JP2000044573A - ７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業的なスケールにおいても、高純度の７−
アミノアシル−セファロスポリン化合物を８０％以上の
高収率で得ることのできる新規な製造法を提供する。 【解決手段】 アセトニトリル中にて、塩基の存在下
に、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
プロピル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれるアシ
ル化剤に、式（３）で表されるＮ−置換ビニル−α−ア
ミノ酸又はその塩を滴下して混合カルボン酸無水物を
得、この混合カルボン酸無水物と式（１）で表されるセ
フェム化合物とをアミド系溶媒の存在下で反応させるこ
とを特徴とする、式（２）で表される７−アミノアシル
−セファロスポリン化合物の製造法。 【化１】 【化２】 【化３】 〔式中Ｒは置換されてもよいフェニル又は複素環基、Ｒ
6は低級アルキル基、Ｒ7は水素原子等、Ｒ8は低級アル
キル基等、Ｘは水素原子等、Ｒ1は水素原子等、Ｒ2は水
素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ保護基を示す。〕
アミノアシル−セファロスポリン化合物を８０％以上の
高収率で得ることのできる新規な製造法を提供する。 【解決手段】 アセトニトリル中にて、塩基の存在下
に、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
プロピル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれるアシ
ル化剤に、式（３）で表されるＮ−置換ビニル−α−ア
ミノ酸又はその塩を滴下して混合カルボン酸無水物を
得、この混合カルボン酸無水物と式（１）で表されるセ
フェム化合物とをアミド系溶媒の存在下で反応させるこ
とを特徴とする、式（２）で表される７−アミノアシル
−セファロスポリン化合物の製造法。 【化１】 【化２】 【化３】 〔式中Ｒは置換されてもよいフェニル又は複素環基、Ｒ
6は低級アルキル基、Ｒ7は水素原子等、Ｒ8は低級アル
キル基等、Ｘは水素原子等、Ｒ1は水素原子等、Ｒ2は水
素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ保護基を示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、７−アミノアシル
−セファロスポリン化合物の製造法に関する。本発明に
よれば、高純度の７−アミノアシル−セファロスポリン
化合物を工業的スケールで収率良く製造することができ
る。
−セファロスポリン化合物の製造法に関する。本発明に
よれば、高純度の７−アミノアシル−セファロスポリン
化合物を工業的スケールで収率良く製造することができ
る。
【０００２】
【従来の技術】例えば、セフロキサシン、セファログリ
シン、セファクロール等の７−アミノアシル−セファロ
スポリン化合物はセファロスポリン系抗生物質として非
常に有用な化合物であり、その製造法に関しては収率や
純度の向上、反応の簡便化等の種々の観点から研究がな
されてきた。従来、７−アミノアシル−セファロスポリ
ン化合物は、７−アミノセファロスポリン化合物と混合
カルボン酸無水物とを反応させ、７位のアミノ基をアシ
ル化することにより、製造されている。
シン、セファクロール等の７−アミノアシル−セファロ
スポリン化合物はセファロスポリン系抗生物質として非
常に有用な化合物であり、その製造法に関しては収率や
純度の向上、反応の簡便化等の種々の観点から研究がな
されてきた。従来、７−アミノアシル−セファロスポリ
ン化合物は、７−アミノセファロスポリン化合物と混合
カルボン酸無水物とを反応させ、７位のアミノ基をアシ
ル化することにより、製造されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】例えば、米国特許第３
４２２１０３号によれば、クロロホルム中にて、クロル
炭酸エチル等の低級アルカン酸とＮ−トリチルフェニル
グリシル等のＮ−トリチルアミノ酸とを反応させて混合
カルボン酸無水物を得、該混合カルボン酸無水物と７−
アミノセファロスポラン酸とを反応させ、引き続き脱保
護反応等の処理を行うことにより、セファログリシンが
製造されている。しかしながら、得られるセファログリ
シンの収率は、２５％前後と非常に低くなる。米国特許
第３９２５３７２号では、７−アミノ−３−クロロ−セ
ファロスポラン酸をシリル化し、これに、Ｄ−フェニル
グリシンのＤａｎｅ−塩とクロロ炭酸エチルエステルと
の混合カルボン酸無水物を反応させてアシル化し、引き
続き脱保護等の処理を行って、セファクロ−ルを製造す
る。この一連の反応は、例えば、アセトリニトリル等の
溶媒中で実施される。この方法においても、セファクロ
ールの収率は、４０％程度にとどまる。
４２２１０３号によれば、クロロホルム中にて、クロル
炭酸エチル等の低級アルカン酸とＮ−トリチルフェニル
グリシル等のＮ−トリチルアミノ酸とを反応させて混合
カルボン酸無水物を得、該混合カルボン酸無水物と７−
アミノセファロスポラン酸とを反応させ、引き続き脱保
護反応等の処理を行うことにより、セファログリシンが
製造されている。しかしながら、得られるセファログリ
シンの収率は、２５％前後と非常に低くなる。米国特許
第３９２５３７２号では、７−アミノ−３−クロロ−セ
ファロスポラン酸をシリル化し、これに、Ｄ−フェニル
グリシンのＤａｎｅ−塩とクロロ炭酸エチルエステルと
の混合カルボン酸無水物を反応させてアシル化し、引き
続き脱保護等の処理を行って、セファクロ−ルを製造す
る。この一連の反応は、例えば、アセトリニトリル等の
溶媒中で実施される。この方法においても、セファクロ
ールの収率は、４０％程度にとどまる。
【０００４】また、米国特許第４０７３９０２号には、
７−アミノ−３−メトキシ−セファロスポラン酸とアミ
ノ基が保護された酢酸誘導体の混合カルボン酸無水物と
を反応させ、更に脱保護等を行う、セフロキサシンの製
造法が開示されているが、その収率はやはり５０％にも
達しない。本発明の課題は、工業的なスケールにおいて
も、高純度の７−アミノアシル−セファロスポリン化合
物を８０％以上の高収率で得ることのできる新規な製造
法を提供することにある。
