JP2000304754A - 液体を混合するための方法及び装置 - Google Patents
液体を混合するための方法及び装置Info
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- G—PHYSICS
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- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
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Abstract
(57)【要約】
異なる二つの内径間の過渡区域を通過するように液体の
大部分を強制的に移動させて回転混合を引き起こすよう
にした、使い捨て吸引プローブ先端部の内部で液体を混
合するための装置及び方法。本装置及び方法は、血液を
凝集させるのに使用することができ、ひいては血液型分
類に使用することができる。プローブ先端部は単一の一
体部品を含むこと、又は独立した二つの部分を含むこと
ができる。過渡区域は、内径間の境界がシャープであっ
ても滑らかであってもよい。
大部分を強制的に移動させて回転混合を引き起こすよう
にした、使い捨て吸引プローブ先端部の内部で液体を混
合するための装置及び方法。本装置及び方法は、血液を
凝集させるのに使用することができ、ひいては血液型分
類に使用することができる。プローブ先端部は単一の一
体部品を含むこと、又は独立した二つの部分を含むこと
ができる。過渡区域は、内径間の境界がシャープであっ
ても滑らかであってもよい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、吸引プローブの先
端部の内部で二種の液体をそれらの間の反応を確実なら
しめるために混合するための装置及び方法に関する。
端部の内部で二種の液体をそれらの間の反応を確実なら
しめるために混合するための装置及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第５，７７３，３０５号及び同
第５，１７４，１６２号明細書により、血液のような流
体試料と希釈剤とをプローブ先端部の内部で、まず双方
の液体を当該先端部内に吸引し、次いでこれらの液体を
当該先端部の残部よりも内径の大きな混合チャンバーへ
とさらに引き上げることによって混合することが知られ
ている。その混合は、例えば、液体の大部分を上下に何
回も往復させることにより達成することができる。
第５，１７４，１６２号明細書により、血液のような流
体試料と希釈剤とをプローブ先端部の内部で、まず双方
の液体を当該先端部内に吸引し、次いでこれらの液体を
当該先端部の残部よりも内径の大きな混合チャンバーへ
とさらに引き上げることによって混合することが知られ
ている。その混合は、例えば、液体の大部分を上下に何
回も往復させることにより達成することができる。
【０００３】米国特許第５，７７３，３０５号明細書中
の実施例では、液体を拡大チャンバーに保持し、そのチ
ャンバー内で単に前後に振動を与えることにより混合を
行っている。その図３を見ると、単に内径の拡大により
創出された不連続ステップを越えて液体を拡大チャンバ
ーに吸引するだけでは、混合物を創成するには非効果的
であることが明らかである。すなわち、不連続ステップ
を越える単一の動きは、流体を均質には混合しないよう
に示される。液体間には、最初に吸引された時に気泡も
含まれ得る。吸引された液体の本体間のクロスオーバー
汚染を、先端部の外側の周囲の不活性オイルシールドを
放逐することにより防止することが好ましい（図７〜図
１１）。
の実施例では、液体を拡大チャンバーに保持し、そのチ
ャンバー内で単に前後に振動を与えることにより混合を
行っている。その図３を見ると、単に内径の拡大により
創出された不連続ステップを越えて液体を拡大チャンバ
ーに吸引するだけでは、混合物を創成するには非効果的
であることが明らかである。すなわち、不連続ステップ
を越える単一の動きは、流体を均質には混合しないよう
に示される。液体間には、最初に吸引された時に気泡も
含まれ得る。吸引された液体の本体間のクロスオーバー
汚染を、先端部の外側の周囲の不活性オイルシールドを
放逐することにより防止することが好ましい（図７〜図
１１）。
【０００４】一般に、このような構成は、ピペットから
二種の液体をより直径の大きな容器（混合チャンバー）
に移し入れ、その容器の内部で液体を垂直方向に振動さ
せて混合しようとするものと同等である。混合は比較的
多い容量についてこのように起こり得るが、少量、例え
ば、全体で１００〜６００マイクロリットルの容量につ
いては効果的でない。すなわち、直径が一定の流路にお
いては、本発明のように容量が小さい場合には慣性混合
が抑えられる。この現象のため、均質混合を達成するた
めには、液体を混合チャンバー内で前後に２０回も繰り
返し動かす必要がある。このような混合工程の繰り返し
は時間の無駄となるため、改良が望まれる。
二種の液体をより直径の大きな容器（混合チャンバー）
に移し入れ、その容器の内部で液体を垂直方向に振動さ
せて混合しようとするものと同等である。混合は比較的
多い容量についてこのように起こり得るが、少量、例え
ば、全体で１００〜６００マイクロリットルの容量につ
いては効果的でない。すなわち、直径が一定の流路にお
いては、本発明のように容量が小さい場合には慣性混合
が抑えられる。この現象のため、均質混合を達成するた
めには、液体を混合チャンバー内で前後に２０回も繰り
返し動かす必要がある。このような混合工程の繰り返し
は時間の無駄となるため、改良が望まれる。
【０００５】さらに、交差汚染はこのようなオイルシー
ルドを用いることによってのみ防止可能であるというの
は実情ではない。すなわち、場合によっては、最初に吸
引された液体は、単に希釈剤による反復洗浄により、又
は拭き取りにより、先端部から除去され得る。いずれに
しても、洗浄が不十分であることがわかる場合には、オ
イルシールドの使用よりも信頼できる汚染防止法が必要
であった。（オイルシールドは、先端部の外部周辺には
複数の分配ノズルが配置されるため、先端部の周囲で完
全に形成されることが保証されているものではない。）
その上、タンパク質の中にはオイルのシールド効果を破
壊するものもある。
ルドを用いることによってのみ防止可能であるというの
は実情ではない。すなわち、場合によっては、最初に吸
引された液体は、単に希釈剤による反復洗浄により、又
は拭き取りにより、先端部から除去され得る。いずれに
しても、洗浄が不十分であることがわかる場合には、オ
イルシールドの使用よりも信頼できる汚染防止法が必要
であった。（オイルシールドは、先端部の外部周辺には
複数の分配ノズルが配置されるため、先端部の周囲で完
全に形成されることが保証されているものではない。）
その上、タンパク質の中にはオイルのシールド効果を破
壊するものもある。
【０００６】米国特許第５，１７４，１６２号明細書の
実施例では、混合すべき液体の全部を拡大混合チャンバ
ー内に完全に移動させ、当該チャンバーの外部へ完全に
移動させ、次いでその中に戻す、等を行う。表面１５に
おけるシャープな移行は乱流混合１６を引き起こす（図
２）。これは上記’３０５号特許の方法よりも効率的な
混合法である。にもかかわらず、上記’１６２号特許に
記載されているような混合装置においても改良が必要で
ある。例えば、図２の形状についての最適化が何ら記載
されていない。吸引される際の複数の液体を分離するた
めに気泡を使用することについては何も記載がない。し
かしながら、上記’３０５号特許に記載されているよう
に、このような気泡は交差汚染を有効に防止する。た
だ、どのような気泡も、混合中に迅速に排除されなけれ
ばならない。
実施例では、混合すべき液体の全部を拡大混合チャンバ
ー内に完全に移動させ、当該チャンバーの外部へ完全に
移動させ、次いでその中に戻す、等を行う。表面１５に
おけるシャープな移行は乱流混合１６を引き起こす（図
２）。これは上記’３０５号特許の方法よりも効率的な
混合法である。にもかかわらず、上記’１６２号特許に
記載されているような混合装置においても改良が必要で
ある。例えば、図２の形状についての最適化が何ら記載
されていない。吸引される際の複数の液体を分離するた
めに気泡を使用することについては何も記載がない。し
かしながら、上記’３０５号特許に記載されているよう
に、このような気泡は交差汚染を有効に防止する。た
だ、どのような気泡も、混合中に迅速に排除されなけれ
ばならない。
【０００７】さらに、上記’１６２号特許は、液体６の
バルク容器の内部の二種の液体間の、液体４の直後に液
体６を吸引した時の交差汚染を防止することについて
は、明らかに何ら教示がない。上記’３０５号特許のオ
イルシールドを上記’１６２号特許のプローブに適用す
ることができるようにも見えるが、このようなオイルシ
ールドには上述のような欠点がある。したがって、オイ
ルシールド法以外に、交差汚染から防護する別の方法が
望まれる。
バルク容器の内部の二種の液体間の、液体４の直後に液
体６を吸引した時の交差汚染を防止することについて
は、明らかに何ら教示がない。上記’３０５号特許のオ
イルシールドを上記’１６２号特許のプローブに適用す
ることができるようにも見えるが、このようなオイルシ
ールドには上述のような欠点がある。したがって、オイ
ルシールド法以外に、交差汚染から防護する別の方法が
望まれる。
【０００８】上記’１６２号特許の教示の別の欠点は、
異なる二種の液体を境界１５を横断して前後に移動させ
た場合、液体の一方又は両方の混合されない「テール
部」が拡大チャンバー又はより狭い吸引部のいずれかに
コーティングとして残留し得ることである。このような
残留テール部は、液体の本体が境界１５を横断して移動
した時に混合されないため、そのようなテール部は望ま
しくない。
異なる二種の液体を境界１５を横断して前後に移動させ
た場合、液体の一方又は両方の混合されない「テール
部」が拡大チャンバー又はより狭い吸引部のいずれかに
コーティングとして残留し得ることである。このような
残留テール部は、液体の本体が境界１５を横断して移動
した時に混合されないため、そのようなテール部は望ま
しくない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】このように、二種の液
体を専らプローブで混合するように設計されたプローブ
において既に実質的な開発がなされているが、改良の必
要性が残っている。
体を専らプローブで混合するように設計されたプローブ
において既に実質的な開発がなされているが、改良の必
要性が残っている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の必
要な改良を提供する混合法及びその混合を内部で行うた
めのプローブ先端部を発明した。より詳細には、本発明
の一側面によると、 ａ）異なる複数の内径を有する内部キャビティを具備し
たプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、液体の速度×粘度の表面張力に対す
る比として定義される、前記工程ｃにおける混合から得
られる毛管数が約０．０１を上回ることがないため、前
記混合工程ｃの際に形成されたいかなるテール部も最小
となることを特徴とする方法が提供される。
要な改良を提供する混合法及びその混合を内部で行うた
めのプローブ先端部を発明した。より詳細には、本発明
の一側面によると、 ａ）異なる複数の内径を有する内部キャビティを具備し
たプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、液体の速度×粘度の表面張力に対す
る比として定義される、前記工程ｃにおける混合から得
られる毛管数が約０．０１を上回ることがないため、前
記混合工程ｃの際に形成されたいかなるテール部も最小
となることを特徴とする方法が提供される。
【００１１】本発明の別の側面によると、上記工程ａ〜
ｃを含む複数の液体を混合する方法であって、前記キャ
