JPH07206696A - 化学療法的腫瘍治療の際の又は泌尿生殖器領域内の細胞を保護するためのアジュバント及び薬剤 - Google Patents
化学療法的腫瘍治療の際の又は泌尿生殖器領域内の細胞を保護するためのアジュバント及び薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 化学療法的腫瘍治療の際の又は泌尿生殖器領
域内の細胞を保護するためのアジュバント及び薬剤を提
供する。 【構成】 該アジュバント及び薬剤は少なくとも１種の
フラボリグナンからなる。
域内の細胞を保護するためのアジュバント及び薬剤を提
供する。 【構成】 該アジュバント及び薬剤は少なくとも１種の
フラボリグナンからなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フラボリグナンを化学
療法的腫瘍治療の際の又は泌尿生殖器領域内の細胞を保
護するためのアジュバントとして使用することに関す
る。
療法的腫瘍治療の際の又は泌尿生殖器領域内の細胞を保
護するためのアジュバントとして使用することに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】フラボリグナンは、化学的にコニフェリ
ルアルコールに化学的に結合されかつその代表的物質が
シリマリン（Silymarin）である薬理学的に有効なポリ
ヒドロキシフェニルクロマノン化合物である。シリマリ
ンは、オオアザミ（Silybum marianum Gaertn.）の果実
の抽出により得られるポリヒドロキシフェノールクロマ
ノンの混合物である（例えばドイツ連邦共和国特許出願
公開第１９２３０８２号明細書参照）。シリマリン混合
物の成分は、シリビニン、シリジアニン及びシリクリス
チンである（ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９２３
０８２号明細書並びにTetrahedoron Letters 25, 291
1, 1968; Tetrahedoron Letters 31, 2675-2678, 197
0; 及びTetrahedoron Letters 22，1895-1899，1971参
照）。最も重要な成分は、以下の構造式を有するシリビ
ニンである：
ルアルコールに化学的に結合されかつその代表的物質が
シリマリン（Silymarin）である薬理学的に有効なポリ
ヒドロキシフェニルクロマノン化合物である。シリマリ
ンは、オオアザミ（Silybum marianum Gaertn.）の果実
の抽出により得られるポリヒドロキシフェノールクロマ
ノンの混合物である（例えばドイツ連邦共和国特許出願
公開第１９２３０８２号明細書参照）。シリマリン混合
物の成分は、シリビニン、シリジアニン及びシリクリス
チンである（ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９２３
０８２号明細書並びにTetrahedoron Letters 25, 291
1, 1968; Tetrahedoron Letters 31, 2675-2678, 197
0; 及びTetrahedoron Letters 22，1895-1899，1971参
照）。最も重要な成分は、以下の構造式を有するシリビ
ニンである：
【０００３】
【化１】
【０００４】シリマリン及びシリビニンは貴重な肝臓治
療薬である（例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１
９２３０８２号明細書及びドイツ連邦共和国特許出願公
開第第３５３７６５６号明細書参照）。
療薬である（例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１
９２３０８２号明細書及びドイツ連邦共和国特許出願公
開第第３５３７６５６号明細書参照）。
【０００５】
【発明の構成】驚異的にも、シリマリン又はその個々の
成分は腫瘍治療において及び泌尿器領域内の細胞の保護
のためにアジュバントとして使用可能であることが判明
した。
成分は腫瘍治療において及び泌尿器領域内の細胞の保護
のためにアジュバントとして使用可能であることが判明
した。
【０００６】従って、本発明の対象は、少なくとも１種
のフラボリグナンを腫瘍罹病の化学療法的治療の際の又
は泌尿生殖器領域内の細胞を保護するためのアジュバン
トとして使用することである。
のフラボリグナンを腫瘍罹病の化学療法的治療の際の又
は泌尿生殖器領域内の細胞を保護するためのアジュバン
トとして使用することである。
【０００７】この目的のためにシリマリン又はその１種
以上の個々の成分を使用するのが有利である。この場
合、シリビニンが、特にそのジヘミスクシネート塩の形
で特に使用可能であることが立証された。
以上の個々の成分を使用するのが有利である。この場
合、シリビニンが、特にそのジヘミスクシネート塩の形
で特に使用可能であることが立証された。
【０００８】更に、前記のフラボリグナンは、腫瘍治療
薬により一般に誘発される障害に対してきわだった保護
を提供することが判明した。従って、本発明に基づき使
用される化合物は、化学治療薬、例えばシクロホスファ
ミド、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラス
チン、ドクソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシ
ン、エトポシド、テニポシド、特にカルボプラチン、シ
スプラチン又はアドリアマイシン及びそれらの誘導体で
腫瘍治療する際のアジュバントとして使用可能である。
薬により一般に誘発される障害に対してきわだった保護
を提供することが判明した。従って、本発明に基づき使
用される化合物は、化学治療薬、例えばシクロホスファ
ミド、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラス
チン、ドクソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシ
ン、エトポシド、テニポシド、特にカルボプラチン、シ
スプラチン又はアドリアマイシン及びそれらの誘導体で