７−アミノ−３−メトキシ−セファロスポラン酸とアミ
ノ基が保護された酢酸誘導体の混合カルボン酸無水物と
を反応させ、更に脱保護等を行う、セフロキサシンの製
造法が開示されているが、その収率はやはり５０％にも
達しない。本発明の課題は、工業的なスケールにおいて
も、高純度の７−アミノアシル−セファロスポリン化合
物を８０％以上の高収率で得ることのできる新規な製造
法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、アセトニトリ
ル中にて、塩基の存在下に、クロル炭酸メチル、クロル
炭酸エチル、クロル炭酸プロピル及びクロル炭酸イソプ
ロピルから選ばれるアシル化剤に、式（３）で表される
Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩を滴下して混
合カルボン酸無水物を得、この混合カルボン酸無水物と
式（１）で表されるセフェム化合物とをアミド系溶媒の
存在下で反応させることを特徴とする、式（２）で表さ
れる７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造
法に係る。
ル中にて、塩基の存在下に、クロル炭酸メチル、クロル
炭酸エチル、クロル炭酸プロピル及びクロル炭酸イソプ
ロピルから選ばれるアシル化剤に、式（３）で表される
Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩を滴下して混
合カルボン酸無水物を得、この混合カルボン酸無水物と
式（１）で表されるセフェム化合物とをアミド系溶媒の
存在下で反応させることを特徴とする、式（２）で表さ
れる７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造
法に係る。
【０００６】
【化４】 〔式中Ｒは置換されてもよいフェニル又は複素環基を示
す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。Ｒ7は水素原子又は低
級アルキル基を示す。Ｒ8は低級アルキル基、低級アル
コキシ基又は低級アルコキシ基で置換されても良いフェ
ニル基を示す。Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属を示す。〕
す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。Ｒ7は水素原子又は低
級アルキル基を示す。Ｒ8は低級アルキル基、低級アル
コキシ基又は低級アルコキシ基で置換されても良いフェ
ニル基を示す。Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属を示す。〕
【０００７】
【化５】 〔式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級
アルキル基、アジド基、カルバモイル基、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アセトキシ
基、基−ＳＲ4（式中Ｒ4は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換されてもよいフェニル基若しくは複素環基
を示す。）又は基−ＯＲ5（式中Ｒ5は水素原子、低級ア
ルキル基若しくは置換されてもよいフェニル基を示
す。）を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｒ3は水素原子又はアミノ保護基を示す。〕
アルキル基、アジド基、カルバモイル基、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アセトキシ
基、基−ＳＲ4（式中Ｒ4は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換されてもよいフェニル基若しくは複素環基
を示す。）又は基−ＯＲ5（式中Ｒ5は水素原子、低級ア
ルキル基若しくは置換されてもよいフェニル基を示
す。）を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｒ3は水素原子又はアミノ保護基を示す。〕
【０００８】
【化６】 〔式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記に同じ。〕
【０００９】本発明の製造法は、混合酸無水物を製造す
る際に、（１）上記の特定のアシル化剤にＮ−置換ビニ
ル−α−アミノ酸又はその塩を添加する点、及び（２）
アシル化剤とＮ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩
との反応をアセトニトリル中にて実施する点で、従来の
方法に対して特徴を有している。従って、Ｎ−置換ビニ
ル−α−アミノ酸又はその塩にアシル化剤を添加して
も、本発明のような高収率は達成されない。また、上記
の２つの特徴の両方が満足されないと、本発明のような
高収率は達成されない。
る際に、（１）上記の特定のアシル化剤にＮ−置換ビニ
ル−α−アミノ酸又はその塩を添加する点、及び（２）
アシル化剤とＮ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩
との反応をアセトニトリル中にて実施する点で、従来の
方法に対して特徴を有している。従って、Ｎ−置換ビニ
ル−α−アミノ酸又はその塩にアシル化剤を添加して
も、本発明のような高収率は達成されない。また、上記
の２つの特徴の両方が満足されないと、本発明のような
高収率は達成されない。
【００１０】
【発明の実施の形態】本明細書において示される基は、
より具体的にはそれぞれ次の通りである。低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル基等の炭素数１
〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を例示できる。低
級アルケニル基としては、ビニル、アリル、クロチル、
２−ペンテニル基等の炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルケニル基を例示できる。低級アルキニル基として
は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−
ブチニル、１−メチル−２−プロピニル基等の炭素数２
〜４のアルキニル基を例示できる。
