JPH07507488A - 容器内に収容された分析用の液体を混合する方法，混合・計量ニードル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 容器内に収容された分析用の液体を混合する方法、混合・計量ニードル及びその 製造方法 本発明は、容器内に収容された分析用の液体をニードルを使用して混合する方法 に関し、より詳しくは、液体通路と、その液体通路の端部に形成された吸引／放 出孔とを備えたニードルを使用し、その吸引／放出孔を容器内の液体の液面より も下側に保持した状態で、その液体を容器から液体通路内に吸引する吸引過程と 、その液体通路内の液体を放出して容器内に戻す放出工程とを交互に繰り返すこ とにより、液体を往復動させて混合する方法に関する。この方法は、特に医療分 野で使用される自動分析機器の測定キュベツト内において試料液体を混合するこ とを主目的としている。

キュベツト内の液体成分の混合は通常、微小注入器に接続された計量ニードルを 使用して行われることが多い。その計量方法であるが、まず試料液と希釈媒ない し試薬が注入器によりニードル内に吸引され、必要に応じてそれらを分離させる 気泡が導入される。次に、計量ニードルの先端部をキュベツト側へ移動し、試料 液を希釈媒及び試薬と共に放出してニードル内を空にする。そして、別途計量し た上記とは別の液体成分ないし試薬をキュベツト内に投じ入れ、それらを互いに 混合することとなる。この混合は機械的な方法により行われており、例えば計量 ニードルの先端部をキュベツト内で動がしたり、超音波を印カける等の方法によ り実施されている。混合が終了するとキュベツトは等温保持されたり、各種測定 や処理に回されることとなる。

ところで、上で述べた従来の方法は混合に時間がかがり過ぎる問題がある。この 場合、別途ミキサーを用意して上記機械撹拌を行ったとしても、分析試料作成の ための時間は大して変わらないし、逆に余分な工程が増えることにつながるので 望ましくない。また、計量ニードルの先端部は極めて細いため、撹拌具としては それほど有用なものとはいえない。

から容器内へ放出される液体の平均量よりも小さくする方法を例示することがで 私が開ボされているが、そのニードルの形状は混合に適したものとは言い難く、 もとより分析試料の作製を意図したイ）のではない。

本発明の目的は、」−記問題を解決し、容器とは別のミキサーを使用必要がなく 、しかも分析されるべき液体の混合を効果的かつ迅速に行えるようにすることに ある。本発明においては、液体通路と、その液体通路の端部に形成された吸引／ 放出孔と、液体通路の前記吸引／放出孔の形成された側に設けられ、吸引／放出 孔に向かう方向に径が縮小される径縮小部とを備えたニードルが使用される。流 体通路内の長手方向に沿った流体抵抗は、径縮小部内において１０倍以上に拡大 され、カリ放出過程においては吸引／放出孔からの液体の流れが、縮流現象によ って、始めは集中しその後分散して乱流を生ずる。なお、上記往復動により移動 する液体の量は混合されるべき液体の総量の２０％以下とされる。

本発明においてはニードルは、液体の混合のみならず容器内に投入される液体成 分の計りにも使用することができる。そして、従来の方法と異なる点は、ニード ルを動かす必要がないことにあり、従来とは全く異なる動きがニードルにより液 体にもたらされて混合が行われることとなる。ここで、液体の計量に使用されて いた従来のニードルは、直径の均一な直線形状のものであって、液体通路の末端 部においてニードルの先端近傍に形成された孔部がら液体が吸引され、その後圧 力を加えて上記孔部から液体を直線的に放出することになるので、ニードル内に 液体を吸引し、その後液体を容器内に一度に放出しても、液体の運動量はあまり 大きくならず撹拌効果が必ずしも十分でない場合がある。本発明の方法は、これ を解決するために、ニードル先端部に形成された径縮小部の作用により、さらに は工ないしそれ以上の吸引／放出孔の位置を最適化することにより、液体噴射の 際に縮流現象を発生させて乱流を形成し、確実かつ効果的な混合を行うものであ る。

本発明の好ましい実施態様として、液体の混合とともにニードルによる液体の計 量を同時に行い、容器からニードル内へ吸引される液体の平均量を、ニードル（ ”；）ｏｉ大ｅ３５Ｊ’−１、α忰ｔよ訂Ｉ°聞苔τ訂フＢｔこりし丁つ容器内 に放出されることとなる。この方法によれば、液体の計量と混合に要する時間が それらを別々に行う場合よりも短くてすむ。また、計量されるべき液体が液体通 路を常に濡らした状態にするので、ニードル内部の汚れを防止する効果も得られ る。