腫瘍治療する際のアジュバントとして使用可能である。
【０００９】驚異的にも、化学治療薬の抗腫瘍作用は本
発明に基づき使用される化合物によって影響されないこ
とが判明した。
発明に基づき使用される化合物によって影響されないこ
とが判明した。
【００１０】公知のように、フラボリグナンは体細胞内
での蛋白生合成を向上させかつそれによりその再生を促
進する。ところで驚異的にも、この効果は選択的に及ぼ
される、即ちフラボリグナンは蛋白生合成を健康な損傷
のない細胞内でのみ向上させるが、しかし腫瘍細胞内で
は促進しないことが判明した。従って、腫瘍細胞の増殖
は促進されないので、腫瘍細胞の急速な成長は行われな
い。
での蛋白生合成を向上させかつそれによりその再生を促
進する。ところで驚異的にも、この効果は選択的に及ぼ
される、即ちフラボリグナンは蛋白生合成を健康な損傷
のない細胞内でのみ向上させるが、しかし腫瘍細胞内で
は促進しないことが判明した。従って、腫瘍細胞の増殖
は促進されないので、腫瘍細胞の急速な成長は行われな
い。
【００１１】更に、ラットでの動物実験調査において、
本発明に基づき使用される化合物を投与することにより
静細胞剤の腎臓毒性を明らかに軽減することができるこ
とが判明した。フラボリグナンは糸球体及び尿細管器官
の十分な保護を提供するので、腎臓実質の保護が達成さ
れることが確認された。
本発明に基づき使用される化合物を投与することにより
静細胞剤の腎臓毒性を明らかに軽減することができるこ
とが判明した。フラボリグナンは糸球体及び尿細管器官
の十分な保護を提供するので、腎臓実質の保護が達成さ
れることが確認された。
【００１２】従って、フラボリグナンは腫瘍治療におい
て付随治療のために使用可能である。それというのも、
フラボリグナンは一方では使用される静細胞剤の腎臓毒
性を著しく軽減し、かつ他方では静細胞剤の作用に影響
を与えずかつ腫瘍細胞の増殖を促進しないからである。
て付随治療のために使用可能である。それというのも、
フラボリグナンは一方では使用される静細胞剤の腎臓毒
性を著しく軽減し、かつ他方では静細胞剤の作用に影響
を与えずかつ腫瘍細胞の増殖を促進しないからである。
【００１３】更に、フラボリグナンは特に腎臓障害から
保護するため及び尿細管及び／又は糸球体器官を保護す
るために使用可能であることが判明した。フラボリグナ
ンの腎臓保護作用は、静細胞剤によって誘発される腎臓
障害においてのみ観察されるのではなく、あらゆる由来
の腎臓障害、例えば重金属、特に水銀又は鉛化合物の毒
性作用により誘発される障害、虚血性障害、炎症性障
害、即ちあらゆる原因の腎炎、特にバクテリア及びウイ
ルス性起源の腎炎並びに既に述べた、静細胞剤により誘
発される障害にも及ぶ。フラボリグナンの腎臓保護作用
は、病毒に対する保護作用として解されるべきであり、
この場合フラボリグナン自体は腎臓障害を惹起しない。
保護するため及び尿細管及び／又は糸球体器官を保護す
るために使用可能であることが判明した。フラボリグナ
ンの腎臓保護作用は、静細胞剤によって誘発される腎臓
障害においてのみ観察されるのではなく、あらゆる由来
の腎臓障害、例えば重金属、特に水銀又は鉛化合物の毒
性作用により誘発される障害、虚血性障害、炎症性障
害、即ちあらゆる原因の腎炎、特にバクテリア及びウイ
ルス性起源の腎炎並びに既に述べた、静細胞剤により誘
発される障害にも及ぶ。フラボリグナンの腎臓保護作用
は、病毒に対する保護作用として解されるべきであり、
この場合フラボリグナン自体は腎臓障害を惹起しない。
【００１４】有利な実施態様によれば、フラボリグナン
は、分子組成： Ｋ：Ｎａ：Ｈ：（Ｃ6Ｈ5Ｏ7）＝ｗ：ｘ：ｙ：ｚ ［式中、ｗは０〜１５の整数、ｘは０〜１５の整数、ｙ
は０〜３の整数、ｚは１〜５の整数を表し、その際ｚ＝
１；２；３；４又は５及びｗ＋ｘ＝１〜１５に相応して
ｗ＋ｘ＋ｙ＝は３；６；９；１２又は１５であり、その
際ｗ＝６；ｘ＝６：ｙ＝３及びｚ＝５が有利である］を
有するアルカリ金属ヒドロゲンシトレート組成物又は化
合物もしくはそれらの水和物の少なくとも１種と組み合
わせて使用する。これらのシトレートは、ドイツ連邦共
和国特許出願公開第４３２８５７７号明細書に記載され
ている。シトレートと使用することにより、フラボリグ
ナンの腎臓保護作用は一層強化される。
は、分子組成： Ｋ：Ｎａ：Ｈ：（Ｃ6Ｈ5Ｏ7）＝ｗ：ｘ：ｙ：ｚ ［式中、ｗは０〜１５の整数、ｘは０〜１５の整数、ｙ
は０〜３の整数、ｚは１〜５の整数を表し、その際ｚ＝
１；２；３；４又は５及びｗ＋ｘ＝１〜１５に相応して
ｗ＋ｘ＋ｙ＝は３；６；９；１２又は１５であり、その
際ｗ＝６；ｘ＝６：ｙ＝３及びｚ＝５が有利である］を
有するアルカリ金属ヒドロゲンシトレート組成物又は化
合物もしくはそれらの水和物の少なくとも１種と組み合
わせて使用する。これらのシトレートは、ドイツ連邦共
和国特許出願公開第４３２８５７７号明細書に記載され
ている。シトレートと使用することにより、フラボリグ
ナンの腎臓保護作用は一層強化される。
【００１５】本発明に基づき使用される化合物は、一般
に、通常の助剤及び添加物を含有する薬剤の形で投与す
る。該薬剤は、経口で、例えばタブレット、糖衣錠、カ
プセル、流動体の形で、又は座薬による直腸、又は腸管
外、例えば静脈内投与することができる。シリマリン
は、経口で投与する。シリビニンは経口で、例えばシク
ロデキストリン又はホスホリピド、例えばレシチンと組
み合わせて又は複合体として、又はメチルグルカミン−
もしくはジヘミスクシネート塩として投与することがで
きる。該塩は腸管外投与のためにも使用される。前記の
組み合わせ、複合体及び塩は、ヨーロッパ特許公開第４
２２４９７号明細書、ヨーロッパ特許公開第２０９０３
７号明細書、ヨーロッパ特許公開第２０９０３８号明細
書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３４４２６３９号
明細書及びドイツ連邦共和国特許出願公開第２３０２５
９３号明細書に記載されている。
に、通常の助剤及び添加物を含有する薬剤の形で投与す
る。該薬剤は、経口で、例えばタブレット、糖衣錠、カ
プセル、流動体の形で、又は座薬による直腸、又は腸管
外、例えば静脈内投与することができる。シリマリン
は、経口で投与する。シリビニンは経口で、例えばシク