より具体的にはそれぞれ次の通りである。低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル基等の炭素数１
〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を例示できる。低
級アルケニル基としては、ビニル、アリル、クロチル、
２−ペンテニル基等の炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルケニル基を例示できる。低級アルキニル基として
は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−
ブチニル、１−メチル−２−プロピニル基等の炭素数２
〜４のアルキニル基を例示できる。
【００１１】ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒド
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチル基等の、アルキル部分の
炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状アルキルであルヒドロ
キシアルキル基を例示できる。ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が例示できる。置換
されてもよいフェニル基としては、メチル、エチル等の
低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基等から選ばれる
少なくとも１個、好ましくは１〜２個が置換したフェニ
ル基を例示できる。
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチル基等の、アルキル部分の
炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状アルキルであルヒドロ
キシアルキル基を例示できる。ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が例示できる。置換
されてもよいフェニル基としては、メチル、エチル等の
低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基等から選ばれる
少なくとも１個、好ましくは１〜２個が置換したフェニ
ル基を例示できる。
【００１２】置換されてもよい複素環基の複素環基その
ものとしては、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
リダジニル、ピラゾリル等が例示できる。置換基として
はメチル、エチル等の低級アルキル基、水酸基、ハロゲ
ン原子、アミノ基等が例示できる。カルボキシ基の保護
基としては、トリメチルシリル基等のトリ（低級アルキ
ル）シリル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、フ
ェナシル基等通常この分野に用いられる、容易に除去し
得るカルボキシ基の保護基を例示できる。
ものとしては、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
リダジニル、ピラゾリル等が例示できる。置換基として
はメチル、エチル等の低級アルキル基、水酸基、ハロゲ
ン原子、アミノ基等が例示できる。カルボキシ基の保護
基としては、トリメチルシリル基等のトリ（低級アルキ
ル）シリル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、フ
ェナシル基等通常この分野に用いられる、容易に除去し
得るカルボキシ基の保護基を例示できる。
【００１３】本発明の製造法は、混合カルボン酸無水物
を製造する第１行程及び上記式（２）の７−アミノアシ
ル−セファロスポリン化合物を製造する第２行程を包含
する。第１行程では、アセトニトリル中にて、塩基の存
在下に、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル
炭酸プロピル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれる
アシル化剤のアセトニトリル溶液に、上記式（３）で表
されるＮ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩から選
ばれる少なくとも１種を添加して両者を反応させること
により、混合カルボン酸無水物が得られる。
を製造する第１行程及び上記式（２）の７−アミノアシ
ル−セファロスポリン化合物を製造する第２行程を包含
する。第１行程では、アセトニトリル中にて、塩基の存
在下に、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル
炭酸プロピル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれる
アシル化剤のアセトニトリル溶液に、上記式（３）で表
されるＮ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩から選
ばれる少なくとも１種を添加して両者を反応させること
により、混合カルボン酸無水物が得られる。
【００１４】Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸及びその塩
を表す上記式（３）において、Ｘで示されるアルカリ金
属としては、Ｎa、Ｋ、Ｌi等を挙げることができる。ま
た、Ｘで示されるアルカリ土類金属としては、Ｃa、Ｍ
g、Ｂa等を挙げることができる。更に、上記式（３）に
おいて、式−ＣＲ6＝ＣＲ7−ＣＯＲ8〔式中Ｒ6、Ｒ7及
びＲ8は上記に同じ。〕で表されるアミノ基の保護基の
具体例としては、例えば、１−メトキシカルボニル−プ
ロペン−２−イル、１−エトキシカルボニル−プロペン
−２−イル、１−アセチル−プロペン−２−イル、１−
ベンゾイル−プロペン−２−イル、１−（４−メトキシ
−ベンゾイル）−プロペン−２−イル等が挙げられる。
を表す上記式（３）において、Ｘで示されるアルカリ金
属としては、Ｎa、Ｋ、Ｌi等を挙げることができる。ま
た、Ｘで示されるアルカリ土類金属としては、Ｃa、Ｍ
g、Ｂa等を挙げることができる。更に、上記式（３）に
おいて、式−ＣＲ6＝ＣＲ7−ＣＯＲ8〔式中Ｒ6、Ｒ7及