ただし、割量を予め行ってから混合を行うことももちろん可能である。すなわち 、ニードルを使用して液体を計量し、その計量された液体をニードルから容器内 に放出し、その後、容器内の液体を往復動により混合することもできる。この場 合、ニードルに吸引され容器内に放出される液体の量は、混合の全工程を通じて 一定とすることができる。

往復動により移動する液体の量は、望ましくは混合されるべき液体の総量の０゜ １〜５％、さらに望ましくは０．１〜２％とするのがよい。医療機器により計量 される液体の量は１〜１０００μｍの範囲に及ぶが、一般に計量の頻度が高いの は１μｍ程度の分量である。液体の混合を、液体の計量と組合せて行う場合には 、容器内の全液体量のおよそ１０％程度までの液体量を計量することができる。

液体の往復動の周波数は５〜２００Ｈｚ、望ましくは１０〜１００Ｈｚ程度とす ることができる。この周波数は、ニードルに接続されている供給管の材質の柔軟 性や、供給管内の入っている空気の量に応じて変化させることができる。

５０Ｈｚの周波数は、例えば交流電源を使用することにより簡単に作ることがで きる。

液体の混合は０．　１〜２秒間程度、好ましくは０．２〜１秒程度行うことがで きる。例えば周波数５０Ｈｚで混合を０．　５秒行ったとすると、液体の吸引・ 放出のサイクルが２５回繰り返されることとなる。従来の方法では、混合は２〜 ４秒間継続され、これにさらに計量のための時間が加わる。本発明の方法によれ ば、上述の通り、混合のための時間の枠内で計量も同時に行うことができ、最大 限に時間を節約することができる。

液体の往復動は、柔軟性を有する材料によりニードルの延長として形成された管 部材を繰り返し圧縮し、その圧縮による管部材の体積変化により行うことができ る。圧縮により管部材の体積が縮小し、ニードル内の液体が容器に向けて放出さ れる。圧縮が終了すると管部材の体積は増加し、容器内の液体がニードルの液体 通路に向けて吸引される。このような圧縮の繰り返しは、例えば、ソレノイドバ ルブのピストンとこれに対向する固定面との間に供給管を挟んでソレノイドにに 流を流し、そのソレノイドによる電磁力と、それに対し逆向きに働くばねの付勢 力とを組合せることにより達成することができる。また、別の態様としては、金 属被覆した圧電性セラミック板の間に供給管を挟むようにしてもよい。

ニードルの液体通路は、吸引／放出孔に向けて径が縮小する円錐形のテーバ部を 備えたものとすることができる。そのテーバ部の角度は１５〜６０″程度とされ る。

上述の縮流現象であるが、ニードルの液体通路がニードル先端部の吸引／放出孔 において直線的に途切れており、通路内の流体抵抗が上述の径縮小部で著しく大 きくなる場合に顕著となる。そして、混合をさらに効果的に行うためには、吸引 ／放出孔をニードルの先端部よりも手前に、かつニードルの長手方向と交差する 向きに形成することが望ましい。これにより、液体は吸引／放出孔から容器の側 壁部に向けて放出され、その後容器の底部に向けて流れることとなる。その結果 、液体の運動エネルギーは、キュベツト内に生ずる乱流と液体流同士の衝突によ り減少することとなる。

不発＋ｙｊは、また、管状の軸部と、その軸部内に形成される液体通路と、その 液体通路の端部においてニードル自身の先端部よりも手前に形成され、かつニー ドルの長軸方向と交差する方向に形成された１ないしそれ以上の吸引／放出孔と を備えたニードルも提供する。また、さらにそのニードルの製造方法も提供する 。

このようなニードルは、上述した液体の混合及び計量方法に特に好適に使用され るものである。

現在使用されている医療化学用の分析機器には、自動微小注入器に接続された計 量ニードルを備えている。その計量方法であるが、まず試料液と希釈媒ないし試 薬が注入器によりニードル内に吸引され、必要に応じてそれらを分離させる気泡 が導入される。次に、計量ニードルの先端部をキュベツト側へ移動し、試料液を 希釈媒及び試薬と共に放出してニードル内を空にする。そして、別途計量した上 記とは別の液体成分ないし試薬をキュベツト内に投じ入れ、それらを互いに混合 することとなる。この混合は機械的な方法により行われており、例えば計量ニー ドルの先端部をキュベツト内で動かしたり、超音波を印加する等の方法により実 施されている。混合が終了するとキュベントは等温保持されたり、各種測定や処 理に回されることとなる。

上述の方法においては、金属管を用いて構成された市販のニードルを使用してい るために、いくつかの問題点が生ずる。まず、測定中に、ニードル先端部の外側 が濡れてその外面に液滴が残ってしまうと、測定体積に若干の誤差が生ずる。

