JP2000000227A - バイオセンサ―、イオン浸透サンプリングシステムおよびその使用方法 - Google Patents

バイオセンサ―、イオン浸透サンプリングシステムおよびその使用方法

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JP2000000227A JP11067431A JP6743199A JP2000000227A JP 2000000227 A JP2000000227 A JP 2000000227A JP 11067431 A JP11067431 A JP 11067431A JP 6743199 A JP6743199 A JP 6743199A JP 2000000227 A JP2000000227 A JP 2000000227A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生物学的系に存在する少量の標的分析物の濃
度を非侵襲的に正確かつ低コストで測定するデバイスお
よび測定方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、生物学的系に存在する分析物
の濃度をモニターするためのサンプリングシステムに関
し、このシステムは、（ａ）イオン伝導性媒体、および
上記分析物と反応して過酸化水素を生成し得る酵素を含
有するリザーバ；（ｂ）上記生物学的系から上記リザー
バ中に上記分析物を抽出して、上記リザーバ中に、上記
酵素と反応して過酸化水素を生成する、ミリモル未満の
濃度の上記分析物を得るためのサンプリング手段、ここ
で、上記サンプリング手段は、上記リザーバと動作可能
に接触する；および（ｃ）上記リザーバと動作可能に接
触するセンサー素子を備える。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、水性生物
学的系に存在する標的化学分析物の濃度をモニターする
際の使用のためのバイオセンサーに関する。より詳細に
は、本発明は、経皮的に抽出されたサンプルにおける１
つ以上の分析物の濃度を測定するためのバイオセンサー
に関する。本発明はまた、長期間の操作にわたって、生
物学的系から１つ以上の分析物の連続的な経皮的抽出の
ための電極システムに関する。本発明の１つの重要な適
用は、非侵襲性または最小に侵襲性であるサンプリング
技術を用いた血液グルコースをモニターするためのサン
プリングシステムを含む。
【０００２】
【従来の技術】多数の診断試験が、血液または他の体液
に存在する物質の量または存在を評価するために、ヒト
において日常的に実施されている。これらの診断試験
は、代表的には、シリンジを用いるかまたは皮膚を穿刺
するかのいずれかにより被験体から取り出された生理学
的液体に依存する。１つの特定の診断試験は、糖尿病患
者による血液グルコースレベルの自己モニタリングを含
む。
【０００３】糖尿病は、主要な健康問題であり、そして
症状のより重篤な型である、I型（インスリン依存型）
糖尿病の処置には、１日あたり１回以上のインスリン注
射を必要とする。インスリンは、血液におけるグルコー
スすなわち糖の利用を制御し、そして矯正されないまま
の場合、ケトン症へと導かれ得る高血糖を予防する。他
方、不適切なインスリン療法の投与は、低血糖症の発症
をもたらし得、これは、昏睡または死の原因となり得
る。糖尿病における高血糖症は、いくつかの糖尿病の長
期的影響（例えば、心疾患、動脈硬化、失明、心不全、
高血圧、および腎疾患）と相関付けられている。
【０００４】I型糖尿病の合併症を回避するか、または
少なくとも最低限にする手段として血液グルコースの頻
繁なモニタリングの評価は十分に確立している。II型
（非インスリン依存性）糖尿病を患った患者もまた、食
事療法および運動により患者の状態の制御における血液
グルコースモニタリングからの利益を受ける。
【０００５】従来の血液グルコースモニタリング法は、
各試験毎に一般に血液サンプルの採取（例えば、指穿刺
による）および電気化学的法または比色法によりグルコ
ース濃度を読みとる装置を使用してグルコースレベルの
決定を必要とする。I型糖尿病は、厳密な糖血症の制御
を維持するために、毎日何回か指穿刺血液グルコース測
定を得なければならない。しかし、厳密な制御が長期の
糖尿病合併症を劇的に低減する強い証拠にも拘わらず、
この血液サンプリングに伴う疼痛および不便さは、低血
糖の恐れとともに、患者がなかなか遵守しないというこ
とをもたらし得る。実際、これらの考慮は、しばしば、
糖尿病患者によるモニタリングプロセスの中止を導き得
る。
【０００６】最近、採血なしに血液分析物の濃度を決定
する種々の方法が開発されている。例えば、米国特許第
5,267,152号、Yangらは、近赤外線照射乱反射レーザー
分光法を用いて血液グルコース濃度を測定する非侵襲性
の技術を記載する。同様の近赤外線分光法デバイスはま
た、米国特許第5,086,229号(Rosenthalら)、および米国
特許第4,975,581号（Robinsonら）にも記載されてい
る。
【０００７】米国特許第5,139,023号（Stanley）は、間
質液と受容媒体との間に樹立された濃度勾配に従うグル
コースの経皮的移動を容易にするための透過性促進剤
（例えば、胆汁酸塩）に依存する経皮血液グルコースモ
ニタリング装置を記載する。米国特許第5,036,861号（S
embrowich）は、皮膚パッチを通じて汗を回収する受容
的グルコースモニターを記載する。ここで、コリン作動
性薬剤を使用して、エクリン汗腺からの汗分泌を刺激さ
せる。同様の汗回収デバイスは、米国特許第5,076,273
号（Schoendorfer）および米国特許第5,140,985号（Sch
roeder）に記載されている。
【０００８】さらに、米国特許第5,279,543号（Glikfel
d）は、皮膚表面上の容器へ皮膚を通して物質を非侵襲
的にサンプリングするためのイオン浸透（iontophoresi
s）の使用を記載する。Glikfeldは、このサンプリング
手順が、血液グルコースをモニターするためにグルコー
ス特異的バイオセンサーまたはグルコース特異的電極と
組み合わされ得ることを示唆する。最後に、国際公開番
号WO 96/00110（Tamada）は、標的物質の経皮モニタリ
ングのためのイオン浸透装置を記載する。ここでは、イ
オン浸透電極を使用して、分析物を回収リザーバへと移
動させ、そしてバイオセンサーを使用してリザーバ内に
存在する標的分析物を検出する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかし、当該分野にお
いて、連続的および／または自動化モニタリングが特に
所望される、野外または家庭での試験適用において、低
コストで正確な分析物濃度の決定を提供するサンプリン
グデバイスおよびサンプリング法に対する必要性がのこ
ったままである。
【００１０】従って、本発明は、経皮的に抽出された分
析物の濃度を検出および／または測定するために有効な
サンプリングシステムを提供する。本発明は、水性生物
学的系において存在する標的分析物の濃度を決定するた
めの高感度のバイオセンサーと組み合わせされた自動化
サンプリングシステムを提供することにより、先行技術
の非侵襲的モニタリング技術およびデバイスに勝る改良
を呈示する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、生物学的系に
存在する分析物の濃度をモニターするためのサンプリン
グシステムに関する。このシステムは、（ａ）イオン伝
導性媒体、および上記分析物と反応して過酸化水素を生
成し得る酵素を含有するリザーバ；（ｂ）上記生物学的
系から上記リザーバ中に上記分析物を抽出して、上記リ
ザーバ中に、上記酵素と反応して過酸化水素を生成す
る、ミリモル未満の濃度の上記分析物を得るためのサン
プリング手段、ここで、上記サンプリング手段は、上記
リザーバと動作可能に接触する；および（ｃ）上記リザ
ーバと動作可能に接触するセンサー素子を備え、ここ
で、上記センサー素子は、上記リザーバにおいて生成さ
れた過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号
を提供し、そして上記センサー素子は、約０.１ｃｍ2〜
約３ｃｍ2の範囲である幾何学的表面積、０.６Ｖにて緩
衝溶液中で測定した場合に、約２ｎＡ〜約６０ｎＡ以下
の範囲であるバックグランド電流、および０.６Ｖにて
緩衝溶液中で測定した場合に、１μＭの過酸化水素あた
り約６ｎＡ〜約１８０ｎＡの範囲である感度を有する電
極を含む；を備える。
【００１２】好適には、上記センサー素子は白金群金属
含有電極を備え得る。好適には、上記白金群金属は白金
である。好適には、上記電極は、ポリマーマトリクス中
に分散された約３重量％〜約７重量％の白金を含み得
る。
【００１３】好適には、上記サンプリング手段は、逆イ
オン浸透を使用して上記生物学的系から上記分析物を抽
出し得る。
【００１４】好適には、上記センサー素子は、検出電
極、対電極、および参照電極を備え得る。
【００１５】好適には、上記サンプリング手段は、約
０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2の範囲である幾何学的表面積
を有し、そして１ｃｍ2の電極表面積あたり約０.０１ｍ
Ａ〜約１.０ｍＡの範囲で、反復されるサイクルの電流
が通過し得るイオン浸透電極を備え得る。
【００１６】好適には、上記イオン浸透電極は、対電極
としても作用し得る２モード電極であり得、そして上記
センサー素子は検出電極および参照電極を備え得る。
【００１７】好適には、上記サンプリング手段は、ソノ
フォレシスを使用して上記生物学的系から上記分析物を
抽出し得る。
【００１８】１つの実施形態では、上記分析物はグルコ
ースであり、そして上記酵素はグルコースオキシダーゼ
であり得る。
【００１９】好適には、上記イオン伝導性媒体はヒドロ
ゲルを含み得る好適には、上記電極は約１ｃｍ2の幾何
学的面積、約２０ｎＡのバックグランド電流、および１
μＭの過酸化水素あたり約６０ｎＡの感度を有し得る。
【００２０】好適には、上記電極は、剛性基板または可
橈性基板にプリントされ得る。
【００２１】好適には、上記電極は、実施例２に記載の
方法によって測定される場合、約２５％以下の範囲の受
動的な過酸化水素涸渇を示し得る。
【００２２】本発明は、１つの局面で、生物学的系に存
在する分析物の濃度をモニターするためのサンプリング
システムに関し、このシステムは、（ａ）第１および第
２のリザーバ、ここで、各リザーバはイオン伝導性媒体
を含有し、そして少なくとも一方のリザーバは、さら
に、上記分析物と反応して過酸化水素を生成し得る酵素
を含有する；（ｂ）上記生物学的系から上記リザーバへ
上記分析物を抽出して、上記リザーバ中に、上記酵素と
反応して過酸化水素を生成する、ミリモル未満の濃度の
上記分析物を得るための逆イオン浸透サンプリング手
段、ここで、上記サンプリング手段は、上記リザーバと
動作可能に接触し、そして上記第１および第２のリザー
バと接触する第１および第２のイオン浸透電極を備え、
ここで、各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.０
ｃｍ2の範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2
の電極面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲
で、反復されるサイクルの電流が通過し得る；および
（ｃ）上記第１および第２のリザーバと動作可能に接触
する第１および第２のセンサー素子、ここで、上記セン
サー素子は、上記リザーバにおいて生成された過酸化水
素と電気化学的に反応して検出可能な信号を提供する；
を備える。
【００２３】好適には、上記イオン浸透電極は、２４時
間の期間に、少なくとも48のアノード/カソードサイク
ルを提供し得る。
【００２４】好適には、上記イオン浸透電極は、ポリマ
ー結合剤中に分散された銀/塩化銀（Ａｇ/ＡｇＣｌ）を
含み得る。
【００２５】好適には、上記イオン浸透電極は、それぞ
れ、約０.８５ｃｍ2の幾何学的面積を有し、そして約
０.３５ｍＡ/ｃｍ2の電流密度にてアノード方向および
カソード方向の両方に約２７０ｍＣで再現可能な総電荷
通過を提供し得る。
【００２６】好適には、上記イオン伝導性媒体はヒドロ
ゲルを含み得る。
【００２７】好適には、上記イオン浸透電極は、低温ス
クリーン印刷を使用して、剛性基板または可橈性基板に
プリントされ得る。
【００２８】好適には、各センサー素子は、検出電極、
対電極、および参照電極を備え得る。
【００２９】好適には、各イオン浸透電極は、対電極と
しても作用し得る２モード電極であり得、そして各セン
サー素子が検出電極および参照電極を備え得る。
【００３０】１つの実施形態では、上記分析物はグルコ
ースであり得、上記酵素はグルコースオキシダーゼであ
り得る。
【００３１】本発明は、１つの局面で、生物学的系に存
在する分析物の濃度をモニターする方法に関し、この方
法は、（ａ）上記生物学的系からリザーバ中に上記分析
物を抽出して、上記リザーバにミリモル未満の濃度の上
記分析物を得る工程；（ｂ）工程（ａ）において抽出さ
れた上記分析物を、上記分析物と反応して過酸化水素を
生成する酵素と接触させる工程；（ｃ）工程（ｂ）にお
いて生成された過酸化水素を、上記過酸化水素と電気化
学的に反応して検出可能な信号を生じるセンサー素子を
用いて検出する工程、ここで、上記センサー素子は、約
０.１ｃｍ2〜約３ｃｍ2の範囲である幾何学的表面積、
０.６Ｖにて緩衝溶液中で測定した場合に、約２ｎＡ〜
約６０ｎＡ以下の範囲であるバックグランド電流、およ
び０.６Ｖにて緩衝溶液中で測定した場合に、１μＭの
過酸化水素あたり約６ｎＡ〜約１８０ｎＡの範囲である
感度を有する電極を備える；（ｄ）工程（ｃ）において
生じた信号を測定する工程；（ｅ）工程（ｄ）において
得られた測定値を、上記生物学的系における上記分析物
の濃度と相関付ける工程；および（ｆ）工程（ａ）〜
（ｄ）を継続的に、そして工程（ｅ）を周期的に実施し
て、上記生物学的系における上記分析物の濃度をモニタ
ーする工程を包含する。
【００３２】好適には、少なくとも約１２時間にわたっ
て、上記工程（ａ）〜（ｄ）が継続的に実施され、そし
て上記工程（ｅ）が周期的に実施され得る。
【００３３】好適には、上記生物学的系は哺乳動物被験
体であり得る。好適には、上記分析物は経皮的に抽出さ
れ得る。
【００３４】好適には、上記分析物は逆イオン浸透を使
用して抽出され得る。
【００３５】好適には、上記分析物は、第１および第２
のイオン浸透電極を備える逆イオン浸透サンプリングシ
ステムを使用して抽出され、上記第１および第２のイオ
ン浸透電極は、それぞれ、約０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2
の範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2の電
極面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲で、反
復されるサイクルの電流が通過し得る。
【００３６】好適には、少なくとも24時間にわたって、
上記工程（ａ）〜（ｄ）が継続的に実施され、そして上
記工程（ｅ）が周期的に実施され得る。
【００３７】好適には、上記分析物はソノフォレシスを
使用して抽出され得る。
【００３８】１つの実施形態では、上記分析物は、約
０.１ミリモル〜約２００ミリモルの範囲である濃度
で、上記生物学的系に存在し得る。
【００３９】１つの実施形態では、上記分析物はグルコ
ースであり得、そして上記酵素はグルコースオキシダー
ゼであり得る。
【００４０】好適には、上記センサー素子電極は、実施
例２に記載の方法によって測定される場合、約２５％以
下の範囲の減少した受動的な過酸化水素涸渇を示し得
る。
【００４１】好適には、上記センサー素子は、検出電
極、対電極、および参照電極を備え得る。
【００４２】好適には、上記イオン浸透電極は、対電極
としても作用し得る２モード電極であり、そして上記セ
ンサー素子が検出電極および参照電極を備え得る。
【００４３】１つの局面で、本発明は、生物学的系に存
在する分析物の濃度をモニターする方法に関し、この方
法は、（ａ）サンプリングシステムを上記生物学的系と
接触させる工程であって、上記サンプリングシステム
が、（ｉ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザ
ーバはイオン伝導性媒体を含有し、そして少なくとも上
記第１のリザーバは、さらに、上記分析物と反応して過
酸化水素を生成し得る酵素を含有する；（ii）上記生物
学的系から上記第１のリザーバへ上記分析物を抽出し
て、上記リザーバ中に、上記酵素と反応して過酸化水素
を生成する、ミリモル未満の濃度の上記分析物を得るた
めの逆イオン浸透サンプリング手段、ここで、上記サン
プリング手段は、上記第１および第２のリザーバと動作
可能に接触する第１および第２のイオン浸透電極を備
え、そして各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.