びＲ8は上記に同じ。〕で表されるアミノ基の保護基の
具体例としては、例えば、１−メトキシカルボニル−プ
ロペン−２−イル、１−エトキシカルボニル−プロペン
−２−イル、１−アセチル−プロペン−２−イル、１−
ベンゾイル−プロペン−２−イル、１−（４−メトキシ
−ベンゾイル）−プロペン−２−イル等が挙げられる。
【００１５】上記式（３）で表されるＮ−置換ビニル−
α−アミノ酸の具体例としては、例えば、Ｄ−Ｎ−（１
−メトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−α−ア
ミノフェニル酢酸ナトリウム、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシ
カルボニル−プロペン−２−イル）−α−アミノフェニ
ル酢酸カリウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−
プロペン−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリ
ウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペン−
２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム、Ｄ−Ｎ
−（１−メトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウム、
Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−プロペン−２−イ
ル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸カリウ
ム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペン−２
−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナ
トリウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペ
ン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸カリウム等を挙げることができる。
α−アミノ酸の具体例としては、例えば、Ｄ−Ｎ−（１
−メトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−α−ア
ミノフェニル酢酸ナトリウム、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシ
カルボニル−プロペン−２−イル）−α−アミノフェニ
ル酢酸カリウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−
プロペン−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリ
ウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペン−
２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム、Ｄ−Ｎ
−（１−メトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウム、
Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−プロペン−２−イ
ル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸カリウ
ム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペン−２
−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナ
トリウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロペ
ン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸カリウム等を挙げることができる。
【００１６】Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸又はその塩
は、通常、アセトニトリルとの混合物（スラリー）の形
態で使用される。その際のＮ−置換ビニル−α−アミノ
酸及びその塩とアセトニトリルとの混合割合は特に制限
されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常Ｎ−置換
ビニル−α−アミノ酸が５〜６０重量％程度、好ましく
は１０〜４０重量％程度含まれるようにすればよい。
は、通常、アセトニトリルとの混合物（スラリー）の形
態で使用される。その際のＮ−置換ビニル−α−アミノ
酸及びその塩とアセトニトリルとの混合割合は特に制限
されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常Ｎ−置換
ビニル−α−アミノ酸が５〜６０重量％程度、好ましく
は１０〜４０重量％程度含まれるようにすればよい。
【００１７】アシル化剤としては、上記したように、ク
ロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸プロピ
ル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれる酸クロライ
ドを使用する。アシル化剤の使用量は特に制限されず、
種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できる
が、通常、Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸１モルに対し
て１.０〜３.０モル程度、好ましくは１.１〜１.５モル
程度とすればよい。アシル化剤も、アセトニトリル溶液
の形態で使用される。
ロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸プロピ
ル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれる酸クロライ
ドを使用する。アシル化剤の使用量は特に制限されず、