このような誤差は、ニードル本体又はその先端の径を小さくすれば減少させるこ とができるが、これでは液体の搬送速度が遅Ｘなり、自動分析機器の最大の利点 である測定速度が減少してしまうことになる。また、計量ニードルをミキサー化 わりに使用するということになれば、ニードル径が減少すれば混合に要する時間 も長Ｘなる。さらに、管状の計量ニードルの径が小さくなるとニードルの強度が 不足することにもつながる。ニードルの強度を十分なものとするためには、ニー ドルの外径は少なくとも０．５ｍｍは必要であり、その壁厚は最低でも０．１ｍ ｍ程度以上にする必要がある。そうなると、ニードル先端部外面に伺着する液滴 の体積は０．０２〜０．２μｍにもなり、そのばらつきも０．０２〜０．０３μ ｍに程度生ずる。また、針金ニードルの長さが１００ｍｍを超えると、液体がニ ードル内を搬送されるのに数秒程度が必要となる。

本発明のニードルは、従来のニードルにおいて生じていた上述のような問題を解 消するために、また、液体の計量のみならず混合を行う場合にも効果を上げるた めに、次のような構成を有することを特徴とする。すなわち、ニードル先端部が 円錐状のテーパ部とされ、そのテーバ部に対応して、液体通路の前記吸引／放出 孔の形成された側には、吸引／放出孔に向かう方向に径が縮小される径縮小部が 形成されるとともに、流体通路内の長手方向における流体抵抗は前記径縮小部内 において１０倍以上に拡大され、液体は、縮流現象によって始めは集中しその後 分散して乱流を生つつ前記吸引／放出孔から放出される。

本発明のニードルの吸引／放出孔は、ニードルの長軸に対し交差する方向に形成 されており、ニードルから液体が放出される際にその液体流が、直立したキュベ ツトの側壁部に向けて噴射され、その後キュベツトの底部に向かう。そして、吸 引／放出孔が複数形成されている場合、キュベツトの側壁部から底部へ向かう液 体流は最終的に互いに衝突を起こすこととなる。このことと、前述の縮流現象に より乱流が発生するので、キュベツト内の液体の流れは運動エネルギーを減少さ せる。このような乱流の発生により液体は効果的に混合され、これに液体の往復 動が加わることで混合はさらに確実なものとなる。また、液体混合のためにニー ドルを動かしたり、ミキサーを別途設けたりする必要がなくなり計量を迅速に行 うことができる。

本発明のニードルは、ニードルを使用する現状の医療分析機器に対して汎用的に 使用することができる。そうした医療機器は数十万Ｆｍｋ　（数万米ドル）程度 の高価なものが多いが、本発明のニードルの使用によりその回転を高めることが でき、余計なコストを費やすことなくその稼働率を３０％も上げることができる 。

また、混合の効率と信頼性が高められる結果、分析の質を向上させることができ る。

本発明のニードルの好ましい実施態様として、先端部が充填部とされている構成 を例示することができる。このような充填部を形成することにより、ニードルの 強度が高められ、ニードルの壁部を薄くすることが可能となる。これにより、ニ ードル内部の液体通路が広くなるので計量が迅速化し、液体の混合をより効果的 に行うことができる。

これ以外の望ましい実施態様としては、ニードル先端部のテーバ角を１５〜６０ ６、より好ましくは１５〜３０″　とする構成を挙げることができる。この場合 、ニードル先端部の径は０．３ｍｍ以下、好ましくは０．　２〜０．３ｍｍとす るのがよい。このようなニードルは、液体の毛管力が液体被膜により減少するた めに、液体から引き上げた際に、ニードル外面に刺着した液的の落下速度を速め ることができる。これにより、ニードル先端部に付着・残留する液滴の量が極め て小さくなり、また付着量も正確に再現されるようになる。従来のニードルにお ｌ、）では付着する液滴の量が多く、また残留する液滴の量を正確に再現するた めには、液体からニードルをできるだけゆっくり引き上げる必要があった。それ 故、実際の計量では再現性と計量時間との兼ね合いで、ある程度の妥協が強し１ られてし）たが、本発明のニードルにおいては、異なる測定間におけるニードル のコンタミネーションの影響も少ないので、迅速に測定を行うことができる。

上述の充填部が形成されたニードル先端部は、剣状に形成することもできる。

このようなニードルは、サンプル管のゴムないしプラスチック製のキャップを突 き破ることができ、また、その際に吸引／放出孔が塞がれたりしにくし）ものと なっている。従来、試料の分析を行う際には、サンプル管のキャップをし）ちし ）ち取り外さなければならず面倒であり、またエイズウィルスの入った鵬を分析 する際などは、キャップ取り外し時にその試不を液が飛び散ってオペレーターに 危害が及ぶ恐れがあった。しかしながら上述の本発明のニードルの場合は、キャ ップを突き通してニードルをサンプル管刺し入れて液体を吸い取り、その後ニー ドルを引き抜けばよく、キャップをいちいち取り外す必要がなくなる。なお、円 錐形の先端部を有するものに比べると、上記剣状のニードルはその先端部外面に 液滴が残留しやすくなるが、キャップからニードルを引き抜く際にぬぐい取られ るので問題はない。

