及/或推進劑氣體（參考H，Sucker et al.: armazeutische Technologic^ Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) ’以此方式所得之投予形式通常含〇」至9〇重量％活 性物質。 合成實例 實例1 2-羥基-3-甲氧基_3,3_二苯基丙酸甲酯 將5克（19.6毫莫耳）3,3-二苯基-2,3-環氧丙酸甲酯溶於 50宅升無水甲醇中’且於〇 °C加入〇.丨毫升三氟化硼合乙 醚，於〇 c攪拌該混合物歷2小時且另於室溫攪拌12小時 ，以蒸餾法移除溶劑，於乙酸乙酯收集殘留物、以碳酸氫 鈉落液與水清洗該溶液並於硫酸鎂上乾燥之。於以蒸餾法 移除落劑後，留下5 5克（88%)淡黃色油。 實例2 2-(2,6-一甲氧基_4_嘧啶氧基）_3_甲氧基_3 3_二苯基、丙酸 甲酯 知克（4毫莫耳）2_經基_3 -甲氧基_3,3_二苯基丙酸甲 酯溶於10毫升二甲基甲醯胺中且加入276毫克（2毫莫耳） 碳酸鉀，接著加入524毫克（3毫莫耳）2,6-二甲氧基一-氣嘧 啶，且於1〇〇r攪拌該混合物歷6小時，接著小心地以1〇 毫升水水解之、以檸檬酸調整pH至5且於以乙酸乙酯萃取 後，以水清洗有機相' 接著於硫酸鎂上方乾燥之且以蒸餾 法移除溶劑，於矽膠上層析油狀殘留物〇 9克），得617毫 ------------- - 36 - 本纸張尺度顧中賴家標準（CNS ) Μ·(训謂7公兼） ---^-----t-------IT------Ai (請先聞讀背面之注意事項ΐ填寫本頁} 經濟·邱中央標準局員工消費合作杜印策 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
d19465__ 五、發明説明（34 ) 克稍不純油。 實例3 2-(2,6-二甲氧基_4-嘧啶氧基）_3_甲氧基_3 3_二苯基-丙酸 將550毫克（1.3毫莫耳）2_(26_二甲氧基_4•嘧啶氧基）3_ 曱氧基-3,3-二笨基-丙酸甲酯溶於5毫升二号燒中，加入 毫升IN KOH溶液且於100*C攪拌混合物歷3小時，以3〇〇 毫升水稀釋該溶液且以乙酸乙酯萃取之以移除未反應酯， 接著以稀氩氣酸調整pH至1-2且以乙酸乙酯萃取之，於在 硫酸鎂上乾燥且以蒸齒法移除溶劑後，以MPlc純化殘留 泡沫物（425毫克）而得205 (40%)毫克泡沫物之產物。 實例4 2-(4-甲基-2-喹啉氧基）·3_甲氧基_3 3_二苯基-丙酸甲酯 將5.7克（20耄莫耳）2-經基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲 酯溶於90毫升二甲基甲醯胺中，且加入〇 98克（22毫莫耳） 氫化納（55%於油中）’於攪拌15分鐘後，加入3 9克2_氣_ 4-甲基喹啉’於室溫下揽拌該暗紅色溶液隔夜，接著小心 以20毫升水水解且接續以乙酸乙酯萃取之。以水清洗有機 相且於硫酸鎂上方乾燥之’並以蒸餾法移除溶劑，接著於 秒膠上層析殘留物（8，1克），得2.6克油狀之不純產物。 實例5 2-(4-甲氧基-2-喹氧基）_3,甲氧基_3,3-二苯基丙酸 將1.8克（4.2毫莫耳）2-(4-甲基-2-哇啉氧基）-3-甲氧基-3,3 - 一本·基-丙私甲醋溶於25¾升二β等貌中，加入8·4毫升 IN ΚΟΗ溶液且於60 C授捍混合物歷2〇小時，以300毫升 -37- 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公慶） Μ^、1τ旅 I ., (請先聞讀背面之注意事項"填寫本頁)
A7 -----_ 87 ___ 五、發明説明（35 ) 水稀釋該溶液且以乙酸乙酯萃取之以移除未反應酯，接著 以稀氫氣酸調整pH至ι_2且以乙酸乙g旨萃取之，於硫酸摸 上乾燥且以蒸餾法移除溶劑，得1 〇克泡沫物，將之溶於 少量乙酸乙酯中且令其於室溫靜置隔夜，其間分離出白色 結晶之265毫克產物，以母液重複此程序另得166毫克產 物0 總產量：431毫克会25% 熔點：13 1-133 °C MS : M + = 413 實例6 ' ' 2-(2_第三丁基·6-三氟甲基_4_嘧啶氧基）_3_甲氧基-3,3_二 苯基丙酸芊酯 將20克（5.5毫莫耳）2-羥基_3_甲氧基-3,3-二苯基丙酸苄 酯（見P443 685 1.8)溶於2〇毫升二曱基甲醯胺且加入〇·76克 (5_5毫莫耳）碳酸鉀’接著加入i 32克（5 5毫莫耳）2_第三丁 基-6-三氟甲基-4-氣嘧啶，且於室溫攪拌該混合物隔夜，而 後於100 °C攪拌5小時。爲完成反應，另 加入0.5克响淀與 0.5克NaH ’且另於60 °C攪拌該混合物6小時。最後，將 之倒入冰水中且以乙酸乙酯萃取，並以飽和NaCl溶液清洗 有機相並於硫酸鎂上方乾燥之，以蒸餾法移除溶劑，於正 庚烷/乙酸乙酯（5%)中結晶油狀殘留物（3.5克），抽濾沈澱 物且乾燥之。 產量：1.6克=52% MS ： M + = 564 -38 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） ---;---7----^------ΐτ------旅 (請先聞讀背面之注意事項-Η填寫本頁j 經濟部中央榡準局負工消費合作杜印製 A7 B7 νι,χΜίδ_ 五、發明説明（3β ) 實例7 2-(2-第三丁基-6-三氟甲基_4·喊啶氧基）_3·甲氧 苯基丙酸 片將2.0克」5.5毫莫耳）2_(2_第三丁基+三氟曱基冰· 氧基）-3·甲氧基·3’3_二苯基丙酸m容於25G毫升曱醇中 且加入12〇毫克於活性碳上之把（5%)，並於室溫之氮氣下 攪拌诼混合物歷2小時。於停止氫氣後，經由通過矽藻土 而濾除觸媒，且於旋轉蒸發器中汽提移除溶劑。 產量：1.0克会98% j-NMR (360 MHz，於 CDCl3 中，數據爲 ppm): 1.35 (s，9H); 3.3 (s, 3H); 6.3 (s, IH); 6.8 (s，1H); 7.15-7.45 (m，10H)。 可以類似方式製備表1所列化合物。