ビティ部は、独立しているが結合可能な二つの先端部を
含み、さらに液体の吸引の間に、前記内径の一方の先端
部をその他方の内径の先端部の上に搭載する工程を含
み、液体間のキャリオーバー汚染が防止されることを特
徴とする方法が提供される。
ｃを含む複数の液体を混合する方法であって、前記キャ
ビティ部は、独立しているが結合可能な二つの先端部を
含み、さらに液体の吸引の間に、前記内径の一方の先端
部をその他方の内径の先端部の上に搭載する工程を含
み、液体間のキャリオーバー汚染が防止されることを特
徴とする方法が提供される。
【００１２】本発明のさらに別の側面によると、上記工
程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であって、前
記内径は各々前記キャビティ部のフロースルー横断面積
であり、そして、混合効率を最大化するために、前記内
径の大きい方の前記フロースルー横断面積は前記内径の
小さい方のフロースルー横断面積の少なくとも３倍であ
ることを特徴とする方法が提供される。
程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であって、前
記内径は各々前記キャビティ部のフロースルー横断面積
であり、そして、混合効率を最大化するために、前記内
径の大きい方の前記フロースルー横断面積は前記内径の
小さい方のフロースルー横断面積の少なくとも３倍であ
ることを特徴とする方法が提供される。
【００１３】本発明のまたさらに別の側面によると、上
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、前記より大きな内径が、（１）第一先端部としてそ
の少なくとも一部がプローブ先端部のより小さな内径よ
りもはるかに大きな内径を有するテーパー付き先端を選
択し、そして（２）前記テーパー付き先端を、より小さ
な内径を有するプローブ先端に結合することによって得
られることを特徴とする方法が提供される。
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、前記より大きな内径が、（１）第一先端部としてそ
の少なくとも一部がプローブ先端部のより小さな内径よ
りもはるかに大きな内径を有するテーパー付き先端を選
択し、そして（２）前記テーパー付き先端を、より小さ
な内径を有するプローブ先端に結合することによって得
られることを特徴とする方法が提供される。
【００１４】本発明のまたさらに別の側面によると、上
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｂにおける液体の全量が、すべての液体がより
大きな内径を有する前記部分中に移動した場合に、当該
より大きな内径が全液体の高さよりも大きいが、全液体
の高さの２倍よりは小さいため、工程ｃでの混合が最高
となることを特徴とする方法が提供される。
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｂにおける液体の全量が、すべての液体がより
大きな内径を有する前記部分中に移動した場合に、当該
より大きな内径が全液体の高さよりも大きいが、全液体
の高さの２倍よりは小さいため、工程ｃでの混合が最高
となることを特徴とする方法が提供される。
【００１５】本発明のまたさらに別の側面によると、上
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｃにおいて、前記液体の少なくとも大部分を、
少なくとも前記より小さな内径を有する前記キャビティ
部分と、前記より小さな内径を有する前記キャビティ部
分の両端部に位置した前記キャビティのより大きな内径
の部分との間で前後に移動させるため、液体が、前記よ
り小さな内径のキャビティ部分の一端ではなく前記両端
部を越えて移動するので液体の回転による混合効率が高
くなることを特徴とする方法が提供される。
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｃにおいて、前記液体の少なくとも大部分を、
少なくとも前記より小さな内径を有する前記キャビティ
部分と、前記より小さな内径を有する前記キャビティ部
分の両端部に位置した前記キャビティのより大きな内径
の部分との間で前後に移動させるため、液体が、前記よ
り小さな内径のキャビティ部分の一端ではなく前記両端
部を越えて移動するので液体の回転による混合効率が高
くなることを特徴とする方法が提供される。
【００１６】本発明のまたさらに別の側面によると、上
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｃにおいて、前記液体の少なくとも大部分を、
少なくとも前記より小さな内径を有する前記キャビティ
部分と、前記より小さな内径を有する前記キャビティ部
分の両端部に位置した前記キャビティのより大きな内径
の部分との間で前後に移動させるため、液体が、前記よ
り小さな内径のキャビティ部分の一端ではなく前記両端
部を越えて移動するので液体の回転による混合効率が高
くなることを特徴とする方法が提供される。
記工程ａ〜ｃを含む複数の液体を混合する方法であっ
て、工程ｃにおいて、前記液体の少なくとも大部分を、
少なくとも前記より小さな内径を有する前記キャビティ
部分と、前記より小さな内径を有する前記キャビティ部
分の両端部に位置した前記キャビティのより大きな内径
の部分との間で前後に移動させるため、液体が、前記よ
り小さな内径のキャビティ部分の一端ではなく前記両端
部を越えて移動するので液体の回転による混合効率が高
くなることを特徴とする方法が提供される。
【００１７】本発明のまたさらに別の側面によると、先
端部内に液体を吸引した後に液体を混合するためのプロ
ーブ先端部であって、内径の異なる３つの連結されたキ
ャビティを画定する壁を含み、その区画の一つは中央区
画として末端区画を形成する他の二つの間に挟まれてお
り、隣接する二つのキャビティは各々過渡区域壁により
連結されており、そして前記内径は、前記二つの隣接キ
ャビティにおいて、液体が前記過渡区域壁を通過して移
動する際に液体の回転混合を引き起こすのに十分なほど
異なり、一つのキャビティの前記過渡区域は、最中央の
キャビティが他の二つの末端キャビティのいずれかに向
けて過渡するにつれ増加する前記内径の分散によって形
成されていることを特徴とするプローブ先端部が提供さ
れる。
端部内に液体を吸引した後に液体を混合するためのプロ
ーブ先端部であって、内径の異なる３つの連結されたキ
ャビティを画定する壁を含み、その区画の一つは中央区
画として末端区画を形成する他の二つの間に挟まれてお
り、隣接する二つのキャビティは各々過渡区域壁により
連結されており、そして前記内径は、前記二つの隣接キ
ャビティにおいて、液体が前記過渡区域壁を通過して移
動する際に液体の回転混合を引き起こすのに十分なほど
異なり、一つのキャビティの前記過渡区域は、最中央の
キャビティが他の二つの末端キャビティのいずれかに向
けて過渡するにつれ増加する前記内径の分散によって形
成されていることを特徴とするプローブ先端部が提供さ
れる。
【００１８】本発明のまたさらに別の側面によると、所
定の波長の光を透過することができる壁を含む中空容器
の内部で凝集反応の強度を測定する方法であって、 ａ）第一の内径を有する前記容器の第一キャビティの内
部に試料と凝集剤との混合物を用意し、 ｂ）前記混合物を、前記第一の内径よりも実質的に小さ
い第二の内径を有する第二キャビティに移し、 ｃ）前記工程ｂの際に前記所定の波長の光線で前記第二
キャビティ内部の液体を走査し、その１０％部分は前記
第一キャビティに最も近い部分であり、 ｄ）前記工程ｃの走査後、前記光線による前記１０％部
分により吸収又は散乱された光の量を検出し、 ｅ）前記混合物を前記第一キャビティに移して戻し、 ｆ）工程ｂ〜ｄを、凝集した材料の一部が凝集していな
い材料から分離されるまで少なくとも一回繰り返し、そ
して ｇ）前記工程ｄで検出された吸光度又は散乱から凝集量
を算出する各工程を含む方法が提供される。
定の波長の光を透過することができる壁を含む中空容器
の内部で凝集反応の強度を測定する方法であって、 ａ）第一の内径を有する前記容器の第一キャビティの内
部に試料と凝集剤との混合物を用意し、 ｂ）前記混合物を、前記第一の内径よりも実質的に小さ
い第二の内径を有する第二キャビティに移し、 ｃ）前記工程ｂの際に前記所定の波長の光線で前記第二
キャビティ内部の液体を走査し、その１０％部分は前記
第一キャビティに最も近い部分であり、 ｄ）前記工程ｃの走査後、前記光線による前記１０％部
分により吸収又は散乱された光の量を検出し、 ｅ）前記混合物を前記第一キャビティに移して戻し、 ｆ）工程ｂ〜ｄを、凝集した材料の一部が凝集していな
い材料から分離されるまで少なくとも一回繰り返し、そ
して ｇ）前記工程ｄで検出された吸光度又は散乱から凝集量
を算出する各工程を含む方法が提供される。
【００１９】本発明のまたさらに別の側面によると、全
血において血球細胞を凝集させる方法であって、 ａ）プローブに取り付けた使い捨て先端部内に全血を吸
引し、前記先端部は、過渡区域によって互いに連結され
た、内径が有意に異なる少なくとも二つの部分を有し、 ｂ）その後、同一の先端部内に凝集試薬を吸引し、そし
て ｃ）前記血液と試薬を、液体全体として、まず全体を前
記部分の一方に、次いで全体を前記部分の他方に、全血
の細胞の凝結を引き起こすに十分な回数、前後に動かし
た後、凝結した細胞と血漿とを分離する各工程を含む方
法が提供される。
血において血球細胞を凝集させる方法であって、 ａ）プローブに取り付けた使い捨て先端部内に全血を吸
引し、前記先端部は、過渡区域によって互いに連結され
た、内径が有意に異なる少なくとも二つの部分を有し、 ｂ）その後、同一の先端部内に凝集試薬を吸引し、そし
て ｃ）前記血液と試薬を、液体全体として、まず全体を前
記部分の一方に、次いで全体を前記部分の他方に、全血
の細胞の凝結を引き起こすに十分な回数、前後に動かし
た後、凝結した細胞と血漿とを分離する各工程を含む方
法が提供される。
【００２０】本明細書中の用語「プローブ先端部」又は
「プローブ先端部分」とは、記載した特徴、すなわちオ
リフィス、当該オリフィスから間隔を置いた内部チャン
バー及び当該オリフィスとチャンバーとを結ぶ通路とを
含み、吸引プローブに取り付け可能であり、その内部に
液体を吸引することができる、使い捨てが可能であって
もなくてもよい容器のすべてを意味する。したがって、
先端部又は先端部分は、Columbusの米国特許第４，３４
７，８７５号に記載されているような常用の使い捨て可
能な先端部であること、又は底にオリフィスがあるカッ
プもしくはウェル、例えば、米国特許第５，４４１，８
９５号に記載されているカップの底にオリフィスを付け
たもの、であることができる。先端部は、一体型であっ
てもよいし、複数の部分で構成されていてもよい。
「プローブ先端部分」とは、記載した特徴、すなわちオ
リフィス、当該オリフィスから間隔を置いた内部チャン
バー及び当該オリフィスとチャンバーとを結ぶ通路とを
含み、吸引プローブに取り付け可能であり、その内部に
液体を吸引することができる、使い捨てが可能であって
もなくてもよい容器のすべてを意味する。したがって、
先端部又は先端部分は、Columbusの米国特許第４，３４
７，８７５号に記載されているような常用の使い捨て可
能な先端部であること、又は底にオリフィスがあるカッ
プもしくはウェル、例えば、米国特許第５，４４１，８
９５号に記載されているカップの底にオリフィスを付け
たもの、であることができる。先端部は、一体型であっ
てもよいし、複数の部分で構成されていてもよい。
【００２１】したがって、本発明の有利な特徴は、従来
の装置に比べ、先端部に吸引された二種の液体の混合が
先端部の内部でより一層迅速に起こるということであ
る。本発明の関連する有利な特徴として、吸引のために
用いられる先端部の先に、混合するための追加の装置は
一切必要がないことが挙げられる。
の装置に比べ、先端部に吸引された二種の液体の混合が
先端部の内部でより一層迅速に起こるということであ