ロデキストリン又はホスホリピド、例えばレシチンと組
み合わせて又は複合体として、又はメチルグルカミン−
もしくはジヘミスクシネート塩として投与することがで
きる。該塩は腸管外投与のためにも使用される。前記の
組み合わせ、複合体及び塩は、ヨーロッパ特許公開第４
２２４９７号明細書、ヨーロッパ特許公開第２０９０３
７号明細書、ヨーロッパ特許公開第２０９０３８号明細
書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３４４２６３９号
明細書及びドイツ連邦共和国特許出願公開第２３０２５
９３号明細書に記載されている。
【００１６】本発明に基づき使用される化合物は、予防
のために又は既に発生した障害を治療するために投与す
ることができる。該化合物は、腫瘍治療におけるアジュ
バントとして、これらは腫瘍化学治療薬の投与前、中又
は後で投与することができる。用量は個々の症例の状況
により決まり、一般にヒトの場合２００〜５００ｍｇ／
１日の範囲内にある。
のために又は既に発生した障害を治療するために投与す
ることができる。該化合物は、腫瘍治療におけるアジュ
バントとして、これらは腫瘍化学治療薬の投与前、中又
は後で投与することができる。用量は個々の症例の状況
により決まり、一般にヒトの場合２００〜５００ｍｇ／
１日の範囲内にある。
【００１７】以下の実験は、シリマリン又はその個々の
成分の本発明による使用を説明する。
成分の本発明による使用を説明する。
【００１８】１．シスプラチン−ネフローゼにおけるシ
リビニンの腎臓保護作用 静細胞剤シスプラチン（ＣＰ）は、尿細管腎臓障害の発
生のためのモデル物質と見なされる。
リビニンの腎臓保護作用 静細胞剤シスプラチン（ＣＰ）は、尿細管腎臓障害の発
生のためのモデル物質と見なされる。
【００１９】シリビニン−Ｃ−２′，３−ジヒロドゲン
スクシネート，二ナトリウム塩としてのシリビニンの保
護的影響を調査するために、雌のラットをそれぞれ以下
のように処理した： ＣＰ ５ｍｇ／体重ｋｇ（静脈内）（ｎ＝１２） ＣＰ ５ｍｇ／体重ｋｇ（静脈内）＋シリビニン２００
ｍｇ／ｋｇ（静脈内）シリビニン−Ｃ−２′，３−ジヒ
ロドゲンスクシネート，二ナトリウム塩として（ＣＰ適
用の１ｈ前；ｎ＝１１） ２つの別のグループは、シリビニン（ｎ＝１０）だけか
又は賦形剤（ＮａＣｌ；ｎ＝１２）を含有し、かつ対照
として利用した。全てのグループのラットを、適用後２
１日間に亙って規則的にそれらの腎臓機能に関して調査
した。その際、以下のパラメータでシリビニンの保護作
用が判明した： 体重経過曲線：ＣＰで処理した後、明らかな体重減少が
生じた。シリビニンで前処理した場合には、体重減損は
明らかに減少した（図１）。
スクシネート，二ナトリウム塩としてのシリビニンの保
護的影響を調査するために、雌のラットをそれぞれ以下
のように処理した： ＣＰ ５ｍｇ／体重ｋｇ（静脈内）（ｎ＝１２） ＣＰ ５ｍｇ／体重ｋｇ（静脈内）＋シリビニン２００
ｍｇ／ｋｇ（静脈内）シリビニン−Ｃ−２′，３−ジヒ
ロドゲンスクシネート，二ナトリウム塩として（ＣＰ適
用の１ｈ前；ｎ＝１１） ２つの別のグループは、シリビニン（ｎ＝１０）だけか
又は賦形剤（ＮａＣｌ；ｎ＝１２）を含有し、かつ対照
として利用した。全てのグループのラットを、適用後２
１日間に亙って規則的にそれらの腎臓機能に関して調査
した。その際、以下のパラメータでシリビニンの保護作
用が判明した： 体重経過曲線：ＣＰで処理した後、明らかな体重減少が
生じた。シリビニンで前処理した場合には、体重減損は
明らかに減少した（図１）。
【００２０】クレアチニン浄化値：糸球体濾過率（ＧＦ
Ｒ）を、クレアチニン浄化値を介して測定した。
Ｒ）を、クレアチニン浄化値を介して測定した。
【００２１】ＣＰでの処理は、ＧＦＲの強度の低下を生
じた。シリビニンで前処理した場合には、ＧＦＲは正常
範囲に維持された（図２）。
じた。シリビニンで前処理した場合には、ＧＦＲは正常
範囲に維持された（図２）。
【００２２】尿素：ＧＦＲにおける制限に並行して、Ｃ
Ｐの投与後に血清中の尿素濃度の上昇が生じた。シリビ
ニンでの前処理により、血清中の尿素値の上昇が防止さ
れた。
Ｐの投与後に血清中の尿素濃度の上昇が生じた。シリビ
ニンでの前処理により、血清中の尿素値の上昇が防止さ
れた。
【００２３】蛋白排出：ＣＰでの処理は、蛋白尿の上昇
を生じた。シリビニンはこの上昇を防止した（図３）。
を生じた。シリビニンはこの上昇を防止した（図３）。
【００２４】フィビロネクチン：構造蛋白質フィビロネ
クチンの尿濃度は、ＣＰで処理すると著しく高められ
た。シリビニンで前処理することにより、該値は対照に
対して不変に維持された（図４）。
クチンの尿濃度は、ＣＰで処理すると著しく高められ
た。シリビニンで前処理することにより、該値は対照に
対して不変に維持された（図４）。
【００２５】Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダー
ゼ（ＮＡＧ）：尿内の酵素ＮＡＧの排出は、ＣＰ投与後
にＮａＣｌグループに比して高められた。シリビニンで
前処理した動物では、ＮＡＧ値はＣＰで処理したラット
に比して著しく低かった（図５）。
ゼ（ＮＡＧ）：尿内の酵素ＮＡＧの排出は、ＣＰ投与後
にＮａＣｌグループに比して高められた。シリビニンで
前処理した動物では、ＮＡＧ値はＣＰで処理したラット
に比して著しく低かった（図５）。
【００２６】アラニン−アミノペプチターゼ（ＡＡ
Ｐ）：ＮＡＧにおけると類似した所見が生じた。尿内の
ＣＰ誘発上昇は、シリビニンで前処理すると著しく低下
した（図６）。
Ｐ）：ＮＡＧにおけると類似した所見が生じた。尿内の
ＣＰ誘発上昇は、シリビニンで前処理すると著しく低下
した（図６）。
【００２７】マグネシウム：ＣＰ処理したラットではマ
グネシウム排出の著しい上昇が生じた。この効果は、シ
リビニン＋ＣＰグループにおいては、確認されなかった
（図７）。
グネシウム排出の著しい上昇が生じた。この効果は、シ
リビニン＋ＣＰグループにおいては、確認されなかった
（図７）。
【００２８】組織病理学：組織病理学的判定において、
ＣＰ処理したラットでは腎臓細管の塊状の壊死が見られ
た。シリビニンを付加的に投与すると、退化性変化を伴
う散発的細管上皮細胞が観察されたに過ぎない。