實例S 使用上述結合分析以量測下列化合物之受體結合數據。 結果示於表2。 表2 受體結合數據（Ki値） ---;---_-----裝------1T-------.^ (請先閱讀背面之注意事項·?-填寫本頁) 經濟部中夾標準爲員工消费合作社印朿 化合物 ΕΤΑ[μΜ] ΕΤΒ[μΜ] 1-1 0.038 . 8 1-91 〜 3.3 >10 一 Μ 66 二 0.5 4 1-167 3 >7 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- % ίΜ; 419465 第86104674號專利申請案 中文補充說明書(87年12月） XX 化合物 X R1 R2 R3 ETa 受體結 合數據 熔點 rc] 1 Η OMe Me Me 14 nM ’ 156 (分解） 2 Η 、Me OMe Me 7,2 nM ]35 (分解） 3 Η Me Me Me 29 nM 147 (分解） 4 Η OMe H Me 68 nM 泡沫體 第86104674號專利申請案 六、申請專利範圍 公本^ 4 1 9 4 6 5 一 |Γ - I· 一種具下式I之羧酸衍生物 R4 一 I R6-2-C-- 福充1I 經濟部t央捸率局貝工消费合作社印裂 其中R係-COOH或-COOCm烷基； R2係OCm烷基或cN6烷基； X為氮或CR12，其中R12係氫或C1-C5 -燒基’或CRt2 與CR2或CR3 —起形成一個5 -或6 -員伸燒或伸缔 環’其可經一或二個Ct-Cr烷基取代，於每一情形 中之一個伸甲基可經氧、硫、· -NH或-NC|-C4-烷基 置換； γ氮或次甲基； R3為OCt.6烷基或CF3 R4與R5各為苯基； R6為Cw烷基；及 Z為氧》 2. 根據申請專利範園第1項之羧酸衍生物，其中R為COOH。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中χ 為CH。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中χ 與Υ之至少一個係氮。 5. —種用以治療高血壓、肺高血壓' 急性與慢性腎衰竭、 本紙張尺度逋用中國蔺家樣率（CNS ) A4说格（2!0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂'申請專利範圍 M9465 慢性心臟衰竭、腦部缺血'血管成形術後再狹窄、攝 護腺癌之醫藥組合物，其係含根據申請專·利範圍第i 或2項之羧酸衍生物。 6_ 種醫藥組合物，其係含根據申請專利範圍第1或2項 之幾酸衍生物與腎活素-血管加壓素系統（RAS)之抑余j 劑0 (請先閱讀背面之注意事唄再填考本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 2 1紙浪尺度逋用中國國家樣準(CMS ) A4規格（210X297公釐） B7. (2. 年月 申請曰期 86. 4. 11. 案 號 86104674 類 別 (以上各欄由本局填註） 修正知充 - __ 419465 (#年12月修正頁） A4名稱 中 文 新穎羧酸衍生物，其製備及作為内皮素拮抗劑之用途 發明 新型 發明 創作 人 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） NOVEL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS ENDOTHELIN9 ANTAGONT^TS___ 1.惠姆安伯格 3.恩斯特布曼 5.史戴芬和根羅德 7.莉麗安溫格 9.沙賓邱特 均德國 1. 德國菲德瑞斯多夫市史泰提納街24號 2. 德國紐大特市慕勒-特高-威格街5號 3. 德國都登和芬市法肯街6A號 4. 德國曼翰市瑞傑勒威格14號 5. 德國曼茲市漢斯巴克街108號 6. 德國海德堡市布魯肯可街15號 7. 德國勞域沙芬市梧爾街129號 8. 德國威森因市東諾堡街7號 9. 德國史派爾市艾德歐斯博士街13號 2-哈德慕利奇爾斯 4.安德瑞斯克林 6.達格馬克林吉 8·曼弗烈德瑞闕克 裝 訂 德商巴地斯顏料化工廠 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 申#人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德國 德國來恩河勞域沙芬市 安德瑞斯.