る。本発明の関連する有利な特徴として、吸引のために
用いられる先端部の先に、混合するための追加の装置は
一切必要がないことが挙げられる。
【００２２】本発明の別の有利な特徴は、実施態様の中
に、洗浄を繰り返す方法よりも時間の浪費が少ない安価
な機械装置によって、吸引される液体間のキャリオーバ
ー汚染を防止できるものがあることである。上記のキャ
リオーバー汚染を防止するための機械装置の関連する利
点は、本発明の先端部の製造適性をより高めることであ
る。その他の有利な特徴については、添付の図面に照ら
して実施態様の詳細な説明を参照することにより明らか
となる。
に、洗浄を繰り返す方法よりも時間の浪費が少ない安価
な機械装置によって、吸引される液体間のキャリオーバ
ー汚染を防止できるものがあることである。上記のキャ
リオーバー汚染を防止するための機械装置の関連する利
点は、本発明の先端部の製造適性をより高めることであ
る。その他の有利な特徴については、添付の図面に照ら
して実施態様の詳細な説明を参照することにより明らか
となる。
【００２３】
【発明の実施の形態】好ましい実施態様の説明 以下、本発明を特定の好ましい実施態様との関連で説明
する。ここで、一つは体液である一種以上の液体の混合
を、好ましい形状の一つ又は二つの部分を有する使い捨
て可能な先端部を用いて実施する。第一液体が吸引され
た後の第二の液体のキャリオーバー汚染を防止するた
め、第二を第一から分離又は第一へ添加することが好ま
しく、第一液体は血液であることが好ましく、第二液体
は凝集溶液であり、そして混合は、好ましくは血液型分
類を起こさせるために好適な流速及び剪断速度において
行う。さらに、本発明は、先端部が分割される部分の数
や形状に関わらず、第二部分が独立して付加されるか既
に存在するか、又は汚染を防止するために用いられるか
否かに関わらず、液体の組成物に関わらず、それらの添
加順序に関わらず、先端部内部での流速や剪断速度に関
わらず、そして混合の最終結果が何であるかに関わら
ず、有用である。但し、先端部の形状は、液体がキャビ
ティ部分間を流れる際に液体の回転混合が引き起こされ
るに十分な異なる直径を有するキャビティ部分間を強制
的に混合液体を移動させることにより混合を誘発するこ
とが条件である。すなわち、迅速混合を引き起こすの
は、一定の内径の内部で液体を振動させるのではなく、
径の変化における反復移動である。このため、体液と相
互作用する試薬は、例えば、免疫アッセイ用の試薬とす
ることができる。
する。ここで、一つは体液である一種以上の液体の混合
を、好ましい形状の一つ又は二つの部分を有する使い捨
て可能な先端部を用いて実施する。第一液体が吸引され
た後の第二の液体のキャリオーバー汚染を防止するた
め、第二を第一から分離又は第一へ添加することが好ま
しく、第一液体は血液であることが好ましく、第二液体
は凝集溶液であり、そして混合は、好ましくは血液型分
類を起こさせるために好適な流速及び剪断速度において
行う。さらに、本発明は、先端部が分割される部分の数
や形状に関わらず、第二部分が独立して付加されるか既
に存在するか、又は汚染を防止するために用いられるか
否かに関わらず、液体の組成物に関わらず、それらの添
加順序に関わらず、先端部内部での流速や剪断速度に関
わらず、そして混合の最終結果が何であるかに関わら
ず、有用である。但し、先端部の形状は、液体がキャビ
ティ部分間を流れる際に液体の回転混合が引き起こされ
るに十分な異なる直径を有するキャビティ部分間を強制
的に混合液体を移動させることにより混合を誘発するこ
とが条件である。すなわち、迅速混合を引き起こすの
は、一定の内径の内部で液体を振動させるのではなく、
径の変化における反復移動である。このため、体液と相
互作用する試薬は、例えば、免疫アッセイ用の試薬とす
ることができる。
【００２４】あまり効果的ではない方法は、図１に示し
た従来技術の方法である。これは、実質的に上記米国特
許第５，７７３，３０５号の教示によるものである。こ
のような構成では、吸引プローブ１２は、端部３６の開
口部３４から、内径がキャビティ１４よりも有意に幅広
い混合キャビティ１８にかけて延びている狭いキャビテ
ィ又は通路１４を含む。これら二つの内径の間には、比
較的なシャープな境界を有する過渡領域２８が設けられ
ている。通路４０に部分真空を適用して、まず液体４４
を、次いで第二の液体５４を、それらの間に気泡（図示
なし）を伴うか又は伴わずに、キャビティ１８の中に吸
引する。最初の’３０５号特許に記載されているよう
に、両方の液体が通路１４からキャビティ１８に移動す
る最初は、二つの液体が分離されたままであるため、完
全な混合を生ぜしめることはない。実際の混合は、二つ
の液体を、キャビティ１８の内部で、過渡区域２８の端
部とキャビティ１８の反対端部３２との間で振動（矢印
３０）させることにより達成される。さらに、液体４４
が表面３６を被覆しないように、また液体５４を吸引す
る時にその本体を汚染しないように、プローブの外部表
面３６にオイルシールドが存在すると有用であると教示
されている。上述のように、このような技法では、混合
を達成するのに２０回もの多数の振動（矢印３０）が必
要である。
た従来技術の方法である。これは、実質的に上記米国特
許第５，７７３，３０５号の教示によるものである。こ
のような構成では、吸引プローブ１２は、端部３６の開
口部３４から、内径がキャビティ１４よりも有意に幅広
い混合キャビティ１８にかけて延びている狭いキャビテ
ィ又は通路１４を含む。これら二つの内径の間には、比
較的なシャープな境界を有する過渡領域２８が設けられ
ている。通路４０に部分真空を適用して、まず液体４４
を、次いで第二の液体５４を、それらの間に気泡（図示
なし）を伴うか又は伴わずに、キャビティ１８の中に吸
引する。最初の’３０５号特許に記載されているよう
に、両方の液体が通路１４からキャビティ１８に移動す
る最初は、二つの液体が分離されたままであるため、完
全な混合を生ぜしめることはない。実際の混合は、二つ
の液体を、キャビティ１８の内部で、過渡区域２８の端
部とキャビティ１８の反対端部３２との間で振動（矢印
３０）させることにより達成される。さらに、液体４４
が表面３６を被覆しないように、また液体５４を吸引す
る時にその本体を汚染しないように、プローブの外部表
面３６にオイルシールドが存在すると有用であると教示
されている。上述のように、このような技法では、混合
を達成するのに２０回もの多数の振動（矢印３０）が必
要である。
【００２５】’３０５号特許においても本発明において
も、先端部内の液体の動きは、先端部がピペットに付い
ている間に、ピストンシリンダー（図示なし）内部のピ
ストンの動作により、部分圧又は部分真空を生ぜしめる
ことにより達成される。例えば、ピストンは手動で作動
させることができる。
も、先端部内の液体の動きは、先端部がピペットに付い
ている間に、ピストンシリンダー（図示なし）内部のピ
ストンの動作により、部分圧又は部分真空を生ぜしめる
ことにより達成される。例えば、ピストンは手動で作動
させることができる。
【００２６】本発明（図２Ａ〜２Ｃ）によると、単に、
液体の大部分を強制的に毎回過渡区域１２８を通過する
ように流動させることにより、振動の回数を３回程度に
削減することができる。これは、順に、両方の液体の大
部分を強制的に過渡区域に隣接した一つのキャビティか
らそのように隣接した他のキャビティに流し込み、その
後戻すことにより確実となる。本明細書中の用語「液体
の大部分」が移動するとは、液体の９０％以上を意味す
る。
液体の大部分を強制的に毎回過渡区域１２８を通過する
ように流動させることにより、振動の回数を３回程度に
削減することができる。これは、順に、両方の液体の大
部分を強制的に過渡区域に隣接した一つのキャビティか
らそのように隣接した他のキャビティに流し込み、その
後戻すことにより確実となる。本明細書中の用語「液体
の大部分」が移動するとは、液体の９０％以上を意味す
る。
【００２７】より具体的には、好ましくは使い捨て可能
な先端部１１２の形態にあるプローブは、従来技術のも
のと実質的に同様に構築され、より狭いキャビティ１１
４は過渡区域１２８によってそのより狭いものに連結さ
れたより広いキャビティ１１８に通じている。双方のキ
ャビティを通して共通の対称軸１００が延びていること
が好ましい。この例では、過渡区域は、各キャビティと
の接合部における比較的シャープな縁部１３４、１３６
によって画定されている。「比較的シャープな」とは、
接合部における曲率半径が２５μｍ未満であることを意
味する。これより大きな半径は、区域１２８と各キャビ
ティとの間に滑らかな過渡を生ぜしめる傾向がある。実
際には、このような比較的大きな曲率半径を使用するこ
とによる滑らかな過渡は好ましいが、必須ではない。こ
のような滑らかな過渡は、血液型分類のための血液凝集
が混合の目的である場合には、より良好な結果を与え
る。すなわち、比較的大きな曲率半径を使用する滑らか
な過渡は、本体の流速、等その他すべての事項が同等で
ある場合に、凝集物を破壊させにくくする。このような
比較的大きな曲率半径を使用した滑らかな過渡の一例を
図４に示す。例えば、図４のＲ1 及びＲ2 は、それぞれ
１．２ｍｍとすることができる。
な先端部１１２の形態にあるプローブは、従来技術のも
のと実質的に同様に構築され、より狭いキャビティ１１
４は過渡区域１２８によってそのより狭いものに連結さ
れたより広いキャビティ１１８に通じている。双方のキ
ャビティを通して共通の対称軸１００が延びていること
が好ましい。この例では、過渡区域は、各キャビティと
の接合部における比較的シャープな縁部１３４、１３６
によって画定されている。「比較的シャープな」とは、
接合部における曲率半径が２５μｍ未満であることを意
味する。これより大きな半径は、区域１２８と各キャビ
ティとの間に滑らかな過渡を生ぜしめる傾向がある。実
際には、このような比較的大きな曲率半径を使用するこ
とによる滑らかな過渡は好ましいが、必須ではない。こ
のような滑らかな過渡は、血液型分類のための血液凝集
が混合の目的である場合には、より良好な結果を与え
る。すなわち、比較的大きな曲率半径を使用する滑らか
な過渡は、本体の流速、等その他すべての事項が同等で
ある場合に、凝集物を破壊させにくくする。このような
比較的大きな曲率半径を使用した滑らかな過渡の一例を
図４に示す。例えば、図４のＲ1 及びＲ2 は、それぞれ
１．２ｍｍとすることができる。
【００２８】構造は、一般的に従来技術の図１のものと
同一であるため、主な違いは、少なくとも図２（Ａ）〜
（Ｃ）に関しては、プローブ１１２の使用にある。すな
わち、第一の液体１４４をキャビティ１１４の中に吸引
し、次いで気泡１６０を吸引する。その後、第二の液体
１５４を、両方共依然としてキャビティ１１４の中に存
在するように（図２Ａ）、吸引する。
同一であるため、主な違いは、少なくとも図２（Ａ）〜
（Ｃ）に関しては、プローブ１１２の使用にある。すな
わち、第一の液体１４４をキャビティ１１４の中に吸引
し、次いで気泡１６０を吸引する。その後、第二の液体
１５４を、両方共依然としてキャビティ１１４の中に存
在するように（図２Ａ）、吸引する。
【００２９】次に、両方の液体の大部分、好ましくは全
部を、区域１２８を越えてキャビティ１１８の中に吸引
する（図２Ｂ）。過渡区域１２８によって、液体が混合
し始めるに十分な回転（矢印１７０）が発生する。しか
しながら、図１に示したように、この工程だけでは十分
ではない。次に、液体の大部分、好ましくは全部を、キ
ャビティ１１８から過渡区域１２８を越えてキャビティ
１１４の中に排出する（図２Ｃ矢印１７２）。さらに、
このプロセスを、完全な混合が起こるまで繰り返す（幽
霊矢印１７４）。含まれる液体に依存して、完全な混合
に必要なキャビティ１１４からキャビティ１１８への通
過回数が３回だけの場合もあるが、それ以上行うことは
可能である。
部を、区域１２８を越えてキャビティ１１８の中に吸引
する（図２Ｂ）。過渡区域１２８によって、液体が混合
し始めるに十分な回転（矢印１７０）が発生する。しか
しながら、図１に示したように、この工程だけでは十分