ＣＰ処理したラットでは腎臓細管の塊状の壊死が見られ
た。シリビニンを付加的に投与すると、退化性変化を伴
う散発的細管上皮細胞が観察されたに過ぎない。
【００２９】従って、ＣＰ誘発ネフローゼにおいて、以
下に挙げるパラメータがシリビニンによって好ましい影
響を受けた。以下のことが判明した：体重減損の減少、
クレアチニン浄化率の低下が生じない、血清内の尿素値
の上昇が生じない、蛋白尿が生じない、フィビロネクチ
ン尿の減少、酵素尿の減少（ＮＡＧ，ＡＡＰ）、腎性マ
グネシウム減少が生じない、組織病理学的変化の明らか
な減少。
下に挙げるパラメータがシリビニンによって好ましい影
響を受けた。以下のことが判明した：体重減損の減少、
クレアチニン浄化率の低下が生じない、血清内の尿素値
の上昇が生じない、蛋白尿が生じない、フィビロネクチ
ン尿の減少、酵素尿の減少（ＮＡＧ，ＡＡＰ）、腎性マ
グネシウム減少が生じない、組織病理学的変化の明らか
な減少。
【００３０】２．アドリアマイシン−ネフローゼにおけ
るシリビニンの腎臓保護作用 静細胞剤アドリアマイシン（ＡＤＲ）は、糸球体毒性腎
臓病を発生するためのモデル物質と見なされる。シリビ
ニン−Ｃ−２′，３−ジヒロドゲンスクシネート，二ナ
トリウム塩（シリビニンジヘミスクシネート）としての
シリビニンのＡＤＲ腎臓毒性に対する影響を調査するた
めに、雌のウィスタル・ラットをそれぞれ以下のように
処理した： ＡＤＲ ５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）（ｎ＝１２） ＡＤＲ ５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）＋シリビニン２００ｍ
ｇ／ｋｇ（静脈内）シリビニン−Ｃ−２′，３−ジヒロ
ドゲンスクシネート，二ナトリウム塩として（ＡＤＲ適
用の１ｈ前；ｎ＝１２） 付加的に、グループ毎にシリビニン（ｎ＝１０）又は賦
形剤（ＮａＣｌ；ｎ＝６）だけで処理し、かつ対照とし
て利用した。
るシリビニンの腎臓保護作用 静細胞剤アドリアマイシン（ＡＤＲ）は、糸球体毒性腎
臓病を発生するためのモデル物質と見なされる。シリビ
ニン−Ｃ−２′，３−ジヒロドゲンスクシネート，二ナ
トリウム塩（シリビニンジヘミスクシネート）としての
シリビニンのＡＤＲ腎臓毒性に対する影響を調査するた
めに、雌のウィスタル・ラットをそれぞれ以下のように
処理した： ＡＤＲ ５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）（ｎ＝１２） ＡＤＲ ５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）＋シリビニン２００ｍ
ｇ／ｋｇ（静脈内）シリビニン−Ｃ−２′，３−ジヒロ
ドゲンスクシネート，二ナトリウム塩として（ＡＤＲ適
用の１ｈ前；ｎ＝１２） 付加的に、グループ毎にシリビニン（ｎ＝１０）又は賦
形剤（ＮａＣｌ；ｎ＝６）だけで処理し、かつ対照とし
て利用した。
【００３１】ラットを適用後２１日間に亙って規則的に
それらの腎臓機能に関して調査した。以下のパラメータ
はシリビニンによって好ましい影響を受けた： 体重経過曲線：ＡＤＲでの処理は漸進的体重減損を生じ
た。この効果はシリビニンで処理することにより十分に
補償された（図８）。
それらの腎臓機能に関して調査した。以下のパラメータ
はシリビニンによって好ましい影響を受けた： 体重経過曲線：ＡＤＲでの処理は漸進的体重減損を生じ
た。この効果はシリビニンで処理することにより十分に
補償された（図８）。
【００３２】蛋白排出： ＡＤＲ排出：ＡＤＲは蛋白尿の明らかな上昇を生じた。
シリビニン＋ＡＤＲグループのラットは、同様に上昇を
示したが、種々の時点でＡＤＲグループの著しく下に維
持された（図９）。
シリビニン＋ＡＤＲグループのラットは、同様に上昇を
示したが、種々の時点でＡＤＲグループの著しく下に維
持された（図９）。
【００３３】フィビロネクチン：フィビロネクチン排出
は、ＡＤＲ適用後に明らかに上昇した。この効果は、シ
リビニンで前処理したラットの場合には遅延を呈した
（図１０）。
は、ＡＤＲ適用後に明らかに上昇した。この効果は、シ
リビニンで前処理したラットの場合には遅延を呈した
（図１０）。
【００３４】マロンジアルデヒド：ＡＤＲの投与後に、
全てのグループにおいてマロンジアルデヒドに関する血
漿レベルの著しい上昇が生じた。しかしながら、これは
付加的にシリビニンで処理したグループにおいては著し
く低かった（図１１）。
全てのグループにおいてマロンジアルデヒドに関する血
漿レベルの著しい上昇が生じた。しかしながら、これは
付加的にシリビニンで処理したグループにおいては著し
く低かった（図１１）。
【００３５】従って、ＡＤＲで誘発されたネフローゼの
場合には、シリビニンで前処理することにより以下のパ
ラメータに好ましい影響を及ぼすことができた。以下の
ことが判明した：体重減損の減少、蛋白尿の減少、フィ
ビロネクチン尿の減少、マロンジアルデヒドに関する血
漿レベルの低下。
場合には、シリビニンで前処理することにより以下のパ
ラメータに好ましい影響を及ぼすことができた。以下の
ことが判明した：体重減損の減少、蛋白尿の減少、フィ
ビロネクチン尿の減少、マロンジアルデヒドに関する血
漿レベルの低下。
【００３６】３．塩化水銀の例での毒性ネフローゼを有
するラットでのシリビニンによる腎臓保護 塩化水銀−腎臓病におけるシリビニン（シリビニン−
２′，３−ジヒロドゲンスクシネート，二ナトリウム
塩）の保護作用を調査するために、雌のウィスタル・ラ
ットをそれぞれ以下のように処理した： ＨｇＣｌ2 ５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）（ｎ＝１０） ＨｇＣｌ2 ５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋シリビニン２
００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）（ＨｇＣｌ2適用の３０分
前；ｎ＝１０） 処理前及び適用２日目に、血液及び尿検査を実施した。
適用３日目に、動物を解剖し、腎臓を組織病理学的に調
査した。その際、以下のパラメータでシリビニンの保護