種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できる
が、通常、Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸１モルに対し
て１.０〜３.０モル程度、好ましくは１.１〜１.５モル
程度とすればよい。アシル化剤も、アセトニトリル溶液
の形態で使用される。
【００１８】本反応で使用される塩基としては特に制限
はなく公知のものを使用でき、例えば、Ｎ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、ＤＢＵ等が挙げられる。塩基は１種を単独で使用
でき又は２種以上を併用できる。塩基の使用量は特に制
限されず、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜
選択できるが、通常Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸及び
その塩に対して、触媒量〜２当量程度とすればよい。
はなく公知のものを使用でき、例えば、Ｎ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、ＤＢＵ等が挙げられる。塩基は１種を単独で使用
でき又は２種以上を併用できる。塩基の使用量は特に制
限されず、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜
選択できるが、通常Ｎ−置換ビニル−α−アミノ酸及び
その塩に対して、触媒量〜２当量程度とすればよい。
【００１９】本反応は、通常−６０〜１０℃程度、好ま
しくは−４０〜−１０℃程度の温度下に行われ、通常
０.５〜４時間程度、好ましくは０.５〜２時間程度で終
了する。本反応は通常撹拌下に実施される。上記の第１
行程により得られる混合カルボン酸無水物は、反応系か
ら単離精製することなく次の第２行程に供することがで
きる。
しくは−４０〜−１０℃程度の温度下に行われ、通常
０.５〜４時間程度、好ましくは０.５〜２時間程度で終
了する。本反応は通常撹拌下に実施される。上記の第１
行程により得られる混合カルボン酸無水物は、反応系か
ら単離精製することなく次の第２行程に供することがで
きる。
【００２０】本発明の第２行程においては、第１行程で
得られる混合酸無水物と式（１）で表されるセフェム化
合物とを、アミド系溶媒の存在下で反応させることによ
り、上記式（２）で表される７−アミノアシル−セファ
ロスポリン化合物が製造される。上記式（１）で表され
るセフェム化合物としては特に制限はなく、公知のもの
をいずれも使用でき、例えば、７−アミノセファロスポ
ラン酸、７−アミノジアセトキシセファロスポラン酸、
７−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸等が挙げられる。上記式（１）で表されるセフ
ェム化合物は、通常、アセトニトリルと水との混合溶媒
に溶解した形態で使用する。アセトニトリルと水との混
合割合は特に制限されないが、通常、体積比で２０：８
０〜８０：２０、好ましくは３０：７０〜７０：３０の
範囲である。
得られる混合酸無水物と式（１）で表されるセフェム化
合物とを、アミド系溶媒の存在下で反応させることによ
り、上記式（２）で表される７−アミノアシル−セファ
ロスポリン化合物が製造される。上記式（１）で表され
るセフェム化合物としては特に制限はなく、公知のもの
をいずれも使用でき、例えば、７−アミノセファロスポ
ラン酸、７−アミノジアセトキシセファロスポラン酸、
７−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸等が挙げられる。上記式（１）で表されるセフ
ェム化合物は、通常、アセトニトリルと水との混合溶媒
に溶解した形態で使用する。アセトニトリルと水との混
合割合は特に制限されないが、通常、体積比で２０：８
０〜８０：２０、好ましくは３０：７０〜７０：３０の
範囲である。
【００２１】第２工程で使用するアミド系溶媒として
は、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン等のア
ミド類等を好ましく使用できる。アミド系溶媒は１種を
単独で使用でき又は２種以上を併用できる。アミド系溶
媒の使用量は特に制限されず、種々の反応条件等に応じ
て広い範囲から適宜選択できる。式（１）で表されるセ
フェム化合物を溶解するのに使用するアセトニトリルと
の量比（体積比）で表すと、アセトニトリル：アミド系
溶媒＝５：９５〜９５：５、好ましくは２５：７５〜７
５：２５とすればよい。尚、アミド系溶媒は第１工程で
得られた混合カルボン酸無水物に添加してもよいし、ま
た式（１）で表されるセフェム化合物のアセトニトリル
と水との混合溶媒溶液中に混合して使用することができ
る。
は、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン等のア
ミド類等を好ましく使用できる。アミド系溶媒は１種を
単独で使用でき又は２種以上を併用できる。アミド系溶
媒の使用量は特に制限されず、種々の反応条件等に応じ
て広い範囲から適宜選択できる。式（１）で表されるセ
フェム化合物を溶解するのに使用するアセトニトリルと
の量比（体積比）で表すと、アセトニトリル：アミド系
溶媒＝５：９５〜９５：５、好ましくは２５：７５〜７
５：２５とすればよい。尚、アミド系溶媒は第１工程で
得られた混合カルボン酸無水物に添加してもよいし、ま
た式（１）で表されるセフェム化合物のアセトニトリル
と水との混合溶媒溶液中に混合して使用することができ
る。
【００２２】本反応は、通常−２５℃又はそれより低い
温度、好ましくは−２５〜−４０℃の温度下に実施さ
れ、通常０.５〜５時間程度、好ましくは１〜３時間程
度で終了する。本反応は撹拌下又は無撹拌下に実施され
る。アシル化の反応混合物は常法により処理され、置換
されたビニル基は酸による加水分解により除去できる。
又保護された７−アミノアシルセフェムの保護基は既知
の方法で除去を行うことができる。最終化合物の単離は
pＨを等電点付近に合わせることにより可能である。
温度、好ましくは−２５〜−４０℃の温度下に実施さ
れ、通常０.５〜５時間程度、好ましくは１〜３時間程
度で終了する。本反応は撹拌下又は無撹拌下に実施され
る。アシル化の反応混合物は常法により処理され、置換
されたビニル基は酸による加水分解により除去できる。