ではない。次に、液体の大部分、好ましくは全部を、キ
ャビティ１１８から過渡区域１２８を越えてキャビティ
１１４の中に排出する（図２Ｃ矢印１７２）。さらに、
このプロセスを、完全な混合が起こるまで繰り返す（幽
霊矢印１７４）。含まれる液体に依存して、完全な混合
に必要なキャビティ１１４からキャビティ１１８への通
過回数が３回だけの場合もあるが、それ以上行うことは
可能である。
【００３０】図３は、一般に最適な混合にとって好まし
い特定のパラメーターを説明するものである。プローブ
１１２は、従来技術のものと同様に、開口部１３４とそ
の開口部に隣接した外部表面１３６とを有する。しかし
ながら、内径Ｄ2 により与えられるキャビティ１１８の
フロースルー横断面積Ａ2 は、キャビティ１１４の内径
Ｄ1 により与えられるフロースルー横断面積Ａ1 の９倍
以上であることが好ましい。さらに、内径Ｄ1 及びＤ2
は一般には一定であるため、それぞれのキャビティは円
筒形である。したがって、Ｄ2 はＤ1 の３倍以上である
ことが好ましい。Ｄ1 及びＤ2 の有用な例として、全高
Ｈ2 （図５）を約３ｍｍとした場合に、例えば、それぞ
れ０．８ｍｍと３．２ｍｍが挙げられる。
い特定のパラメーターを説明するものである。プローブ
１１２は、従来技術のものと同様に、開口部１３４とそ
の開口部に隣接した外部表面１３６とを有する。しかし
ながら、内径Ｄ2 により与えられるキャビティ１１８の
フロースルー横断面積Ａ2 は、キャビティ１１４の内径
Ｄ1 により与えられるフロースルー横断面積Ａ1 の９倍
以上であることが好ましい。さらに、内径Ｄ1 及びＤ2
は一般には一定であるため、それぞれのキャビティは円
筒形である。したがって、Ｄ2 はＤ1 の３倍以上である
ことが好ましい。Ｄ1 及びＤ2 の有用な例として、全高
Ｈ2 （図５）を約３ｍｍとした場合に、例えば、それぞ
れ０．８ｍｍと３．２ｍｍが挙げられる。
【００３１】さらに、混合中の気泡１６０（図２Ａ）の
分散を助長するために、少なくともキャビティ１１８
の、また必要に応じてキャビティ１１４についても、壁
面を問題の液体で濡れやすい、すなわちメニスカスの接
触角が小さくなる材料から選択する。このため、周知の
ように、その表面に用いられる材料は混合すべき液体が
関係してくる。最も好ましくは、（第二の吸引中の液体
間の交差汚染を防止する上で助けになるように存在す
る）気泡を最大限に分散させるため、系の毛管数が０．
００１を上回らないようにする。ここで毛管数は、常用
されているように、液体の移動速度（矢印１７０）を液
体混合物の表面張力で割った値である。
分散を助長するために、少なくともキャビティ１１８
の、また必要に応じてキャビティ１１４についても、壁
面を問題の液体で濡れやすい、すなわちメニスカスの接
触角が小さくなる材料から選択する。このため、周知の
ように、その表面に用いられる材料は混合すべき液体が
関係してくる。最も好ましくは、（第二の吸引中の液体
間の交差汚染を防止する上で助けになるように存在す
る）気泡を最大限に分散させるため、系の毛管数が０．
００１を上回らないようにする。ここで毛管数は、常用
されているように、液体の移動速度（矢印１７０）を液
体混合物の表面張力で割った値である。
【００３２】しかしながら、汚染を回避するために気泡
を存在させることは必須ではない。’３０５号特許に記
載されているようにオイルシールドを使用してもよい
し、また別法として、第二の液体を吸引する前にプロー
ブ１１２を拭き取ることもできる。その場合、毛管数を
より高くすることができるが、０．０１を上回らないこ
とが好ましい。これより高くなると、キャビティ間の液
体の動きが、出口キャビティに液体の「テール部」を残
留せしめ、これが混合過程を遅延させ、さらには荒廃さ
せる可能性があるからである。
を存在させることは必須ではない。’３０５号特許に記
載されているようにオイルシールドを使用してもよい
し、また別法として、第二の液体を吸引する前にプロー
ブ１１２を拭き取ることもできる。その場合、毛管数を
より高くすることができるが、０．０１を上回らないこ
とが好ましい。これより高くなると、キャビティ間の液
体の動きが、出口キャビティに液体の「テール部」を残
留せしめ、これが混合過程を遅延させ、さらには荒廃さ
せる可能性があるからである。
【００３３】気泡を使用する場合にはさらに、気泡の大
きさ又は容積が、液体が過渡区域を通過して流れる際の
液体の混合を妨げるようなものよりも小さくなければな
らないことも考慮事項となる。このため、気泡は、プロ
ーブ内容物がキャビティ１１８（図３）の中に吸引され
た後には、気泡（図３中、図示なし）が二種の液体を完
全に分離し続けるような大きさ、すなわちキャビティ１
１８の内径に等しい直径を有してはならない。したがっ
て、図３の場合、気泡の容積はπ（Ｄ2 ）3 ／６未満で
なければならない。
きさ又は容積が、液体が過渡区域を通過して流れる際の
液体の混合を妨げるようなものよりも小さくなければな
らないことも考慮事項となる。このため、気泡は、プロ
ーブ内容物がキャビティ１１８（図３）の中に吸引され
た後には、気泡（図３中、図示なし）が二種の液体を完
全に分離し続けるような大きさ、すなわちキャビティ１
１８の内径に等しい直径を有してはならない。したがっ
て、図３の場合、気泡の容積はπ（Ｄ2 ）3 ／６未満で
なければならない。
【００３４】血液型分類のために混合を行う場合には、
上記の項目の他、さらなる因子が重要となる。すなわ
ち、回転作用（図３、矢印１７０）が所望の血液細胞凝
集を著しく破壊することを防止するため、過渡区域１２
８を通過するいずれの方向における流速も、壁に沿った
剪断速度が約２０ sec-1を超えない速度であることが好
ましい。これは、もちろん、液体の粘度の、直径Ｄ1 、
Ｄ2 の、及び角度αの関数にもなる。
上記の項目の他、さらなる因子が重要となる。すなわ
ち、回転作用（図３、矢印１７０）が所望の血液細胞凝
集を著しく破壊することを防止するため、過渡区域１２
８を通過するいずれの方向における流速も、壁に沿った
剪断速度が約２０ sec-1を超えない速度であることが好
ましい。これは、もちろん、液体の粘度の、直径Ｄ1 、
Ｄ2 の、及び角度αの関数にもなる。
【００３５】混合の最終用途とは関係なく、図３の実施
態様を、乾燥形態でキャビティ１１４又は１１８のいず
れかに体液と反応する試薬をコーティングすることによ
り、一つの液体のみ、すなわち体液のみを開口部１３４
において吸引する必要があるように使用することも可能
である。このため、凝集用試薬溶液を、キャビティ１１
４又は１１８のいずれか又は両方をコーティングするこ
とにより製造中に提供することができる。その後、この
コーティングは、適当なキャビティに全血が吸引された
時に再溶解される。他の用途のため、免疫アッセイ用抗
体のような他の試薬をキャビティ壁面に永久的に結合さ
せることもできる。
態様を、乾燥形態でキャビティ１１４又は１１８のいず
れかに体液と反応する試薬をコーティングすることによ
り、一つの液体のみ、すなわち体液のみを開口部１３４
において吸引する必要があるように使用することも可能
である。このため、凝集用試薬溶液を、キャビティ１１
４又は１１８のいずれか又は両方をコーティングするこ
とにより製造中に提供することができる。その後、この
コーティングは、適当なキャビティに全血が吸引された
時に再溶解される。他の用途のため、免疫アッセイ用抗
体のような他の試薬をキャビティ壁面に永久的に結合さ
せることもできる。
【００３６】プローブがすべて一物品である必要はな
く、また汚染をオイルシールドや拭き取りだけで防止す
る必要もない。その代わりに（図４）、プローブが二つ
の部分１１２Ａ及び１１２Ｂを含み、その一方（１１２
Ｂ）が他方（１１２Ａ）の内径の少なくとも一部とは異
なる、例えば、これより小さい、内径を有するものが有
用である。その目的は、第一部分の上から嵌合する部分
に、残留性の第一の液体４４が残留し得る開口部１３４
に隣接した外部表面１３６を被覆させることである。図
示したように、部分１１２Ｂのキャビティ１６５の内径
Ｄ3 は内径Ｄ1 と実質的に同等であるが、部分１１２Ａ
の内径Ｄ2 よりは小さい。使用する際には、部分１１２
Ｂを存在させずに液体４４を部分１１２Ａに吸引する。
次いで、部分１１２Ａの上に部分１１２Ｂを滑り摩擦の
あるはめあいによって取り付ける。この時点で、液体４
４を下方（矢印１８０）に動かして部分１１２Ｂの幽霊
位置１８２にまで下げ、１６０に一定量の空気を残存さ
せて次の工程における気泡を形成させる。その工程は、
先端部を合体したプローブを、部分１１２Ｂのみが液体
５４（図示なし）の本体中に挿入されるように動かすこ
とである。次いで、吸引により、１８２に位置した液体
４４と、気泡１６０と、一定量の第二の液体とをプロー
ブ内に吸引させる。所望の量の第二液体を存在させた時
点でプローブを液体５４の本体から離し、そして上述の
ように液体の大部分を過渡区域１２８を通過するように
繰り返し動かして混合を進める。
く、また汚染をオイルシールドや拭き取りだけで防止す
る必要もない。その代わりに（図４）、プローブが二つ
の部分１１２Ａ及び１１２Ｂを含み、その一方（１１２
Ｂ）が他方（１１２Ａ）の内径の少なくとも一部とは異
なる、例えば、これより小さい、内径を有するものが有
用である。その目的は、第一部分の上から嵌合する部分
に、残留性の第一の液体４４が残留し得る開口部１３４
に隣接した外部表面１３６を被覆させることである。図
示したように、部分１１２Ｂのキャビティ１６５の内径
Ｄ3 は内径Ｄ1 と実質的に同等であるが、部分１１２Ａ
の内径Ｄ2 よりは小さい。使用する際には、部分１１２
Ｂを存在させずに液体４４を部分１１２Ａに吸引する。
次いで、部分１１２Ａの上に部分１１２Ｂを滑り摩擦の
あるはめあいによって取り付ける。この時点で、液体４
４を下方（矢印１８０）に動かして部分１１２Ｂの幽霊
位置１８２にまで下げ、１６０に一定量の空気を残存さ
せて次の工程における気泡を形成させる。その工程は、
先端部を合体したプローブを、部分１１２Ｂのみが液体
５４（図示なし）の本体中に挿入されるように動かすこ
とである。次いで、吸引により、１８２に位置した液体
４４と、気泡１６０と、一定量の第二の液体とをプロー
ブ内に吸引させる。所望の量の第二液体を存在させた時
点でプローブを液体５４の本体から離し、そして上述の
ように液体の大部分を過渡区域１２８を通過するように
繰り返し動かして混合を進める。
【００３７】この構成は、部分１１２Ａに残留する第一
液体が液体５４の本体と接触しないようにすることと、
得られる部分１１２Ａ及び１１２Ｂの長さが容易に型ど
られることとの両方を確実にする。この実施態様では、
また曲率半径Ｒ1 及びＲ2 で与えられる二つのキャビテ
ィと区域１２８との間の滑らかな過渡を利用するいずれ
の態様でも、上記の角度αは、二つの半径により与えら
れる壁の定義の間にある区域１２８の壁のある点に引い
た接線Ａ−Ａに対して測定される。
液体が液体５４の本体と接触しないようにすることと、
得られる部分１１２Ａ及び１１２Ｂの長さが容易に型ど
られることとの両方を確実にする。この実施態様では、
また曲率半径Ｒ1 及びＲ2 で与えられる二つのキャビテ
ィと区域１２８との間の滑らかな過渡を利用するいずれ
の態様でも、上記の角度αは、二つの半径により与えら
れる壁の定義の間にある区域１２８の壁のある点に引い
た接線Ａ−Ａに対して測定される。
【００３８】図５に、プローブ１１２の別の好ましい態
様を示す。すなわち、部分１１２又は１１２Ａのキャビ
ティ１１８は、その中に吸引された全液体の高さＨ2 よ
りも値が大きくなるように選ばれた直径Ｄ2 を有する。
この関係の利点は、混合効率を高めることが見い出され
たことである。しかしながら、同時に、Ｄ2 はＨ2 の２
倍よりも小さくすべきである。そうでない場合には、キ
ャビティ１１８における容量が少なくなり、液体をキャ
ビティ１１４の中に押し込む（矢印２００）ために圧力
をかけた時に、中央でバーストする危険があるからであ
る。このようなバーストは、もちろん、混合過渡区域を
横断する液体の移行を妨害する。
