KR0132568B1

KR0132568B1 - 이뇨 또는 항고혈압 조성물

Info

Publication number: KR0132568B1
Application number: KR1019890002278A
Authority: KR
Inventors: 미쓰요시 나카시마; 미쓰타카 가나마루; 아키라 스기야마; 마사토 데라카와; 다카하루 오노; 하루오 호리아이
Original assignee: 후지사와 도모키치로; 후지사와 야쿠힝 코교 가부시기가이샤
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-27
Publication date: 1998-04-17
Also published as: EP0331059B1; AU3075489A; EP0331059A2; DE68912159T2; EP0331059A3; DE68912159D1; JPH01308230A; JP2621460B2; CA1321353C; AU622638B2; US4957923A; KR890012651A

Abstract

내용없음.

Description

이뇨 또는 항고혈압 조성물

본 발명은 활성 성분으로서 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 함유하는 이뇨 또는 항-고혈압 조성물에 관한 것으로서, 건강보호 측면에서의 이들의 용도를 밝힌다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체(Ⅰ)는 공지된 화합물이며 알도오즈 환원효소-억제 활성을 지닌 것으로 입증되었다[일본 특허 공개 제62-96476호(1987)]. 그러나 상기 유도체가 이뇨활성 또는 항고혈압 활성을 지닌다는 것에 대해서는 아직 공지된 바 없다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 또는 이들의 약학적 허용염을 활성 성분으로 함유하는 이뇨 또는 항-고혈압 조성물에 관한 것이다 :

상기 식 중, R¹, R²및 R³는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.

퀴나졸린 유도체(Ⅰ)에 대한 상기 정의에서, 각각 R¹, R²및 R³로 표시된 할로겐으로는 염소, 브롬, 요오드 및 불소가 있다.

퀴나졸린 유도체(Ⅰ)의 약학적 허용염에는 알칼리 금속(예,나트륨,칼륨 등) 및 알칼리 토금속(예,칼슘,마그네슘 등)과 같은 무기염기를 가진 염; 암모늄염; 유기 아민(예,트리에틸아민,피리딘,피콜린,에탄올아민,트리에탄올아민,디시클로헥실아민,N,N'-디벤질에틸렌-디아민 등)과 같은 유기염기를 가진 염; 염기성 아미노산(예,아르기닌 등)을 가진 염 등이 있다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체(Ⅰ)와 이들의 약학적 허용염은 이뇨 및 항-고혈압 활성을 지니므로, 이뇨 또는 항 고혈압 조성물의 활성 성분으로서 가치가 있다.

본 발명의 이뇨 조성물은 부종 등의 치료와 예방에 효과적이며, 항고혈압 조성물은 고혈압 등의 치료와 예방에 효과적이다. 활성성분인 퀴나졸린 유도체(Ⅰ) 또는 이의 약학적 허용염은 그대로 투여할 수도 있으나, 여러가지 약학적 허용 조성물 형태로 제형화하여 투여하는 것이 일반적이다.

그런 조성물에 유용한 투여 형태로는 주사, 캡슐, 과립, 분말, 정제 등이 있다.

이러한 약학적 조성물은 부형제(예,자당,전분,만니트,솔비트,젖당,글루코즈,셀룰로즈,탈크,인산칼슘,탄산칼슘 등), 결합제(예,셀룰로즈,메틸 셀룰로즈,히드록시프로필메틸 세룰로즈,폴리프로필피롤리돈,젤라틴,아라비아 고무,폴리에틸렌글리콜,자당,전분 등), 분해제(예,전분,카르복시메틸 셀룰로즈,히드록시프로필 전분,탄산수소나트륨,인산칼슘,구연산 칼슘 등), 윤활제(예,마그네슘 스테아레이트,탈크,나트륨 라우릴설페이트 등), 조미료(예,구연산,멘톨,글리신,오렌지분말 등), 방부제(예,나트륨 벤조에이트,나트륨 비설파이트,메틸파라벤,프로필파라벤 등), 안정화제(예,구연산,구연산 나트륨,아세트산 등), 현탁제(예,메틸셀룰로즈,폴리비닐 피롤리돈,알루미늄 스테아레이트 등), 분산제(예,히드록시프로필메틸 셀룰로즈 등), 용매(예,물 등), 기제 왁스(예,카카오 버터,화이트 와셀린,폴리에틸렌 글리콜 등) 등을 사용하여 기존의 약학적 제조방법에 따라 제형화된다.