又保護された７−アミノアシルセフェムの保護基は既知
の方法で除去を行うことができる。最終化合物の単離は
pＨを等電点付近に合わせることにより可能である。
【００２３】
【実施例】以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明を具
体的に説明する。 実施例１ −３０℃に冷やされた０.７５mlの４−メチルモルホリ
ンと２７mlのクロル炭酸エチルの混合物に、−３０℃に
冷やされた８１gのエチル−３−α−カルボキシベンジ
ルアミノクロトネート［Ｒ＝Ｐh、Ｒ6＝ＣＨ3、Ｒ7＝
Ｈ、Ｒ8＝Ｃ2Ｈ5］のカリウム塩の４００mlのアセトニ
トリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後ジ
メチルホルムアミド ２００mlを加えた後、あらかじめ
冷却された７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４
−カルボン酸［Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（５０
g）のトリエチルアミン塩のアセトニトリル ４５０mlと
水 ４５０mlの混合液を添加する。−３０℃で２時間撹
拌を続け３００mlの水で処理し濾過する。氷冷下濾液を
６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後トリエチルアミン
でpＨ４.５に調整すると沈殿が析出する。一時間後得ら
れた沈殿物を濾集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾
燥すると６１g（収率８０％）のセファクロル［Ｒ＝Ｐ
h、Ｒ1＝Ｃl、Ｒ2＝Ｈ］の粉末が得られた。
体的に説明する。 実施例１ −３０℃に冷やされた０.７５mlの４−メチルモルホリ
ンと２７mlのクロル炭酸エチルの混合物に、−３０℃に
冷やされた８１gのエチル−３−α−カルボキシベンジ
ルアミノクロトネート［Ｒ＝Ｐh、Ｒ6＝ＣＨ3、Ｒ7＝
Ｈ、Ｒ8＝Ｃ2Ｈ5］のカリウム塩の４００mlのアセトニ
トリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後ジ
メチルホルムアミド ２００mlを加えた後、あらかじめ
冷却された７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４
−カルボン酸［Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（５０
g）のトリエチルアミン塩のアセトニトリル ４５０mlと
水 ４５０mlの混合液を添加する。−３０℃で２時間撹
拌を続け３００mlの水で処理し濾過する。氷冷下濾液を
６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後トリエチルアミン
でpＨ４.５に調整すると沈殿が析出する。一時間後得ら
れた沈殿物を濾集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾
燥すると６１g（収率８０％）のセファクロル［Ｒ＝Ｐ
h、Ｒ1＝Ｃl、Ｒ2＝Ｈ］の粉末が得られた。
【００２４】実施例２ −３０℃に冷やされた０.７５mlの４−メチルモルホリ
ンと２７mlのクロル炭酸エチルの混合物に−３０℃に冷
やされた８１gのエチル−３−α−カルボキシベンジル
アミノクロトネートカリウム塩の４００mlのアセトニト
リルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後ジメ
チルホルムアミド １００mlを加えた後、あらかじめ冷
却された７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−
カルボン酸（５０g）のトリエチルアミン塩のアセトニ
トリル ４５０ml／水 ４５０ml／ジメチルホルムアミド
１００mlの混合液を添加する。−３０℃で２時間撹拌
を続け３００mlの水で処理し濾過する。氷冷下濾液を６
Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後トリエチルアミンで
pＨ４.５に調整すると沈殿が析出する。一時間後得られ
た沈殿物を濾集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥
すると、セファクロル粉末 ６５.６g（収率８６％）が
得られた。
ンと２７mlのクロル炭酸エチルの混合物に−３０℃に冷
やされた８１gのエチル−３−α−カルボキシベンジル
アミノクロトネートカリウム塩の４００mlのアセトニト
リルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後ジメ
チルホルムアミド １００mlを加えた後、あらかじめ冷
却された７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−
カルボン酸（５０g）のトリエチルアミン塩のアセトニ
トリル ４５０ml／水 ４５０ml／ジメチルホルムアミド
１００mlの混合液を添加する。−３０℃で２時間撹拌
を続け３００mlの水で処理し濾過する。氷冷下濾液を６
Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後トリエチルアミンで
pＨ４.５に調整すると沈殿が析出する。一時間後得られ
た沈殿物を濾集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥
すると、セファクロル粉末 ６５.６g（収率８６％）が
得られた。
【００２５】実施例３ クロル炭酸エチルの代わりにクロル炭酸イソブチルを使
用しその他は実施例２と同様に行うとセファクロル粉末
６９.７g（収率９２％）が得られた。
用しその他は実施例２と同様に行うとセファクロル粉末
６９.７g（収率９２％）が得られた。
【００２６】実施例４ −３０℃に冷やされた０.０４mlの４−メチルモルホリ
ンと４.３gのクロル炭酸イソプロピルの混合物に−３０
℃に冷やされた９.６gのエチル−３−α−カルボキシベ
ンジルアミノクロトネートカリウム塩の４０mlのアセト
ニトリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後
ジメチルホルムアミド ２５mlを加えた後、あらかじめ
冷却された７−アミノセファロスポラン酸［Ｒ1＝−Ｃ