吸引／放出孔は、ニードルの長軸方向に対しその前方側に傾斜させて形成するこ とができる。その傾斜の角度はキュベツトの形状に応じて適宜定められる。孔の 個数は１個でもよいが、望ましくは２ないしそれ以上、そしてさらに望ましくは それら複数の孔を、液体通路の末端部において互いに等角度間隔で形成するのが よい。なお、吸引／放出孔の個数を１個のみとする場合には、ニードルをキュベ ツトの壁面近傍に位置させるようにし、吸引／放出孔から液体がキュベ・ストの 中心に向けて放出されるようにするのがよい。一方、吸引／放出孔が２なりルそ れ以上の複数個形成される場合には、ニードルをキュベツトの中心近傍に配置し て、液体をキュベツト内の各方向へ噴出させるようにする口とができる。ここで 、吸引／放出孔が２個のみ形成靜れているニードルは断面が長方形状のキュベ・ ノドに適し、３個形成されたものは円形断面のキュベツトに適し、さらに４個形 成されたものは正方形状の断面を有するキュベツトに適したものとなる。

本発明のニードルを昇降可能とし、容器内の液面の上昇に追従して吸引／放出孔 をニードルと共に一］二昇させることができる。吸引／放出孔を常に液面の下方 に位置させることにより乱流を効果的に発生させることができ、ひいては液体の 混合を効果的に行うことができる。

上記混合・計量ニードルをＩ！Ａ造するための本発明の方法は、下記の工程を含 むことを特徴とする。翫されるべきニードルに対応する形状の細長い型の周囲に 、電解析出による電気鋳造法を使用して金属層を形成する工程。その金属層の内 側から型を除去して、内側に細長い通路が形成された管状の金属ニードルを得る 工程。そのニードルの通路の末端部に対応する位置に、金属層を厚ご方向に貫通 して吸引／放出孔を孔設する工程。

ここで、型の先端部おいて、金属層を電解析出により余分の厚さを有するように 形成し、その′ｒＬ解析出が終了後しこニードルの先端部に形成された余分な金 属層を除去することにより、ニードルの先端部を円錐形ないし剣状しこ加工する ことができる。

以下、本発明の詳細を添付の図面に基づいて説［、ｖＪする。

図１は、２つの吸引／放出孔を備えた混合・計量用ニードルの、円錐形に形成さ れた端部の長手力面の断面図である。

図２は、図１の底面図である。

図３は、図２において、吸引／放出孔が３個形成された例を示す底面図である。

図４は、図２において、吸引／放出孔が４個形成された例を示す底面図である。

図５は、図２において、湾曲した吸引／放出孔が１個形成された例を示す底面図 である。

図６は、剣状に形成された本発明のニードルの、一部側面断面図である。

図７は、図６のｖｔｉ−ｖｎ断面図である。

図８は、図７のＶＩＩＩ　−ＶＩＩＩ断面図である。

図９は、図７のｒｘ−ｔｘ断面図である。

図１０は、図１及び図２に示したニードルを使用して、液体をキュベ・ストに供 給する状態を示す説明図である。

図１１は、図５に示したニードルを使用して、液体をキュベツトに供給する状態 を示す説明図である。

図１２〜１４は、電気鋳造法により本発明のニードルを製造する方法の各工程の 説明図である。

図１５は、本発明の液体混合方法におＸＪ）て、容器中の液体をニードル内の液 体通路に吸引する吸引過程を示す説明図である。

図１６は、ニードル内の液体を容器内に再噴射して、液体を混合する放出過程を 示す説明図である。

図１７及び１８は、本発明の液体混合方法において、図１５及び１６＆こ示した ものとは異なるニードルを使用した吸引・放出過程を示す説明図である。

図２０は、ニードルの延長として設けられた供給管に圧縮を繰り返し付加するこ とにより、混合のための液の往復動を行うようにした装置構成の斜視図である。

以下、まず本発明の混合・計量ニードルの構成及び製造方法を図面に基づＩ／） て説明し、続いてそのニードルを使用した液体の混合方法を、吸引／放出孔を中 心軸と一致する位置に形成したニードルを使用する方法と比較しながら説明する 。