본 발명의 이뇨 또는 항고혈압 조성물의 투여량은 환자의 연령 및 체충, 임상상태, 투여방법 등에 따라 좌우되는데, 예를 들어 퀴나졸린 유도체(Ⅰ) 또는 이의 약학적 허용염은 상기 기준에 근거하여 일반적으로 10 내지 1800mg, 바람직하게는 30 내지 1200mg의 일일 투여량을 경구 또는 비경구적으로 1일 1회 내지 3회 분할 투여한다.

하기 테스트 실시예는 퀴나졸린 유도체(Ⅰ) 또는 이것의 약학적 허용염의 우수한 이뇨작용, 항고혈압 작용 및 낮은 독성을 상세히 설명하기 위한 것이다.

테스트 화합물

(1) 2-[7-클로로-3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소퀴나졸린-1-일]아세트산(이후부터 화합물 A로 약칭함).

(2) 2-[7-플루오로-3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소퀴나졸린-1-일]아세트산(이후부터 화합물 B로 약칭함).

(a) 이뇨 작용(사람) :

방법 :

건강한 성인 남성 자원자에게, 300mg(하기 실시예 3의 캡슐 1개)(6명) 또는 600mg(하기 실시예 3의 캡슐 2개)(6명)의 화합물 A를 공복상태에서 경구 투여하거나, 600mg(하기 실시예 3의 캡슐 2개)(6명)의 화합물 A를 아침식사후 30분경에 경구투여하였다. 각 테스트군에 대해, 투여전의 하루 소변량과 투여 1일후의 하루 소변량을 각각 측정하였다.

그 결과는 하기 표 1에 제시한다.

(b) 이뇨 작용(쥐) :

방법 :

생후 6주된 암컷 SD 쥐를 사용하였다(각 투여량당 9마리 사용). 18시간을 굶긴 후, 쥐에게 테스트 약물을 투여하면서, 동시에 20ml/kg의 생리 식염수를 경구 투여했다. 대사 케이지내에 쥐를 넣은 후(케이지당 3마리씩), 0-6시간과 6-24시간 동안에 소변을 수거했다. 한편, 0-6시간 동안 소변을 수거한 후 즉시 25ml/kg의 생리식염수를 더 투여했다. 소변중의 Na은 STAT/IONII(테크니콘)으로 측정했다.

상기 결과를 각각 쥐의 체중(kg)당 배설량으로 환산한 후, 각 투여량당 평균±표준편차로 작성했다.

약물은 0.5% 메틸 셀룰로오즈중에 필요 농도로 현탁시킨 후, 각 현탁액 5ml/kg을 경구 투여했다. 대조군에는 0.5% 메틸 셀룰로오즈만을 유사한 방식으로 투여했다.

상기 결과는 하기 표 2에 제시한다.

(*,** : 각각 5% 및 1% 수준에서 대조군과 유의적 차이를 보임)

(c) 이뇨 작용(비글종의 개)

방법 :

8 내지 10kg 체중의 암컷 비글종 개 암컷을 사용했다(각 테스트군당 6마리). 18시간을 굶긴후 0.5% 메틸셀룰로오즈중의 약물 현탁액 5ml/kg을 경구투여하면서 동시에 15ml/kg의 생리 식염수를 경구투여한 후, 0-6시간 및 6-24시간 동안의 소변을 수거했다. 한편 0-6시간의 소변 수거후 즉시 20ml/kg의 생리 식염수를 추가 공급했다. 소변중의 Na는 STAT/ION(테크니콘)으로 측정했다.

그 결과는 각각 체중(kg)당 배설량으로 환산한 후 각 투여량당 평균±표준 오차로서 작성했다. 대조군에는 테스트 약물 대신 0.5%의 메틸 셀룰로오즈만을 유사한 방식으로 투여했다.

그 결과는 하기 표 3에 제시한다.

(* : 5% 수준에서 대조군과 유의적 차이를 보임)

(d) 항고혈압 작용(CODA 고혈압이 있는 쥐)

방법 :

생후 10주된 수컷 위스타종 쥐의 좌측 신장을 절제하고, 그로부터 2 내지 4일후 디옥시코르티코스테론 아세테이트를 일주일에 두번 30mg/ml/kg의 투여량으로 피하 투여했다. 그후 식수로서 1% 식염수를 사용하였으며,평균 혈압이 150mmHg 이상인 생후 15주된 개체들을 실험 대상으로 사용했다. 카데터를 삽입한 후 식수용 식염수를 수도물로 대체시켰다. 실험 초기에는 테스트쥐의 평균 혈압이 152 내지 204mmHg이고, 심박동수는 354-262회/분이며, 체중은 232 내지 318g이었다. 각 군은 3-5마리로 하였다.