作用が判明した： クレアチニン：ＨｇＣｌ2の投与によって、血漿中のク
レアチニン値は明らかに高められた。シリビニンで前処
理したラットの場合には、上昇は低かった（以下の表１
参照）。
するラットでのシリビニンによる腎臓保護 塩化水銀−腎臓病におけるシリビニン（シリビニン−
２′，３−ジヒロドゲンスクシネート，二ナトリウム
塩）の保護作用を調査するために、雌のウィスタル・ラ
ットをそれぞれ以下のように処理した： ＨｇＣｌ2 ５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）（ｎ＝１０） ＨｇＣｌ2 ５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋シリビニン２
００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）（ＨｇＣｌ2適用の３０分
前；ｎ＝１０） 処理前及び適用２日目に、血液及び尿検査を実施した。
適用３日目に、動物を解剖し、腎臓を組織病理学的に調
査した。その際、以下のパラメータでシリビニンの保護
作用が判明した： クレアチニン：ＨｇＣｌ2の投与によって、血漿中のク
レアチニン値は明らかに高められた。シリビニンで前処
理したラットの場合には、上昇は低かった（以下の表１
参照）。
【００３７】マレートデヒドロゲナーゼ（ＭＤＨ） ＨｇＣｌ2での処理は尿内のＭＤＨの上昇を惹起した。
シリビニングループにおいては、これは明らかに低く抑
制された（以下の表１参照）。
シリビニングループにおいては、これは明らかに低く抑
制された（以下の表１参照）。
【００３８】ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（γ
−ＧＴ）：ＨｇＣｌ2で処理した動物の尿中には、強度
に高められたγ−ＧＴ活性度を検出することができた。
それに対して、シリビニンで前処理した動物の場合に
は、低い程度の上昇が確認されたにすぎない（以下の表
１参照）。
−ＧＴ）：ＨｇＣｌ2で処理した動物の尿中には、強度
に高められたγ−ＧＴ活性度を検出することができた。
それに対して、シリビニンで前処理した動物の場合に
は、低い程度の上昇が確認されたにすぎない（以下の表
１参照）。
【００３９】ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）：
ＭＤＨ及びγ−ＧＴにおけると類似して、ＨｇＣｌ2で
誘発された尿内のＬＤＨの酵素上昇はシリビニンで前処
理することにより明らかに減少させることができた（以
下の表１参照）。
ＭＤＨ及びγ−ＧＴにおけると類似して、ＨｇＣｌ2で
誘発された尿内のＬＤＨの酵素上昇はシリビニンで前処
理することにより明らかに減少させることができた（以
下の表１参照）。
【００４０】グルコース尿：ＨｇＣｌ2の投与により、
グルコース排出の著しい上昇が確認された。シリビニン
で前処理したラットでは、尿内のグルコース濃度は著し
く低かった（以下の表１参照）。
グルコース排出の著しい上昇が確認された。シリビニン
で前処理したラットでは、尿内のグルコース濃度は著し
く低かった（以下の表１参照）。
【００４１】組織病理学：組織病理学的判定において、
ＨｇＣｌ2で処理したラットの腎臓には壊死に至るまで
の細管の変質が見られた。この変化は、シリビニンで前
処理したラットにおいては明らかに少ないことが判明し
た。
ＨｇＣｌ2で処理したラットの腎臓には壊死に至るまで
の細管の変質が見られた。この変化は、シリビニンで前
処理したラットにおいては明らかに少ないことが判明し
た。
【００４２】従って、シリビニンでの前処理により、塩
化水銀で誘発された毒性腎臓病の発生に好ましく影響を
及ぼすことができる。以下のことが判明した：クレアチ
ニン血漿レベルの上昇の低下、酵素尿の減少（ＭＤＨ，
γ−ＧＴ，ＬＤＨ）、グルコース尿の著しい減少、細管
障害の組織病理学的に明らかな減少。
化水銀で誘発された毒性腎臓病の発生に好ましく影響を
及ぼすことができる。以下のことが判明した：クレアチ
ニン血漿レベルの上昇の低下、酵素尿の減少（ＭＤＨ，
γ−ＧＴ，ＬＤＨ）、グルコース尿の著しい減少、細管
障害の組織病理学的に明らかな減少。
【００４３】
【表１】
【００４４】４．ＨｅｐＧ２ヒト腫瘍細胞に対するシス
プラチン媒介細胞毒性に対する変化上記に示したよう
に、シリビニンはシスプラチン、アドリアマイシン及び
塩化水銀の腎臓毒性に対して腎臓保護活性を有する。静
細胞剤を用いた腫瘍治療の際に、本発明に基づき使用さ
れるアジュバントによる静細胞作用の劣化は、アジュバ
ントによる腫瘍成長と同様に望ましくない。このことを
調査するために、ＨｅｐＧ２ヒト腫瘍細胞に対するシス
プラチン媒介細胞毒性に対する可能な変化を試験管内で
調査した。
プラチン媒介細胞毒性に対する変化上記に示したよう
に、シリビニンはシスプラチン、アドリアマイシン及び
塩化水銀の腎臓毒性に対して腎臓保護活性を有する。静
細胞剤を用いた腫瘍治療の際に、本発明に基づき使用さ
れるアジュバントによる静細胞作用の劣化は、アジュバ
ントによる腫瘍成長と同様に望ましくない。このことを
調査するために、ＨｅｐＧ２ヒト腫瘍細胞に対するシス
プラチン媒介細胞毒性に対する可能な変化を試験管内で
調査した。
【００４５】ＨｅｐＧ２腫瘍細胞は、シスプラチン媒介
細胞毒性の敏感なインジケータであり、従ってシスプラ
チンの静細胞効果の変化を確認するために、試験管内モ
デルとして好適である。
細胞毒性の敏感なインジケータであり、従ってシスプラ
チンの静細胞効果の変化を確認するために、試験管内モ
デルとして好適である。
【００４６】シリビニンの静細胞作用に対する効果を調
査するために、細胞ＤＮＡ内への3Ｈ−チミジンの導入
によるＤＮＡ合成を測定することにより、腫瘍細胞の成
長を追跡した。
査するために、細胞ＤＮＡ内への3Ｈ−チミジンの導入
によるＤＮＡ合成を測定することにより、腫瘍細胞の成
長を追跡した。
【００４７】細胞内の全蛋白剛性を3Ｈ−チミジンの導
入により測定し、かつシリビニンが腫瘍細胞の蛋白合成
に対して望ましくない刺激活性を有するがどうかを決定
することができる。
入により測定し、かつシリビニンが腫瘍細胞の蛋白合成
に対して望ましくない刺激活性を有するがどうかを決定