図１及び図２に示すように、混合・計に一ドル（以下、単にニードルとし）う） １は細長い管状に形成された軸部２を備え、その内側に液体通路３が形成されて いる。軸部２は、本体を鉄を含有しないニッケル・コバルト合金で形成し、その 内面を貴金属層で被覆しておくことが望ましい。液体通路３の末福部には、ニー ドルの軸線に対して傾斜した方向に吸引／放出孔４が２個形成されており、その 軸線の先端側となす角度が約４５°とされている。図１に示すように、ニードル １の端部は円錐形のテーバ部とされており、その先端部５の内側は充填部とされ ている。流体通路３の直径は０．７〜２．５ｍｍ、軸部２の壁厚は通路３の直径 の３〜１０％程度とされている。また、先端部５の直径は０．　２〜０．３ｍｍ 程度、吸引／放出孔の直径は０．１〜０．４ｍｍ程度とされている。ここで、重 要な点は、流体通路３内の流体抵抗が、円錐状の端部において少なくとも１０倍 に増加することにある。

なお、ニードルに形成される吸引／放出孔４の個数は図１及び図２に示した２個 に限らず、例えば図３に示すように、軸部１の軸線の周囲において１２０°の間 隔で３個形成したり、図４に示すように、同じく９０°の間隔で４個形成するこ とができる。

また、図５に示す例では、湾曲した吸引／放出孔４が１個しか形成されてし・な いが、このようなニードルも図１及び図２に示したものの一変形例と見ることが できる。

図６〜９に示すニードル１においては端部が剣状に形成されており、図１に示し たものと同様に、液体通路３と吸引／放出孔４を備えている。なお、このニード ル１の側面形状は、例えば図１ないし図６等に示したものと基本的に同じであり 、図７に示すように、その正面から見た場合において、裾が拡がった剣状の外観 を呈するものとなっている。ニードル１は鋭利なエツジ部２′を有しており、サ ンプル管のゴムないしプラスチック製のキャップを突き破ることができるように なっている。これにより、サンプル管のキャップをいちいち取り外さなくともそ の液体を吸引することができる。また、液体通路４の形成されている面は外側に 凸状に湾曲しているので、ニードルｌが」１記キャップを突き破る際に、吸引／ 放出孔４がキャップからの離脱物等塾こより塞がれにくい格造となっている。こ こで、ニードルｌの外面を窒化チタンでコーティングすることにより、エツジ部 ２゛の耐久性を向上させることができる。

図４０は、平底の直立したキュベツト６内の液体を、図１及び図２のニードルを 用いて計量する様子を示している。キュベツト６の断面は正方形、長方形ないし 円形に形成されている。液体は、液体放出孔４から縮流現象によりジェット流と なって放出され、キュベツト６の内側面７に向けて噴射される。液体流はそこか らキュベツト６の底面に向けて折れ曲がり、さらに液体９の液面１０に向けて還 流する。図１０に示す通り、ジェット流は分散し、互いに衝突しあって運動エネ ルギーを減少させ、乱流を生じてキュベツト９内の液体を混合する。ここで、ニ ードル１は昇降可能とすることができ、計量中にその先端部と吸引／放出孔４が 液面１０の近傍に常に位置するように維持することができる。

図１１は、図５に示すニードルを使用してキュベツト６から液体を計量する様子 を示すものである。ニードルｌの断面形状は円形とするのが好ましい。この場合 、ニードル１をキュベツト６の一方の壁面側に寄せて配置し、かつ湾曲した吸引 ／放出孔４がキュベント６の中心側を向くようにして、液体を吸引／放出孔４か ら噴射させる。

次に、本発明に係る混合・計量ニードル１の製造方法は、電気鋳造法を用いて行 うことが望ましい。図１２〜１４はその各製造工程を示すものである。この方法 では、ニードル形状に対応した細長いアルミ型１１が使用され、その内側にはア ルミ型１１の先端１２まで延びる通路１３が形成されている。そして、そのアル ミ型１２の表面にニッケル・コバルト合金層１４が電解析出により形成される。

ここで、合金層１４中のコバルトの含有量は数％程度とするのがよい。また、合 金層１４の厚さは製造されるべきニードル１の壁厚に対応するものとされるが、 アルミ型１１の先端部近傍においては合金を余分に析出させて張出部１５を形成 し、これに基づいて円錐形の先端部５　（図１）をニードルｌに形成することと なる。

電解析出下１′！が終了すると、張出部１５に対し、その先端部１２の周囲に対 応する部分に順次加工が施される。まず、図１３に示すように、その先端部に、 アルミ型１１の軸線に対し４５°の角度をなす開先部１６が形成される。次に、 この開先部１６にほぼ直角にドリル加工が施され、通路１３に連通ずる孔部１７ が孔設される。この孔部１７がニードル１の吸引／放出孔４として使用される。

その後、図１４に示すように、先端部５に相当する部分を残し、アルミ型１１の 先端部に形成された張出部１５の不要部を切削して除去することにより、円錐形 の端部１８が形成される。ここで、端部１８の角度は約３０’　とされる。ニッ ケル・コバルト合金層１４をニードル形状に加工する工程はこれで完了すること になるが、合金層１４の内部にはアルミ型１１がまだ残留した状態となっている 。