０ｃｍ2の範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃ
ｍ2の電極面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範
囲で、反復されるサイクルの電流が通過し得る；および
（iii）上記第１および第２のリザーバと動作可能に接
触する第１および第２のセンサー素子、ここで、各セン
サー素子は、上記リザーバにおいて生成された過酸化水
素と電気化学的に反応して検出可能な信号を提供し得
る：を備える、工程；（ｂ）上記第１のリザーバ中でミ
リモル未満の濃度の上記分析物を得るために、上記生物
学的系から上記第１のリザーバ中に上記分析物を抽出す
る工程、ここで、上記抽出する工程は、上記逆イオン浸
透システムを使用して実施される；（ｃ）工程（ｂ）に
おいて抽出された上記分析物を、上記分析物と反応して
過酸化水素を生成する酵素と接触させる工程；（ｄ）工
程（ｃ）において生成された過酸化水素を、上記過酸化
水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生じる上
記第１のセンサー素子を用いて検出する工程；（ｅ）工
程（ｄ）において生じた信号を測定する工程；（ｆ）工
程（ｅ）において得られた測定値を、上記生物学的系に
おける上記分析物の濃度と相関付ける工程；および
（ｇ）工程（ｂ）〜（ｅ）を継続的に、そして工程
（ｆ）を周期的に実施して、上記生物学的系における上
記分析物の濃度をモニターする工程を包含する。
【００４４】好適には、少なくとも約１２時間にわたっ
て、上記工程（ｂ）〜（ｅ）が継続的に実施され得、そ
して上記工程（ｆ）が周期的に実施され得る。
【００４５】より好適には、少なくとも約２４時間にわ
たって、上記工程（ｂ）〜（ｅ）が継続的に実施され、
そして工程（ｆ）が周期的に実施され得る。
【００４６】好適には、上記イオン浸透電極は、２４時
間の期間に、少なくとも48のアノード/カソードサイク
ルを提供し得る。
【００４７】１つの実施形態では、上記生物学的系は哺
乳動物被験体であり得る。
【００４８】１つの実施形態では、上記分析物は、約
０.１ミリモル〜約２００ミリモルの範囲である濃度
で、上記生物学的系に存在し得る。
【００４９】１つの実施形態では、上記分析物はグルコ
ースであり得、そして上記酵素はグルコースオキシダー
ゼであり得る。
【００５０】好適には、上記センサー素子は、検出電
極、対電極、および参照電極を備え得る。
【００５１】好適には、上記各イオン浸透電極は、対電
極としても作用し得る２モード電極であり得、そして上
記センサー素子は検出電極および参照電極を備え得る。
【００５２】１つの実施形態では、上記生物学的系は皮
膚を含み得、そして上記生物学的系からリザーバへ分析
物を抽出する上記工程は、微小針で上記皮膚を刺穿する
ことによって皮膚の透過性を亢進させることをさらに含
み得る。
【００５３】好適には、上記生物学的系は皮膚を含み
得、そして上記生物学的系からリザーバへ分析物を抽出
する上記工程が、微小針で上記皮膚を刺穿することによ
って皮膚の透過性を亢進させることをさらに含み得る。
【００５４】本発明は、１つの局面で、生物学的系に存
在する分析物の濃度をモニターする方法に関し、この方
法は、（ａ）サンプリングシステムを上記生物学的系と
接触させる工程であって、上記サンプリングシステム
が、（ｉ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザ
ーバは、イオン伝導性媒体、および上記分析物と反応し
て過酸化水素を生成し得る酵素を含有する；（ii）上記
生物学的系から上記両リザーバへ上記分析物を抽出し
て、上記両リザーバ中に、上記酵素と反応して過酸化水
素を生成する、ミリモル未満の濃度の上記分析物を得る
ための逆イオン浸透サンプリング手段、ここで、上記サ
ンプリング手段は、上記第１および第２のリザーバと動
作可能に接触する第１および第２のイオン浸透電極を備
え、そして各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.
０ｃｍ2の範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃ
ｍ2の電極面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範
囲で、反復されるサイクルの電流が通過し得る；および
（iii）上記第１および第２のリザーバと動作可能に接
触する第１および第２のセンサー素子、ここで、各セン
サー素子は、上記リザーバにおいて生成された過酸化水
素と電気化学的に反応して検出可能な信号を提供し得
る；を備える、工程；（ｂ）上記第１のリザーバ中にミ
リモル未満の濃度の上記分析物を得るために、上記生物
学的系から上記第１のリザーバ中に上記分析物を抽出す
る工程、ここで、上記抽出する工程は、上記逆イオン浸
透システムを使用して実施される；（ｃ）工程（ｂ）に
おいて抽出された上記分析物を、上記分析物と反応して
過酸化水素を生成する酵素と接触させる工程；（ｄ）工
程（ｃ）において生成された過酸化水素を、上記過酸化
水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生じる上
記第１のセンサー素子を用いて検出する工程；（ｅ）工
程（ｄ）において生じた信号を測定する工程；（ｆ）工
程（ｅ）において得られた測定値を、上記生物学的系に
おける上記分析物の濃度と相関付ける工程；（ｇ）上記
第２のリザーバ中にミリモル未満の濃度の上記分析物を
得るために、上記生物学的系から上記第２のリザーバ中
に上記分析物を抽出する工程、ここで、上記抽出する工
程は、上記逆イオン浸透システムを使用して実施され
る；（ｈ）工程（ｇ）において抽出された上記分析物
を、上記分析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と
接触させる工程；（ｉ）工程（ｈ）において生成された
過酸化水素を、上記過酸化水素と電気化学的に反応して
検出可能な信号を生じる上記第２のセンサー素子を用い
て検出する工程；（ｊ）工程（ｉ）において生じた信号
を測定する工程；（ｋ）工程（ｊ）において得られた測
定値を、上記生物学的系における上記分析物の濃度と相
関付ける工程；および（ｌ）（ｉ）工程（ｂ）〜（ｅ）
を、（ii）工程（ｇ）〜（ｊ）と交互に継続的に実施
し、そして工程（ｆ）および（ｋ）を周期的に実施し
て、上記生物学的系における上記分析物の濃度をモニタ
ーする工程；を包含する。
【００５５】１つの実施形態で、上記生物学的系は哺乳
動物被験体であり得、上記分析物は、約０.１ミリモル
〜約２００ミリモルの範囲である濃度で上記生物学的系
に存在し得る。
【００５６】１つの実施形態において、上記分析物はグ
ルコースであり得、そして上記酵素はグルコースオキシ
ダーゼであり得る。
【００５７】好適には、上記各センサー素子は、検出電
極、対電極、および参照電極を備え得る。
【００５８】好適には、上記各イオン浸透電極は、対電
極としても作用し得る２モード電極であり得、そして上
記各センサー素子は検出電極および参照電極を備え得
る。
【００５９】好適には、上記生物学的系は皮膚を含み
得、そして上記生物学的系からリザーバへ分析物を抽出
する上記工程は、微小針で皮膚を刺穿することによって
皮膚の透過性を亢進させることをさらに含み得る。
【００６０】好適には、上記生物学系は皮膚表面を有し
得、そして上記生物学的系からリザーバへ分析物を抽出
する上記工程は、微小針で刺穿することによって皮膚の
透過性を亢進させることをさらに包含し得る。
【００６１】好適には、上記生物学的系は皮膚表面を有
し得、そして上記生物学的系からリザーバへ分析物を抽
出する上記工程は、微小針で刺穿することによって皮膚
の透過性を亢進させることをさらに包含し得る。
【００６２】本発明のサンプリングシステムは、少量の
標的分析物を経皮方法により抽出し、次いで、標的分析
物の濃度を検出し、および／または定量する。サンプリ
ングは、連続的な様式で実施され、生物学的系から抽出
される標的分析物がミリモル濃度未満（sub-mM）の濃度
で得られる場合でさえも定量の実施を可能にする。
【００６３】従って、本発明により提供される利点は、
何重にもわたる。例えば、サンプリングシステムの非侵
襲的な特性は、患者の受諾の可能性を有意に増大させ
る。血液グルコースモニタリングの特定の状況におい
て、より良好な血液グルコース制御は、毎日の頻繁な血
液グルコース測定を行うこと、およびその情報を使用し
てインスリン投与の量および頻度を決定するにより達成
され得る。本発明の非侵襲的サンプリングシステムの使
用は、このような頻繁な測定が行われる可能性を増大さ
せる。さらに、本発明のサンプリングシステムにより提
供される自動化サンプリングは、特に長期にわたって
（例えば、24時間以上）行われる場合、先行のデバイス
を使用しても以前には検出可能ではなかった濃度のぶれ
をモニターするために使用され得る。再び、血液グルコ
ースモニタリングの状況において、今や、１日あたり４
〜７回のグルコース測定では多くの糖尿病患者における
日中のグルコースレベル偏差を反映するのには不充分で
あり得ると考えられている。本発明のサンプリングシス
テムを用いて、例えば１時間に１回の頻度で血液グルコ
ースを自動的に測定することにより、特に被験体が眠っ
ている場合の以前には認識されなかったグルコースのぶ
れのモニタリングが可能になる。従って、本発明は、家
庭、野外、および／または医療の環境において多大な臨
床的利益になる情報へのアクセスを提供する。
【００６４】従って、本発明の一般的な目的は、生物学
的液体に存在する分析物の連続的な経皮抽出のための自
動化システムを提供することである。１つの特定の実施
形態において、経皮抽出は、被験体の皮膚を横切って分
析物を抽出するための逆相イオン浸透または電気浸透を
使用して実施する。この実施形態において、１つ以上の
回収リザーバが被験体の皮膚と接触する。リザーバは、
代表的には、伝導性媒体を含む。そしてリザーバ部位と
被験体の皮膚の別の部位との間の電位または電流を提供
するサンプリング手段と接触する。バイオセンサーはま
た、１つ以上のリザーバと接触し、そしてリザーバ内に
存在する標的分析物の濃度を検出しおよび／または定量
する手段を提供する。
【００６５】好ましい実施形態において、分析物のイオ
ン浸透抽出のための自動化システムが提供され、ここで
イオン浸透条件下で連続的に循環し得るイオン浸透電極
を使用して約１〜24時間、またはそれを超える期間にわ
たって連続的に分析物を経皮的に抽出する。従って、ほ
とんどのイオン浸透適用とは異なり、本発明のイオン浸
透電極は、所望されない副反応（特に、加水分解）に同
時に加わることなく両方向に電流を通過させ得る。さら
に、電極は、多量の電荷を通過させる能力を有さなけれ
ばならず、この能力は電極が長期の操作のために再現性
良く電流を通過させるために容易に可逆性である。
【００６６】別の実施形態において、生物学的液体に存
在する分析物の連続的経皮抽出のための自動システムが
提供され、ここで、経皮抽出は、被験体の皮膚を横切っ
て分析物を抽出するソノフォレシス(sonophoresis)を使
用して実施する。この実施形態において、回収リザーバ
は、被験体の皮膚と接触する。リザーバは、伝導性媒体
を含み、そして皮膚表面下の分析物の非侵襲性サンプリ
ングが実施され得るために皮膚表面に接触する超音波適
用のためのサンプリング手段と接触する。バイオセンサ
ーはまた、リザーバと接触し、これにより、リザーバに
抽出された標的分析物の濃度を検出し、および／または
定量するための手段を提供する。
【００６７】本発明のイオン浸透サンプリングシステム
およびソノフォレシスサンプリングシステムの各々にお
いて、回収リザーバは、液体または液体を含む媒体を含
み、これは、イオン的に伝導性であり、そして各々のサ
ンプリング手段と皮膚表面との間の電位もしくは電流、
または超音波を効率的に伝送する。好ましい実施形態に
おいて、液体含有媒体は、イオン的に伝導性のヒドロゲ
ルまたはイオン的に伝導性の媒体に浸した灯心材料であ
る。
【００６８】本明細書を読む際に当業者により理解され
るように、本発明の自動サンプリングシステムを用いて