様を示す。すなわち、部分１１２又は１１２Ａのキャビ
ティ１１８は、その中に吸引された全液体の高さＨ2 よ
りも値が大きくなるように選ばれた直径Ｄ2 を有する。
この関係の利点は、混合効率を高めることが見い出され
たことである。しかしながら、同時に、Ｄ2 はＨ2 の２
倍よりも小さくすべきである。そうでない場合には、キ
ャビティ１１８における容量が少なくなり、液体をキャ
ビティ１１４の中に押し込む（矢印２００）ために圧力
をかけた時に、中央でバーストする危険があるからであ
る。このようなバーストは、もちろん、混合過渡区域を
横断する液体の移行を妨害する。
【００３９】このため、好適な特徴のすべてを上述のよ
うに利用する場合には、全血試料及び凝集溶液を、液体
の大部分をキャビティ１１８に移動させ且つ液体の大部
分をキャビティ１１４に戻すサイクルを３回だけ行った
後に十分に混合することができる。上述したように、プ
ローブが二つの部分を含む場合、付加される部分の内径
が、被覆されるプローブ部分の内径と同等であることは
必須ではない。残りの実施態様は、実際にそれが当ては
まらないものを説明する。既述のものと同等の部分には
同一の参照番号を付し、それに識別記号として’又は”
を付した。
うに利用する場合には、全血試料及び凝集溶液を、液体
の大部分をキャビティ１１８に移動させ且つ液体の大部
分をキャビティ１１４に戻すサイクルを３回だけ行った
後に十分に混合することができる。上述したように、プ
ローブが二つの部分を含む場合、付加される部分の内径
が、被覆されるプローブ部分の内径と同等であることは
必須ではない。残りの実施態様は、実際にそれが当ては
まらないものを説明する。既述のものと同等の部分には
同一の参照番号を付し、それに識別記号として’又は”
を付した。
【００４０】このため、図６Ａの実施態様では、第二部
分１１２Ｂ’は、キャビティ１６５’の内径Ｄ3 がキャ
ビティ１１８’の内径Ｄ2 よりもかなり小さい。実際に
は、プローブ１１２’はキャビティ１１８’及び１６
５’を有する分離可能な二つの部分１１２Ａ’及び１１
２Ｂ’に分割され、その間に混合を引き起こす過渡区域
１２８’が設けられる。すなわち、区域１２８’は、２
７０°である外角α（図５に示す）によって形成され
る。
分１１２Ｂ’は、キャビティ１６５’の内径Ｄ3 がキャ
ビティ１１８’の内径Ｄ2 よりもかなり小さい。実際に
は、プローブ１１２’はキャビティ１１８’及び１６
５’を有する分離可能な二つの部分１１２Ａ’及び１１
２Ｂ’に分割され、その間に混合を引き起こす過渡区域
１２８’が設けられる。すなわち、区域１２８’は、２
７０°である外角α（図５に示す）によって形成され
る。
【００４１】使用時には、液体４４’を部分１１２Ａ’
の中にそれ自身で吸引する。次いで、図６Ａに示したよ
うに、部分１１２Ｂ’を部分１１２Ａ’に固定し、そし
て液体４４’を部分１１２Ｂ’の中に押し下げる（矢印
２００）。次いで、部分１１２Ｂ’が液体５４’の本体
の中に、好ましくは開口部１３４’において気泡１６
０’を伴いながら、挿入するようにプローブを動かす
（図６Ｂ）。吸引（矢印２０２）によって、液体４
４’、気泡１６０’及び液体５４’のすべてをキャビテ
ィ１６５’を介して過渡区域１２８’を通過し、キャビ
ティ１１８’の中に移動させ、よって回転による混合
（矢印１７０’）を開始する。その後、矢印２００及び
２０２によるすべての液体の振動運動を、混合を完了す
るのに必要な回数繰り返す。
の中にそれ自身で吸引する。次いで、図６Ａに示したよ
うに、部分１１２Ｂ’を部分１１２Ａ’に固定し、そし
て液体４４’を部分１１２Ｂ’の中に押し下げる（矢印
２００）。次いで、部分１１２Ｂ’が液体５４’の本体
の中に、好ましくは開口部１３４’において気泡１６
０’を伴いながら、挿入するようにプローブを動かす
（図６Ｂ）。吸引（矢印２０２）によって、液体４
４’、気泡１６０’及び液体５４’のすべてをキャビテ
ィ１６５’を介して過渡区域１２８’を通過し、キャビ
ティ１１８’の中に移動させ、よって回転による混合
（矢印１７０’）を開始する。その後、矢印２００及び
２０２によるすべての液体の振動運動を、混合を完了す
るのに必要な回数繰り返す。
【００４２】別法として（図６Ｃ）、付加部分１１２
Ｂ’を外部表面１３６Ａ’の開口部１３４Ａ’の近傍に
配置した時に設けられる過渡区域を、図４の実施態様の
ような滑らかな過渡区域１２８’とすることもできる。
この場合には、内径の過渡が滑らかなものとなるよう
に、部分１１２Ａ’及び１１２Ｂ’が開口部１３４Ａ’
において適切に整合することが確実になるよう注意しな
ければならない。しかしながら、同時に、開口部１３４
Ａ’において実質的に正確に整合することを除き、より
小さい内径は、部分１１２Ａ’ではなく部分１１２Ｂ’
と共に残存する。
Ｂ’を外部表面１３６Ａ’の開口部１３４Ａ’の近傍に
配置した時に設けられる過渡区域を、図４の実施態様の
ような滑らかな過渡区域１２８’とすることもできる。
この場合には、内径の過渡が滑らかなものとなるよう
に、部分１１２Ａ’及び１１２Ｂ’が開口部１３４Ａ’
において適切に整合することが確実になるよう注意しな
ければならない。しかしながら、同時に、開口部１３４
Ａ’において実質的に正確に整合することを除き、より
小さい内径は、部分１１２Ａ’ではなく部分１１２Ｂ’
と共に残存する。
【００４３】図６（Ａ）及び（Ｂ）の反対を図７（Ａ）
〜（Ｈ）に示す。すなわち、付加される第二の先端部分
の内径が、過渡区域において、既に液体を吸引するのに
用いた第一の先端部分の内径よりも実質的に大きい。さ
らに、この実施態様は、過渡区域に隣接した二つのキャ
ビティが円筒である必要はなく、それらの対称軸１００
に沿ってテーパーが付いていてもよいことを説明する
（図７Ｂ）。
〜（Ｈ）に示す。すなわち、付加される第二の先端部分
の内径が、過渡区域において、既に液体を吸引するのに
用いた第一の先端部分の内径よりも実質的に大きい。さ
らに、この実施態様は、過渡区域に隣接した二つのキャ
ビティが円筒である必要はなく、それらの対称軸１００
に沿ってテーパーが付いていてもよいことを説明する
（図７Ｂ）。
【００４４】このように（図７Ａ）、プローブ部１１２
Ａ”は、開口部１３４Ａ”からポンプ（図示なし）に連
結される上部１３２Ａ”の方へ、キャビティ１１８”の
内径が開口部から遠くに離れるにつれ大きくなるように
拡張している円錐形キャビティ１１８”を含む。二つの
部分１１２Ａ”及び１１２Ｂ”を互いに結合するため、
コルクカラーを部分１１２Ａ”の残部に固定する方式の
ように、開口部１３４Ａ”に隣接した外部表面１３６
Ａ”が、テーパー形状と共に、拡大している。開口部１
３４Ａ”における内径は比較的小さく、例えば、約１ｍ
ｍである。
Ａ”は、開口部１３４Ａ”からポンプ（図示なし）に連
結される上部１３２Ａ”の方へ、キャビティ１１８”の
内径が開口部から遠くに離れるにつれ大きくなるように
拡張している円錐形キャビティ１１８”を含む。二つの
部分１１２Ａ”及び１１２Ｂ”を互いに結合するため、
コルクカラーを部分１１２Ａ”の残部に固定する方式の
ように、開口部１３４Ａ”に隣接した外部表面１３６
Ａ”が、テーパー形状と共に、拡大している。開口部１
３４Ａ”における内径は比較的小さく、例えば、約１ｍ
ｍである。
【００４５】第二のプローブ部分１１２Ｂ”（図７Ｂ）
は、表面１３６Ａ”と摩擦的に結合するような形状にさ
れた、すなわち拡大した内径を有する上部１３２Ｂ”を
有する。部分１１２Ｂ”は、開口部１３４Ｂ”が位置す
る下部に向けてテーパー付けられ、前記拡大された内径
から大幅に縮小され、実際には開口部１３４Ａ”とほぼ
同一であることが好ましい内径を有するキャビティ１６
５”を形成する。
は、表面１３６Ａ”と摩擦的に結合するような形状にさ
れた、すなわち拡大した内径を有する上部１３２Ｂ”を
有する。部分１１２Ｂ”は、開口部１３４Ｂ”が位置す
る下部に向けてテーパー付けられ、前記拡大された内径
から大幅に縮小され、実際には開口部１３４Ａ”とほぼ
同一であることが好ましい内径を有するキャビティ１６
５”を形成する。
【００４６】この実施態様の使用法は図６（Ａ）〜
（Ｂ）について説明したものと同様である。このため、
部分１１２Ａ”がそれ自身で液体４４”の本体に挿入さ
れ、アリコートを吸引する（図７Ａ）。次いで、プロー
ブ部分１１２Ｂ”をカラーの表面１３６Ａ”の上に取り
付ける（図７Ｂ）。その後、液体４４”を部分１１２
Ａ”から部分１１２Ｂ”のキャビティの中に押し込む又
は排出する（図７Ｃ）。次いで（図７Ｄ）、合体したプ
ローブの部分１１２Ｂ”の開口部１３４Ｂ”を液体５
４”の本体に挿入し、気泡１６０”（図７Ｅ）をキャビ
ティ１６５”の中に吸引する。
（Ｂ）について説明したものと同様である。このため、
部分１１２Ａ”がそれ自身で液体４４”の本体に挿入さ
れ、アリコートを吸引する（図７Ａ）。次いで、プロー
ブ部分１１２Ｂ”をカラーの表面１３６Ａ”の上に取り
付ける（図７Ｂ）。その後、液体４４”を部分１１２
Ａ”から部分１１２Ｂ”のキャビティの中に押し込む又
は排出する（図７Ｃ）。次いで（図７Ｄ）、合体したプ
ローブの部分１１２Ｂ”の開口部１３４Ｂ”を液体５
４”の本体に挿入し、気泡１６０”（図７Ｅ）をキャビ
ティ１６５”の中に吸引する。
【００４７】ここで、実際の混合工程のためのステージ
がセットされる。すなわち、図７（Ｆ）〜（Ｈ）、開口
部１３４Ａ”における狭い内径により形成された過渡区
域を通過するように液体のすべてを前後に吸引、排出す
る。図７（Ｆ）において、まずキャビティ１１８”の中
に引き込み（矢印２０２”）、図７（Ｇ）に示した状態
を作りだす。次いで、それをキャビティ１６５”の中に
排出し戻し（図７Ｈ、矢印２００”）、回転混合が起こ
る。この過程を、液体の性質により、二つの液体が均質
になるまで、又はできるだけ均質になるまで、必要によ
り繰り返す。
がセットされる。すなわち、図７（Ｆ）〜（Ｈ）、開口
部１３４Ａ”における狭い内径により形成された過渡区
域を通過するように液体のすべてを前後に吸引、排出す
る。図７（Ｆ）において、まずキャビティ１１８”の中
に引き込み（矢印２０２”）、図７（Ｇ）に示した状態
を作りだす。次いで、それをキャビティ１６５”の中に
排出し戻し（図７Ｈ、矢印２００”）、回転混合が起こ
る。この過程を、液体の性質により、二つの液体が均質
になるまで、又はできるだけ均質になるまで、必要によ
り繰り返す。
【００４８】上述した第二の液体を吸引する前に第一部
分１１２Ａの上に第二のプローブ部分１１２Ｂを取り付
ける実施態様のすべてにおいて、別の態様は、このよう
な第二の吸引とすべての液体の第一部分への吸引に続い
て、第二部分を取り外し、そしてその第二部分の代わり
に第一部分の上に、第二液体の吸引と同様の方法でさら
に別の第三の液体をプローブ中に吸引する目的で、内径
の等しい、小さい又は大きい清浄な第三の部分を取り付
けるというものである。
分１１２Ａの上に第二のプローブ部分１１２Ｂを取り付
ける実施態様のすべてにおいて、別の態様は、このよう
な第二の吸引とすべての液体の第一部分への吸引に続い
て、第二部分を取り外し、そしてその第二部分の代わり
に第一部分の上に、第二液体の吸引と同様の方法でさら
に別の第三の液体をプローブ中に吸引する目的で、内径
の等しい、小さい又は大きい清浄な第三の部分を取り付
けるというものである。
【００４９】異なる内径間の混合過渡区域を追加するこ
とができる。すなわち、内径の変化する隣接区画は二つ
しか存在しない、ということは必須ではない。実際、こ
のような区画を三つ連続して連結したものを含むプロー
ブ先端（図８、９）は、上述のすべての実施態様の混合
において最も効率的であることが証明された。最も好ま
しくは、このような構成において、中央の区画は過渡区
域の内径が最も小さい。既述のものと同等の部分には同
一の参照番号を付し、それに識別記号として上付き添
字’”を付した。
とができる。すなわち、内径の変化する隣接区画は二つ
しか存在しない、ということは必須ではない。実際、こ
のような区画を三つ連続して連結したものを含むプロー
ブ先端（図８、９）は、上述のすべての実施態様の混合