拜伯拜奇 維拉·史塔克 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ2?7公釐） 線 ，参 本丨 4'糾1¾¾4號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月） 五、發明説明（ 、l-5mM MgCl2、1 mM CaCl2、25 mM HEPES、i〇 mM 葡萄糖、pH7.4)至2χl06/ml密度且以FuΓa2_am(2μM) 、Pluronic F-127 (0.04%)及 DMS〇 (0.2%)於 37 t：黑暗中培 養歷30分鐘’接著以緩衝液a清洗細胞且以2 χ 1 〇6/ml再 懸浮之α 持續於30 °C以Ex/Em 380/5 10記錄來自每毫升2 X 1〇5個 細胞之螢光訊號，且於培養3分鐘後’將測試物質與ET j 加至細胞並測定螢光之最大變化。以細胞於未先添加測試物 質時對ET1之反應為對照組且定其為1 〇〇〇/〇。 活體内對ET指抗劑之測試 以芳香巴比妥麻醉重250-300克之雄SD老鼠、且對其進 行人工通氣、迷走神經切除及抽脊髓，並對頸動脈與頸靜脈 插管。 於對照組動物中’靜脈注射投予i pg/kg ET1係導致血壓 明顯上升且持續一長時間。 測試動物則於投予ET 1前5分鐘，先接受測試化合物之活 aa内注射（1 ml/kg)，比較測試動物與對照組動物之血壓上升 程度以測定ET-拮抗性質。 老鼠内由内皮素-1所誘發之突然死亡 此測試之原理係老鼠因内皮素所致之突然死亡之抑制， 該死亡可能係因·冠肤血管收縮所引起，該抑制係經由以内皮 素受體拮抗劑預處理。以每公斤體重5毫升之量進行1〇 nmol/kg内皮素之靜脈注射，係使動物於數分鐘内死亡。 於一小群動物之每一例中檢視内皮素_ 1之致死劑量。若 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） ---------私衣------、1T------j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 12月） 87. ? 年 月 四、中文發明摘要（發明之名稱：新穎幾·酸衍生物’其製備及作為内皮 素拮抗劑之用途 本發明關於具下式I之羧酸衍生物其中該等基團係具說明書之定義，關於此等化合物之製備 及其作為藥品之用途。 I ·11 ^^^^1 ^^10— a^( i —r^^i ^1^1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄W 英文發明摘要（發明浏·· N0VEL c細0XYLIC ACID DERIVATIVES， 、 饼 THEIR PREPARATION AND USE AS ENDOTHELIN ANTAGONISTS Carboxylic acid derivatives of the formula I 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印策where the radicals have the meanings stated in the description, and the preparation of these compounds and their use as drugs are described. -2- 本紙张凡度通汛中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） % ίΜ; 419465 第86104674號專利申請案 中文補充說明書(87年12月） XX 化合物 X R1 R2 R3 ETa 受體結 合數據 熔點 rc] 1 Η OMe Me Me 14 nM ’ 156 (分解） 2 Η 、Me OMe Me 7,2 nM ]35 (分解） 3 Η Me Me Me 29 nM 147 (分解） 4 Η OMe H Me 68 nM 泡沫體 第86104674號專利申請案 六、申請專利範圍 公本^ 4 1 9 4 6 5 一 |Γ - I· 一種具下式I之羧酸衍生物 R4 一 I R6-2-C-- 福充1I 經濟部t央捸率局貝工消费合作社印裂 其中R係-COOH或-COOCm烷基； R2係OCm烷基或cN6烷基； X為氮或CR12，其中R12係氫或C1-C5 -燒基’或CRt2 與CR2或CR3 —起形成一個5 -或6 -員伸燒或伸缔 環’其可經一或二個Ct-Cr烷基取代，於每一情形 中之一個伸甲基可經氧、硫、· -NH或-NC|-C4-烷基 置換； γ氮或次甲基； R3為OCt.6烷基或CF3 R4與R5各為苯基； R6為Cw烷基；及 Z為氧》 2. 根據申請專利範園第1項之羧酸衍生物，其中R為COOH。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中χ 為CH。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中χ 與Υ之至少一個係氮。 5. —種用以治療高血壓、肺高血壓' 急性與慢性腎衰竭、 本紙張尺度逋用中國蔺家樣率（CNS ) A4说格（2!0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
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