サンプリングされ得る多数の分析物が存在する。本明細
書中に記載される可逆的イオン浸透／電気浸透技術に依
存するシステムにおいて、荷電された（例えば、負また
は正のイオン荷電を有する）物質は、最も高い濃度で抽
出されるが、荷電されていない物質は、なお定量可能な
濃度であるとはいえ、より低い濃度で抽出される。１つ
の特定の非荷電の本明細書中で目的の分析物はグルコー
スである。他の目的の分析物は、アミノ酸、疾患症状ま
たは状態の指標となる酵素基質または生成物、治療薬
剤、濫用薬物、および電解質を含むが、これらに限定さ
れない。
【００６９】本発明のサンプリングシステムにより抽出
される標的分析物を検出および／または定量するために
使用されるバイオセンサーは、従来の電気化学的検出に
より測定される濃度（一般にmM範囲）よりは充分下の抽
出される濃度（例えば、mM未満）を用いて信頼性良くか
つ再現性良く実施することを必要とする。本明細書中に
おいて、mM未満とは、１mM未満である濃度をいう。１つ
の特定の実施形態において、バイオセンサーは、白金族
金属（例えば、Pt、Pd、Ru、およびRh）を含む電極を含
む。このバイオセンサー電極を使用して、目的の分析物
と特異的に反応して過酸化水素を提供する酵素オキシダ
ーゼにより生成される過酸化水素を検出する。自動サン
プリングシステムを使用して、操作の長期にわたり連続
的または周期的なサンプリングを提供するので、このバ
イオセンサー電極は、低いバックグラウンド電流を有さ
なければならず、そして少なくとも操作の約１〜24時間
は安定でなければならない。このバイオセンサー電極
は、さらに、過酸化水素シグナルに対して高い感度を有
さなければならず、ここで好ましい感度（nA/μM）：バ
ックグラウンド電流(nA）比は、約３以上のオーダーで
ある。最後に、このバイオセンサー電極は、白金族金属
成分による低減された触媒過酸化物分解を示さなければ
ならない。
【００７０】従って、本発明の主要な目的は、生物学的
系に存在する分析物の濃度をモニターするためのサンプ
リングシステムを提供することである。このサンプリン
グシステムは以下を備える： （ａ）イオン伝導性媒体、および分析物と反応して過酸
化水素を生成し得る酵素を含有するリザーバ； （ｂ）上記リザーバと動作可能に接触するサンプリング
手段、ここで、このサンプリング手段は、生物学的系か
らリザーバ中に分析物を抽出して、リザーバ中に、上記
酵素と反応して過酸化水素を生成する、ミリモル未満
（ｓｕｂ−ｍＭ）の濃度の分析物を得るために使用され
る；および （ｃ）上記リザーバと動作可能に接触するセンサー素
子、ここで、このセンサー素子は、上記リザーバにおい
て生成された過酸化水素と電気化学的に反応して検出可
能な信号を提供する。このセンサー素子は、本発明のサ
ンプリングシステムにおいて効果的であるように、適切
な幾何学的表面積およびバックグランドノイズを備える
電極を含む。
【００７１】以下を備える、生物学的系に存在する分析
物の濃度をモニターするためのサンプリングシステムを
提供することもまた、本発明の主要な目的である： （ａ）イオン伝導性媒体、および分析物と反応して過酸
化水素を生成し得る酵素を含有するリザーバ； （ｂ）上記リザーバと動作可能に接触する逆イオン浸透
サンプリング手段、ここで、この逆イオン浸透サンプリ
ング手段は、生物学的系からリザーバ中に分析物を抽出
して、リザーバ中に、上記酵素と反応して過酸化水素を
生成する、ミリモル未満（ｓｕｂ−ｍＭ）の濃度の分析
物を得るために使用される；および （ｃ）上記リザーバと動作可能に接触するセンサー素
子、ここで、このセンサー素子は、上記リザーバにおい
て生成された過酸化水素と電気化学的に反応して検出可
能な信号を提供する。逆イオン浸透サンプリング手段
は、本発明のサンプリングシステムにおいて動作可能で
あるように、適切な幾何学的面積および通電能力を有す
る、第１および第２のイオン浸透電極を備える。
【００７２】生物学的系に存在する分析物の濃度をモニ
ターするための方法を提供することが、本発明のなおさ
らなる目的である。この方法は以下の工程を包含する： （ａ）生物学的系から収集リザーバ中に分析物を抽出し
て、リザーバにミリモル未満（ｓｕｂ−ｍＭ）の濃度の
分析物を提供する工程； （ｂ）工程（ａ）において抽出された分析物を、分析物
と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる工
程； （ｃ）工程（ｂ）において生成された過酸化水素を、セ
ンサー素子を用いて検出する工程、ここで、このセンサ
ー素子は、過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能
な信号を生じる； （ｄ）工程（ｃ）において生じた信号を測定する工程； （ｅ）工程（ｄ）において得られた測定値を、生物学的
系における分析物の濃度と相関付ける工程；および （ｆ）操作の延長された期間にわたって、工程（ａ）〜
（ｄ）を継続的または周期的に実施する工程。上記セン
サー素子は、本発明の方法において動作可能であるよう
に、適切な幾何学的表面積およびバックグランドノイズ
を備える電極を備える。必要に応じて、この方法は、生
物学的系から分析物を経皮的に抽出するために、逆イオ
ン浸透システムを使用して実行され得る。ここで、イオ
ン浸透電極は、本発明の方法において動作可能であるよ
うに、適切な幾何学的面積および通電能力を有する電極
を有する。
【００７３】上記実施形態のさらなる局面において、セ
ンサー素子はまた、参照電極および対電極を含み得る。
さらに、センサー素子の対電極およびサンプリングシス
テムのイオン浸透電極は、単一の２モード電極として組
み合わされ得る。ここで、その単一電極は、両方の機能
のために同時には使用されない。すなわち、対機能およ
びイオン浸透機能は、異なる時間に別々に実施される。
【００７４】本発明のさらなる目的、利点、および新規
な特徴は、一部は、以下の説明に記載され、そして一部
は、以下の説明を精査することにより当業者に明らかで
あるか、または本発明の実施により知得され得る。
【００７５】
【発明の実施の形態】本発明を詳細に記載する前に、本
発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、改
変され得ることが理解されるべきである。本明細書中で
使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的の
ためだけであり、そして限定の意図はないことが理解さ
れるべきである。
【００７６】本明細書および添付の請求の範囲において
使用される場合、単数形「ａ」、「an」および「the」
は、その内容が明確に他を示さない限り、複数の指示物
を含むことに注意すべきである。従って、例えば、「結
合剤（a binder）」に対する言及は、２またはそれ以上
のこのような結合剤の混合物を含み、「分析物（an ana
lyte）」への言及は、複数の分析物の混合物を含む、な
ど。
【００７７】他に定義しない限り、本明細書中で使用さ
れるすべての技術的および科学的用語は、本発明に関連
する技術分野の当業者によって通常理解されると同様な
意味を有する。本明細書に記載されるものと同様なまた
は等価な任意の方法および材料が、本発明の試験のため
の実施に使用され得るが、好ましい材料および方法は、
本明細書に記載される。
【００７８】本発明を説明および請求の範囲に記載する
において、以下の用語法が、下記に示す定義に従って使
用される。
【００７９】用語「分析物」および「標的分析物」は、
本明細書中で、化学的、物理的、酵素的または光学的分
析において検出および/または測定されるべき特定の物
質または成分である、目的の任意の生理学的分析物を示
すために使用される。検出可能な信号（例えば、化学的
信号または電気化学的信号）は、このような分析物か
ら、直接的または間接的のいずれかで得られ得る。さら
に、用語「分析物」および「物質」は、本明細書中で互
換可能に使用され、そして同じ意味を有することを意図
され、従って任意の目的の物質を包含する。好ましい実
施形態において、目的の生理学的分析物は、例えば、グ
ルコース、または生理学的作用を有する化学物質（例え
ば、薬物または薬理学的因子）である。
【００８０】「サンプリングデバイス」または「サンプ
リングシステム」とは、目的の分析物の濃度を決定する
目的のために、生物学的系からサンプルを得るための任
意のデバイスをいう。本明細書中で使用する場合、用語
「サンプリング」は、一般的には膜（例えば、皮膚また
は粘膜）を横切る、生物学的系からの物質の侵襲性、最
小限に侵襲性、または非侵襲性の抽出を意味する。膜は
天然または人工的であり得、植物性または動物性であり
得る（例えば、天然または人工の皮膚、血管組織、腸組
織など）。代表的には、サンプリング手段は、「リザー
バ」と動作可能に接触する。ここで、このサンプリング
手段は、生物学的系からリザーバ中に分析物を抽出し
て、リザーバ中の分析物を得るために使用される。「生
物学的系」は、生存している系および人工的に維持され
る系の両方を含む。最小限に侵襲性のサンプリング技術
および非侵襲性のサンプリング技術の例には、イオン浸
透、ソノフォレシス（sonophoresis）、吸引、エレクト
ロポレーション、サーマルポレーション（thermal pora
tion）、受動拡散、微細（microfine）（小型；miniatu
re）ランスまたはカニューレ、皮下移植または挿入、お
よびレーザデバイスが含まれる。ソノフォレシスは、皮
膚の透過性を増大させるために超音波を使用する（例え
ば、Menonら、（1994）Skin Pharmacology 7：130-139
を参照）。適切なソノフォレシスサンプリングシステム
は、国際公開第WO 91/12772号（1991年９月５日公開）
に記載されている。受動拡散サンプリングデバイスは、
例えば、国際公開第WO 97/38126号（1997年10月16日公
開）、第WO 97/42888号、第WO 97/42886号、第WO 97/42
885号、および第WO 97/42882号（すべて1997年11月20日
公開）、ならびに第WO 97/43962号（1997年11月27日公
開）に記載されている。レーザデバイスは、患者の皮膚
の上層を通って穴を焼き開けるために、小さなレーザビ
ームを使用する（例えば、Jacquesら、（1978）J. Inve
st. Dermatology 88：88-93を参照）。侵襲性サンプリ
ング技術の例には、伝統的な針およびシリンジまたは減
圧サンプル管デバイスが含まれる。
【００８１】「モニタリングシステム」とは、本明細書
中で使用される場合、生物学的系に存在する生理学的分
析物を継続的または連続的に測定するに有用なシステム
をいう。このようなシステムは、代表的には、サンプリ
ング手段、検出手段、ならびにサンプリング手段および
検出手段と動作可能に連絡したマイクロプロセッサ手段
を備える。
【００８２】用語「人工的」とは、本明細書中で使用さ
れる場合、インビボまたはインビトロで増殖または培養
され、そして生物の組織として機能するが、以前から存
在する供給源または宿主に現実に由来もせず、これらか
ら現実に摘出したものでもない、単一層の厚さ以上の細
胞の凝集物をいう。
【００８３】用語「被験体」は、特に、哺乳綱のメンバ
ー、例えば（限定ではない）、ヒトおよび非ヒト霊長類
（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿ならびにモン
キー種）；家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、
およびウマ）；家庭内哺乳動物（例えば、イヌおよびネ
コ）；研究室動物（マウス、ラット、およびモルモット
のような齧歯類を含む）などを含む任意の温血動物を包
含する。この用語は、特定の年齢も性別も表さない。従
って、成体および新生被験体ならびに胎児が、雄性また
は雌性にかかわらずカバーされるよう意図される。
【００８４】本明細書中で使用される場合、用語「継続
的測定」は、特定の生物学的系から得られる一連の２以
上の測定を意図する。この測定は、その一連の測定が得
られる時間にわたって、生物学的系と動作可能に接触し