Ｈ2ＯＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（５.０g）のトリ
エチルアミン塩のアセトニトリル２５ml／水 ２５ml／
ジメチルホルムアミド ２５mlの混合液を添加する。−
３０℃で２時間撹拌を続け３０mlの水で処理し濾過す
る。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後
トリエチルアミンでpＨ４.５〜４.６に調整すると沈殿
が析出する。１時間後得られた沈殿物を濾集しアセトン
／水（１／１）で洗浄し乾燥するとセファログリシン
［Ｒ＝Ｐh、Ｒ1＝−ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ］の粉
末 ６.４g（収率８８％）が得られた。
ンと４.３gのクロル炭酸イソプロピルの混合物に−３０
℃に冷やされた９.６gのエチル−３−α−カルボキシベ
ンジルアミノクロトネートカリウム塩の４０mlのアセト
ニトリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹拌後
ジメチルホルムアミド ２５mlを加えた後、あらかじめ
冷却された７−アミノセファロスポラン酸［Ｒ1＝−Ｃ
Ｈ2ＯＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（５.０g）のトリ
エチルアミン塩のアセトニトリル２５ml／水 ２５ml／
ジメチルホルムアミド ２５mlの混合液を添加する。−
３０℃で２時間撹拌を続け３０mlの水で処理し濾過す
る。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調整し２時間後
トリエチルアミンでpＨ４.５〜４.６に調整すると沈殿
が析出する。１時間後得られた沈殿物を濾集しアセトン
／水（１／１）で洗浄し乾燥するとセファログリシン
［Ｒ＝Ｐh、Ｒ1＝−ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ］の粉
末 ６.４g（収率８８％）が得られた。
【００２７】実施例５ −３０℃に冷やされた０.２mlの４−メチルモルホリン
と２１.５gｒのクロル炭酸イソプロピルの混合物に−３
０℃に冷やされた４８gのエチル−３−α−カルボキシ
ベンジルアミノクロトネートカリウム塩の２００mlのア
セトニトリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹
拌後ジメチルホルムアミド １２５mlを加えた後、あら
かじめ冷却された７−アミノデアセトキシセファロスポ
ラン酸［Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（２５.０g）
のトリエチルアミン塩のアセトニトリル １２５ml／水
１２５ml／ジメチルホルムアミド １２５mlの混合液を
添加する。−３０℃で２時間撹拌を続け１５０mlの水で
処理し濾過する。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調
整し２時間後トリエチルアミンでpＨ４.５〜４.６に調
整すると沈殿が析出する。１時間後得られた沈殿物を濾
集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥すると３４g
（収率８７％）のセファレキシン［Ｒ＝Ｐh、Ｒ1＝ＣＨ
3、Ｒ2＝Ｈ］の粉末が得られた。
と２１.５gｒのクロル炭酸イソプロピルの混合物に−３
０℃に冷やされた４８gのエチル−３−α−カルボキシ
ベンジルアミノクロトネートカリウム塩の２００mlのア
セトニトリルの混合物を添加する。−３０℃で一時間撹
拌後ジメチルホルムアミド １２５mlを加えた後、あら
かじめ冷却された７−アミノデアセトキシセファロスポ
ラン酸［Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ］（２５.０g）
のトリエチルアミン塩のアセトニトリル １２５ml／水
１２５ml／ジメチルホルムアミド １２５mlの混合液を
添加する。−３０℃で２時間撹拌を続け１５０mlの水で
処理し濾過する。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.５に調
整し２時間後トリエチルアミンでpＨ４.５〜４.６に調
整すると沈殿が析出する。１時間後得られた沈殿物を濾
集しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥すると３４g
（収率８７％）のセファレキシン［Ｒ＝Ｐh、Ｒ1＝ＣＨ
3、Ｒ2＝Ｈ］の粉末が得られた。
【００２８】比較例１ −３０℃に冷却したエチル−３−α−カルボキシベンジ
ルアミノクロトネートカリウム塩 ８１gとジメチルホル
ムアルデヒド ２００mlとアセトニトリル ４００mlとの
混合物に、４−メチルモルホリン ０.７５mlとクロル炭
酸エチル ２７mlとの混合物を添加し、−３０℃で一時
間撹拌を行った後、予め冷却した７−アミノ−３−クロ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ５０gのトリエチル
アミン塩のアセトニトリル ４５０mlと水 ４５０mlの混
合液を添加した。−３０℃で２時間撹拌を続け３００ml
の水で処理し濾過する。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.
５に調整し２時間後トリエチルアミンでpＨ４.５に調整
すると沈殿が析出する。一時間後得られた沈殿物を濾集
しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥するとセファク
ロル粉末 ４１g（収率５４％）が得られた。
ルアミノクロトネートカリウム塩 ８１gとジメチルホル
ムアルデヒド ２００mlとアセトニトリル ４００mlとの
混合物に、４−メチルモルホリン ０.７５mlとクロル炭
酸エチル ２７mlとの混合物を添加し、−３０℃で一時
間撹拌を行った後、予め冷却した７−アミノ−３−クロ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ５０gのトリエチル
アミン塩のアセトニトリル ４５０mlと水 ４５０mlの混
合液を添加した。−３０℃で２時間撹拌を続け３００ml
の水で処理し濾過する。氷冷下濾液を６Ｎ塩酸でpＨ１.
