JP2000154140A - 浮腫治療剤 - Google Patents
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 心性浮腫、腎性浮腫の強力な治療薬を提供す
る。 【解決手段】 一般式（I）で表される含窒素芳香族５
員環縮合ベンズアゼピン誘導体またはその製薬学的に許
容される塩を有効成分として含有する、心性浮腫及び腎
性浮腫から選択される浮腫治療剤。 （式中、 環Ｂ：置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒
素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を１つ有してい
てもよい含窒素芳香族５員環、 Ｒ１，Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルキル−Ｏ−、又は低級アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基、 Ａ：単結合または式−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＨ−で
示される基、 ｎ：０又は１〜３の整数、 Ｒ３，Ｒ４：水素原子、低級アルキル基、 環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
る。 【解決手段】 一般式（I）で表される含窒素芳香族５
員環縮合ベンズアゼピン誘導体またはその製薬学的に許
容される塩を有効成分として含有する、心性浮腫及び腎
性浮腫から選択される浮腫治療剤。 （式中、 環Ｂ：置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒
素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を１つ有してい
てもよい含窒素芳香族５員環、 Ｒ１，Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルキル−Ｏ−、又は低級アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基、 Ａ：単結合または式−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＨ−で
示される基、 ｎ：０又は１〜３の整数、 Ｒ３，Ｒ４：水素原子、低級アルキル基、 環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、とりわけ肝性浮
腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫治療剤に
係るものである。
腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫治療剤に
係るものである。
【０００２】
【従来の技術】浮腫とは組織間げきに組織間液が過剰に
貯留した状態であり、その原因は単一ではない。浮腫に
は全身性浮腫と局所性浮腫があり、全身性浮腫は更に原
因によって心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、内分泌性浮
腫、起立性浮腫、栄養障害性浮腫、医原性浮腫、突発性
浮腫等に分類され、各々対処法も異なる。肝性浮腫は肝
硬変等重篤な肝障害において生ずる浮腫或いは腹水であ
る。肝性浮腫或いは腹水の治療法としては、やはり安静
およびＮａ制限、低アルブミン血症改善を目的とした食
事療法が基本であるが、それでも効果のない場合には利
尿薬が使用される。現在最も広く用いられている利尿薬
は抗アルドステロン薬、ループ利尿薬、サイアザイド系
利尿薬等である（最新内科学大系第４９巻肝硬変、２３
１−２４１頁、１９９１年発行、中山書店）。抗アルド
ステロン薬は、二次性アルドステロン症を引き起こし、
Ｎａ貯留、及びＫ喪失傾向が強くなる肝硬変では第一選
択薬である。腎臓の遠位尿細管や皮質集合管でアルドス
テロンと拮抗的に作用し、Ｎａの排出を増し、Ｋの排出
量を減少させるスピロノラクトンやその誘導体であるカ
ンレノ酸カリウム等が用いられている。ループ利尿薬は
Henle係蹄上行脚に働き、水・Ｎａの再吸収を抑制する
薬剤であり、フロセミドが代表的であって、一般に利尿
作用の発現は早く強力である。サイアザイド系利尿薬は
遠位尿細管起始部に作用し、Ｎａの再吸収を抑制すると
ともにＫの再吸収を促進する薬剤であり、ヒドロクロロ
チアジド等その利尿効果は緩徐で持続性であり、しばし
ば抗アルドステロン薬と併用して長期に使用される。
貯留した状態であり、その原因は単一ではない。浮腫に
は全身性浮腫と局所性浮腫があり、全身性浮腫は更に原
因によって心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、内分泌性浮
腫、起立性浮腫、栄養障害性浮腫、医原性浮腫、突発性
浮腫等に分類され、各々対処法も異なる。肝性浮腫は肝
硬変等重篤な肝障害において生ずる浮腫或いは腹水であ
る。肝性浮腫或いは腹水の治療法としては、やはり安静
およびＮａ制限、低アルブミン血症改善を目的とした食
事療法が基本であるが、それでも効果のない場合には利
尿薬が使用される。現在最も広く用いられている利尿薬
は抗アルドステロン薬、ループ利尿薬、サイアザイド系
利尿薬等である（最新内科学大系第４９巻肝硬変、２３
１−２４１頁、１９９１年発行、中山書店）。抗アルド
ステロン薬は、二次性アルドステロン症を引き起こし、
Ｎａ貯留、及びＫ喪失傾向が強くなる肝硬変では第一選
択薬である。腎臓の遠位尿細管や皮質集合管でアルドス
テロンと拮抗的に作用し、Ｎａの排出を増し、Ｋの排出
量を減少させるスピロノラクトンやその誘導体であるカ
ンレノ酸カリウム等が用いられている。ループ利尿薬は
Henle係蹄上行脚に働き、水・Ｎａの再吸収を抑制する
薬剤であり、フロセミドが代表的であって、一般に利尿
作用の発現は早く強力である。サイアザイド系利尿薬は
遠位尿細管起始部に作用し、Ｎａの再吸収を抑制すると
ともにＫの再吸収を促進する薬剤であり、ヒドロクロロ
チアジド等その利尿効果は緩徐で持続性であり、しばし
ば抗アルドステロン薬と併用して長期に使用される。
【０００３】進行した肝硬変または腹膜炎や悪性腫瘍を
伴った症例ではこれらの利尿薬にも全く反応しないこと
がある。これらいわゆる難治性或いは利尿薬抵抗性の浮
腫に対しては、アルブミン製剤を投与し、それでも効果
が認められない場合にはやむを得ず腹水穿刺や腹水濃縮
再注入、さらには外科的治療法（腹腔−大静脈短絡術な
ど）なども試みられている。しかし、アルブミン製剤は
高価であることの他、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)やＢ
型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)への感染
の恐れもあり安易にアルブミン補給を行うべきではない
し、大量のアルブミン補給は循環血漿量を増し、食道静
脈瘤破裂や肺水腫をきたす恐れもある。一方、腹腔穿刺
による腹水除去の効果は通常一過性であり、長期の効果
は期待できない。むしろ感染、蛋白喪失、電解質不均
衡、循環血漿量の急激な低下によるショック、肝性脳
症、消化管出血などを誘発する恐れがある。また、腹水
濃縮再注入は副作用として発熱、一過性頻脈、鼓腸、電
解質のバランスの異常、血小板減少などがみられ問題が
多い。
伴った症例ではこれらの利尿薬にも全く反応しないこと
がある。これらいわゆる難治性或いは利尿薬抵抗性の浮
腫に対しては、アルブミン製剤を投与し、それでも効果
が認められない場合にはやむを得ず腹水穿刺や腹水濃縮
再注入、さらには外科的治療法（腹腔−大静脈短絡術な
ど）なども試みられている。しかし、アルブミン製剤は
高価であることの他、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)やＢ
型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)への感染
の恐れもあり安易にアルブミン補給を行うべきではない
し、大量のアルブミン補給は循環血漿量を増し、食道静
脈瘤破裂や肺水腫をきたす恐れもある。一方、腹腔穿刺
による腹水除去の効果は通常一過性であり、長期の効果
は期待できない。むしろ感染、蛋白喪失、電解質不均
衡、循環血漿量の急激な低下によるショック、肝性脳
症、消化管出血などを誘発する恐れがある。また、腹水
濃縮再注入は副作用として発熱、一過性頻脈、鼓腸、電
解質のバランスの異常、血小板減少などがみられ問題が
多い。
【０００４】心性浮腫はうっ血性心不全において生ずる
浮腫である。ループ利尿薬投与やサイアザイド利尿薬と
の併用が奏功しない場合にはジギタリス使用、ドパミン