て維持される単一デバイスを使用して得られる。従っ
て、この用語は、連続的測定を含む。
【００８５】用語「経皮」は、本明細書中で使用される
場合、経皮技術および経粘膜技術の両方（すなわち、皮
膚または粘膜組織を横切る標的分析物の抽出）を含む。
「経皮」に関して本明細書に記載される本発明の局面
は、特に他に特定されなければ、経皮技術および経粘膜
技術の両方に適用することを意味する。
【００８６】用語「経皮抽出」または「経皮的に抽出さ
れた」は、非侵襲性、または少なくとも最小限の侵襲性
である任意のサンプリング法を意図する。このサンプリ
ング法は、組織表面下から皮膚または粘膜組織を横切っ
て分析物を抽出し、そして/または輸送することを利用
する。従って、この用語は、イオン浸透（逆イオン浸
透）、電気浸透、ソノフォレシス、マイクロダイアリシ
ス、吸引、および受動拡散を使用する分析物の抽出を包
含する。これらの方法は、もちろん、皮膚貫通亢進剤ま
たは皮膚透過性亢進技術（例えば、テープストリッピン
グまたは微小針での刺穿）の適用と組み合わされ得る。
用語「経皮的に抽出された」はまた、サーマルポレーシ
ョン、エレクトロポレーション、微細ランス、微細カニ
ューレ、皮下移植または挿入などを用いる抽出技術を包
含する。
【００８７】用語「イオン浸透」は、組織への電気エネ
ルギーの適用によってその組織を横切って物質を輸送す
るための方法を意図する。従来のイオン浸透では、リザ
ーバは、組織表面で、輸送されるべき物質の容器として
働くよう提供される。イオン浸透は、例えば、固定した
アノードおよびカソードの「イオン浸透電極」間に直流
（ＤＣ）を使用するか、アノードおよびカソードのイオ
ン浸透電極間に直流を交互させるか、またはより複雑な
波形を使用する（例えば、イオン浸透電極間に交互の極
性（ＡＰ）で電流を印加する（この結果、各電極は交互
にアノードまたはカソードになる））かして電位を設定
することによって、当業者に公知の標準的な方法を使用
して実施され得る。
【００８８】用語「逆イオン浸透」とは、印加された電
位または電流によって、生物学的流体からの膜を横切る
物質の移動をいう。逆イオン浸透では、リザーバは組織
表面で、抽出された物質を受容するために提供される。
【００８９】「電気浸透」とは、電場誘導性の対流によ
り膜を通る物質の移動をいう。これらの用語イオン浸
透、逆イオン浸透、および電気浸透は、本明細書中で
は、イオン伝導性媒体を通して膜（例えば、上皮膜）へ
電位を印加する際の、イオン電荷を有するかまたは有さ
ない任意の物質のその膜を横切る移動をいうために、互
換可能に使用される。
【００９０】用語「検出デバイス」、「検出手段」また
は「バイオセンサーデバイス」は、目的の分析物または
その誘導体の濃度を測定するために使用され得る任意の
デバイスを包含する。血液分析物を検出するための好ま
しい検出デバイスは、一般に、電気化学デバイスおよび
化学デバイスを含む。電気化学的デバイスの例には、Cl
ark電極システム（例えば、Updikeら（1967）Nature 21
4：986-988を参照）および電流滴定(Amperometric)、電
量分析(Coulometric)または電位差滴定(Potentiometri
c)電気化学デバイスが含まれる。化学デバイスの例に
は、Lifescan(登録商標)グルコースモニター（Johnson
and Johnson、New Brunswick、NJ）に使用されるような
従来の酵素ベース反応が含まれる（例えば、Phillipsら
への米国特許第4,935,346号を参照）。
【００９１】「バイオセンサー」または「バイオセンサ
ーデバイス」は、「バイオセンサー電極」または「検出
電極」または「作用電極」を含むがこれらに限定されな
い「センサー素子」を含むがこれに限定されず、所定の
時点でのまたは所定の時間にわたる電気信号の量を決定
するためにモニターされる電極をいう。この信号は、次
いで、化学的化合物の濃度と相関付けられる。検出電極
は、分析物またはその誘導体を電気信号に変換する反応
性表面を備える。この反応性表面は、任意の導電性物
質、例えば（これらに限定しない）、白金群金属（白
金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、
およびイリジウムを含む）、ニッケル、銅、銀、および
炭素、ならびにこれらの酸化物、二酸化物、組合せ、ま
たは合金から構成され得る。電流滴定バイオセンサーの
構築に適切ないくつかの触媒物質、膜、および製造技術
が、Newman,J.D.ら（Analytical Chemistry 67（24）、
4594-4599、1995）によって記載された。
【００９２】「センサー素子」は、バイオセンサー電極
に加えて、複数の構成要素を備え得る。例えば、センサ
ー素子は、「参照電極」および「対電極」を備え得る。
用語「参照電極」は、本明細書中で、参照電位を提供す
る電極を意味するために使用される。例えば、電位は、
参照電極と作用電極との間で設定される得る。用語「対
電極」は、本明細書中で、電気化学回路を完結するため
の電流源または電流シンクとして作用する、電気化学回
路中の電極を意味するために使用される。参照電極が回
路に含まれ、そしてその電極が対電極の機能を果たし得
る場合、対電極を用いることは必須ではないが、別個の
対電極および参照電極を有することが好ましい。なぜな
ら、参照電極によって提供される参照電位は、参照電極
が平衡である場合、最も安定であるからである。参照電
極がさらに対電極として作用する必要がある場合、参照
電極を通じて電流が流れると、この平衡が乱れ得る。そ
の結果、対電極および参照電極として機能する別個の電
極が最も好ましい。
【００９３】１つの実施形態において、「センサー素
子」の「対電極」は、「２モード電極」を備える。用語
「２モード電極」は、本明細書中で使用される場合、代
表的には、例えば、（「センサー素子」の）対電極およ
び（「サンプリング手段」の）微小電位泳動電極の両方
として、同時にではなく、機能し得る電極をいう。
【００９４】用語「反応性表面」および「反応面」は、
本明細書中で、以下の検出電極の表面を意味するため
に、互換可能に使用される。この表面は、（１）分析物
を含むか、またはそれを通じて分析物もしくはその誘導
体がその供給源から流れる電解質含有物質（例えば、ゲ
ル）の表面と接触し；（２）触媒物質（例えば、炭素、
白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、またはニッ
ケルおよび/またはそれらの酸化物、二酸化物および組
合せもしくは合金）または電気化学反応の部位を提供す
る物質から構成され；（３）化学信号（例えば、過酸化
水素）を電気信号（例えば、電流）に変換し；そして
（４）反応性物質から構成される場合、電解質中に存在
する分析物の量と相関可能である、検出可能で、再現可
能に測定可能な電気信号を発生させるに十分な速度で、
電気化学反応を駆動するに十分である電極表面積を規定
する。
【００９５】用語「収集リザーバ」は、生物学的系から
抽出されたサンプルを含むための任意の含有手段を記載
するために使用される。このリザーバは、イオン伝導性
である物質（例えば、その中にイオンを有する水）を含
み得る。ここで、適所に水を保持するために、別の物質
（例えば、スポンジ様物質または親水性ポリマー）が使
用される。このような収集リザーバは、ヒドロゲルの形
態（例えば、ディスクまたはパッドの形状）であり得
る。他の適切な収集リザーバは、チューブ、バイアル、
毛細管収集デバイス、カニューレ、および小型化エッチ
ング、削摩、または成形された流路を含むが、これらに
限定されない。
【００９６】「イオン伝導性物質」とは、イオン伝導性
を提供する任意の物質をいい、そしてこれを通じて電気
化学的に活性な種が拡散し得る。イオン伝導性物質は、
電解質を含む、例えば、固体、液体、または半固体（例
えば、ゲルの形態）の物質であり得る。これは、主とし
て、水およびイオン（例えば、塩化ナトリウム）から構
成され得、そして、一般に、５０重量％以上の水を含
む。この物質は、ゲル、スポンジもしくはパッド（例え
ば、電解質溶液が浸漬された）の形態であり得るか、あ
るいは電解質を含み得、そしてそれを通じての電気化学
的に活性な種（特に、目的の分析物）の通過を可能にす
る他の任意の物質であり得る。
【００９７】用語「生理学的効果」は、意図された治療
目的を達成する、被験体において生じる効果を包含す
る。好ましい実施形態において、生理学的効果は、処置
されるべき被験体の症状が、予防されるかまたは軽減さ
れることを意味する。例えば、生理学的効果は、患者に
おいて生存の延長を生じるものである。
【００９８】本明細書で使用される場合、用語「プリン
トされた」とは、基板（すなわち、基礎支持体）の一方
の表面へ電極調合物を実質的に均一に積層させることを
意味する。基板上に物質の実質的に均一な積層を達成す
るために、種々の技術（例えば、グラビア印刷、押出し
コーティング、スクリーンコーティング、噴霧、塗装な
ど）が使用され得ることは、当業者によって理解され
る。 (一般的方法)少量の分析物を経皮的方法を介してサンプ
リングするための方法および装置が提供される。本方法
および装置は、生物学的系に存在する標的分析物の濃度
を検出および／または定量するために使用される。この
サンプリングは、継続的な様式で実行され、そして定量
化は、標的分析物がミリモル未満の濃度で抽出されるサ
ンプルである場合でさえ可能である。本方法および装置
は、任意の化学分析物および／または物質のサンプリン
グに対して広範に適用可能であるが、本発明は、グルコ
ースまたはグルコース代謝物の経皮サンプリングおよび
定量化または定性化における使用のために特に例示され
る。
【００９９】従って、本発明の方法の１つの局面におい
て、自動サンプリングシステムは、生物学的系のグルコ
ースレベルをモニターするために使用される。本方法
は、系（この場合において、動物被験体）からグルコー
スを経皮抽出するサンプリングシステム（デバイス）を
用いて実施され得る。経皮抽出は、収集部位で組織表面
に電流または超音波照射を適用することによって実施さ
れる。電流または超音波照射は、少量のグルコースを、
被験体から収集リザーバ中に抽出するために使用され
る。収集リザーバは、被験体中のグルコース濃度の測定
を提供するバイオセンサーと接触している。
【０１００】本発明の実施において、収集リザーバは、
組織表面（例えば、患者の皮膚の角質層）と接触させら
れる。次いで、電気力または超音波力は、グルコース
を、組織から収集リザーバ中に抽出するために組織表面
に適用される。抽出は、約１〜約２４時間またはそれ以
上の期間にわたって継続的に実施される。収集リザーバ
は、その中のグルコース濃度を測定するために、少なく
とも定期的に分析される。測定された値は、被験体の血
中グルコースレベルと相関する。
【０１０１】より詳細には、１つ以上の収集リザーバ
は、被験体の組織表面に接触して配置される。収集リザ
ーバはまた、グルコースを、組織から収集リザーバ中に
抽出するに十分な、電流を発生する電極（逆イオン浸透
抽出のため）またはトランスデューサのような超音波照
射の供給源（ソノフォレシス抽出のため）と接触させら
れる。
【０１０２】収集リザーバは、イオン伝導性液体または
液体含有媒体を含む。伝導性媒体は、好ましくは、高イ
オン伝導性を生じるに十分な量でイオン性物質を含み得
るヒドロゲルである。ヒドロゲルは固体物質（溶質）か
ら形成される。溶質は、水と合わされる場合に、その溶
質によって形成される相互接続されたセルおよび／また
は網目状構造を含む、水を保持する構造の形成によって
ゲルを形成する。。溶質は、皮膚、靭帯、腱などを煮沸
することによるコラーゲンの加水分解によって得られる
タンパク質の混合物を含む天然のゼラチンの溶質のよう
な、天然に存在する物質であり得る。しかし、溶質また
はゲル形成物質は、より好ましくは、ポリマー物質（ポ
リエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリアク
リル酸、ポリアクリルアミドメチルプロパンスルホネー
ト、およびそれらのコポリマー、ならびにポリビニルビ
ロリドンを含むが、それらに限定されない）である。こ
のポリマー物質は、湿潤剤もまた添加される場合、０.