실험 시작 3 또는 4일 전에, 혈압 측정용 카데터의 한쪽 끝을 각 쥐의 대퇴 동맥에서 북부 대동맥으로 통과시키는 한편 나머지 한쪽 끝은 피부 아래를 지나 배측 경부내의 노출된 위치에 고정시켰다. 테스트 약물은 5일 동안 연속적으로 1일 1회씩 경구투여하였다. 투약전 약 3시간 동안은 쥐에게 음식 공급을 중지하였다. 혈압은 첫날, 3일째 및 5일째에 걸쳐 투약전과 투약 5시간 후에 측정하였다. 매혈압 측정시에는, 혈압 측정용 카데터의 배측경부쪽 끝에 연결된 압력 변환기로 평균 혈압을 관찰하여 안정된 평균혈압을 기록하였다.

실험약물은 0.5%의 메틸 셀룰로즈 용액에 현탁시켜 희석한 후 현탁액 5ml/kg을 경구투여하였다.

그 결과는 표 4 및 5에 제시한다.

(평균치±표준 오차)

(*,** : 각각 5% 및 1% 수준에서 대조군과 유의적 차이를 보임)

(평균치±표준 오차)

(*,** : 각각 5% 및 1% 수준에서 대조군과 유의적 차이를 보임)

(e) 항 고혈압 작용(사람)

방법 :

6명의 건강한 성인 남성 자원자에게, 150mg의 화합물 A(하기 실시예 1 및 2에 제시된 캡슐 각 1개)를 조반후 30분으로부터 저녁식사후 2시간까지 12시간 간격으로 8일동안 계속 1일 2회 경구 투여한 후(8일째는 아침에 한번만 투여), 선자세에서 수축 혈압을 측정했다.

그 결과는 표 6에 제시하였다.

(f) 급성 독성 :

수컷의 SD 쥐(각군당 5마리)에게 0.5% 메틸 셀룰로오즈 용액중의 테스트 화합물 현탁액을 경구투여한 후 14일 동안 관찰하였다.

결과

[실시예]

[실시예 1]

하기 제제의 분말을 캡슐로 제형화하였다.

제제

화합물 A 100mg

저-치환된 히드록시프로필셀룰로즈 10mg

폴리옥실 40 스테아레이트 1mg

히드록시프로필셀룰로즈 1mg

[실시예 2]

하기 제제의 분말을 캡슐로 제형화하였다.

제제

화합물 A 50mg

저-치환된 히드록시프로필셀룰로즈 5mg

폴리옥실 50 스테아레이트 0.5mg

히드록시프로필셀룰로즈 0.5mg

[실시예 3]

하기 제제의 분말을 캡슐로 제형화하였다.

제제

화합물 A 300mg

저-치환된 히드록시프로필셀룰로즈 30mg

폴리옥실 40 스테아레이트 3mg

히드록시프로필셀룰로즈 3mg

[실시예 4]

하기 제제중의 성분들을 혼합하여 통상적인 방법에 따라 과립화하였다.

과립 제제

화합물 A 30.0중량%

젖당 69.4중량%

폴리옥실 40 스테아레이트 0.1중량%

히드록시프로필셀룰로즈 0.5중량%

[실시예 5]

하기 제제중의 성분들을 혼합하여 통상적인 방법에 따라 분말화하였다.

분말 제제

화합물 A 30.0중량%

젖당 69.4중량%

폴리옥실 40 스테아레이트 0.1중량%

히드록시프로필셀룰로즈 0.5중량%

[실시예 6]

하기 제제중의 성분들을 혼합하여 통상적인 방법에 정제로 압축시켰다.

정제용 제제

화합물 A 300(mg)

젖당 100.8

가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀루로즈 9

히드록시프로필셀룰로즈 3

폴리옥실 40 스테아레이트 3

마그네슘 스테아레이트 4.2

420mg/정제

수득된 정제는 필요에 따라 필름-코팅 또는 장용 코팅으로 코팅하였다.

[실시예 7]

화합물 A(5g)와 수산화나트륨(450mg)을 주사용 증류수에 용해시켜 주사용 용액(10ℓ)를 만들고, 이 주사용 용액은 통상적인 방법에 따라 100개의 앰플로 나눴다.

[실시예 8]

화합물 A 대신에 화합물 B를 사용하여 상기 언급된 조성물(캡슐,과립,분말,정제,주사)을 제조하였다.

Claims

활성 성분으로 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염; 및 거의 비독성인 약학적 허용 담체 또는 부형제를 함유하는 이뇨 또는 항고혈압 조성물 :

상기 식 중, R¹, R²및 R³는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
제1항의 이뇨 조성물.
제1항의 항고혈압 조성물.