において最も効率的であることが証明された。最も好ま
しくは、このような構成において、中央の区画は過渡区
域の内径が最も小さい。既述のものと同等の部分には同
一の参照番号を付し、それに識別記号として上付き添
字’”を付した。
【００５０】こうして（図８）、図４の設計と同様、プ
ローブ１１２’”は、永久プローブ（図４）の上に取り
付けられたキャビティ１１８’”の上部と、過渡区域壁
１２８’”によりキャビティ１１８’”に一体連結され
た下部キャビティ１１４’”とを含み、キャビティ１１
８の内径Ｄ2 はＤ1 よりも大きく、好ましくはＤ1 の３
倍以上である。図４に記載したように、キャビティ１１
４の外側部分に追加のキャビティ１６５を設け、矢印２
１０において吸引が起こる。しかしながら、キャビティ
１６５’”はキャビティ１１４’”に一体連結されてお
り、三つのキャビティのすべては共通の壁、好ましくは
成形された壁で形成されている。さらに、キャビティ１
６５’”の内径Ｄ3 は内径Ｄ1 よりも有意に大きく、図
４の実施態様には存在しない過渡区域２２０を作り出し
ている。Ｄ3 の値は、Ｄ2 の値と同様、先端部１１
２’”に吸引された液体の大部分、好ましくは全部がキ
ャビティ１１４’”からキャビティ１６５’”の中へ過
渡区域２２０を通って移動する時に回転混合が引き起こ
されるように選定される。したがって、Ｄ2 と同様、Ｄ
3 ’はＤ1 の３倍以上であることが最も好ましい。Ｄ3
とＤ1 とは、同一であっても異なっていてもよい。必須
ではないが、キャビティ１６５’”の内径は、液体が最
初に吸引される（矢印２１０）端部においてＤ3 ”まで
狭くなっていてもよい。
ローブ１１２’”は、永久プローブ（図４）の上に取り
付けられたキャビティ１１８’”の上部と、過渡区域壁
１２８’”によりキャビティ１１８’”に一体連結され
た下部キャビティ１１４’”とを含み、キャビティ１１
８の内径Ｄ2 はＤ1 よりも大きく、好ましくはＤ1 の３
倍以上である。図４に記載したように、キャビティ１１
４の外側部分に追加のキャビティ１６５を設け、矢印２
１０において吸引が起こる。しかしながら、キャビティ
１６５’”はキャビティ１１４’”に一体連結されてお
り、三つのキャビティのすべては共通の壁、好ましくは
成形された壁で形成されている。さらに、キャビティ１
６５’”の内径Ｄ3 は内径Ｄ1 よりも有意に大きく、図
４の実施態様には存在しない過渡区域２２０を作り出し
ている。Ｄ3 の値は、Ｄ2 の値と同様、先端部１１
２’”に吸引された液体の大部分、好ましくは全部がキ
ャビティ１１４’”からキャビティ１６５’”の中へ過
渡区域２２０を通って移動する時に回転混合が引き起こ
されるように選定される。したがって、Ｄ2 と同様、Ｄ
3 ’はＤ1 の３倍以上であることが最も好ましい。Ｄ3
とＤ1 とは、同一であっても異なっていてもよい。必須
ではないが、キャビティ１６５’”の内径は、液体が最
初に吸引される（矢印２１０）端部においてＤ3 ”まで
狭くなっていてもよい。
【００５１】さらに、図９に示したように、先端部１１
２’”のキャビティ１６５’”を、最初の液体が吸引さ
れた後に部分１１２Ｂ’”を付加でき、部分１１２
Ｂ’”が外部表面１３６’”の上に残存している第一液
体を被覆するように、図４の実施態様にあるように着脱
可能な先端部分１１２Ｂ’”の壁によって形成すること
ができる。次いで、第二液体の吸引を、図９の矢印２１
０’”に示したように行う。しかしながら、図４の実施
態様とは異なり、キャビティ１１４’”及び１６５’”
の接合部における内径Ｄ3 は内径Ｄ1 よりも大きく、図
４にあるように同等ではないので、図８の区域２２０と
同様の過渡区域２２０’”が形成され、液体がキャビテ
ィ１１４’”からキャビティ１６５’”に移動する際に
回転混合を有効に引き起こす。この例では、過渡区域に
おけるＤ3 ’は、Ｄ1 ＋Ｔの値の２倍に等しい。ここで
「Ｔ」は外部表面１３６’”を与える壁の厚さである。
このような例では、Ｄ3 ’は、Ｔの値に応じて、Ｄ1 の
３倍以上であってもなくてもよい。図８の実施態様の場
合と同様に、キャビティ１６５’”の内径は、液体が最
初に吸引される端部においてＤ3 ”まで狭くなっていて
もよい。
２’”のキャビティ１６５’”を、最初の液体が吸引さ
れた後に部分１１２Ｂ’”を付加でき、部分１１２
Ｂ’”が外部表面１３６’”の上に残存している第一液
体を被覆するように、図４の実施態様にあるように着脱
可能な先端部分１１２Ｂ’”の壁によって形成すること
ができる。次いで、第二液体の吸引を、図９の矢印２１
０’”に示したように行う。しかしながら、図４の実施
態様とは異なり、キャビティ１１４’”及び１６５’”
の接合部における内径Ｄ3 は内径Ｄ1 よりも大きく、図
４にあるように同等ではないので、図８の区域２２０と
同様の過渡区域２２０’”が形成され、液体がキャビテ
ィ１１４’”からキャビティ１６５’”に移動する際に
回転混合を有効に引き起こす。この例では、過渡区域に
おけるＤ3 ’は、Ｄ1 ＋Ｔの値の２倍に等しい。ここで
「Ｔ」は外部表面１３６’”を与える壁の厚さである。
このような例では、Ｄ3 ’は、Ｔの値に応じて、Ｄ1 の
３倍以上であってもなくてもよい。図８の実施態様の場
合と同様に、キャビティ１６５’”の内径は、液体が最
初に吸引される端部においてＤ3 ”まで狭くなっていて
もよい。
【００５２】過渡区域を通過するように前後に繰り返し
移動させる最少のサイクル数で完全に混合される上で最
も効率的であることが立証されたのが図８及び図９の実
施態様である。例えば、図９の実施多様では、全体で２
０μＬの二種の液体が、５０μＬ／秒の流速で、このよ
うな前後の移動を７．５回繰り返すだけで、約１０秒で
完全に混合された。
移動させる最少のサイクル数で完全に混合される上で最
も効率的であることが立証されたのが図８及び図９の実
施態様である。例えば、図９の実施多様では、全体で２
０μＬの二種の液体が、５０μＬ／秒の流速で、このよ
うな前後の移動を７．５回繰り返すだけで、約１０秒で
完全に混合された。
【００５３】凝集反応 上述したように、この混合作用の好ましい用途は、血液
型分類を可能ならしめるに十分な血液細胞の凝集を作り
だすことである。この目的のため、液体の一方はもちろ
ん全血とし、その他方は凝集試薬とし、どちらかの順序
で先端部に吸引する。このような溶液のいずれを使用し
てもよい。非常に好ましい例は、細胞上清から処方され
た抗−Ｂ ＩｇＭクローン（濃度１、２０及び３１μｇ
／ｍＬ）と０．００４％のＦＤ＆Ｃ青色素第１番とを含
有する０．１モル／Ｌのリン酸で緩衝化された生理食塩
水に３％のウシ血清アルブミンを含むものである。濃度
はすべて質量％である。
型分類を可能ならしめるに十分な血液細胞の凝集を作り
だすことである。この目的のため、液体の一方はもちろ
ん全血とし、その他方は凝集試薬とし、どちらかの順序
で先端部に吸引する。このような溶液のいずれを使用し
てもよい。非常に好ましい例は、細胞上清から処方され
た抗−Ｂ ＩｇＭクローン（濃度１、２０及び３１μｇ
／ｍＬ）と０．００４％のＦＤ＆Ｃ青色素第１番とを含
有する０．１モル／Ｌのリン酸で緩衝化された生理食塩
水に３％のウシ血清アルブミンを含むものである。濃度
はすべて質量％である。
【００５４】このような血液型分類の強い反応、弱い反
応又は陰性反応の検出を混合先端部の外側で行う必要は
ない。代わりに、先端内部での凝集分離の量、すなわち
血液型分類反応の強度を検出することによって達成する
ことができる。
応又は陰性反応の検出を混合先端部の外側で行う必要は
ない。代わりに、先端内部での凝集分離の量、すなわち
血液型分類反応の強度を検出することによって達成する
ことができる。
【００５５】図８に目を向けると、この検出は、より狭
い先端部１１４’”におけるある位置において吸光度又
は光散乱を走査することによって行うことが好ましい。
（本発明の他のいずれの実施態様でも使用することもで
きる。）すなわち、矢印３００の位置において、適当な
光学素子、例えば、常用のファイバーオプティクスを使
用して、所定の波長の光を送り、次いで先端部を透過さ
せる。混合が完了してから約１０分後に測定した吸光量
を、矢印３０２に概略的に示したように検出するか、又
は、光散乱量を矢印３０４に示したように検出する。後
述するように、これらの結果は発生した凝集量に応じて
異なる。吸光度を使用する場合、適当な波長として５４
０ｎｍ及び／又は８３０ｎｍが挙げられる。前者は、ヘ
モグロビンのピーク吸収であるため、特に有用である。
３０４における光散乱量の検出は、溶血による干渉を回
避するために特に有用である。
い先端部１１４’”におけるある位置において吸光度又
は光散乱を走査することによって行うことが好ましい。
（本発明の他のいずれの実施態様でも使用することもで
きる。）すなわち、矢印３００の位置において、適当な
光学素子、例えば、常用のファイバーオプティクスを使
用して、所定の波長の光を送り、次いで先端部を透過さ
せる。混合が完了してから約１０分後に測定した吸光量
を、矢印３０２に概略的に示したように検出するか、又
は、光散乱量を矢印３０４に示したように検出する。後
述するように、これらの結果は発生した凝集量に応じて
異なる。吸光度を使用する場合、適当な波長として５４
０ｎｍ及び／又は８３０ｎｍが挙げられる。前者は、ヘ
モグロビンのピーク吸収であるため、特に有用である。
３０４における光散乱量の検出は、溶血による干渉を回
避するために特に有用である。
【００５６】図１０及び図１１に、吸光度及び照射波長
５４０ｎｍを使用した方法を示す。図１０の場合には、
液体を、十分に混合されてから１０分間経過後に部分１
１８’”から下方へ部分１１４’”まで通過させる。通
過量の０〜約１８％において、吸光量は空気の通過のた
め０から上昇する。その後、液体のみがスキャナーによ
り通過され、そして液体の最初の部分は、反応が陰性
か、弱いか又は強いかに関わらず、非常に吸収性であ
る。しかしながら、液体の約５０％が走査された後は、
達成された凝集量に応じて結果が離れてくる。強い反応
は赤血球を十分に凝集させるので、約６５％後は、液体
は実質的に細胞を含まずに透明となる。弱い反応は、吸
光度が減少するが、容量の６５％を走査した後でもなお
強い反応よりははるかに高い。
５４０ｎｍを使用した方法を示す。図１０の場合には、
液体を、十分に混合されてから１０分間経過後に部分１
１８’”から下方へ部分１１４’”まで通過させる。通
過量の０〜約１８％において、吸光量は空気の通過のた
め０から上昇する。その後、液体のみがスキャナーによ
り通過され、そして液体の最初の部分は、反応が陰性
か、弱いか又は強いかに関わらず、非常に吸収性であ
る。しかしながら、液体の約５０％が走査された後は、
達成された凝集量に応じて結果が離れてくる。強い反応
は赤血球を十分に凝集させるので、約６５％後は、液体
は実質的に細胞を含まずに透明となる。弱い反応は、吸
光度が減少するが、容量の６５％を走査した後でもなお
強い反応よりははるかに高い。
【００５７】別法として、液体を、部分１６５’”から
上方に狭い部分１１４’”の中に、そして続けて上方に
部分１１８’”の中に移動させて走査を行うこともでき
る。結果を図１１に示す。結果の差別化は、容量の０〜
１８％を走査した時点で起こる。すなわち、スキャナー
を通過して流れる最初の部分は、強い反応の場合、細胞
のほとんどすべてが互いに凝集しているため、赤血球細
胞を含まない液体部分である。しかし、弱い反応の場
合、図１１の中央の曲線が示すように、容量の最初の部
分には一部の赤血球細胞が未凝集のまま残存する。
上方に狭い部分１１４’”の中に、そして続けて上方に
部分１１８’”の中に移動させて走査を行うこともでき
る。結果を図１１に示す。結果の差別化は、容量の０〜
１８％を走査した時点で起こる。すなわち、スキャナー
を通過して流れる最初の部分は、強い反応の場合、細胞
のほとんどすべてが互いに凝集しているため、赤血球細
胞を含まない液体部分である。しかし、弱い反応の場
合、図１１の中央の曲線が示すように、容量の最初の部
分には一部の赤血球細胞が未凝集のまま残存する。
【００５８】本発明の先端部における凝集反応として有