５重量％以上で４０重量％未満、好ましくは８〜１２重
量％、湿潤剤が添加されない場合、好ましくは約１５〜
２０重量％の範囲の量で存在する。さらなる物質が、ヒ
ドロゲルに添加され得、これには、電解質（例えば、
塩）、緩衝液、粘着付与剤、湿潤剤、殺虫剤、保存剤、
および酵素安定剤が含まれるが、これらに限定されな
い。適切なヒドロゲル処方物は、国際公開第WO 97/0281
1号（１９９７年１月３０日公開）および同第WO 96/001
10号（１９９６年１月４日公開）に記載される。
【０１０３】本発明のサンプリングシステムは、非常に
低い（電気化学的）バックグランドノイズレベルにて作
動されなければならないため、収集リザーバは、有意に
電気化学的に感受性の成分および／または混入物を含ま
ない、イオン伝導性媒体を含まなければならない。従っ
て、本明細書中の上記の好ましいヒドロゲル組成物は、
最終的な組成物に、有意な量の電気化学的混入物を添加
しない物質および試薬の賢明な選択を用いて処方され
る。
【０１０４】分析物の検出を容易にするために、酵素
は、１以上の収集リザーバ内に配置される。酵素は、抽
出される分析物（この場合、グルコース）との反応を、
この反応の生成物が検出され得る（例えば、検出可能で
あり、反応する分析物の量に比例する電流の発生から電
気化学的に検出され得る）程度まで触媒し得る。適切な
酵素は、グルコースを、グルコン酸および過酸化水素に
酸化するグルコースオキシダーゼである。適切なバイオ
センサー電極でのその後の過酸化水素の検出は、１過酸
化水素分子あたり２電子を生じ、これらの電子は電流を
生じ、この電流が検出され得、そしてデバイスに入るグ
ルコースの量に関連付けられ得る（図１を参照のこ
と）。グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）は、商業的に
容易に入手可能であり、そして周知の触媒特徴を有す
る。しかし、他の酵素も、目的の分析物または物質との
反応を特異的に触媒し、そのように反応した分析物の量
に比例して検出可能な生成物を生じる限り、また使用さ
れ得る。
【０１０５】類似の様式において、多くの他の分析物特
異的酵素系が本発明において使用され得、その酵素系
は、ほぼ同じ一般的な技術で動作する。例えば、過酸化
水素を検出するバイオセンサー電極は、アルコールオキ
シダーゼ酵素系を用いてエタノールを、または同様に尿
酸オキシダーゼ系を用いて尿酸を、コレステロールオキ
シダーゼ系を用いてコレステロールを、そしてキサンチ
ンオキシダーゼ系を用いてテオフィリンを検出するため
に使用され得る。
【０１０６】バイオセンサー電極は、名目上の濃度レベ
ルで存在する場合でさえ、１つ以上の収集リザーバ中に
抽出されるグルコース分析物を検出し得なければならな
い。この点において、グルコースを過酸化水素に特異的
に変換するためにグルコースオキシダーゼを利用し、次
いで適切な電極を用いて検出する従来の電気化学検出シ
ステムは、少なくともｍＭ濃度でサンプル中に存在する
分析物を検出し得るのみである。対照的に、本発明は、
被験体由来の少量の分析物のサンプリングおよび検出を
可能にし、ここで分析物は、従来のシステムで現在検出
可能な濃度より２〜４桁低い濃度にて検出される。
【０１０７】従って、本発明のバイオセンサー電極は、
そのような従来の電極と比較して、実質的に減少したバ
ックグランド電流を示さなければならない。１つの特に
好ましい実施形態において、ポリマーマトリクス内に分
散された白金（Ｐｔ）およびグラファイトを含む電極が
提供される。電極は以下の特徴を示し、その各々がバイ
オセンサーの効果的な動作に必須である：Ｐｔ酸化状態
の変化に起因する電極におけるバックグランド電流、お
よび電極処方物中の電気化学的に感受性の混入物が、実
質的に低減され；そして電極中のPtによる触媒活性（例
えば、非電気化学的な過酸化水素の分解）が、低減され
ている。
【０１０８】Ｐｔ含有電極は、約０.１〜３ｃｍ2、好適
には約０.５〜２ｃｍ2、より好適には約１ｃｍ2の幾何
学的表面積を提供するような形状である。この具体的な
形状は、本発明のサンプリングシステムで使用される収
集リザーバの収集領域に比例して拡大または縮小され
る。収集領域全体に、抽出された分析物および／または
その反応生成物が存在する。電極は、これまで従来のＰ
ｔ含有電極で利用不可能であったこの幾何学的表面積に
ついて、高い信号対ノイズ比（Ｓ／Ｎ比）を提供するよ
うに特別に調製される。例えば、本発明に従って構築さ
れた約１ｃｍ2の幾何学的面積を有するＰｔ含有電極
は、好適には、（０.６Ｖにて緩衝溶液中で測定した場
合）約２０ｎＡ以下のオーダーのバックグランド電流を
有し、且つ高い感度（例えば、０.６Ｖにて緩衝溶液中
で少なくとも約６０ｎＡ／μＭＨ2Ｏ2）を有する。同様
に、約０.１ｃｍ2の幾何学的面積を有する電極は、好適
には、約２ｎＡ以下のバックグランド電流および少なく
とも約６ｎＡ／μＭＨ2Ｏ2の感度（０.６Ｖの緩衝溶液
中で測定した場合）を有し、そして約３ｃｍ2の幾何学
的面積を有する電極は、好適には、約６０ｎＡ以下のバ
ックグランド電流および少なくとも約１８０ｎＡ／μＭ
Ｈ2Ｏ2の感度（０.６Ｖの緩衝溶液中で測定した場合）
を有する。これらの特徴は、高いＳ／Ｎ比、例えば約３
以上のＳ／Ｎ比を提供する。電極組成物は、確実に電気
化学的混入物および／または他の残留混入物を最終組成
物から排除し、得られる電極に固有のバックグランドノ
イズを顕著に低減するように、分析用または電子部品用
試薬ならびに溶媒を用いて調製される。特に、電極の調
製に使用される試薬および溶媒は、電気化学的に活性な
混入物（例えば、抗酸化剤）を実質的に含まないよう選
択され、そして特に溶媒は洗浄時間および硬化時間を減
少させるために、高い揮発性のものが選択される。
【０１０９】電極組成物を調製するために使用されるＰ
ｔ粉もまた実質的に不純物を含まず、Ｐｔ／グラファイ
ト粉は、例えば、Ｐｔおよびグラファイトの同時ミルま
たは連続ミルを用いてポリマーマトリクス内に均一に分
布される。あるいは、ポリマーマトリクスへの組込み前
に、Ｐｔをグラファイト粉にスパッタするか、コロイド
状Ｐｔをグラファイト粉上に析出させるか（1990年１月
３１日公開の英国特許出願第 GB 2,221,300号、および
その明細書中に引用された参考文献を参照）、またはＰ
ｔをグラファイト粉に吸着させるかして、導電性グラフ
ァイトに接触するＰｔの均一分布を提供する。電極のＳ
／Ｎ比を向上させるために、電極内のＰｔ含有量は従来
のＰｔ電極またはＰｔベース電極と比べて低い。好適な
実施形態において、総Ｐｔ含有量は重量比で約３〜７％
である。Ｐｔの総量の減少により電極の感度が低減し得
るが、本発明者らは、バックグランドノイズの大幅な低
減が達成され、信号対ノイズ特性が正味向上することを
見出した。
【０１１０】Ｐｔ／グラファイトマトリクスは、良好な
接着性および適切なコーティングの完全性(integrity)
をについて選択された電気化学的に不活性なポリマーま
たは樹脂結合剤のような適切な結合剤によって支持され
る。結合剤はまた、高純度について、および電気化学的
バックグランドを有する構成要素が存在しないことにつ
いて選択される。この様態で、結合剤により電気化学的
に感受性の混入物は電極組成物内へ導入されない。この
ような適切な結合剤が多数、当該分野において公知であ
り、商業的に入手可能であり、これには、ビニルポリマ
ー、アクリルポリマー、エポキシポリマー、フェノキシ
ポリマーおよびポリエステルポリマーが含まれるがこれ
らに限定されない。但し、電極の調製のために選択され
る結合剤は電気的に活性な不純物をほとんど含まないよ
うに提供される。
【０１１１】上記の調製されたＰｔ／グラファイトバイ
オセンサー電極は、従来のＰｔベース電極システムと比
べて減少した触媒活性（例えば、受動的または非電気化
学的過酸化水素分解）を示し、これにより信号対ノイズ
特性が実質的に向上する。好適なＰｔ／グラファイト電
極組成物において、バイオセンサーは、下記の実施例２
のアッセイで測定して、約１０〜２５％の受動的過酸化
水素分解、好適には約２０％未満の受動的分解を示す。
【０１１２】処方後、電極組成物を、適切な絶縁特性お
よび／または誘電特性を有する任意の剛性または可撓性
物質であり得る適切な非導電性表面に固定する。電極組
成物は、任意の適切なパターンまたは幾何学形状で表面
に固定され得、スパッタリング、エバポレーション、蒸
着などのような様々な薄膜技術を用いて、または、膜積
層、電気めっき等のような様々な厚膜技術を用いて与え
られ得る。あるいは、組成物は、スクリーン印刷、パッ
ド印刷、インクジェット法、転写ロール印刷、または同
様の技術を用いて与えられ得る。好ましくは、電極は、
低温スクリーン印刷を用いてポリマー基板に与えられ
る。約１００〜４００メッシュの範囲の適切なメッシュ
を用いてスクリーニングを行い得る。
【０１１３】グルコースが収集リザーバ中に経皮的に抽
出されると、分析物はリザーバ内のグルコースオキシダ
ーゼと反応して過酸化水素を生成する。過酸化水素の存
在によって、リザーバ中の過酸化水素の量に比例する電
流がバイオセンサー電極に発生する。この電流は、関連
するシステムコントローラによって（例えば、統計学的
な方法を用いたアルゴリズムを利用して）検出および解
析可能な信号を提供し、表示用のグルコース濃度値を提
供する。
【０１１４】本発明の実施形態の１つにおいて、サンプ
リングシステムは、例えばＧＯｘ酵素を有する活性収集
リザーバと、（ＧＯｘ酵素を有さない）ブランク収集リ
ザーバとを含む２つの収集リザーバ、または、代替とし
て、２つの活性収集リザーバ（すなわちＧＯｘ酵素を含
有する２つのリザーバ）を有し得る。活性収集リザーバ
とブランク収集リザーバとを用いる場合、活性リザーバ
から得た信号からブランクリザーバの信号を減算するこ
とによって信号を調整し得る。２つの活性収集リザーバ
を用いる場合、信号を合計して平均するか、あるいは、
２つの信号の合計を用い得る。次いで、この信号（例え
ば、検出された電流）を、単独で、または他のファクタ
（例えば、較正点のグルコース濃度、皮膚温度、導電
性、電圧、システム較正時からの経過時間など）と組み
合わせて用いてグルコース値を提供する。
【０１１５】特定の実施形態においては、検出された電
流を、（代表的には、マイクロプロセッサににより統計
アルゴリズムを用いて）被験体の血中グルコース濃度と
相関させ、その結果、システムコントローラが、サンプ
リングシステムによって測定された、被験体の実際の血
中グルコース濃度を表示し得る。例えば、標準的なグル
コース負荷試験の間に被験体の血液をサンプリングし、
そして標準的な血中グルコースモニターおよび本発明の
サンプリングシステムの両方を用いて血中グルコースを
分析することによって、システムを被験体の実際の血中
グルコース濃度に合わせて較正し得る。さらに、または
あるいは、ある較正時点においてサンプリングシステム
から得た信号を、直接的な血液検査（例えば、グルコー
ス濃度は、HemoCue（登録商標）クリニカルアナライザ
ー(HemoCue AB, Sweden)を用いて測定され得る）によっ
て測定した同時点の血中グルコース濃度と相関させて、
同時点においてサンプリングシステムを較正することが
可能である。このようにして、サンプリングシステムに
よって得た測定値を、公知の統計学的技術を用いて実際
の値と相関させ得る。このような統計学的技術を、アル
ゴリズムとして調製し、サンプリングシステムに付属し
たマイクロプロセッサに組み込み得る。
【０１１６】さらに、サンプリングシステムを、指定さ
れた時間に信号測定（または他の機能）の実行を開始す
るように予めプログラムすることができる。この特徴の
適用の１つは、サンプリングシステムを被験体と接触さ
せ、夜間に一連の実行を開始するようにサンプリングシ
ステムをプログラムすることである。これにより、サン
プリングシステムを起床後直ぐに較正に用いることが可
能になる。この特徴の利点の１つは、較正を行う前に、
サンプリングシステムの暖機を待つ必要が一切なくなる
ことである。
【０１１７】好ましい実施形態の１つにおいて、自動サ
ンプリングシステムは、逆イオン浸透を用いて、１〜２
４時間またはそれ以上の時間にわたり継続的にサンプル
を経皮的に抽出する。より具体的には、収集リザーバ
は、イオン伝導性媒体、好ましくは、上記のヒドロゲル
媒体を含む。第１のイオン浸透電極は、（標的組織表面
に接触している）収集リザーバに接触し、第２のイオン
浸透電極は、組織表面に接触している第２の収集リザー
バか、あるいは、組織に接触している他の何らかのイオ
ン伝導性媒体に接触している。電源は２つの電極間に電
位を提供して、当該分野において公知の方法で逆イオン
浸透を行う。上記のように、リザーバ内の標的分析物
（グルコース）の存在（および、可能であればそのレベ
ル）を検出するために選択されたバイオセンサーもまた
リザーバに接触している。
【０１１８】実用においては、電位（直流またはより複
雑な波形のいずれか）は、電流が、第１の電極から第１
の導電媒体を通って皮膚に流れ、そして皮膚から第２の
導電媒体を通って第２の電極に戻るように、２つのイオ
ン浸透電極間に印加される。この電流の流れにより、逆
イオン浸透または電気浸透のプロセスを通して、物質が
皮膚を通って１つ以上の収集リザーバに抽出される。電
位は、１９９６年１月４日に公開された国際公開第ＷＯ
９６／００１１０号に記載されているように印加され得
る。
【０１１９】一例としては、グルコースを抽出するため
には、皮膚または組織に印加される電流密度は、好まし
くは、約０.０１〜約２ｍＡ／ｃｍ2の範囲である。好適
な実施形態では、グルコースの抽出を容易にするため
に、電極に電気エネルギーが与えられ、電極の極性が、
（１５分間の抽出周期のために）７.５分毎にほぼ１回
の割合で交互に切り替わり、これにより、各電極は交互
にカソードまたはアノードとなる。極性の切り替えは手
動または自動で行われ得る。
【０１２０】任意の適切なイオン浸透電極システムが用