そこで、アルミニウムは溶解するがニッケル・コバルト合金は侵さない苛性アル カリ溶液を加熱して孔部１７及び通路１３がら流し込み、アルミ型１１を溶解除 去する。これにより、図１に示すニードル１が得られることとなる。すなわち、 電解析出後加工されたニッケル　コバルト合金層１４が管状の軸部２を、孔設さ れた孔部１７が液体通路４をそれぞれ構成する。

図６〜９に示した剣状のニードル１も、同様のアルミ型１１を用いて電気鋳造法 により製造される。この場合、上記工程と異なるのは、円錐形ではなく側型の端 部が形成されるように張出部１５に加工が施される点である。

ここで、上記］−程には必要に応じて、アルミ型１１の外面に貴金属層を電解析 出により形成する工程を付加することができる。ニッケル・コバルト合金層１４ はその貴金属層の上に形成される。これにより、液体通路３の内表面は貴金属層 で覆われることとなる。また、これに対応して、ニードル１の外表面も貴金属層 で覆うことができる。さらに、アルミ型１］の除去は上述したよりも前の工程に おいて、例えば孔部１７を孔設した直後に実施することもできる。

また、電気鋳造法以外にも、化学蒸着法やその他の公知の手法を本発明のニード ル製造法に適用することができる。

次に、図１５及び１６に示すように、例えば自動分析機器のキュベツトをはじめ とする容器６内において、管状の軸部２、その内部に形成された液体通路３、及 び液体通路３の末端部に形成された吸引／放出孔４等を備えたニードル１を使用 することにより、所定量の液体９の混合が実施される。液体通路３の本体部はほ ぼ一定の直径を有しているが、その末端部はニードル１の端部に対応する円錐形 の径縮小部１９が形成されている。その先端部の直径は例えば０．５〜１ｍｍ程 度であり、流体抵抗が少なくともｌＯ倍以」−に増加するようになっている。

図１５及び１６は、ニードルｌを用いて液体の混合を実施する様子を示すもので ある。すなわち、ニードル１は、その先端４がキュベツト内の液面１０の下側に 没した状態とされ、液体通路３内へ液体を吸引する動作と、通路３がら液体をキ ュベツト内へ噴射して戻す動作を交互に繰力返すことにより液体を往復動させる 。ここで、混合されるべき液体の中央部においてキュベツト内に噴射される液体 のジェット流の線速度は、ニードルｌ側へ還流する液体の線速度よりも何倍も大 きくなる。そして、１回に出入りする液体の量は、キュベツト内の液体９の総量 の０．１〜５％程度とすることが望ましく、代表的な場合において大体１μＩ程 度となる。ただし、上記液体の量はこれよりもさらに大きくすることができる。

液体の吸引は、図１５において矢印で示すように、吸引／放出孔４の両側でほぼ 対称な流れが形成されるように行われる。これに対し、液体の放出過程において は、図１６に示すように、液体のジェット流２０が吸引／放出孔４がら遠く離れ たキュベツトの底部８まで到達した後、矢印で示すように、液面１ｏへ向かう方 向へ戻り、キュベツト内の液体９のほぼ全てに撹拌を与えてこれを混合する。そ して、径縮小部１９により誘起される縮流現象により、上記混合の効果は一層高 められることとなる。ここで、縮流現象とは、吸引／放出孔４がら噴射される液 体のジェット流２０が始めは集中し、その後分散して乱流を生ずる現象であり、 ジェット流の縁部において負圧が発生することに基づくものである。

図１５及び図１６に示すように、予め所定の方法で計量された液体９をキュベツ ト６に入れ、その後キュベアトロ内で液体９を撹拌・混合することができる。ま た、液体９の計量をニードルｌを使用して行い、引き続き液体９の混合を実施す るようにすることもできる。さらに、ニードルｌを使用することにより、液体９ の計量と混合を同時に行うこともできる。この場合、計量されるべき液体をニー ドル１の液体通路３内に吸引し、続いてこれをキュベツト６内に放出する際に、 ニードル１から１回に放出される液体の量を吸引するときの量よりも少しだけ多 くするようにする。そして、これをニードルｌ内が空になるまで繰り返すことに より、ニードル１の往復動による液体９の混合と液体９のＪ１量とが同時に完了 する。