用なものは、血液型分類の凝集だけではない。凝集剤に
より引き起こされる凝集は、全血の細胞画分の血漿から
の分離を先端部で行うことを可能にする。すなわち、凝
集試薬を、高分子電解質のような常用の凝集試薬、例え
ば、ポリリジン、又は抗グリコフォリンのような抗体か
ら選ぶ場合、上述の先端部内の混合は、すべての赤血球
細胞の凝集を引き起こすだけでなく、凝集した細胞を血
漿から物理的に分離することにもなる。細胞は先端部の
底部、例えば、図９の先端部又はキャビティ１６５’”
に沈降する。この際、これらの細胞を、先端部のオリフ
ィスから小出しすることにより放出し、血漿のみを残留
させることができる。次いで、その血漿を適当な試験用
プラットフォームに、例えば、米国特許第５，４４１，
８９５号に記載されているような免疫アッセイ用のウェ
ル又はカップの中に、分配することができる。
用なものは、血液型分類の凝集だけではない。凝集剤に
より引き起こされる凝集は、全血の細胞画分の血漿から
の分離を先端部で行うことを可能にする。すなわち、凝
集試薬を、高分子電解質のような常用の凝集試薬、例え
ば、ポリリジン、又は抗グリコフォリンのような抗体か
ら選ぶ場合、上述の先端部内の混合は、すべての赤血球
細胞の凝集を引き起こすだけでなく、凝集した細胞を血
漿から物理的に分離することにもなる。細胞は先端部の
底部、例えば、図９の先端部又はキャビティ１６５’”
に沈降する。この際、これらの細胞を、先端部のオリフ
ィスから小出しすることにより放出し、血漿のみを残留
させることができる。次いで、その血漿を適当な試験用
プラットフォームに、例えば、米国特許第５，４４１，
８９５号に記載されているような免疫アッセイ用のウェ
ル又はカップの中に、分配することができる。
【００５９】
【実施例】以下は本発明の混合工程の非限定的な実施例
である。 例１ 内径の異なる二つの毛管を有するプローブを構築した。
小さい方の毛管の内径は０．５５７ｍｍとした。大きい
方の毛管の内径は２．２９ｍｍとした。小さい方の毛管
の長さは４１ｍｍとし、最大で１０μＬの液体を保持す
る。大きい方の毛管の長さは３０ｍｍとした。Ｂ型の血
液４μＬを小さい方の毛管の底部末端からポンプで吸引
した。次いで、そのポンプで小さい方の毛管に１μＬの
空気を吸引し続けた。その後、上記の凝集試薬４μＬを
吸引した。気泡は、小さい方の毛管において二種の液体
を分離した。
である。 例１ 内径の異なる二つの毛管を有するプローブを構築した。
小さい方の毛管の内径は０．５５７ｍｍとした。大きい
方の毛管の内径は２．２９ｍｍとした。小さい方の毛管
の長さは４１ｍｍとし、最大で１０μＬの液体を保持す
る。大きい方の毛管の長さは３０ｍｍとした。Ｂ型の血
液４μＬを小さい方の毛管の底部末端からポンプで吸引
した。次いで、そのポンプで小さい方の毛管に１μＬの
空気を吸引し続けた。その後、上記の凝集試薬４μＬを
吸引した。気泡は、小さい方の毛管において二種の液体
を分離した。
【００６０】次いで、ポンプを駆動して液体のすべてを
小さい毛管と大きい毛管との間を過渡区域を横断するよ
うに０．５μＬ／秒の流速で移動させた。大きい方の毛
管において球形の気泡が表面張力によって発生し、そし
て二種の液体が出会い混合し始めた。ポンプが流体を下
方に小さい方の毛管に０．５μＬ／秒の流速で流し込む
と、気泡は排除された。
小さい毛管と大きい毛管との間を過渡区域を横断するよ
うに０．５μＬ／秒の流速で移動させた。大きい方の毛
管において球形の気泡が表面張力によって発生し、そし
て二種の液体が出会い混合し始めた。ポンプが流体を下
方に小さい方の毛管に０．５μＬ／秒の流速で流し込む
と、気泡は排除された。
【００６１】二種の流体の混合物を二つの毛管間で０．
５μＬ／秒の一定流速で振動させた。この運動の最初の
サイクルの終了時には凝集構造の形成が目視できた。第
二サイクルの終了時には小さい毛管において相分離が非
常に顕著となり、透明な上清が上部に、そして凝集した
細胞構造物が底部に存在した。この段階では、上清中、
なお非常に小さな凝集細胞が多少は目視できた。第三サ
イクルの終了時には相分離は完全となり、上清に残存す
る細胞構造物はほとんど皆無であった。３回のサイクル
の総時間は２分であった。弱い反応の場合にはさらに長
時間を要することが予測できる。
５μＬ／秒の一定流速で振動させた。この運動の最初の
サイクルの終了時には凝集構造の形成が目視できた。第
二サイクルの終了時には小さい毛管において相分離が非
常に顕著となり、透明な上清が上部に、そして凝集した
細胞構造物が底部に存在した。この段階では、上清中、
なお非常に小さな凝集細胞が多少は目視できた。第三サ
イクルの終了時には相分離は完全となり、上清に残存す
る細胞構造物はほとんど皆無であった。３回のサイクル
の総時間は２分であった。弱い反応の場合にはさらに長
時間を要することが予測できる。
【００６２】完全な混合が達成された後には、凝集結果
から血液型を決定することがもちろん必要である。本発
明を構成するものではないが、これを実施する方法の一
つは、凝集反応の一定時間内に凝集量を測定するために
混合物を透過する光透過率を目視測定する方法である。
チャートを対比用に使用し、ユーザーは、合体した液体
がその時間に存在しているプローブ部分において観測さ
れた凝集又は凝集量から、血液型を推定する。
から血液型を決定することがもちろん必要である。本発
明を構成するものではないが、これを実施する方法の一
つは、凝集反応の一定時間内に凝集量を測定するために
混合物を透過する光透過率を目視測定する方法である。
チャートを対比用に使用し、ユーザーは、合体した液体
がその時間に存在しているプローブ部分において観測さ
れた凝集又は凝集量から、血液型を推定する。
【００６３】例２ 図９に示したようなプローブを構築したが、但し、先端
部１６５’”を線Ｃ−Ｃのところで切断し、Ｄ3 の内径
が約２．５４ｍｍで、切断線Ｃ−Ｃが約１ｍｍで、円錐
角が約２０°で、そして長さが１０ｍｍの円錐形の先端
部を製作した。先端部１１４’”の長さは約１５ｍｍ
で、そして内径Ｄ1 は約１ｍｍとした。先端部１１
８’”の内径Ｄ2 は約４．７ｍｍとした。１０μＬの量
の血液を円錐部分１６５’”を介して先端部の全体に吸
引し、その後、円錐部をきれいに拭った。次いで、１０
μＬの試薬を同様にして先端部に吸引し、液体の全体容
量を２０μＬとした。次いで、この全体容量を前後に移
動させて、混合が完了するまで、部分１１８’”の中に
全体を入れ、次いで部分１６５’”の中に全体を入れ
る、等を進行させた。このために要した反復回数（サイ
クル）は、５０μＬ／秒の流速において７．５回であっ
た。流体の全排出量は各移動方向において４０μＬであ
り、完全混合に要した時間は約１５秒であった。
部１６５’”を線Ｃ−Ｃのところで切断し、Ｄ3 の内径
が約２．５４ｍｍで、切断線Ｃ−Ｃが約１ｍｍで、円錐
角が約２０°で、そして長さが１０ｍｍの円錐形の先端
部を製作した。先端部１１４’”の長さは約１５ｍｍ
で、そして内径Ｄ1 は約１ｍｍとした。先端部１１
８’”の内径Ｄ2 は約４．７ｍｍとした。１０μＬの量
の血液を円錐部分１６５’”を介して先端部の全体に吸
引し、その後、円錐部をきれいに拭った。次いで、１０
μＬの試薬を同様にして先端部に吸引し、液体の全体容
量を２０μＬとした。次いで、この全体容量を前後に移
動させて、混合が完了するまで、部分１１８’”の中に
全体を入れ、次いで部分１６５’”の中に全体を入れ
る、等を進行させた。このために要した反復回数（サイ
クル）は、５０μＬ／秒の流速において７．５回であっ
た。流体の全排出量は各移動方向において４０μＬであ
り、完全混合に要した時間は約１５秒であった。
【００６４】ここに開示した本発明は、ここには具体的
に開示されていない要素がなくても実施することができ
る。本発明をその好ましい実施態様を特に参照しながら
詳細に説明してきたが、本発明の精神及び範囲内の変更
及び変形が可能であることを理解されたい。
に開示されていない要素がなくても実施することができ
る。本発明をその好ましい実施態様を特に参照しながら
詳細に説明してきたが、本発明の精神及び範囲内の変更
及び変形が可能であることを理解されたい。
【図１】図１は、従来技術により構築されたプローブ先
端部の破断立断面図である。
端部の破断立断面図である。
【図２】図２（Ａ）〜（Ｃ）は、本発明の方法を示す、
図１と類似の破断立断面図である。
図１と類似の破断立断面図である。
【図３】図３は、特定の好適な実施態様を示す、図２と
類似の破断立断面図である。
類似の破断立断面図である。
【図４】図４は、特定の好適な実施態様を示す、図２と
類似の破断立断面図である。
類似の破断立断面図である。
【図５】図５は、特定の好適な実施態様を示す、図２と
類似の破断立断面図である。
類似の破断立断面図である。
【図６】図６は、図２〜５と類似の破断立断面図である
が、（Ａ）は、吸引間に付加される第二先端部が第一先
端部よりも狭い内径を有する別態様を示し、（Ｂ）は後
続の混合工程を示し、そして（Ｃ）は別の態様を示す。
が、（Ａ）は、吸引間に付加される第二先端部が第一先
端部よりも狭い内径を有する別態様を示し、（Ｂ）は後
続の混合工程を示し、そして（Ｃ）は別の態様を示す。
【図７】図７（Ａ）〜（Ｈ）は、図６（Ａ）〜（Ｃ）と
類似の立断面図であるが、混合のための第二先端部から
第一先端部への液体の流れが、内径の広い方ではなく狭
い方へ動くように強制されているさらに別の実施態様を
示す。
類似の立断面図であるが、混合のための第二先端部から
第一先端部への液体の流れが、内径の広い方ではなく狭
い方へ動くように強制されているさらに別の実施態様を
示す。
【図８】図８は、図４と類似の立断面図であるが、本発
明のさらに別の実施態様を示す。
明のさらに別の実施態様を示す。
【図９】図９は、図４と類似の立断面図であるが、本発
明のさらに別の実施態様を示す。
明のさらに別の実施態様を示す。
【図１０】図１０は、凝集反応の強度を検出する方法を
示すための、先端部を介して走査する光線により走査し
た吸光度を液体量に対してプロットしたグラフである。
示すための、先端部を介して走査する光線により走査し
た吸光度を液体量に対してプロットしたグラフである。
【図１１】図１１は、凝集反応の強度を検出する方法を
示すための、先端部を介して走査する光線により走査し
た吸光度を液体量に対してプロットしたグラフである。
示すための、先端部を介して走査する光線により走査し
た吸光度を液体量に対してプロットしたグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｔ 33/53 33/543 ５２１ 33/543 ５２１ ５８１Ｚ ５８１ 33/72 Ａ // Ｇ０１Ｎ 33/72 33/80 33/80 1/28 Ｙ 35/06 Ｇ (72)発明者 ゾン ディン アメリカ合衆国，ニューヨーク 14450, フェアポート，ブリーズウッド コート ２ (72)発明者 ロナルド エフ．ブルックス アメリカ合衆国，ニューヨーク 14514− 9742，ノース チリ，ユニオン ステーシ ョン ロード 55
Claims (29)
- 【請求項１】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キャ
ビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 液体の速度×粘度の表面張力に対する比として定義され
る、前記工程ｃにおける混合から得られる毛管数が約
０．０１を上回ることがないため、前記混合工程ｃの際
に形成されたいかなるテール部も最小となることを特徴
とする方法。 - 【請求項２】 工程ｃの毛管数が約０．００１を上回る
ことがないため、前記液体が混合される際に連行された
いかなる気泡もより容易に前記液体から除去されること
を特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記いかなる気泡も、前記複数の液体の
間に、前記キャビティの前記内径の大きい方を有する部
分における液体の混合を妨害する量よりも少ない容量で