５に調整し２時間後トリエチルアミンでpＨ４.５に調整
すると沈殿が析出する。一時間後得られた沈殿物を濾集
しアセトン／水（１／１）で洗浄し乾燥するとセファク
ロル粉末 ４１g（収率５４％）が得られた。
【００２９】比較例２ −３０℃に冷やされたメチルモルホリン ０.７５mlとク
ロル炭酸エチル ２７mlとの混合物に、−３０℃に冷や
されたエチル−３−α−カルボキシベンジルアミノクロ
トネートカリウム塩 ８１gとジメチルホルムアルデヒド
２００mlとアセトニトリル ４００mlとの混合物を添加
し、−３０℃で一時間撹拌を続けた後、予め冷却された
７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ５０gのトリエチルアミン塩のアセトニトリル ４５
０mlと水 ４５０mlの混合液を添加した。−３０℃で２
時間撹拌を続けた後、水 ３００mlで処理し濾過した。
氷冷下６Ｎ塩酸で濾液のpＨを１.５に調整し、２時間後
トリエチルアミンでpＨ４.５に調整すると沈殿が析出し
た。一時間後得られた沈殿物を濾取し、アセトン／水
（１／１）で洗浄して乾燥し、セファクロル粉末 ４８g
（収率６３％）が得られた。
ロル炭酸エチル ２７mlとの混合物に、−３０℃に冷や
されたエチル−３−α−カルボキシベンジルアミノクロ
トネートカリウム塩 ８１gとジメチルホルムアルデヒド
２００mlとアセトニトリル ４００mlとの混合物を添加
し、−３０℃で一時間撹拌を続けた後、予め冷却された
７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ５０gのトリエチルアミン塩のアセトニトリル ４５
０mlと水 ４５０mlの混合液を添加した。−３０℃で２
時間撹拌を続けた後、水 ３００mlで処理し濾過した。
氷冷下６Ｎ塩酸で濾液のpＨを１.５に調整し、２時間後
トリエチルアミンでpＨ４.５に調整すると沈殿が析出し
た。一時間後得られた沈殿物を濾取し、アセトン／水
（１／１）で洗浄して乾燥し、セファクロル粉末 ４８g
（収率６３％）が得られた。
【００３０】比較例３ 混合カルボン酸無水物を製造する際の溶媒を、アセトニ
トリルに代えてアセトンとする以外は実施例３と同様に
操作し、セファクロル粉末 ６０g（収率５９％）が得ら
れた。
トリルに代えてアセトンとする以外は実施例３と同様に
操作し、セファクロル粉末 ６０g（収率５９％）が得ら
れた。
【００３１】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、工業的なスケ
ールにおいても、高純度の７−アミノアシル−セファロ
スポリン化合物を８０％以上の高収率で得ることがで
き、産業上極めて有用である。
ールにおいても、高純度の７−アミノアシル−セファロ
スポリン化合物を８０％以上の高収率で得ることがで
き、産業上極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 天野 泰寿 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 志摩 博昭 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 Ｆターム(参考） 4C075 AA08 BB02 CC02 CC19 CC41 DD01 DD02 DD06 DD12 DD22 DD52 DD53 DD54 DD56 FF01 GG01 HH01 LL01 MM13 4C086 AA04 CC10 MA01 MA04 NA20 ZB35
Claims (2)
- 【請求項１】 アセトニトリル中にて、塩基の存在下
に、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
プロピル及びクロル炭酸イソプロピルから選ばれるアシ
ル化剤に、式（３）で表されるＮ−置換ビニル−α−ア
ミノ酸又はその塩を滴下して混合カルボン酸無水物を
得、この混合カルボン酸無水物と式（１）で表されるセ
フェム化合物とをアミド系溶媒の存在下で反応させるこ
とを特徴とする、式（２）で表される７−アミノアシル
−セファロスポリン化合物の製造法。 【化１】 〔式中Ｒは置換されてもよいフェニル又は複素環基を示
す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。Ｒ7は水素原子又は低
級アルキル基を示す。Ｒ8は低級アルキル基、低級アル
コキシ基又は低級アルコキシ基で置換されても良いフェ
ニル基を示す。Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級
アルキル基、アジド基、カルバモイル基、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アセトキシ
基、基−ＳＲ4（式中Ｒ4は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換されてもよいフェニル基若しくは複素環基
を示す。）又は基−ＯＲ5（式中Ｒ5は水素原子、低級ア
ルキル基若しくは置換されてもよいフェニル基を示
す。）を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｒ3は水素原子又はアミノ保護基を示す。〕 【化３】 〔式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記に同じ。〕 - 【請求項２】 アミド系溶媒がホルムアミド、アセトア
ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセ
トアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチ
ルピロリジンから選ばれる少なくとも１種である請求項
１に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10230261A JP2000044573A (ja) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | ７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10230261A JP2000044573A (ja) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | ７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000044573A true JP2000044573A (ja) | 2000-02-15 |
Family
ID=16905038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10230261A Pending JP2000044573A (ja) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | ７−アミノアシル−セファロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000044573A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015518014A (ja) * | 2012-06-01 | 2015-06-25 | エボニック インダストリーズ アクチエンゲゼルシャフトＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ | アミノ酸のデーン塩を使用することによるジアミドゲル化剤の合成 |
-
1998
- 1998-07-29 JP JP10230261A patent/JP2000044573A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015518014A (ja) * | 2012-06-01 | 2015-06-25 | エボニック インダストリーズ アクチエンゲゼルシャフトＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ | アミノ酸のデーン塩を使用することによるジアミドゲル化剤の合成 |
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