このような液体の計量及び混合を同時に行う例を以下に示す。まず、混合状態を 調べるためにその蛋白質の濃度が１００倍に設定された液体を、９ｏ□ｌキユベ ツトに入れた。次に、ニードルｌを用いて、水とほぼ同じ蛋白質濃度を有する他 の液体を１０ｍ１計量し、上記液体に加えて混合した。ここで、２個の吸引／放 出孔４の径はそれぞれ０．２５ｍｍとした。ここで、混合操作を行う時間は１秒 とし、液体を往復させる動作の周波数は５０Ｈｚとした。すなわち、上記混合操 作においては５０回の吸引・放出のサイクルが含まれていることとなる。各吸引 過程においては、ニードル１に吸引される液体の量を１μＩとし、各放出過程に おいては、ニードルｌからキュベツト内へ放出される液体の量を１．２．ｊｌと した。また、キュベツト内へ放出される液体のジェット流の線速度は、大気中で ５ｍ／秒とした。ここで、線速度を大気中で測定したのは、液体中では混合に伴 う乱流が発生ずるため測定が不可能になるためである。また、微粒子の運動を顕 微鏡で観察することにより測定した吸引時の液体流の線速度は０．０１ｍ／秒で あった。計量終了時において液体の混合は目視ではほぼ完了していた。一方、液 体中でニードルを動がす方法によっても液体の混合を試みたが、５秒間混合を行 っても混合は不十分であった。

図１７及び図１８は、吸引・放出を繰り返すことによりキュベツト６内の液体９ を混合するさらに効果的な方法を示すものである。ここで、上述の方法との違い は、混合のために図１に示されたニー　ドル１が使用されている点である。ニー ドル１にＪ３いては、液体通路部３は先端部５の手前で途切れて、その末端部に 吸引／放出孔４が２個形成されている。そして、孔部４はニードル１の軸の前方 側に対し４５°傾斜した角度で形成されている。また、ニードル１の先端部５は 鋭く尖ったものとされ、かつ内部が充填された溝造となっている。

図１７に示すように、吸引過程においては、図１５及び１６に示された方法と実 質的に同じ過程に従い、ニードル１の吸引／放出孔４から液通踏部３へ液体が吸 引される。一方、図１８に示す放出過程においては、吸引／放出孔４から放出さ れた液体のジェット流は、まずキュベツト６の側壁部へ向かい、そこからキュベ ツト６の底部８へに向けて互いに近づきあう。放出されたジェット流は上述の縮 流現象により液体９全体に拡がり、そのときの乱流によって液体９は、図１６に 示した方法よりもさらに効果的に撹拌される。また、０加的な効果として、液体 のジェット流はニードル１の側方へ噴射されるので、混合時の液体の動きが小さ くなり、ひいては液体の飛散等を防止することができる。

図１９においては、ニードルｌは先端部がキュベツト内の液体中に保持され、そ のニードル１に液体供給管２１が接続されている。液体供給管２１は、ゴム、プ ラスチックあるいは金属等により可視性を有する管状に形成される。供給管２１ は金属被覆された２枚の圧電性セラミック板２２の間へ延びている。これら圧電 性セラミック板２２は供給管２１に圧縮荷重を間欠的に繰り返し印加して、供給 管２１の体積を増減させる。そして、供給管２１の体積が増加するときにはキュ ベツト６内の液体が吸引され、体積が減少するときには液体がキュベツト６内に 放出されることとなる。ここで、これら圧電性セラミック板２２により供給管２ １に圧縮力を印加するときに、その圧縮を受ける供給管２１の領域がキュベツト ６からなるべく離れた位置から始まるように、同圧電性セラミック板２２をなる べく小さな角度をなすように配置することが望ましい。これにより、液体の放出 の方向が常にキュベスト６に向けられることとなる。