投与による腎血流量増加、亜硝酸塩・ＡＣＥ阻害薬によ
る前負荷・後負荷軽減等が試みられる。腎性浮腫は急性
糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全等に伴う浮腫で
ある。ネフローゼ症候群の浮腫は低アルブミン血症が主
因であり、利尿薬だけでは浮腫治療が困難なことが多
く、アルブミン併用を要することも少なくない。糸球体
濾過値が20ml／分以下に低下した腎不全の浮腫にはサイ
アザイド利尿薬は無効であり、ループ利尿薬が使用され
る。しかもかなり大量（フロセミドの場合１日当たり1,
000〜2,000mg）を要するのが通例であるが、腎不全では
利尿薬の血中半減期が正常の１時間から４〜２０時間に
延びており、大量を頻回に投与することは危険である。
浮腫である。ループ利尿薬投与やサイアザイド利尿薬と
の併用が奏功しない場合にはジギタリス使用、ドパミン
投与による腎血流量増加、亜硝酸塩・ＡＣＥ阻害薬によ
る前負荷・後負荷軽減等が試みられる。腎性浮腫は急性
糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全等に伴う浮腫で
ある。ネフローゼ症候群の浮腫は低アルブミン血症が主
因であり、利尿薬だけでは浮腫治療が困難なことが多
く、アルブミン併用を要することも少なくない。糸球体
濾過値が20ml／分以下に低下した腎不全の浮腫にはサイ
アザイド利尿薬は無効であり、ループ利尿薬が使用され
る。しかもかなり大量（フロセミドの場合１日当たり1,
000〜2,000mg）を要するのが通例であるが、腎不全では
利尿薬の血中半減期が正常の１時間から４〜２０時間に
延びており、大量を頻回に投与することは危険である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このように肝性浮腫、
心性浮腫、腎性浮腫のいずれについても現在の治療は問
題を抱えている。従って、肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮
腫の強力な治療薬、特に、従来の利尿薬が効かない難治
性（或いは利尿薬抵抗性）の浮腫を治療するための、新
しい作用機序の経口投与可能な治療薬の開発が必要とさ
れている。
心性浮腫、腎性浮腫のいずれについても現在の治療は問
題を抱えている。従って、肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮
腫の強力な治療薬、特に、従来の利尿薬が効かない難治
性（或いは利尿薬抵抗性）の浮腫を治療するための、新
しい作用機序の経口投与可能な治療薬の開発が必要とさ
れている。
【０００６】
【課題を解決する為の手段】このような状況下、本発明
者は下記の一般式（I）で表される化合物またはその塩
が肝性浮腫、特に従来の利尿薬が無効或いは効果が不十
分な肝性浮腫患者の治療に有効であることを見い出し
た。更に、本発明者は下記一般式（I）で表される化合
物またはその塩が心性浮腫及び腎性浮腫の治療にも有効
であることを見出した。即ち、本発明は、一般式（I）
で表される含窒素芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導
体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択され
る浮腫治療剤、とりわけ利尿薬抵抗性の肝性浮腫治療剤
に関する。
者は下記の一般式（I）で表される化合物またはその塩
が肝性浮腫、特に従来の利尿薬が無効或いは効果が不十
分な肝性浮腫患者の治療に有効であることを見い出し
た。更に、本発明者は下記一般式（I）で表される化合
物またはその塩が心性浮腫及び腎性浮腫の治療にも有効
であることを見出した。即ち、本発明は、一般式（I）
で表される含窒素芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導
体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択され
る浮腫治療剤、とりわけ利尿薬抵抗性の肝性浮腫治療剤
に関する。
【化２】 （式中の記号は以下の意味を有する。 環Ｂ：置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒
素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を１つ有してい
てもよい含窒素芳香族５員環 Ｒ１，Ｒ２：同一または異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基 Ａ：単結合または式−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＨ−で
示される基 ｎ：０又は１〜３の整数を意味する Ｒ３，Ｒ４：同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基（但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって炭素数２〜
７の低級アルキレン基を形成してもよい） 環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を１つ有してい
てもよい含窒素芳香族５員環 Ｒ１，Ｒ２：同一または異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基 Ａ：単結合または式−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＨ−で
示される基 ｎ：０又は１〜３の整数を意味する Ｒ３，Ｒ４：同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基（但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって炭素数２〜
７の低級アルキレン基を形成してもよい） 環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
【０００７】一般式（I）で表される含窒素芳香族５員
環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩はアルギニンバ
ソプレッシン受容体拮抗作用を有することが知られてい
る（国際公開第９５／０３３０５号）。また、経口投与
により正常ラットの尿量を増加することが示され、これ
らの知見に基づき水利尿剤として有用である可能性が示
唆されている。水利尿剤(aquaretic)とは低張尿を生成
し、自由水クリアランスを正にする薬剤と定義され（第
１国際利尿薬会議；１９８４年）、即ち、水を主に排泄
する利尿薬である。しかし、未だ実用化されておらず、
ヒトの臨床において如何なる治療効果を有するのか判明
していない。本発明者は一般式（I）で表される含窒素
芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩が肝
性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫の３種の浮腫の治療に有効
であることを臨床的に初めて確認し、これに基づいて本
発明を完成した。更に、驚くべきことに肝性浮腫につい
ては、従来の利尿薬が無効或いは効果不十分である利尿
薬抵抗性浮腫、或いは難治性浮腫の患者に対しても、意
外にも高い有効性を示したのである。この点において、
本発明の医薬は従来の利尿薬に比べて顕著に優れた浮腫
治療剤である。
環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩はアルギニンバ
ソプレッシン受容体拮抗作用を有することが知られてい
る（国際公開第９５／０３３０５号）。また、経口投与
により正常ラットの尿量を増加することが示され、これ
らの知見に基づき水利尿剤として有用である可能性が示
唆されている。水利尿剤(aquaretic)とは低張尿を生成
し、自由水クリアランスを正にする薬剤と定義され（第
１国際利尿薬会議；１９８４年）、即ち、水を主に排泄
する利尿薬である。しかし、未だ実用化されておらず、
ヒトの臨床において如何なる治療効果を有するのか判明
していない。本発明者は一般式（I）で表される含窒素
芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩が肝
性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫の３種の浮腫の治療に有効
であることを臨床的に初めて確認し、これに基づいて本
発明を完成した。更に、驚くべきことに肝性浮腫につい
ては、従来の利尿薬が無効或いは効果不十分である利尿
薬抵抗性浮腫、或いは難治性浮腫の患者に対しても、意