前記プローブ先端部に吸引されることを特徴とする、請
求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キャ
ビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 前記キャビティ部は、独立しているが結合可能な二つの
先端部を含み、さらに液体の吸引の間に、前記内径の一
方の搭載可能な先端部をその他方の内径の前記先端部の
上に搭載する工程を含み、液体間のキャリオーバー汚染
が防止されることを特徴とする方法。 - 【請求項５】 追加の各液体を吸引した後に前記先端部
を取り外し、そして前記プローブ先端部に追加の液体を
吸引する前に新規な先端部を取り付けることを特徴とす
る、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記搭載可能な先端部が、それが搭載さ
れる前記先端部の内径よりも大きな内径を有することを
特徴とする、請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 前記搭載可能な部分が搭載されている前
記先端部が、さらに有意に異なる値の二つの内径を含む
ため、前記異なる値を有する内径間の境界区域を通過す
る前記液体の流れがさらに液体の回転混合を提供するこ
とを特徴とする、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記異なる値を有する内径の大きい方
が、前記搭載可能な先端部の最大内径と少なくとも同等
の大きさであることを特徴とする、請求項７に記載の方
法。 - 【請求項９】 前記異なる値を有する内径の大きい方
が、前記異なる値を有する内径の小さい方の値の少なく
とも３倍であることを特徴とする、請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１０】 前記搭載可能な先端部の前記内径の最
大値が、前記異なる値を有する内径の小さい方の値の少
なくとも３倍であることを特徴とする、請求項６に記載
の方法。 - 【請求項１１】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キ
ャビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 前記内径は各々前記キャビティ部のフロースルー横断面
積測定値であり、そして前記内径の大きい方の前記フロ
ースルー横断面積は前記内径の小さい方のフロースルー
横断面積の少なくとも３倍であることを特徴とする方
法。 - 【請求項１２】 前記液体の一方が全血であり、そして
前記移動工程が凝集した細胞がばらばらになりにくいよ
うな混合のみを引き起こすことを特徴とする、請求項
１、４又は１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キ
ャビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 前記より大きな内径が、（１）第一先端部としてその少
なくとも一部がプローブ先端部のより小さな内径よりも
はるかに大きな内径を有するテーパー付き先端を選択
し、そして（２）前記テーパー付き先端を、工程ｂの前
記先端部の周囲に搭載した結合カラーを使用して、より
小さな内径を有する前記プローブ先端に結合することに
よって得られることを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キ
ャビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 工程ｂで提供される液体の全量が、すべての液体がより
大きな内径を有する前記部分中に移動した場合に、当該
より大きな内径が移動した全液体の高さよりも大きい
が、移動した全液体の高さの２倍よりは小さいため、工
程ｃでの混合が最高となることを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 前記混合をプローブ先端の実質的な攪
動又は振動を伴わずに行うことを特徴とする、請求項１
３又は１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 ａ）異なる複数の内径を有する内部キ
ャビティを具備したプローブ先端部を用意し、 ｂ）前記プローブ先端部の一部の内側に複数の液体を吸
引により提供し、 ｃ）前記液体の少なくとも大部分を、前記キャビティの
より小さな内径を有する部分とより大きな内径を有する
部分との間で少なくとも数回前後に移動させ、前記より
大きな内径とより小さな内径とは、液体がこれらの内径
間を移動する際に混合されるに十分な液体の回転を提供
するに十分なものである各工程を含む複数の液体を混合
する方法であって、 工程ｃが、前記液体の少なくとも大部分を、少なくとも
前記より小さな内径を有する前記キャビティ部分と、前
記より小さな内径を有する前記キャビティ部分の両端部
に位置した前記キャビティのより大きな内径の部分との
間で前後に移動させる工程を含むため、液体が、前記よ
り小さな内径のキャビティ部分の一端ではなく前記両端
部を越えて移動するので液体の回転による混合効率が高
くなることを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 前記液体を、前記前後移動の反復回数
７．５回以内で、１秒当たり約５０マイクロリットルの
流速で、約１０秒以内に完全に混合することを特徴とす
る、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 先端部内に液体を吸引した後に液体を
混合するためのプローブ先端部であって、 内径の異なる３つの連結されたキャビティを画定する壁
を含み、その区画の一つは中央区画として末端区画を形
成する他の二つの間に挟まれており、隣接する二つのキ
ャビティは各々過渡区域壁により連結されており、そし
て前記内径は、前記二つの隣接キャビティにおいて、液
体が前記過渡区域壁を通過して移動する際に液体の回転
混合を引き起こすのに十分なほど異なり、 一つのキャビティの前記過渡区域は、最中央のキャビテ
ィが他の二つの末端キャビティのいずれかに向けて過渡
するにつれ増加する前記内径の分散によって形成されて
いることを特徴とするプローブ先端部。 - 【請求項１９】 前記末端キャビティの一つが、前記中
央キャビティを画定している壁に着脱可能に取り付けら
れた壁部分によって画定されていることを特徴とする、
請求項１８に記載のプローブ。 - 【請求項２０】 前記末端キャビティの少なくとも一つ
の内径が、前記値の異なる内径のより小さい方の値の少
なくとも３倍であることを特徴とする、請求項１８又は
１９に記載のプローブ。 - 【請求項２１】 所定の波長の光を透過することができ
る壁を含む中空容器の内部で凝集反応の強度を測定する
方法であって、 ａ）第一の内径を有する前記容器の第一キャビティの内
部に試料と凝集剤との混合物を用意し、 ｂ）前記混合物を、前記第一の内径よりも実質的に小さ
い第二の内径を有する第二キャビティに移し、 ｃ）前記工程ｂの際に前記所定の波長の光線で前記第二
キャビティ内部の液体を走査し、前記１０％部分は前記
第一キャビティに最も近い部分であり、 ｄ）前記工程ｃの走査後、前記光線による前記１０％部
分により吸収又は散乱された光の量を検出し、 ｅ）前記混合物を前記第一キャビティに移して戻し、 ｆ）工程ｂ〜ｄを、凝集した材料の一部が凝集していな
い材料から分離されるまで少なくとも一回繰り返し、そ
してｇ）前記工程ｄで検出された吸光度又は散乱から凝
集量を算出する各工程を含む方法。 - 【請求項２２】 前記移し工程が液体を第一キャビティ
から前記第二キャビティへ下方に移動させるものである
ため、工程ｆの分離において重力が助力となることを特
徴とする、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記工程ｇが、起こった凝集の％、す
なわち強度を示すものとして、凝集反応を表示する走査
された容量の予め選定されたパーセントにおいて可能な
全吸光度の何％が検出されるかを測定する工程を含むこ
とを特徴とする、請求項２１又は２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記検出工程ｄが、ヘモグロビンのピ
ーク吸収波長の約５４０ｎｍの輻射線を使用することを
特徴とする、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記検出工程ｄが、散乱した輻射線の
量を検出して、溶血による干渉を回避することを特徴と
する、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２６】 全血において血球細胞を凝集させる方
法であって、 ａ）プローブに取り付けた使い捨て先端部内に全血を吸
引し、前記先端部は、過渡区域によって互いに連結され
た、内径が有意に異なる少なくとも二つの部分を有し、 ｂ）その後、同一の先端部内に凝集試薬を吸引し、そし
て ｃ）前記血液と試薬を、液体全体として、まず全体を前
記部分の一方に、次いで全体を前記部分の他方に、全血
の細胞の凝結を引き起こすに十分な回数、前後に動かし
た後、凝結した細胞と血漿とを分離する各工程を含む方
法。 - 【請求項２７】 前記細胞を前記先端部の出口オリフィ
スの近傍に沈降させ、ｄ）その後、前記細胞を前記先端
部から分出して先端部に血漿のみを残留させることを特
徴とする、請求項２６に記載の分離方法。 - 【請求項２８】 さらに、ｅ）前記先端部から前記残留
血漿の少なくとも一部を、その血漿の免疫アッセイを実
施するのに適した反応ウェルの中に分出する工程を含む
ことを特徴とする、請求項２７に記載の分離方法。 - 【請求項２９】 前記凝集試薬が高分子電解質又は抗体
であることを特徴とする、請求項２６に記載の分離方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11980799P | 1999-02-12 | 1999-02-12 | |
| US60/119807 | 1999-02-12 |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2009125512A Division JP2009241066A (ja) | 1999-02-12 | 2009-05-25 | 液体を混合するための方法及び装置 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000038177A Pending JP2000304754A (ja) | 1999-02-12 | 2000-02-10 | 液体を混合するための方法及び装置 |
| JP2009125512A Pending JP2009241066A (ja) | 1999-02-12 | 2009-05-25 | 液体を混合するための方法及び装置 |
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|---|---|---|---|
| JP2009125512A Pending JP2009241066A (ja) | 1999-02-12 | 2009-05-25 | 液体を混合するための方法及び装置 |
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|---|---|
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| JP (2) | JP2000304754A (ja) |
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| DE (2) | DE60044983D1 (ja) |
| HK (1) | HK1028364A1 (ja) |
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