上記液体の往復動は、下記のような方法によっても作り出すことができる。すな わち、当て板とピストンの間に供給管を挟み、ソレノイドによる電磁力と、それ に対し逆向きに働くばねの（−１勢力とを組合せることにより、」二記当て板と ピストンとを相対的に接近・離間させることにより、供給管２１の体積を増減さ せることができる。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＪＰ、ＵＳ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．液体通路と、その液体通路の端部に形成された吸引／放出孔とを備えたニー ドルを使用して容器内の液体を混合する方法において、前記吸引／放出孔を前記 容器内の液体の液面よりも下側に保持した状態で、その液体を前記容器から前記 液体通路内に吸引する吸引過程と、その液体通路内の液体を放出して前記容器内 に戻す放出工程とを交互に繰り返すことにより、前記液体を往復動させて混合す る液体の混合方法であって、前記ニードルとして、 前記液体通路と、 その液体通路の端部に形成された前記吸引／放出孔と、前記液体通路の前記吸引 ／放出孔の形成された側に設けられ、前記吸引／放出孔に向かう方向に径が縮小 される径縮小部とを備えるものが使用され、前記流体通路内の長手方向に沿った 流体抵抗は前記径縮小部内において１０倍以上に拡大され、かつ前記放出過程に おいては、前記吸引／放出孔からの液体の流れが、縮流現象によって、始めは集 中しその後分散して乱流を生ずる一方、前記往復動により移動する液体の量は、 混合されるべき液体の総量の２０％以下とされることを特徴とする液体の混合方 法。
2. ２．前記液体の混合とともに、前記ニードルによる液体の計量が同時に行われ、 前記容器から前記ニードル内へ吸引される液体の平均量は、前記ニードルから前 記容器内へ放出される液体の平均量よりも小さくされる請求項１記載の液体の混 合方法。
3. ３．前記液体が前記ニードルを使用して計量され、その計量された液体が該ニー ドルから前記容器内に放出され、その後、該容器内の液体が前記往復動により混 合される請求項１記載の液体の混合方法。
4. ４．前記往復動により移動する液体の量は、混合されるべき液体の総量の０．１ 〜５％とされる請求項１ないし３のいずれかに記載の液体の混合方法。
5. ５．前記液体の往復動の周波数は５〜２００Ｈｚである請求項１ないし４のいず れかに記載の液体の混合方法。
6. ６．前記液体の混合は０．１〜２秒間程度、より好ましくは０．５秒間程度行わ れる請求項１ないし５のいずれかに記載の液体の混合方法。
7. ７．前記液体の往復動は、柔軟性を有する材料により前記ニードルの延長として 形成された管部材を繰り返し圧縮し、その圧縮による前記菅部材の体積変化によ りもたらされるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の液体の混合方法 。
8. ８．前記ニードルの前記液体通路は、前記吸引／放出孔に向けて径が縮小する円 雛形のテーパ部を備え、そのテーパ部の角度は１５〜６０°程度とされる請求項 １ないし７のいずれかに記載の液体の混合方法。
9. ９．前記吸引／放出孔は前記ニードルの先端部よりも手前に形成されることによ り、前記液体の放出過程において、前記液体は前記吸引／放出孔から前記容器の 側壁部に向けて放出される請求項１ないし８のいずれかに記載の液体の混合方法 。
10. １０．前記ニードルが昇降可能に設けられて、前記吸引／放出孔が前記容器内の 液面の上昇に追従して前記ニードルと共に上昇させられる請求項１ないし９のい ずれかに記載の液体の混合方法。
11. １１．混合及び計量に使用されるニードルであって、管状の軸部と、 その軸部内に形成される液体通路と、 その液体通路の端部において、ニードル自身の先端部よりも手前に形成され、か つニードルの長軸方向と交差する方向に形成された１ないしそれ以上の吸引／放 出孔とを備えたニードルにおいて、 ニードル先端部が円錐状のテーパ部とされ、そのテーパ部に対応して、前記液体 通路の前記吸引／放出孔の形成された側には、前記吸引／放出に向かう方向に径 が縮小される径縮小部が形成されるとともに、前記流体通路内の長手方向に沿っ た流体抵抗は前記径縮小部内において１０倍以上に拡大され、前記液体は縮流現 象によって、始めは集中しその後分散して乱流を生つつ前記吸引／放出孔から放 出されるものとされる混合・計量ニードル。
12. １２．前記ニードル先端部が充填部とされている請求項１１記載の混合・計量ニ ードル。
13. １３．前記ニードル先端部のテーパ角は１５〜６０°とされる請求項１１又は１ ２に記載の混合・計量ニードル。
14. １４．前記ニードル先端部の径が０．３ｍｍ以下とされる請求項１３記載の混合 ・計量ニードル。
15. １５．前記ニードル先端部が剣状に形成されている請求項１２記載の混合・計量 ニードル。
16. １６．前記吸引／放出孔は、ニードルの長軸方向に対し、その前方側に傾斜して 形成されている請求項１１ないし１５のいずれかに記載の混合・計量ニードル。
17. １７．前記液体通路の末端部には、複数の前記吸引／放出孔が互いに等角度間隔 で形成されている請求項１１ないし１６のいずれかに記載の混合・計量ニードル 。
18. １８．請求項１１ないし１７のいずれかに記載の混合・計量ニードルの製造方法 であって、 製造されるべきニードルに対応する形状の細長い型の周囲に、電解析出による電 気鋳造法を使用して金属層を形成する工程と、その金属層の内側から前記型を除 去して、内側に細長い通路が形成された管状の金属ニードルを得る工程と、 そのニードルの前記通路の末端部に対応する位置に、前記金属層を厚さ方向に貫 通して吸引／放出孔を孔設する工程と、を含むことを特徴とする混合・計量ニー ドルの製造方法。
19. １９．前記型の先端部において、前記金属層が電解析出により余分の厚さを有す るように形成され、その電解析出が終了後にニードルの先端部に形成された余分 な金属層を除去することにより、該ニードルの先端部が円錐形ないし剣状に加工 される請求項１８記載の混合・計量ニードルの製造方法。