外にも高い有効性を示したのである。この点において、
本発明の医薬は従来の利尿薬に比べて顕著に優れた浮腫
治療剤である。
【０００８】以下、本発明を更に詳細に説明する。本発
明の医薬の有効成分としては、前記国際公開第９５／０
３３０５号に記載された一般式に包括される化合物の全
てを含み、その公知文献に示された上位概念あるいは選
択肢の定義をそのまま本発明の上位概念又は選択肢の定
義となりうる。すなわち、簡略に記載すれば、まず「低
級」とは炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖
を意味するものであり、従って、低級アルキル基とはメ
チル、エチル基等の直鎖又は分枝状のＣ１−６アルキル
基であり、低級アルケニル基とはエテニル、アリル基等
の直鎖又は分枝状のＣ２−６アルケニル基であり、低級
アルキレン基とはメチレン、エチレン基等の直鎖又は分
枝状のＣ１−６アルキレン基であり、低級アルケニレン
基とは、ビニレン、プロぺニレン基等の直鎖又は分枝状
のＣ２−６アルケニレン基である。
明の医薬の有効成分としては、前記国際公開第９５／０
３３０５号に記載された一般式に包括される化合物の全
てを含み、その公知文献に示された上位概念あるいは選
択肢の定義をそのまま本発明の上位概念又は選択肢の定
義となりうる。すなわち、簡略に記載すれば、まず「低
級」とは炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖
を意味するものであり、従って、低級アルキル基とはメ
チル、エチル基等の直鎖又は分枝状のＣ１−６アルキル
基であり、低級アルケニル基とはエテニル、アリル基等
の直鎖又は分枝状のＣ２−６アルケニル基であり、低級
アルキレン基とはメチレン、エチレン基等の直鎖又は分
枝状のＣ１−６アルキレン基であり、低級アルケニレン
基とは、ビニレン、プロぺニレン基等の直鎖又は分枝状
のＣ２−６アルケニレン基である。
【０００９】環Ｂが示す「置換基を有していてもよく、
少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素又は硫黄
原子を１つ有していてもよい、含窒素芳香族５員環」の
含窒素芳香族５員環部分としては、例えば、ピロール、
ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾ
ール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オ
キサジアゾール、チアジアゾール環が挙げられる。これ
らの環は置換基を有していてもよく、隣り合った２個の
環形成原子においてベンズアゼピン環に縮合する。
少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素又は硫黄
原子を１つ有していてもよい、含窒素芳香族５員環」の
含窒素芳香族５員環部分としては、例えば、ピロール、
ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾ
ール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オ
キサジアゾール、チアジアゾール環が挙げられる。これ
らの環は置換基を有していてもよく、隣り合った２個の
環形成原子においてベンズアゼピン環に縮合する。
【００１０】環Ｂの含窒素芳香族５員環上若しくは環Ｃ
のベンゼン環上の置換基として通常用いられている置換
基であることができる。環Ｂの含窒素芳香族５員環は１
〜２個の、環Ｃのベンゼン環は１〜５個（好ましくは１
〜３個）の置換基を有することができる。また、環Ｃの
ベンゼン環の置換基はｏ（オルト）位にあることが好ま
しい。それらの置換基としては、例えば、置換若しくは
非置換のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基；
置換若しくは非置換のシクロアルキル若しくはシクロア
ルケニル基；置換若しくは非置換のアリール基；置換若
しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基；更には
ハロゲン原子；水酸基；置換若しくは非置換の低級アル
キル−Ｏ−、低級アルケニル−Ｏ−、低級アルキニル−
Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ
−、アリール−Ｏ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−、
アリール−低級アルケニル−Ｏ−若しくはアリール−低
級アルキニル−Ｏ−基；メルカプト、低級アルキル−Ｓ
−、低級アルケニル−Ｓ−、低級アルキニル−Ｓ−、シ
クロアルキル−Ｓ−、シクロアルケニル−Ｓ−、アリー
ル−Ｓ−、アリール−低級アルキル−Ｓ−、アリール−
低級アルケニル−Ｓ−若しくはアリール−低級アルキニ
ル−Ｓ−基；低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニ
ル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−、シクロ
アルキル−Ｏ−ＣＯ−基、シクロアルケニル−Ｏ−ＣＯ
−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルキル−
Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルケニル−Ｏ−ＣＯ−若
しくはアリール−低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−基；低級
アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；低級アルキル−ＣＯ−、低級
アルケニル−ＣＯ−、低級アルキニル−ＣＯ−、アリー
ル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルケニ
ル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルキニル−ＣＯ−Ｏ−若しくは
アリール−ＣＯ−Ｏ−基；カルバモイル、カルボキシ
ル、スルホン、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ若しくはジ置換されているアミノ、グアニジ
ノ、アミジノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げる
ことができる。ベンゼン環の置換基としては、更に置換
若しくは非置換で場合によりヘテロ原子を含み、ベンゼ
ン環の隣接する２個の炭素原子に結合してベンゼン環と
縮合環を形成する２価の基、例えば、低級アルキレン、
低級アルケニレン、低級アルキニレン若しくは−Ｏ−低
級アルキレン−Ｏ−基を挙げることができる。
のベンゼン環上の置換基として通常用いられている置換
基であることができる。環Ｂの含窒素芳香族５員環は１
〜２個の、環Ｃのベンゼン環は１〜５個（好ましくは１
〜３個）の置換基を有することができる。また、環Ｃの
ベンゼン環の置換基はｏ（オルト）位にあることが好ま
しい。それらの置換基としては、例えば、置換若しくは
非置換のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基；
置換若しくは非置換のシクロアルキル若しくはシクロア
ルケニル基；置換若しくは非置換のアリール基；置換若
しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基；更には
ハロゲン原子；水酸基；置換若しくは非置換の低級アル
キル−Ｏ−、低級アルケニル−Ｏ−、低級アルキニル−
Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ
−、アリール−Ｏ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−、
アリール−低級アルケニル−Ｏ−若しくはアリール−低
級アルキニル−Ｏ−基；メルカプト、低級アルキル−Ｓ
−、低級アルケニル−Ｓ−、低級アルキニル−Ｓ−、シ
クロアルキル−Ｓ−、シクロアルケニル−Ｓ−、アリー
ル−Ｓ−、アリール−低級アルキル−Ｓ−、アリール−
低級アルケニル−Ｓ−若しくはアリール−低級アルキニ
ル−Ｓ−基；低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニ
ル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−、シクロ
アルキル−Ｏ−ＣＯ−基、シクロアルケニル−Ｏ−ＣＯ
−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルキル−
Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルケニル−Ｏ−ＣＯ−若
しくはアリール−低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−基；低級
アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；低級アルキル−ＣＯ−、低級
アルケニル−ＣＯ−、低級アルキニル−ＣＯ−、アリー
ル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルケニ
ル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルキニル−ＣＯ−Ｏ−若しくは
アリール−ＣＯ−Ｏ−基；カルバモイル、カルボキシ
ル、スルホン、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ若しくはジ置換されているアミノ、グアニジ
ノ、アミジノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げる
ことができる。ベンゼン環の置換基としては、更に置換
若しくは非置換で場合によりヘテロ原子を含み、ベンゼ
ン環の隣接する２個の炭素原子に結合してベンゼン環と
縮合環を形成する２価の基、例えば、低級アルキレン、
低級アルケニレン、低級アルキニレン若しくは−Ｏ−低
級アルキレン−Ｏ−基を挙げることができる。
【００１１】前記含窒素芳香族５員環又はベンゼン環上
の置換基である「置換されたアルキル、アルケニル若し
くはアルキニル基」の置換基としては、例えば、シクロ
アルキル若しくはシクロアルケニル基；置換若しくは非
置換のアリール基；置換若しくは非置換の飽和若しくは
不飽和の複素環基；ハロゲン原子；水酸基；アルキル−
Ｏ−、低級アルケニル−Ｏ−、低級アルキニル−Ｏ−、
シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、アリ
ール−Ｏ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−、アリール
−低級アルケニル−Ｏ−若しくはアリール−低級アルキ
ニル−Ｏ−基；メルカプト、低級アルキル−Ｓ−、低級
アルケニル−Ｓ−、低級アルキニル−Ｓ−、シクロアル
キル−Ｓ−、シクロアルケニル−Ｓ−、アリール−Ｓ
−、アリール−低級アルキル−Ｓ−、アリール−低級ア
ルケニル−Ｓ−若しくはアリール−低級アルキニル−Ｓ
−基；低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニル−Ｏ
−ＣＯ−、低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−、シクロアルキ
ル−Ｏ−ＣＯ−基、シクロアルケニル−Ｏ−ＣＯ−、ア
リール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−、アリール−低級アルケニル−Ｏ−ＣＯ−若しくは
アリール−低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−基；低級アルキ
ル−ＮＨ−ＣＯ−；低級アルキル−ＣＯ−、低級アルケ
ニル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−Ｏ−、低級アルケニル−ＣＯ−Ｏ−若しくはアリール
−ＣＯ−Ｏ−基；カルバモイル、カルボキシル、スルホ
ン、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ
若しくはジ置換されているアミノ、グアニジノ、アミジ
ノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができ
る。
の置換基である「置換されたアルキル、アルケニル若し
くはアルキニル基」の置換基としては、例えば、シクロ
アルキル若しくはシクロアルケニル基；置換若しくは非
置換のアリール基；置換若しくは非置換の飽和若しくは
不飽和の複素環基；ハロゲン原子；水酸基；アルキル−
Ｏ−、低級アルケニル−Ｏ−、低級アルキニル−Ｏ−、
シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、アリ
ール−Ｏ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−、アリール
−低級アルケニル−Ｏ−若しくはアリール−低級アルキ
ニル−Ｏ−基；メルカプト、低級アルキル−Ｓ−、低級
アルケニル−Ｓ−、低級アルキニル−Ｓ−、シクロアル
キル−Ｓ−、シクロアルケニル−Ｓ−、アリール−Ｓ
−、アリール−低級アルキル−Ｓ−、アリール−低級ア
ルケニル−Ｓ−若しくはアリール−低級アルキニル−Ｓ
−基；低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニル−Ｏ
−ＣＯ−、低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−、シクロアルキ
ル−Ｏ−ＣＯ−基、シクロアルケニル−Ｏ−ＣＯ−、ア
リール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−、アリール−低級アルケニル−Ｏ−ＣＯ−若しくは
アリール−低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−基；低級アルキ
ル−ＮＨ−ＣＯ−；低級アルキル−ＣＯ−、低級アルケ
ニル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−Ｏ−、低級アルケニル−ＣＯ−Ｏ−若しくはアリール
−ＣＯ−Ｏ−基；カルバモイル、カルボキシル、スルホ
ン、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ
若しくはジ置換されているアミノ、グアニジノ、アミジ
ノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができ
る。
【００１２】「置換されたアルキル−Ｏ−基」の置換基
としては、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、カルボキシ
ル、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、カルバモイル、低級ア
ルキル−ＮＨ−ＣＯ−、フタルイミド基等が挙げられ
る。「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換
基としては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルキル−ＣＯ−基が挙げられる。「置換
されたアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アルキル−Ｏ−、アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミ
ノ、水酸基、カルボキシル基等が挙げられる。「アリー
ル基」としては、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられ
る。ハロゲン原子の具体例としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等である。また、本発明有効成分中には塩
酸等の無機酸、フマル酸等の有機酸、ナトリウム等の無
機塩基、ジエタノールアミン等の有機塩基と塩を形成す
る場合があり、本発明の有効成分には上記化合物の製薬
学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の有効成
分には各種異性体の混合物及びその単離されたもの、水
和物、溶媒和物の全てが含まれる。また本発明有効成分
中には結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の
全てを包含する。
としては、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、カルボキシ
ル、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、カルバモイル、低級ア
ルキル−ＮＨ−ＣＯ−、フタルイミド基等が挙げられ
る。「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換
基としては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルキル−ＣＯ−基が挙げられる。「置換
されたアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アルキル−Ｏ−、アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミ
ノ、水酸基、カルボキシル基等が挙げられる。「アリー
ル基」としては、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられ
る。ハロゲン原子の具体例としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等である。また、本発明有効成分中には塩
酸等の無機酸、フマル酸等の有機酸、ナトリウム等の無
機塩基、ジエタノールアミン等の有機塩基と塩を形成す
る場合があり、本発明の有効成分には上記化合物の製薬
学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の有効成
分には各種異性体の混合物及びその単離されたもの、水
和物、溶媒和物の全てが含まれる。また本発明有効成分
中には結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の
全てを包含する。
【００１３】また、とくに好ましいものとしては国際公
開第９４／０３３０５号に記載された４’−［（２−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリドまたはその製薬学上許容
される塩が挙げられる。これらの化合物は前記の国際公
開第９５／０３３０５号に記載された製法により、或い
はそれに準じて容易に入手可能である。
開第９４／０３３０５号に記載された４’−［（２−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリドまたはその製薬学上許容
される塩が挙げられる。これらの化合物は前記の国際公
開第９５／０３３０５号に記載された製法により、或い
はそれに準じて容易に入手可能である。
【００１４】本発明において利尿薬抵抗性浮腫（或いは
難治性浮腫）とは、従来浮腫治療に処方される抗アルド
ステロン薬、ループ利尿薬、サイアザイド利尿薬が無効
或いは効果が不十分な浮腫をいう。抗アルドステロン薬
としては、スピロノラクトン（商品名アルダクトン
Ａ）、カンレノ酸カリウム（商品名ソルダクトン）、ト
リアムテレン（商品名トリテレン）が挙げられ、ループ
利尿薬としては、フロセミド（商品名ラシックス）、ブ
メタニド（商品名ルネトロン）、エタクリン酸（商品名
エデクリル）、アゾセミド（商品名ダイアード）が挙げ
られ、サイアザイド系利尿薬としては、ヒドロクロロチ
アジド（商品名ダイクトロトライド）、トリクロロメチ
アジド（商品名フルイトラン）、メトラゾン（商品名ノ
ルメラン）、トリパミド（商品名ノルモナール）、メフ
ルシド（商品名バイカロン）が挙げられる。
難治性浮腫）とは、従来浮腫治療に処方される抗アルド
ステロン薬、ループ利尿薬、サイアザイド利尿薬が無効
或いは効果が不十分な浮腫をいう。抗アルドステロン薬
としては、スピロノラクトン（商品名アルダクトン
Ａ）、カンレノ酸カリウム（商品名ソルダクトン）、ト
リアムテレン（商品名トリテレン）が挙げられ、ループ
利尿薬としては、フロセミド（商品名ラシックス）、ブ
メタニド（商品名ルネトロン）、エタクリン酸（商品名
エデクリル）、アゾセミド（商品名ダイアード）が挙げ
られ、サイアザイド系利尿薬としては、ヒドロクロロチ
アジド（商品名ダイクトロトライド）、トリクロロメチ
アジド（商品名フルイトラン）、メトラゾン（商品名ノ
ルメラン）、トリパミド（商品名ノルモナール）、メフ
ルシド（商品名バイカロン）が挙げられる。
【００１５】本発明の薬剤は、経口または非経口投与に
適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を
用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤ま
たは注射剤として調製することができる。最も好ましい
のは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便
利な経口固形製剤である。経口固形製剤としては、錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤
等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ
又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な
希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）のような結合剤、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タ
ルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムの
ような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミ
ン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、酸化チタ
ンのような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤
は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を
用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤ま
たは注射剤として調製することができる。最も好ましい
のは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便
利な経口固形製剤である。経口固形製剤としては、錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤
等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ
又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な
希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）のような結合剤、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タ
ルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムの
ような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミ
ン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、酸化チタ
ンのような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤
は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００１６】経口液状製剤は、製薬学的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。静注、筋注、皮
下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶
液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁
剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩
水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤とし
ては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよ
うな組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。静注、筋注、皮
下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶
液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁
剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩
水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤とし
ては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよ
うな組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
【００１７】本発明の有効成分化合物（I）の投与量
は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常
経口投与の場合成人１人当たり有効成分約０．１乃至２
００ｍｇ／日、好ましくは０．５乃至１００ｍｇ／日、
最も好ましくは１乃至８０ｍｇ／日であり、これを１回
で、あるいは２〜４回に分けて経口投与される。尚、本
発明の薬剤は前述の他の利尿薬と同時にまたは時間をお
いて併用することができる。
は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常
経口投与の場合成人１人当たり有効成分約０．１乃至２
００ｍｇ／日、好ましくは０．５乃至１００ｍｇ／日、
最も好ましくは１乃至８０ｍｇ／日であり、これを１回
で、あるいは２〜４回に分けて経口投与される。尚、本
発明の薬剤は前述の他の利尿薬と同時にまたは時間をお
いて併用することができる。
【００１８】更に、本発明の薬剤は、抗ウイルス薬、イ
ンターフェロン、肝庇護薬、肝機能改善薬、肝蛋白代謝
改善薬、肝臓製剤、肝免疫賦活薬、催胆薬、ステロイ
ド、抗癌剤、漢方薬、免疫グロブリン、肝炎ワクチンな
どの肝疾患治療薬と同時または時間をおいて併用するこ
とができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可
能である抗ウイルス薬としてはアシクロビル（商品名ゾ
ビラックス）、ラミブジン（商品名エピビル）、インタ
ーフェロンとしてはＩＮＦ−α（商品名スミフェロ
ン）、ＩＮＦ−α２ａ（商品名キャフェロンＡ、ロフェ
ロンＡ）、ＩＮＦ−α２ｂ（商品名イントロンＡ）、Ｉ
ＮＦ−β（商品名フェロン）、ＩＮＦ−αｃｏｎ（ＹＭ
６４３）、肝庇護薬としてはグリチルリチン配合剤（商
品名強力ネオミノファーゲンＣ）、肝機能改善薬として
はグルクロノラクトン（商品名グロンサン）、グルクロ
ン酸アミド（商品名グロナミン）、アミノエチルスルホ
ン酸（商品名タウリン）ジクロロ酢酸ジイソプロピルア
ミン（商品名リバオール）チオプロニン（商品名チオ
ラ）、グルタチオン（商品名タチオン）、ポリエンホス
ファチジルコリン（商品名ＥＰＬ）、肝蛋白代謝改善薬
としてはマロチラート（商品名カンテック）、肝臓製剤
としては肝臓加水分解物（商品名プロヘパール）、肝免
疫賦活薬としてはプロパゲルマニウム（商品名セロシオ
ン）、催胆薬としてはウルソデオキシコール酸（商品名
ウルソ）、ステロイドとしてはプレドニゾロン、抗癌剤
としてはジノスタチンスチマラマー（商品名スマンク
ス）、フルオロウラシル（商品名ファイブ・エフユ
ー）、テガフール（商品名フトラフール）、カモフール
（商品名ヤマフール）、テガフール・ウラシル（商品名
ユーエフティー）、漢方薬としては小柴胡湯が挙げられ
る。
ンターフェロン、肝庇護薬、肝機能改善薬、肝蛋白代謝
改善薬、肝臓製剤、肝免疫賦活薬、催胆薬、ステロイ
ド、抗癌剤、漢方薬、免疫グロブリン、肝炎ワクチンな
どの肝疾患治療薬と同時または時間をおいて併用するこ
とができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可
能である抗ウイルス薬としてはアシクロビル（商品名ゾ
ビラックス）、ラミブジン（商品名エピビル）、インタ
ーフェロンとしてはＩＮＦ−α（商品名スミフェロ
ン）、ＩＮＦ−α２ａ（商品名キャフェロンＡ、ロフェ
ロンＡ）、ＩＮＦ−α２ｂ（商品名イントロンＡ）、Ｉ
ＮＦ−β（商品名フェロン）、ＩＮＦ−αｃｏｎ（ＹＭ
６４３）、肝庇護薬としてはグリチルリチン配合剤（商
品名強力ネオミノファーゲンＣ）、肝機能改善薬として
はグルクロノラクトン（商品名グロンサン）、グルクロ
ン酸アミド（商品名グロナミン）、アミノエチルスルホ
ン酸（商品名タウリン）ジクロロ酢酸ジイソプロピルア
ミン（商品名リバオール）チオプロニン（商品名チオ
ラ）、グルタチオン（商品名タチオン）、ポリエンホス
ファチジルコリン（商品名ＥＰＬ）、肝蛋白代謝改善薬
としてはマロチラート（商品名カンテック）、肝臓製剤
としては肝臓加水分解物（商品名プロヘパール）、肝免
疫賦活薬としてはプロパゲルマニウム（商品名セロシオ
ン）、催胆薬としてはウルソデオキシコール酸（商品名
ウルソ）、ステロイドとしてはプレドニゾロン、抗癌剤
としてはジノスタチンスチマラマー（商品名スマンク
ス）、フルオロウラシル（商品名ファイブ・エフユ
ー）、テガフール（商品名フトラフール）、カモフール
（商品名ヤマフール）、テガフール・ウラシル（商品名
ユーエフティー）、漢方薬としては小柴胡湯が挙げられ
る。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下に実施例及び試験例に基づい
て本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例等に限定されるものではない。尚、以下の実施例等
において用いる化合物１は４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩を意味する。
て本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例等に限定されるものではない。尚、以下の実施例等
において用いる化合物１は４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩を意味する。
【００２０】実施例１ 錠剤 化合物１ １重量部、ＨＰＭＣ２９１０ ３重量部、ポ
リソルベート８０ ０．５重量部をメタノール・水混液
（９：１）４５．５重量部に溶解した後、噴霧乾燥法に
より固体分散体を調整した。上記固体分散体４５ｍｇ、
乳糖７５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム３０ｍｇを均一に混
合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５
００ｋｇ／杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０
ｍｇ）直径７．５ｍｍの錠剤を製造した。
リソルベート８０ ０．５重量部をメタノール・水混液
（９：１）４５．５重量部に溶解した後、噴霧乾燥法に
より固体分散体を調整した。上記固体分散体４５ｍｇ、
乳糖７５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム３０ｍｇを均一に混
合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５
００ｋｇ／杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０
ｍｇ）直径７．５ｍｍの錠剤を製造した。
【００２１】実施例２ 錠剤 実施例１で得られた固体分散体４５ｍｇ、乳糖９０ｍ
ｇ、炭酸水素ナトリウム１５ｍｇを均一に混合して、こ
の混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／
杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０ｍｇ）直径
７．５ｍｍの錠剤を製造した。
ｇ、炭酸水素ナトリウム１５ｍｇを均一に混合して、こ
の混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／
杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０ｍｇ）直径
７．５ｍｍの錠剤を製造した。
【００２２】実施例３ 錠剤 実施例１で得られた固体分散体４５ｍｇ、乳糖７５ｍ
ｇ、炭酸水素ナトリウム３０ｍｇを均一に混合して、こ
の混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／
杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０ｍｇ）直径
７．５ｍｍの錠剤を製造した。
ｇ、炭酸水素ナトリウム３０ｍｇを均一に混合して、こ
の混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／
杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合物１ １０ｍｇ）直径
７．５ｍｍの錠剤を製造した。
【００２３】実施例４ 錠剤 化合物１ １００ｇ、ＨＰＭＣ２９１０ ３００ｇ、ポ
リソルベート８０ ５０ｇをメタノール・水混液（９：
１）４５５０ｇに溶解した。次に、流動層造粒機（ユニ
グラット、大川原製作所社製）を用いて、乳糖４４２
ｇ、及び炭酸水素ナトリウム１５０ｇを流動化し、前記
溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物８３４
ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０２、旭
化成社製）２４０ｇ、クロスカルメロースナトリウム
（商品名 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成社製）１２０
ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇを均一に混合し、こ
の混合物をロータリー式打錠機（畑製作所社製）を用い
て打錠圧７００ｋｇ／杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合
物１ １０ｍｇ）直径７．５ｍｍの錠剤を製造した。
リソルベート８０ ５０ｇをメタノール・水混液（９：
１）４５５０ｇに溶解した。次に、流動層造粒機（ユニ
グラット、大川原製作所社製）を用いて、乳糖４４２
ｇ、及び炭酸水素ナトリウム１５０ｇを流動化し、前記
溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物８３４
ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０２、旭
化成社製）２４０ｇ、クロスカルメロースナトリウム
（商品名 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成社製）１２０
ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇを均一に混合し、こ
の混合物をロータリー式打錠機（畑製作所社製）を用い
て打錠圧７００ｋｇ／杵で一錠あたり１５０ｍｇ（化合
物１ １０ｍｇ）直径７．５ｍｍの錠剤を製造した。
【００２４】実施例５ カプセル剤 化合物１ １００ｇ、ＨＰＭＣ２９１０ ３００ｇ、ポ
リエチレン硬化ヒマシ油（６０）（商品名 ニッコール
６０、日光ケミカルズ社）５０ｇをメタノール・水混液
（９：１）４５５０ｇに溶解した。次に流動層造粒機
（ユニグラット・大河原製作所社製）を用いて、乳糖４
３５ｇ、及び炭酸水素ナトリウム１５０ｇを流動化し、
前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物８
２８ｇに乳糖１５７２ｇを均一に混合し、１カプセル
（カプセルサイズ１号）あたり０．３ｇ（化合物１ １
０ｍｇ）充填してカプセル剤を製造した。
リエチレン硬化ヒマシ油（６０）（商品名 ニッコール
６０、日光ケミカルズ社）５０ｇをメタノール・水混液
（９：１）４５５０ｇに溶解した。次に流動層造粒機
（ユニグラット・大河原製作所社製）を用いて、乳糖４
３５ｇ、及び炭酸水素ナトリウム１５０ｇを流動化し、
前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物８
２８ｇに乳糖１５７２ｇを均一に混合し、１カプセル
（カプセルサイズ１号）あたり０．３ｇ（化合物１ １
０ｍｇ）充填してカプセル剤を製造した。
【００２５】実施例６ 注射剤
【表１】 上記成分を混合し、注射剤とした。
【００２６】試験例１ 肝性浮腫患者に対する臨床試験 肝疾患で浮腫（下腿浮腫、腹水等）が認められる患者を
対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：肝性浮腫又は肝性腹水患者７名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫及び腹水の評価は客観性に欠ける
ため、副次的に評価した。
対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：肝性浮腫又は肝性腹水患者７名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫及び腹水の評価は客観性に欠ける
ため、副次的に評価した。
【００２７】結果：表２に示したとおり被験薬剤は肝性
浮腫患者に対し有効な結果を示した。特に、被験薬剤投
与前に現在肝性浮腫又は腹水の治療薬として一般に用い
られている利尿薬を投与しても効果が無効又は不十分で
あった患者についても有効であった。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来の利尿薬
を用いた治療に対して効果が不十分な肝性浮腫又は腹水
に対しても、アルブミン製剤の投与や腹腔穿刺を行わず
とも治療が行えることが示唆された。
浮腫患者に対し有効な結果を示した。特に、被験薬剤投
与前に現在肝性浮腫又は腹水の治療薬として一般に用い
られている利尿薬を投与しても効果が無効又は不十分で
あった患者についても有効であった。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来の利尿薬
を用いた治療に対して効果が不十分な肝性浮腫又は腹水
に対しても、アルブミン製剤の投与や腹腔穿刺を行わず
とも治療が行えることが示唆された。
【表２】
【００２８】試験例２ 心性浮腫患者に対する臨床試験 心疾患で浮腫（下腿浮腫、肺うっ血等）が認められる患
者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：心性浮腫患者６名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫及び肺うっ血の評価は客観性に欠
けるため、副次的に評価した。
者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：心性浮腫患者６名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫及び肺うっ血の評価は客観性に欠
けるため、副次的に評価した。
【００２９】結果：表３に示したとおり被験薬剤は心性
浮腫患者に対し有効な結果を示した。尚、症例番号４は
ラシックスの投与しても効果が不十分であったが、本剤
の投与により有効な結果が得られた。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用い
られているループ利尿薬同様、心性浮腫に対し、効果が
期待できる。
浮腫患者に対し有効な結果を示した。尚、症例番号４は
ラシックスの投与しても効果が不十分であったが、本剤
の投与により有効な結果が得られた。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用い
られているループ利尿薬同様、心性浮腫に対し、効果が
期待できる。
【表３】
【００３０】試験例３ 腎性浮腫患者に対する臨床試験 腎疾患で浮腫（下腿浮腫等）が認められる患者を対象に
して、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：腎性浮腫患者３名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫の評価は客観性に欠けるため、副
次的に評価した。
して、以下の条件で臨床試験を行った。 対象：腎性浮腫患者３名 治験薬剤と投与方法：化合物１の錠剤を１日１回朝食後
に経口投与した。 投与量：観察期を２日間おいた後、１ｍｇから開始し、
投与開始から投与４時間後までの尿量が観察期より２０
０ｍｌ以上増加した場合、さらに３日間同一用量にて投
与を行う。尿量の増加が２００ｍｌ未満の場合は、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇと最大３０ｍｇまで
１日毎に増量する。 評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、い
ずれかの投与量において投与開始から投与４時間後まで
の尿量が観察期より２００ｍｌ以上増加した場合を「有
効」、２００ｍｌ以上の増加が認められなかった場合を
「無効」とした。浮腫の評価は客観性に欠けるため、副
次的に評価した。
【００３１】結果：表４に示したとおり被験薬剤は腎性
浮腫患者に対し有効な結果を示した。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用い
られているループ利尿薬同様、腎性浮腫に対し、効果が
期待できる。
浮腫患者に対し有効な結果を示した。以上の結果から、
本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用い
られているループ利尿薬同様、腎性浮腫に対し、効果が
期待できる。
【表４】
【００３２】本発明によれば、優れた肝性浮腫、心性浮
腫、腎性浮腫の治療剤、特に利尿薬抵抗性の肝性浮腫に
有効な治療剤を提供できる。
腫、腎性浮腫の治療剤、特に利尿薬抵抗性の肝性浮腫に