することができる。
【００４８】シリビニンは二ナトリウムシリビニン−ジ
ヘミスクシネート（以下には短縮してシリビニンと記載
する）の形でジメチルスルホキシドに溶かして使用し
た。対照は未処理の（ネガチブ）対照、溶剤対照（＝１
％ジメチルスルホキシドを含有する媒体）、シスプラチ
ンを含有しないシリビニン及びシリビニンを含有しない
シスプラチンを使用して実施した。
ヘミスクシネート（以下には短縮してシリビニンと記載
する）の形でジメチルスルホキシドに溶かして使用し
た。対照は未処理の（ネガチブ）対照、溶剤対照（＝１
％ジメチルスルホキシドを含有する媒体）、シスプラチ
ンを含有しないシリビニン及びシリビニンを含有しない
シスプラチンを使用して実施した。
【００４９】シリビニンとシスプラチンとの間に直接的
相互作用が存在するかどうかを確認するために、シリビ
ニン前インキュベーション後に両者の物質のコ−インキ
ュベーションを実施した。
相互作用が存在するかどうかを確認するために、シリビ
ニン前インキュベーション後に両者の物質のコ−インキ
ュベーションを実施した。
【００５０】両者の処理期間の終了後に、ＤＮＡ合成か
又は全蛋白合成を測定した。
又は全蛋白合成を測定した。
【００５１】両者のの最終点のために、２つの無関係な
実験を実施した。
実験を実施した。
【００５２】ＤＮＡ合成 シリビニン処理期間中に、細胞を付着性細胞の数のため
のパラメータとして利用される14Ｃ−チミジン５ｍＣｉ
／ｍｌで標識付けした。次いで、細胞をＲＰＭＩで２回
洗浄しかつ１時間シスプラチンで処理した。引き続き、
細胞をＲＰＭＩで洗浄し、かつ3Ｈ−チミジン２．５μ
Ｃｉ／ｍｌ（０．５μＣｉ／培養）を含有する媒体２０
０μｌを摂食させた。１時間の放射性標識付け後に、細
胞を前記と同様に収穫した。
のパラメータとして利用される14Ｃ−チミジン５ｍＣｉ
／ｍｌで標識付けした。次いで、細胞をＲＰＭＩで２回
洗浄しかつ１時間シスプラチンで処理した。引き続き、
細胞をＲＰＭＩで洗浄し、かつ3Ｈ−チミジン２．５μ
Ｃｉ／ｍｌ（０．５μＣｉ／培養）を含有する媒体２０
０μｌを摂食させた。１時間の放射性標識付け後に、細
胞を前記と同様に収穫した。
【００５３】取り込まれた3Ｈ及び14Ｃの量を液体シン
チレーション計数管で測定した。細胞数に関して修正し
たＤＮＡ合成を得るために、3Ｈ／14Ｃ比を計算した。
この比を比ＤＮＡ合成と称する。
チレーション計数管で測定した。細胞数に関して修正し
たＤＮＡ合成を得るために、3Ｈ／14Ｃ比を計算した。
この比を比ＤＮＡ合成と称する。
【００５４】全蛋白合成 ２．５×１０5ＨｅｐＧ２細胞／培養を、前記にＤＮＡ
合成のために記載したように、２４ウエルプレート内で
シリビニン及びシスプラチンで処理した。ＲＰＭＩでの
洗浄後に、細胞に１０ＦＣＳで補足したＲＰＭＩを摂食
させた。引き続き即座に、新たに合成された細胞蛋白質
を標識付けするために、ウエル当たり3Ｈ−ロイシン
０．５μＣｉ／ｍｌを加えた。２時間の標識付け後に、
該媒体を吸引濾過しかつ単層をＰＢＳで洗浄した。細胞
内容物をＰＢＳ中の０．１％ Nonidet NP 40 １ｍｌを
添加しかつ３０分間激しく震盪することにより遊離させ
た。
合成のために記載したように、２４ウエルプレート内で
シリビニン及びシスプラチンで処理した。ＲＰＭＩでの
洗浄後に、細胞に１０ＦＣＳで補足したＲＰＭＩを摂食
させた。引き続き即座に、新たに合成された細胞蛋白質
を標識付けするために、ウエル当たり3Ｈ−ロイシン
０．５μＣｉ／ｍｌを加えた。２時間の標識付け後に、
該媒体を吸引濾過しかつ単層をＰＢＳで洗浄した。細胞
内容物をＰＢＳ中の０．１％ Nonidet NP 40 １ｍｌを
添加しかつ３０分間激しく震盪することにより遊離させ
た。
【００５５】成分２００μｌを、Biorad着色剤で着色し
た後に分光光度計を使用して５９５ｎｍで蛋白質測定の
ために使用した。成分５００μｌをポリプロピレンから
なる遠心分離管に移行させ、氷冷した６０％トリクロル
酢酸（ＴＣＡ）５００μｌを加え、かつ酸不溶性物質を
４０℃で３０分間沈殿させた。４０００ｒｐｍで１０分
間遠心分離下後に、ペレットを３０％のＴＣＡ（４℃）
で洗浄しかつ６０℃で０．３Ｎ ＮａＯＨ ０．５ｍｌで
少なくとも１０分間可溶化した。
た後に分光光度計を使用して５９５ｎｍで蛋白質測定の
ために使用した。成分５００μｌをポリプロピレンから
なる遠心分離管に移行させ、氷冷した６０％トリクロル
酢酸（ＴＣＡ）５００μｌを加え、かつ酸不溶性物質を
４０℃で３０分間沈殿させた。４０００ｒｐｍで１０分
間遠心分離下後に、ペレットを３０％のＴＣＡ（４℃）
で洗浄しかつ６０℃で０．３Ｎ ＮａＯＨ ０．５ｍｌで
少なくとも１０分間可溶化した。
【００５６】該溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ ０．１ｍｌで中
和させた。
和させた。
【００５７】取り込まれた3Ｈ−ロイシンの量を液体シ
ンチレーション計数管で測定した。細胞数に関して修正
した全蛋白合成を得るために、3Ｈｄｐｍ／ＯＤ595値を
計算した。この値を比蛋白合成と称する。
ンチレーション計数管で測定した。細胞数に関して修正
した全蛋白合成を得るために、3Ｈｄｐｍ／ＯＤ595値を
計算した。この値を比蛋白合成と称する。
【００５８】実験のために以下の濃度を選択した： シリビニン前処理：５０．００及び３００．００μｇ／
ｍｌ シスプラチン：１．００；１０．００及び１０００．０
０μｇ／ｍｌ。
ｍｌ シスプラチン：１．００；１０．００及び１０００．０
０μｇ／ｍｌ。
【００５９】両者の実験において、シリビニンでのプレ
インキュベーションは、ＨｅｐＧ２細胞のＤＮＡ合成で
測定されるシスプラチンの静細胞活性の劣化を生じなか
った。
インキュベーションは、ＨｅｐＧ２細胞のＤＮＡ合成で
測定されるシスプラチンの静細胞活性の劣化を生じなか
った。
【００６０】シリビニンだけ５０μｇ／ｍｌ又は３００
μｇ／ｍｌでの処理は、使用したＨｅｐＧ２細胞のＤＮ
Ａ合成もまた蛋白合成も増大させなかった。このこと
は。シリビニンは腫瘍細胞を活性化する特性を有しない
ことを示す。
μｇ／ｍｌでの処理は、使用したＨｅｐＧ２細胞のＤＮ
Ａ合成もまた蛋白合成も増大させなかった。このこと