いられ得るが、銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極シス
テムを用いるのが好適である。イオン浸透電極は、２つ
の重要な性能パラメータを用いて調製される。すなわ
ち、（１）電極は、長期間、好ましくは２４時間までま
たはそれ以上の期間にわたって継続動作が可能であるこ
と、および（２）極端に低いバックグランドノイズレベ
ルを必要とする本システム内で動作するためには、電極
は、電気化学的純度が高くなるように調製されることで
ある。電極はまた、電極の寿命期間にわたって大量の電
荷を通すことが可能でなければならない。
【０１２１】別の実施形態では、サンプリングデバイス
は、交互の極性モードで動作し、第１および第２の２モ
ード電極（図４、４０および４１）ならびに２つの収集
リザーバ（図４、４７および４８）を必要とする。本発
明では、各２モード電極（図３、３０；図４、４０およ
び４１）は、動作の位相に依存して２つの機能を提供す
る。すなわち、（１）分析物を、供給源から、水と電解
質とを含む収集リザーバへ、そして電極サブアセンブリ
の領域へ電気的に吸引するために使用される電気浸透電
極（またはイオン浸透電極）；および（２）化合物がこ
の電極の面で触媒により変換されて電気信号を生じる第
１の検出電極に対する対電極対電極として機能する。
【０１２２】参照電極（図４、４４および４５；図３、
３２）および検出電極（図４、４２および４３；図３、
３１）、ならびに２モード電極（図４、４０および４
１；図３、３０）は、検出の間、標準的なポテンシオス
タット回路に接続される。一般に、システムの実用上の
制約により、２モード電極は、対電極およびイオン浸透
電極の両方として同時に作用しないことが必要とされ
る。
【０１２３】イオン浸透サンプリングシステムの一般的
な動作は２つの期、すなわち（１）逆イオン浸透期、続
いて（２）検出期のサイクル反復である。逆イオン浸透
期の間、第１の２モード電極（図４、４０）はイオン浸
透カソードとして作用し、第２の２モード電極（図４、
４１）はイオン浸透アノードとして作用して、回路を完
成させる。分析物はリザーバ、例えばヒドロゲル（図
４、４７および４８）に収集される。逆イオン浸透期の
終了時に、イオン浸透電流は切断される。検出期の間、
グルコースの場合、電位が参照電極（図４、４４）と検
出電極（図４、４２）との間に印加される。化学信号は
第１の検出電極（図４、４２）の触媒面で触媒反応して
電流を生じ、一方、第１の２モード電極（図４、４０）
は対電極として作用して、電気回路を完成させる。
【０１２４】記載した電極は、特に、収集されたグルコ
ースと、ヒドロゲルマトリクスに存在する酵素グルコー
スオキシダーゼとの反応を通して、被験体中のグルコー
スレベルをモニターするために、ヒドロゲル収集リザー
バシステムと組み合わせて使用されるように適合されて
いる。
【０１２５】好ましくは、２モード電極は、Ａｇ/Ａｇ
Ｃｌを備える。この電極の表面で起こる電気化学的反応
は、電流の容易な供給源またはシンクとして働く。この
性質は、電極のイオン浸透機能のために特に重要であ
る。この反応を欠くと、イオン浸透電流は、イオン浸透
電極で水の加水分解を引き起こし、ｐＨ変化および可能
の気泡形成を引き起こし得る。酸性ｐＨまたは塩基性ｐ
ＨへのｐＨ変化は、皮膚の刺激またはやけどを引き起こ
し得る。シンク電流源として容易に作用するためのＡｇ
/ＡｇＣｌ電極の能力はまた、その対電極機能のための
利点でもある。３つの電極電気化学セルが適切に機能す
るために、対電極の電流生成能力は、検出電極における
反応の速度を制限してはならない。大きな検出電極の場
合には、比例してより大きな電流を供給するための対電
極の能力が要求される。
【０１２６】本発明の設計は、以前に設計されたより大
きな検出電極を提供する(例えば図３を参照)。結果とし
て、２モード電極のサイズは、検出電極に関して対電極
として作用する場合、対電極が、検出電極の触媒表面で
触媒反応の速度を制限するようにならないように十分で
なければならない。
【０１２７】対電極が検出電極で電流を制限しないこと
を確実にするために存在する２つの方法は：(1) ２モー
ド電極を、検出電極よりかなり大きく作製するか、また
は(2) 容易な対反応を提供することである。
【０１２８】逆イオン浸透期の間に、電源は、第１の２
モード電極に電流を提供し、リザーバ中への化学信号の
抽出を促進する。検出期の間に、電源を用いて第１の検
出電極に電圧を供給し、検出電極の触媒表面において、
リザーバ中に保持された化学信号の、電気信号への変換
を駆動する。電源はまた、例えば、過酸化水素が、分子
状酸素、水素イオン、および電子に変換される電極にお
いて固定された電位を維持し、それは、検出期の間に、
参照電極の電位と比較される。１つの検出電極が検出モ
ードで動作している間、それは、対電極として作用する
隣接２モード電極に電気的に接続され、対電極では、検
出電極で生成された電子が消費される。
【０１２９】電極サブアセンブリは、各電極が、適切な
検出電極および参照電極とともに、イオン浸透電極およ
び対電極の両方として機能し、標準のポテンシオスタッ
ト回路を作成し得るように、２モード電極を電気的に接
続することにより動作され得る。
【０１３０】ポテンシオスタットは、３つの電極の電気
化学セルにおける電気化学的測定で用いられる電気回路
である。参照電極と検出電極との間に電位が印加され
る。検出電極で生成した電流は、回路を通じて対電極に
流れる(すなわち、参照電極には、その平衡電位を変え
る電流は流れない)。２つの独立のポテンシオスタット
回路を用いて、２つのバイオセンサーを動作し得る。本
発明の目的のために、検出電極サブアセンブリで測定さ
れた電流は、化学信号の量と相関している電流である。
【０１３１】延長された期間の間の継続的動作に関し、
本明細書で提供されるＡｇ/ＡｇＣｌ電極は、望まれな
い電気化学的副反応(これは、水の加水分解に起因する
ｐＨ変化、ならびに水素および酸素の放出を生じる)な
しで動作する可逆的共役を繰り返し形成し得る。従っ
て、本発明のＡｇ/ＡｇＣｌ電極は、電極面積１ｃｍ2あ
たり約０．０１〜約１．０ｍＡの範囲で繰り返されるサ
イクルの電流通過に耐えるように処方される。高い電気
化学的純度に関して、Ａｇ/ＡｇＣｌ成分は、適切なポ
リマー結合剤内に分散され、収集リザーバ内の成分、例
えばヒドロゲル組成物により攻撃(例えば可塑化)を受け
ない電極組成物を提供する。この電極組成物はまた、分
析グレードまたはまたはエレクトロニクスグレードの試
薬および溶媒を用いて処方され、そしてポリマー結合剤
組成物は、バイオセンサーに拡散しバックグラウンド電
流を生成し得る電気化学的に活性な混入物のないように
選択される。
【０１３２】Ａｇ／ＡｇＣｌイオン浸透電極は、長期間
にわたって、継続的にサイクルを可能にしなければなら
ないため、電極において利用可能なＡｇおよびＡｇＣｌ
の絶対量および全体的なＡｇ/ＡｇＣｌ利用可能比は、
大量の電荷を通過させるように調節され得る。本発明に
おいて限定されないが、Ａｇ／ＡｇＣｌ比は、１に近く
あり得る。０.１〜３ｃｍ2の幾何学面積を有するバイオ
センサーを用いる好ましいシステム内で動作するために
は、イオン浸透電極は、０.３〜１.０ｃｍ2、好ましく
は約０.８５ｃｍ2の適切な電極面積を提供するように構
成される。これらの電極は、約０.０１〜１.０ｍＡ／ｃ
ｍ2電極面積の範囲の電流密度で再生可能な繰り返しサ
イクル電荷通過を提供する。より具体的には、上記の調
製パラメータに従って構築され、０.８５ｃｍ2の適切な
電極面積を有する電極は、２４時間の期間内で４８サイ
クル、約０.３ｍＡの電流（０.３５ｍＡ／ｃｍ2の電流
密度）で、２７０ｍＣの総電荷の（アノード方向および
カソード方向の両方向での）再生可能な通過を可能にす
る。
【０１３３】一旦調製されると、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極組
成物は、バイオセンサー電極組成物について上述したよ
うに、適切な剛性または可撓性の非導電性表面に固定さ
れる。均一な導電を提供するために、まず、銀（Ａｇ）
下地層が表面に与えられる。次に、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極
組成物は、スパッタリング、エバポレーション、蒸着な
どの様々な薄膜技術を用いて、または膜積層、電気めっ
きなどの様々な厚膜技術を用いて、任意の適切なパター
ンまたは形状で、Ａｇ下地層上に与えられる。あるい
は、Ａｇ／ＡｇＣｌ組成物は、スクリーン印刷、パッド
印刷、インクジェット法、転写ロール印刷、または同様
の技術を用いて与えられ得る。好ましくは、Ａｇ下地層
およびＡｇ／ＡｇＣｌ電極は、低温スクリーン印刷を用
いて、ポリマー基板に与えられる。この低温スクリーン
印刷は、約１２５〜１６０℃で行われ得、スクリーニン
グは、約１００〜４００メッシュの範囲の適切なメッシ
ュを用いて行われ得る。
【０１３４】他の好ましい実施形態において、自動サン
プリングシステムは、ソノフォレシスを用いて、１〜２
４時間またはそれ以上にわたって、継続的様式でサンプ
ルを経皮的に抽出する。より詳細には、超音波放射源
は、収集リザーバに結合され、標的組織表面に充分な摂
動を与えて、組織表面を横切る分析物（グルコース）の
通過を可能にするために使用される。超音波放射源は、
約１０ＭＨｚより高い、好ましくは約１０〜５０ＭＨｚ
の範囲、最も好ましくは約１５〜２５ＭＨｚの範囲の超
音波周波数を提供する。これらの範囲は、好ましい実施
形態を単に例示するものであって、場合によっては、よ
り高いかまたはより低い周波数が用いられ得ることを強
調しておく。
【０１３５】超音波は、パルス波または連続波であり得
るが、低周波数が用いられる場合には、連続波が好まし
い。非常に高い周波数では、発生した熱を発散させ得る
ように、一般にパルス波適用が好ましい。適用される超
音波の好ましい強度は、約５.０Ｗ／ｃｍ2未満、より好
ましくは、約０.０１〜５.０Ｗ／ｃｍ2の範囲、最も好
ましくは０.０５〜３.０Ｗ／ｃｍ2の範囲である。
【０１３６】超音波を投与するためには、実質的に任意
のタイプのデバイスが用いられる得る。但し、そのデバ
イスは、本発明によって要求される適切な周波数の超音
波を生成することができなくてはならない。超音波デバ
イスは、通常、小型電池などの電源、トランスデュー
サ、およびシステムをサンプリングシステム収集リザー
バに取り付ける手段を有する。適切なソノフォレシスサ
ンプリングシステムは、１９９１年９月５日に公開され
た国際公開ＷＯ９１／１２７７２号に記載されている。
【０１３７】超音波は空中ではあまりよく伝達しないの
で、超音波アプリケータと組織表面との間で超音波を効
率的かつ迅速に伝達させるために、収集リザーバには液
体媒体が一般に必要である。
【０１３８】図２は、イオン浸透サンプリングシステム
の好適な実施形態からの主な構成要素の分解図である。
サンプリングシステムの構成要素は、２つのバイオセン
サー／イオン浸透電極アセンブリ４および６を含む。こ
れらは各々、それぞれ参照符号８および１０で示す環状
イオン浸透電極を有する。環状イオン浸透電極８および
１０は、バイオセンサー１２および１４を取り囲む。電
極アセンブリ４および６はポリマー基板１６にプリント
され、ポリマー基板１６はセンサートレイ１８内に維持
される。収集リザーバアセンブリ２０は、電極アセンブ
リ上に配置される。収集リザーバアセンブリは、ゲル保
持器２６によって保持される２つのヒドロゲル挿入物２
２および２４を含む。
【０１３９】一実施形態において、電極アセンブリは、
図３に示し且つ上述したように、２モード電極を含み得
る。
【０１４０】図２の分解図に示す構成要素は、通常の腕
時計のように身につけるように構成された自動サンプリ
ングシステム内で用いることが意図されている。１９９
６年１月４日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ ９６／
００１１０号に記載されているように、腕時計様ハウジ
ング（図示せず）は、リード線を含む。リード線は、イ
オン浸透電極およびバイオセンサー電極と接続されてサ
イクルを制御し、イオン浸透電極に電源を与え、バイオ
センサー電極表面で生成された電気化学信号を検出す
る。腕時計様ハウジングはさらに、適切な電子部品（例
えば、マイクロプロセッサ、メモリ、ディスプレイ、お
よび他の回路部品）並びに自動サンプリングシステムを
動作させる電源を含み得る。
【０１４１】図２の実施形態に対する改変および付加
は、当業者には明らかである。
【０１４２】本発明を好適な特定の実施形態によって述
べてきたが、上記の記載および以下の実施例は、本発明
を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定す
るものではないことが理解される。本発明の範囲内の他
の局面、利点および改変は、本発明が関連する分野の当
業者には明らかである。
【０１４３】以下の実施例において、用いられる数（例
えば、量、温度など）に関する正確さを確保する努力は
なされているが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮
されるべきである。特筆しない限り、温度は摂氏であ
り、圧力は大気圧またはその近傍である。
【０１４４】
【実施例】(実施例１) バイオセンサーのバックグラン
ドノイズおよび感度の評価 グルコースモニタリングシステムにおけるバイオセンサ
ー電極のバックグランド電流および過酸化水素に対する
感度を決定するために、以下の手順が用いられ得る。
【０１４５】方法：バイオセンサーを固定容量のテスト
セル内に載置することにより、作用センサー電極の感度
およびバックグランドを決定する。７７ｍＭ ＮａＣｌ
を含む、ｐＨ７.５、０.１Ｍリン酸緩衝化生理食塩水
（ＰＢＳ）溶液でセルを満たす。緩衝溶液は、測定中、
セル内で静止している。その後、バイオセンサーに０.