有効な治療剤を提供できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ (72)発明者 桝山 洋一 東京都板橋区蓮根３−17−１ 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 江面 晶男 東京都板橋区蓮根３−17−１ 山之内製薬 株式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（I）で表される含窒素芳香族５員
環縮合ベンズアゼピン誘導体またはその製薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する、心性浮腫及び腎性
浮腫から選択される浮腫治療剤。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表す。 環Ｂ：置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒
素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を１つ有してい
てもよい、含窒素芳香族５員環 Ｒ１，Ｒ２：同一または異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基 Ａ：単結合または式−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＣＯＮＨ−で
示される基 ｎ：０又は１〜３の整数を意味する Ｒ３，Ｒ４：同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基（但し、Ｒ３とＲ ４が一緒になって炭素数２〜７
の低級アルキレン基を形成してもよい） 環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環） - 【請求項２】心性浮腫治療剤である請求項１記載の浮腫
治療剤。 - 【請求項３】腎性浮腫治療剤である請求項１記載の浮腫
治療剤。 - 【請求項４】有効成分が、４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリドまたはその塩である請求項１乃
至３記載の浮腫治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9120898 | 1998-04-03 | ||
| JP10-91208 | 1998-04-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11095674A Division JP3083815B2 (ja) | 1998-04-03 | 1999-04-02 | 浮腫治療剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000154140A true JP2000154140A (ja) | 2000-06-06 |
Family
ID=14020020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11342680A Pending JP2000154140A (ja) | 1998-04-03 | 1999-12-02 | 浮腫治療剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000154140A (ja) |
| AR (1) | AR018818A1 (ja) |
| AU (1) | AU2961699A (ja) |
| WO (1) | WO1999051242A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002241283A (ja) * | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 低アルブミン血症改善剤 |
| WO2007077656A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Lion Corporation | 内服用液剤 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2001054698A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Warner-Lambert Company | Method for preventing or treating postoperative ileus |
| BR0112372A (pt) * | 2000-07-05 | 2003-07-22 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Espirobenzoazepinas substituìdas por não-peptìdeo como antagonistas de vasopressina |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2228405T3 (es) * | 1993-07-21 | 2005-04-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediarios para la produccion de derivados benzazepina condensados. |
| US5512563A (en) * | 1993-07-29 | 1996-04-30 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5516774A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
| AR002459A1 (es) * | 1995-01-17 | 1998-03-25 | American Cyanamid Co | Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion. |
| CA2285343A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Biphenyl derivatives and medicinal compositions |
-
1999
- 1999-03-31 AR ARP990101463A patent/AR018818A1/es unknown
- 1999-04-02 AU AU29616/99A patent/AU2961699A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 WO PCT/JP1999/001755 patent/WO1999051242A1/ja active Application Filing
- 1999-12-02 JP JP11342680A patent/JP2000154140A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002241283A (ja) * | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 低アルブミン血症改善剤 |
| JP4711523B2 (ja) * | 2001-02-13 | 2011-06-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 低アルブミン血症改善剤 |
| WO2007077656A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Lion Corporation | 内服用液剤 |
| JP5295571B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2013-09-18 | ライオン株式会社 | 疲労回復用内服用液剤 |
| KR101326397B1 (ko) * | 2005-12-28 | 2013-11-11 | 라이온 가부시키가이샤 | 내복용 액제 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2961699A (en) | 1999-10-25 |
| WO1999051242A1 (fr) | 1999-10-14 |
| AR018818A1 (es) | 2001-12-12 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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