は。シリビニンは腫瘍細胞を活性化する特性を有しない
ことを示す。
【００６１】従って要約すれば、シリビニンはシスプラ
チンの細胞毒性もまたＨｅｐＧ２細胞に対する好ましく
ない刺激活性も有しないことが確認される。
チンの細胞毒性もまたＨｅｐＧ２細胞に対する好ましく
ない刺激活性も有しないことが確認される。
【００６２】得られた結果は、以下の表２及び３並びに
図１２〜１６にまとめて示す。
図１２〜１６にまとめて示す。
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【図１】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける体
重の経過曲線を示す図である。
重の経過曲線を示す図である。
【図２】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおけるク
レアチニン浄化値の変化を示す図である。
レアチニン浄化値の変化を示す図である。
【図３】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける蛋
白尿の変化を示す図である。
白尿の変化を示す図である。
【図４】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける２
４時間当たりのフィビロネクチン排出量の変化を示す図
である。
４時間当たりのフィビロネクチン排出量の変化を示す図
である。
【図５】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける尿
中の酵素Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼの
排出量の変化を示す図である。
中の酵素Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼの
排出量の変化を示す図である。
【図６】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける尿
中の酵素アラニン−アミノペプチダーゼ（ＡＡＰ）の排
出量の変化を示す図である。
中の酵素アラニン−アミノペプチダーゼ（ＡＡＰ）の排
出量の変化を示す図である。
【図７】シスプラチン（ＣＰ）−ネフローゼにおける分
別マグネシウム排出量の変化を示す図である。
別マグネシウム排出量の変化を示す図である。
【図８】アドリアマイシン−ネフローゼにおける体重経
過曲線を示す図である。
過曲線を示す図である。
【図９】アドリアマイシン−ネフローゼにおける２４時
間当たりの蛋白排出量の変化を示す図である。、
間当たりの蛋白排出量の変化を示す図である。、
【図１０】アドリアマイシン−ネフローゼにおける２４
時間当たりのフィビロネクチン排出量の変化を示す図で
ある。
時間当たりのフィビロネクチン排出量の変化を示す図で
ある。
【図１１】アドリアマイシン−ネフローゼにおけるマロ
ンジアルデヒド（ＭＤＡ）の血漿レベルの上昇の変化を
示す図である（白抜き棒：処理直前、クロスハッチング
を付した棒：処理１時間後）。
ンジアルデヒド（ＭＤＡ）の血漿レベルの上昇の変化を
示す図である（白抜き棒：処理直前、クロスハッチング
を付した棒：処理１時間後）。
【図１２】シスプラチン処理におけるＤＮＡ合成の影響
を示す図である。
を示す図である。
【図１３】シスプラチン処理におけるＨｅｐＧ２細胞の
比ＤＮＡ合成の変化を示す図である（実験Ｉ）。
比ＤＮＡ合成の変化を示す図である（実験Ｉ）。
【図１４】シスプラチン処理におけるＨｅｐＧ２細胞の
比蛋白合成の変化を示す図である（実験Ｉ）。
比蛋白合成の変化を示す図である（実験Ｉ）。
【図１５】シスプラチン処理における比ＤＮＡ及び蛋白
合成の変化を示す図である（実験ＩＩ）。
合成の変化を示す図である（実験ＩＩ）。
【図１６】シスプラチン処理における比ＤＮＡ及び蛋白
合成の変化を示す図である（実験ＩＩ）。
合成の変化を示す図である（実験ＩＩ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール−ペーター オーデンタール ドイツ連邦共和国 グレーフェンブロイヒ ヴェストフェルトシュトラーセ 17 (72)発明者 ヒルマー シュトルテ ドイツ連邦共和国 バート オインハウゼ ン カイザーシュトラーセ 15
Claims (13)
- 【請求項１】 少なくとも１種のフラボリグナンからな
ることを特徴とする、化学療法的腫瘍治療の際の又は泌
尿生殖器領域内の細胞を保護するためのアジュバント。 - 【請求項２】 腫瘍治療に起因する障害を軽減するため
に使用される請求項１記載のアジュバント。 - 【請求項３】 腎臓障害を予防及び治療するために使用
される請求項１又は２記載のアジュバント。 - 【請求項４】 尿細管及び／又は糸球体器官を保護する
ために使用される請求項１又は２記載のアジュバント。 - 【請求項５】 シスプラチン又はアドリアマイシン又は
それらの誘導体のアジュバントとして使用される請求項
１又は２記載のアジュバント。 - 【請求項６】 フラボリグナンがシリマリン又はその少
なくとも１種の個々の成分からなる請求項１から５まで
のいずれか１項記載のアジュバント。 - 【請求項７】 シリビニンからなる請求項６記載のアジ
ュバント。 - 【請求項８】 フラボリグナンと、分子組成： Ｋ：Ｎａ：Ｈ：（Ｃ6Ｈ5Ｏ7）＝ｗ：ｘ：ｙ：ｚ ［式中、ｗは０〜１５の整数、ｘは０〜１５の整数、ｙ
は０〜３の整数、ｚは１〜５の整数を表し、その際ｚ＝
１；２；３；４又は５及びｗ＋ｘ＝１〜１５に相応して
ｗ＋ｘ＋ｙ＝は３；６；９；１２又は１５である］を有
するアルカリ金属シトレート組成物又は化合物もしくは
それらの水和物の少なくとも１種とを組み合わせた請求
項１から７までのいずれか１項記載のアジュバント。 - 【請求項９】 少なくとも１種の腫瘍治療薬及び少なく
とも１種のフラボリグナンを含有する、化学療法的腫瘍
治療の際の又は泌尿生殖器領域内の細胞を保護するため
の薬剤。 - 【請求項１０】 フラボリグナンとしてシリマリン又は
その個々の成分の少なくとも１種を含有する請求項９記
載の薬剤。 - 【請求項１１】 シリマリンの個々の成分がシリビニン