６Ｖの通常の動作電位でバイアスをかけ、定常バックグ
ランド電流を測定する。その後、過酸化水素の２μＭ溶
液を、同一のＰＢＳ緩衝溶液で調製し、テストセルに添
加する。バイオセンサーに再びバイアスをかけ、固定し
た時間点で電流を測定する。５μＭおよび１０μＭの過
酸化水素溶液に対して、測定を反復する。
【０１４６】固定した時間点で、３つの過酸化水素濃度
に対して得られた電流から、較正曲線が構成され得る。
センサーにバイアスをかけた後、電流は経時的に減衰す
るため、過酸化水素に対するバイオセンサーの感度を特
徴づけるためには、１つの標準時間点（例えば６０秒）
を選択するのが最良である。
【０１４７】過酸化水素溶液は、過酸化水素の分解を防
止するために、テスト前２時間以内に生成され、使用す
るまで琥珀色の（または箔で覆われた）容器内に保存さ
れるべきである。
【０１４８】ＰＢＳ緩衝液（ＮａＣｌ、ＮａＨ2ＰＯ4・
Ｈ2ＯおよびＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ）を生成するため
に、以下の成分が用いられ得る。このｐＨ７.５緩衝液
を生成する方法は、以下の通りである。
【０１４９】０.０５Ｍ、ｐＨ７.５のリン酸緩衝化生理
食塩水（ＰＢＳ）を２リットル生成する方法：２.２０
ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏと２２.５ｇのＮａ2ＨＰＯ4・
７Ｈ2Ｏと８.９８ｇのＮａＣｌとを混合する。水を加え
て２リットルにする。過酸化水素溶液は、冷蔵庫に保存
されると安定である３％ストック溶液から生成され得
る。 (実施例２) バイオセンサーにおける受動的な過酸化水
素涸渇の評価 以下の手順を用いて、本発明に基づいて構築されたバイ
オセンサー電極によって引き起こされる受動的（非電気
化学的）過酸化水素涸渇の速度を決定し得る。
【０１５０】方法：以下の手順を、幾何学的表面積が約
１ｃｍ2でありバイオセンサー総面積が約３ｃｍ2である
バイオセンサー電極を試験するために最適化する。しか
し、当業者はこれらの方法を、より小さなまたはより大
きな電極寸法に合わせて容易に調整することができる。
【０１５１】試験すべきバイオセンサーを、ある体積の
試験溶液（約３６０μＬ）を電極に接触して含有する試
験セルに入れる。バイオセンサー電極と接触する溶液層
の厚さは、約５０ミル（０.１２７ｃｍ）である。試験
セルの本体は好ましくは、例えばポリテトラフルオロエ
チレン（例えば、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））またはポ
リ(クロロトリフルオロエチレン)（例えば、Ｋｅｌ−Ｆ
（登録商標））などの、実質的な量の過酸化水素の劣化
を引き起こさない物質から形成される。試験溶液は、Ｎ
ａＣｌを含有する０.１ＭＰＢＳ（ｐＨ7.５）中２０μ
Ｍの過酸化水素を含有する。試験溶液をセルに加え、バ
イオセンサーと１５分間接触させる。試験溶液をセルか
ら引き抜き、過酸化水素の残存濃度を測定し、バイオセ
ンサーに接触させなかった標準溶液と比較する。次い
で、試験溶液中に残存する過酸化水素の濃度を、当業者
に公知のいくつかの方法を用いて、例えば、液体クロマ
トグラフィー、あるいはいくつかの市販の過酸化水素試
験キット（例えば、ＰｅｒｏＸＯＱｕａｎｔ（登録商
標）、Pierce Chemical Co., Rockford, IL）により測
定し得る。
【０１５２】上記の手順で試験した固体Ｐｔバイオセン
サー電極は概して、５５〜７５％の受動的（非電気化学
的）過酸化水素劣化を示す。対して、本発明に基づいて
構築されたＰｔ含有電極は、好ましくは約１０〜２５％
の過酸化水素劣化、より好ましくは約２０％未満の受動
的劣化を示す。 (実施例３) Ａｇ／ＡｇＣｌスクリーン印刷電極のため
の試験プロトコール 以下の手順を用いて、スクリーン印刷されたＡｇ／Ａｇ
Ｃｌ電極における、所定の電流密度で電気化学的に利用
可能なＡｇおよびＡｇＣｌの量を測定し得る。
【０１５３】方法：適切な電解質中に浸漬されたＡｇ／
ＡｇＣｌ電極と対電極との間に、印加電圧の増加により
ＡｇまたはＡｇＣｌの涸渇が生じていることが示される
まで定電流を流すことによって、利用可能なＡｇおよび
ＡｇＣｌの量を決定する。
【０１５４】利用可能なＡｇの試験：Ａｇ／ＡｇＣｌ電
極、および塩素化された銀箔からなるずっと大きな対電
極を、ビーカー中に互いに対向するように置く。ビーカ
ーに７７ｍＭのＮａＣｌを含有する０.１ＭのＰＢＳ緩
衝液（ｐＨ７.５）を満たす。電極を適切な定電流電源
に接続し、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が対電極に対して正にな
るように電極にバイアスをかける。定電流が電極間に流
れる。印加された電位をモニターし、印加電位が１.０
Ｖに達するに必要な時間を計測する。（１.０Ｖで、望
ましくない副反応が起こり始め得る。）流れる電荷の量
は、電流×秒数に等しい。
【０１５５】利用可能なＡｇＣｌの試験：Ａｇ／ＡｇＣ
ｌ電極、および塩素化された銀箔からなるずっと大きな
対電極を、ビーカー中に互いに対向するように置く。ビ
ーカーに７７ｍＭのＮａＣｌを含有する０.１ＭのＰＢ
Ｓ緩衝液（ｐＨ７.５）を満たす。電極を適切な定電流
電源に接続し、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が対電極に対して負
になるように電極にバイアスをかける。定電流が電極間
に流れる。印加された電位をモニターし、印加電位が−
１.０Ｖに達するに必要な時間を計測する。（−１.０Ｖ
で、望ましくない副反応が起こり始め得る。）流れる電
荷の量は、電流×秒数に等しい。
【０１５６】２４時間にわたる継続的サンプリングを提
供する、本発明に用いられる好ましいＡｇ／ＡｇＣｌイ
オン浸透電極は、以下の仕様を有し得る：（１）電極面
積が約０.８５ｃｍ2 ；（２）電流が０.３ｍＡ（電流密
度：０.３５ｍＡ／ｃｍ2）；（３）電極あたり利用可能
なＡｇおよびＡｇＣｌ要求が０.９ｍＡにおいて０.５ミ
リクーロン／ｃｍ2；（４）電流の持続時間：１サイク
ルあたり７.５分；（５）総電荷通過１３５ｍＣ（アノ
ード方向およびカソード方向の各々について。合計２７
０ｍＣ）；および（６）少なくとも４８アノード／カソ
ードサイクルが可能であることである。
【０１５７】
【発明の効果】生物学的系に存在する分析物の継続的な
経皮抽出のための自動化システムが提供される。このシ
ステムは、電気化学的バイオセンサー検出手段を使用し
て、分析物の検出のためおよび/または分析物の濃度の
測定のために使用され得る。このシステムは、必要に応
じて、分析物の継続的経皮抽出を実行するために逆イオ
ン浸透を使用し、生物学的系に存在する少量の標的分析
物の濃度を非侵襲的に正確かつ低コストで測定する。
【図面の簡単な説明】
【図１】グルコン酸および過酸化水素を得、そして電流
の発生を生じるための、グルコースオキシダーゼ（ＧＯ
ｘ）が触媒する反応の模式図である。
【図２】本発明の自動的サンプリングシステムの好まし
い実施形態からの構成要素の分解絵図である。
【図３】２モード電極のデザインの１つの実施形態の図
である。この図は、電極アセンブリ３３の略平面図であ
る。この図において、２モード電極は３０に示され、そ
して例えば、Ａｇ/ＡｇＣｌイオン浸透/対電極であり得
る。検出または作用電極（例えば、白金から製造）は３
１に示される。参照電極は３２に示され、そして例え
ば、Ａｇ/ＡｇＣｌ電極であり得る。これらの構成要素
は、適切な基板３４に実装される。このような電極のこ
の例では、作用電極の面積は、約１.３５ｃｍ2である。
【図４】参照電極およびヒドロゲルパッチと組み合わせ
て使用され得るような２モード電極の略断面図である。
この図において、構成要素は以下のとおりである；２モ
ード電極４０および４１；検出電極４２および４３；参
照電極４４および４５；基板４６；ならびにヒドロゲル
パッド４７および４８。
【符号の説明】
４、６ バイオセンサー／イオン浸透電極アセンブリ ８、１０ イオン浸透電極 １２、１４ バイオセンサー １６ 基板 １８ センサートレイ ２０ 収集リザーバアセンブリ ２２、２４ ヒドロゲル挿入物 ２６ ゲル保持器 ３０ ２モード電極 ３１ 検出電極 ３２ 参照電極 ３３ 電極アセンブリ ３４ 基板 ４０、４１ ２モード電極 ４２、４３ 検出電極 ４４、４５ 参照電極 ４６ 基板 ４７、４８ ヒドロゲルパッド
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年８月３１日（１９９９．８．３
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項４２】 前記分析物がグルコースであり、そし
て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項３
７に記載の方法。
【請求項４３】 前記センサー素子が、検出電極、対電
極、および参照電極を備える、請求項３７に記載の方
法。
【請求項４４】 前記各イオン浸透電極が、対電極とし
ても作用し得る２モード電極であり、そして前記センサ
ー素子が検出電極および参照電極を備える、請求項３７
に記載の方法。
【請求項４５】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
が、微小針で該皮膚を刺穿することによって皮膚の透過
性を亢進させることをさらに含む、請求項２４に記載の
方法。
【請求項４６】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
が、微小針で該皮膚を刺穿することによって皮膚の透過
性を亢進させることをさらに含む、請求項３７に記載の
方法。
【請求項４７】 生物学的系に存在する分析物の濃度を
モニターする方法であって、 （ａ）サンプリングシステムを該生物学的系と接触させ
る工程であって、該サンプリングシステムが、 （ｉ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザーバ
は、イオン伝導性媒体、および該分析物と反応して過酸
化水素を生成し得る酵素を含有する； （ii）該生物学的系から該両リザーバへ該分析物を抽出
して、該両リザーバ中に、該酵素と反応して過酸化水素
を生成する、ミリモル未満の濃度の該分析物を得るため
の逆イオン浸透サンプリング手段、ここで、該サンプリ
ング手段は、該第１および第２のリザーバと動作可能に
接触する第１および第２のイオン浸透電極を備え、そし
て各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2の
範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2の電極
面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲で、反復
されるサイクルの電流が通過し得る；および （iii）該第１および第２のリザーバと動作可能に接触
する第１および第２のセンサー素子、ここで、各センサ
ー素子は、該リザーバにおいて生成された過酸化水素と
電気化学的に反応して検出可能な信号を提供し得る；を
備える、工程； （ｂ）該第１のリザーバ中にミリモル未満の濃度の該分
析物を得るために、該生物学的系から該第１のリザーバ
中に該分析物を抽出する工程、ここで、該抽出する工程
は、該逆イオン浸透システムを使用して実施される； （ｃ）工程（ｂ）において抽出された該分析物を、該分
析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
工程； （ｄ）工程（ｃ）において生成された過酸化水素を、該
過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
じる該第１のセンサー素子を用いて検出する工程； （ｅ）工程（ｄ）において生じた信号を測定する工程； （ｆ）工程（ｅ）において得られた測定値を、該生物学
的系における該分析物の濃度と相関付ける工程； （ｇ）該第２のリザーバ中にミリモル未満の濃度の該分
析物を得るために、該生物学的系から該第２のリザーバ
中に該分析物を抽出する工程、ここで、該抽出する工程
は、該逆イオン浸透システムを使用して実施される； （ｈ）工程（ｇ）において抽出された該分析物を、該分
析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
工程； （ｉ）工程（ｈ）において生成された過酸化水素を、該
過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
じる該第２のセンサー素子を用いて検出する工程； （ｊ）工程（ｉ）において生じた信号を測定する工程； （ｋ）工程（ｊ）において得られた測定値を、該生物学
的系における該分析物の濃度と相関付ける工程；および （ｌ）（ｉ）工程（ｂ）〜（ｅ）を、（ii）工程（ｇ）
〜（ｊ）と交互に継続的に実施し、そして工程（ｆ）お
よび（ｋ）を周期的に実施して、該生物学的系における
該分析物の濃度をモニターする工程；を包含する、方
法。
【請求項４８】 前記生物学的系が哺乳動物被験体であ
る、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】 前記分析物がグルコースであり、そし
て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項４
７に記載の方法。
【請求項５０】 前記各センサー素子が、検出電極、対
電極、および参照電極を備える、請求項４７に記載の方
法。
【請求項５１】 前記各イオン浸透電極が、対電極とし
ても作用し得る２モード電極であり、そして前記各セン
サー素子が検出電極および参照電極を備える、請求項４
７に記載の方法。
【請求項５２】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
が、微小針で皮膚を刺穿することによって皮膚の透過性
を亢進させることをさらに含む、請求項４７に記載の方
法。
【請求項５３】 前記生物学系が皮膚表面を有し、そし
て該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工
程が、微小針で刺穿することによって皮膚の透過性を亢
進させることをさらに包含する、請求項１に記載のサン
プリングシステム。
【請求項５４】 前記生物学的系が皮膚表面を有し、そ
して該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記
工程が、微小針で刺穿することによって皮膚の透過性を
亢進させることをさらに包含する、請求項１５に記載の
サンプリングシステム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/416 Ａ６１Ｂ 5/04 ３００Ｂ 33/66 Ｇ０１Ｎ 27/46 ３３８ (72)発明者 ノーマン エイ． パリス アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002, ベルモント， シャーボーン ドライブ 2551 (72)発明者 ラッセル オー． ポッツ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94114, サン フランシスコ， ウラナス テラ ス 76 (72)発明者 ジャネット エイ． タマダ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043, マウンテン ビュウ， ナンバー271, シプレス ポイント ドライブ 505 (72)発明者 マイケル ジェイ． ティアニー アメリカ合衆国 カリフォルニア 95112, サン ホゼ， ノース シックスス ス トリート 368

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物学的系に存在する分析物の濃度をモ
    ニターするためのサンプリングシステムであって、 （ａ）イオン伝導性媒体、および該分析物と反応して過
    酸化水素を生成し得る酵素を含有するリザーバ； （ｂ）該生物学的系から該リザーバ中に該分析物を抽出
    して、該リザーバ中に、該酵素と反応して過酸化水素を
    生成する、ミリモル未満の濃度の該分析物を得るための
    サンプリング手段、ここで、該サンプリング手段は、該
    リザーバと動作可能に接触する；および （ｃ）該リザーバと動作可能に接触するセンサー素子、
    ここで、該センサー素子は、該リザーバにおいて生成さ
    れた過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号
    を提供し、そして該センサー素子は、約０.１ｃｍ2〜約
    ３ｃｍ2の範囲である幾何学的表面積、０.６Ｖにて緩衝
    溶液中で測定した場合に、約２ｎＡ〜約６０ｎＡ以下の
    範囲であるバックグランド電流、および０.６Ｖにて緩
    衝溶液中で測定した場合に、１μＭの過酸化水素あたり
    約６ｎＡ〜約１８０ｎＡの範囲である感度を有する電極
    を含む；を備える、サンプリングシステム。
  2. 【請求項２】 前記センサー素子が白金群金属含有電極
    を備える、請求項１に記載のサンプリングシステム。
  3. 【請求項３】 前記白金群金属が白金である、請求項２
    に記載のサンプリングシステム。
  4. 【請求項４】 前記電極が、ポリマーマトリクス中に分
    散された約３重量％〜約７重量％の白金を含む、請求項
    ３に記載のサンプリングシステム。
  5. 【請求項５】 前記サンプリング手段が、逆イオン浸透
    を使用して前記生物学的系から前記分析物を抽出する、
    請求項１に記載のサンプリングシステム。
  6. 【請求項６】 前記センサー素子が、検出電極、対電
    極、および参照電極を備える、請求項１に記載のサンプ
    リングシステム。
  7. 【請求項７】 前記サンプリング手段が、約０.３ｃｍ2
    〜約１.０ｃｍ2の範囲である幾何学的表面積を有し、そ
    して１ｃｍ2の電極表面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.