である請求項１０記載の薬剤。 - 【請求項１２】 腫瘍治療薬がシスプラチン又はアドリ
アマイシンもしくはそれらの誘導体である請求項９から
１１までのいずれか１項記載の薬剤。 - 【請求項１３】 付加的に請求項８で定義した少なくと
も１種のアルカリ金属シトレート組成物又は化合物を含
有する請求項９から１２までのいずれか１項記載の薬
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4401902.5 | 1994-01-24 | ||
| DE4401902A DE4401902C2 (de) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206696A true JPH07206696A (ja) | 1995-08-08 |
| JP2930179B2 JP2930179B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=6508514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7009244A Expired - Lifetime JP2930179B2 (ja) | 1994-01-24 | 1995-01-24 | 化学療法的腫瘍治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714473A (ja) |
| EP (1) | EP0667154A1 (ja) |
| JP (1) | JP2930179B2 (ja) |
| CA (1) | CA2140813A1 (ja) |
| DE (1) | DE4401902C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA95508B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0967117B1 (de) | 1998-06-23 | 2003-04-16 | Volkswagen Aktiengesellschaft | Informationseinrichtung für ein Kraftfahrzeug |
| CN102300570B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-01-14 | 马道斯有限责任公司 | 用于治疗肝炎的水飞蓟宾组分 |
| CZ300846B6 (cs) * | 2008-06-26 | 2009-08-26 | Agra Group, A. S. | Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy |
| US20120156311A1 (en) * | 2009-09-01 | 2012-06-21 | Lu qing-bin | Combination therapy for cancer comprising a platinum-based antineoplastic agent and a biocompatible electron donor |
| JP6971963B2 (ja) | 2015-03-19 | 2021-11-24 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物ならびにそれを使用する方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07196534A (ja) * | 1993-12-21 | 1995-08-01 | Indena Spa | 遊離基の異常産生による損傷防止のための、ポリフェノールを組合せた、カロテノイド又はプロカロテノイド含有配合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| DE3537656A1 (de) * | 1984-11-22 | 1986-05-22 | Dr. Madaus GmbH & Co, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
| IT1187687B (it) * | 1985-07-17 | 1987-12-23 | Inverni Della Beffa Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi flavanolignani e fosfolipidi |
| DE3533656A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-04-02 | Hansa Metallwerke Ag | Sanitaeres absperrventil-oberteil |
| IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| GB2261434A (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-19 | Inverni Della Beffa Spa | New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use |
| US5336685A (en) * | 1993-04-12 | 1994-08-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Use of flavonoids to treat multidrug resistant cancer cells |
-
1994
- 1994-01-24 DE DE4401902A patent/DE4401902C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
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Patent Citations (1)
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