    ０ｍＡの範囲で、反復されるサイクルの電流が通過し得
    るイオン浸透電極を備える、請求項１に記載のサンプリ
    ングシステム。
  8. 【請求項８】 前記イオン浸透電極が、対電極としても
    作用し得る２モード電極であり、そして前記センサー素
    子が検出電極および参照電極を備える、請求項７に記載
    のサンプリングシステム。
  9. 【請求項９】 前記サンプリング手段が、ソノフォレシ
    スを使用して前記生物学的系から前記分析物を抽出す
    る、請求項１に記載のサンプリングシステム。
  10. 【請求項１０】 前記分析物がグルコースであり、そし
    て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項１
    に記載のサンプリングシステム。
  11. 【請求項１１】 前記イオン伝導性媒体がヒドロゲルを
    含む、請求項１に記載のサンプリングシステム。
  12. 【請求項１２】 前記電極が約１ｃｍ2の幾何学的面
    積、約２０ｎＡのバックグランド電流、および１μＭの
    過酸化水素あたり約６０ｎＡの感度を有する、請求項１
    に記載のサンプリングシステム。
  13. 【請求項１３】 前記電極が、剛性基板または可橈性基
    板にプリントされている、請求項１に記載のサンプリン
    グシステム。
  14. 【請求項１４】 前記電極が、実施例２に記載の方法に
    よって測定される場合、約２５％以下の範囲の受動的な
    過酸化水素涸渇を示す、請求項１に記載のサンプリング
    システム。
  15. 【請求項１５】 生物学的系に存在する分析物の濃度を
    モニターするためのサンプリングシステムであって、 （ａ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザーバ
    はイオン伝導性媒体を含有し、そして少なくとも一方の
    リザーバは、さらに、該分析物と反応して過酸化水素を
    生成し得る酵素を含有する； （ｂ）該生物学的系から該リザーバへ該分析物を抽出し
    て、該リザーバ中に、該酵素と反応して過酸化水素を生
    成する、ミリモル未満の濃度の該分析物を得るための逆
    イオン浸透サンプリング手段、ここで、該サンプリング
    手段は、該リザーバと動作可能に接触し、そして該第１
    および第２のリザーバと接触する第１および第２のイオ
    ン浸透電極を備え、ここで、各イオン浸透電極は、約
    ０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2の範囲である幾何学的面積を
    有し、そして１ｃｍ2の電極面積あたり約０.０１ｍＡ〜
    約１.０ｍＡの範囲で、反復されるサイクルの電流が通
    過し得る；および （ｃ）該第１および第２のリザーバと動作可能に接触す
    る第１および第２のセンサー素子、ここで、該センサー
    素子は、該リザーバにおいて生成された過酸化水素と電
    気化学的に反応して検出可能な信号を提供する；を備え
    る、サンプリングシステム。
  16. 【請求項１６】 前記イオン浸透電極が、２４時間の期
    間に、少なくとも48のアノード/カソードサイクルを提
    供する、請求項１５に記載のサンプリングシステム。
  17. 【請求項１７】 前記イオン浸透電極が、ポリマー結合
    剤中に分散された銀/塩化銀（Ａｇ/ＡｇＣｌ）を含む、
    請求項１５に記載のサンプリングシステム。
  18. 【請求項１８】 前記イオン浸透電極が、それぞれ、約
    ０.８５ｃｍ2の幾何学的面積を有し、そして約０.３５
    ｍＡ/ｃｍ2の電流密度にてアノード方向およびカソード
    方向の両方に約２７０ｍＣで再現可能な総電荷通過を提
    供する、請求項１７に記載のサンプリングシステム。
  19. 【請求項１９】 前記イオン伝導性媒体がヒドロゲルを
    含む、請求項１５に記載のサンプリングシステム。
  20. 【請求項２０】 前記イオン浸透電極が、低温スクリー
    ン印刷を使用して、剛性基板または可橈性基板にプリン
    トされている、請求項１５に記載のサンプリングシステ
    ム。
  21. 【請求項２１】 各センサー素子が、検出電極、対電
    極、および参照電極を備える、請求項１５に記載のサン
    プリングシステム。
  22. 【請求項２２】 各イオン浸透電極が、対電極としても
    作用し得る２モード電極であり、そして各センサー素子
    が検出電極および参照電極を備える、請求項１５に記載
    のサンプリングシステム。
  23. 【請求項２３】 前記分析物がグルコースであり、前記
    酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項１５に記
    載のサンプリングシステム。
  24. 【請求項２４】 生物学的系に存在する分析物の濃度を
    モニターする方法であって、 （ａ）該生物学的系からリザーバ中に該分析物を抽出し
    て、該リザーバにミリモル未満の濃度の該分析物を得る
    工程； （ｂ）工程（ａ）において抽出された該分析物を、該分
    析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
    工程； （ｃ）工程（ｂ）において生成された過酸化水素を、該
    過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
    じるセンサー素子を用いて検出する工程、ここで、該セ
    ンサー素子は、約０.１ｃｍ2〜約３ｃｍ2の範囲である
    幾何学的表面積、０.６Ｖにて緩衝溶液中で測定した場
    合に、約２ｎＡ〜約６０ｎＡ以下の範囲であるバックグ
    ランド電流、および０.６Ｖにて緩衝溶液中で測定した
    場合に、１μＭの過酸化水素あたり約６ｎＡ〜約１８０
    ｎＡの範囲である感度を有する電極を備える； （ｄ）工程（ｃ）において生じた信号を測定する工程； （ｅ）工程（ｄ）において得られた測定値を、該生物学
    的系における該分析物の濃度と相関付ける工程；および （ｆ）工程（ａ）〜（ｄ）を継続的に、そして工程
    （ｅ）を周期的に実施して、該生物学的系における該分
    析物の濃度をモニターする工程、 を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 少なくとも約１２時間にわたって、工
    程（ａ）〜（ｄ）が継続的に実施され、そして工程
    （ｅ）が周期的に実施される、請求項２４に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 前記生物学的系が哺乳動物被験体であ
    る、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記分析物が経皮的に抽出される、請
    求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記分析物が逆イオン浸透を使用して
    抽出される、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記分析物が、第１および第２のイオ
    ン浸透電極を備える逆イオン浸透サンプリングシステム
    を使用して抽出され、該第１および第２のイオン浸透電
    極は、それぞれ、約０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2の範囲で
    ある幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2の電極面積あ
    たり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲で、反復される
    サイクルの電流が通過し得る、請求項２８に記載の方
    法。
  30. 【請求項３０】 少なくとも24時間にわたって、工程
    （ａ）〜（ｄ）が継続的に実施され、そして工程（ｅ）
    が周期的に実施される、請求項２４に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記分析物がソノフォレシスを使用し
    て抽出される、請求項２７に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記分析物が、約０.１ミリモル〜約
    ２００ミリモルの範囲である濃度で、前記生物学的系に
    存在する、請求項２４に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記分析物がグルコースであり、そし
    て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項２
    ４に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記センサー素子電極が、実施例２に
    記載の方法によって測定される場合、約２５％以下の範
    囲の減少した受動的な過酸化水素涸渇を示す、請求項２
    ４に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記センサー素子が、検出電極、対電
    極、および参照電極を備える、請求項２９に記載の方
    法。
  36. 【請求項３６】 前記イオン浸透電極が、対電極として
    も作用し得る２モード電極であり、そして前記センサー
    素子が検出電極および参照電極を備える、請求項２９に
    記載の方法。
  37. 【請求項３７】 生物学的系に存在する分析物の濃度を
    モニターする方法であって、 （ａ）サンプリングシステムを該生物学的系と接触させ
    る工程であって、該サンプリングシステムが、 （ｉ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザーバ
    はイオン伝導性媒体を含有し、そして少なくとも該第１
    のリザーバは、さらに、該分析物と反応して過酸化水素
    を生成し得る酵素を含有する； （ii）該生物学的系から該第１のリザーバへ該分析物を
    抽出して、該リザーバ中に、該酵素と反応して過酸化水
    素を生成する、ミリモル未満の濃度の該分析物を得るた
    めの逆イオン浸透サンプリング手段、ここで、該サンプ
    リング手段は、該第１および第２のリザーバと動作可能
    に接触する第１および第２のイオン浸透電極を備え、そ
    して各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2
    の範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2の電
    極面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲で、反
    復されるサイクルの電流が通過し得る；および （iii）該第１および第２のリザーバと動作可能に接触
    する第１および第２のセンサー素子、ここで、各センサ
    ー素子は、該リザーバにおいて生成された過酸化水素と
    電気化学的に反応して検出可能な信号を提供し得る：を
    備える、工程； （ｂ）該第１のリザーバ中でミリモル未満の濃度の該分
    析物を得るために、該生物学的系から該第１のリザーバ
    中に該分析物を抽出する工程、ここで、該抽出する工程
    は、該逆イオン浸透システムを使用して実施される； （ｃ）工程（ｂ）において抽出された該分析物を、該分
    析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
    工程； （ｄ）工程（ｃ）において生成された過酸化水素を、該
    過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
    じる該第１のセンサー素子を用いて検出する工程； （ｅ）工程（ｄ）において生じた信号を測定する工程； （ｆ）工程（ｅ）において得られた測定値を、該生物学
    的系における該分析物の濃度と相関付ける工程；および （ｇ）工程（ｂ）〜（ｅ）を継続的に、そして工程
    （ｆ）を周期的に実施して、該生物学的系における該分
    析物の濃度をモニターする工程；を包含する、方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも約１２時間にわたって、工
    程（ｂ）〜（ｅ）が継続的に実施され、そして工程
    （ｆ）が周期的に実施される、請求項３７に記載の方
    法。
  39. 【請求項３９】 少なくとも約２４時間にわたって、工
    程（ｂ）〜（ｅ）が継続的に実施され、そして工程
    （ｆ）が周期的に実施される、請求項３７に記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】 前記イオン浸透電極が、２４時間の期
    間に、少なくとも48のアノード/カソードサイクルを提
    供する、請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記生物学的系が哺乳動物被験体であ
    る、請求項３７に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記分析物が、約０.１ミリモル〜約
    ２００ミリモルの範囲である濃度で、前記生物学的系に
    存在する、請求項３７に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記分析物がグルコースであり、そし
    て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項３
    ７に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記センサー素子が、検出電極、対電
    極、および参照電極を備える、請求項３７に記載の方
    法。
  45. 【請求項４５】 前記各イオン浸透電極が、対電極とし
    ても作用し得る２モード電極であり、そして前記センサ
    ー素子が検出電極および参照電極を備える、請求項３７
    に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
    該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
    が、微小針で該皮膚を刺穿することによって皮膚の透過
    性を亢進させることをさらに含む、請求項２４に記載の
    方法。
  47. 【請求項４７】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
    該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
    が、微小針で該皮膚を刺穿することによって皮膚の透過
    性を亢進させることをさらに含む、請求項３７に記載の
    方法。
  48. 【請求項４８】 生物学的系に存在する分析物の濃度を
    モニターする方法であって、 （ａ）サンプリングシステムを該生物学的系と接触させ
    る工程であって、該サンプリングシステムが、 （ｉ）第１および第２のリザーバ、ここで、各リザーバ
    は、イオン伝導性媒体、および該分析物と反応して過酸
    化水素を生成し得る酵素を含有する； （ii）該生物学的系から該両リザーバへ該分析物を抽出
    して、該両リザーバ中に、該酵素と反応して過酸化水素
    を生成する、ミリモル未満の濃度の該分析物を得るため
    の逆イオン浸透サンプリング手段、ここで、該サンプリ
    ング手段は、該第１および第２のリザーバと動作可能に
    接触する第１および第２のイオン浸透電極を備え、そし
    て各イオン浸透電極は、約０.３ｃｍ2〜約１.０ｃｍ2の
    範囲である幾何学的面積を有し、そして１ｃｍ2の電極
    面積あたり約０.０１ｍＡ〜約１.０ｍＡの範囲で、反復
    されるサイクルの電流が通過し得る；および （iii）該第１および第２のリザーバと動作可能に接触
    する第１および第２のセンサー素子、ここで、各センサ
    ー素子は、該リザーバにおいて生成された過酸化水素と
    電気化学的に反応して検出可能な信号を提供し得る；を
    備える、工程； （ｂ）該第１のリザーバ中にミリモル未満の濃度の該分
    析物を得るために、該生物学的系から該第１のリザーバ
    中に該分析物を抽出する工程、ここで、該抽出する工程
    は、該逆イオン浸透システムを使用して実施される； （ｃ）工程（ｂ）において抽出された該分析物を、該分
    析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
    工程； （ｄ）工程（ｃ）において生成された過酸化水素を、該
    過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
    じる該第１のセンサー素子を用いて検出する工程； （ｅ）工程（ｄ）において生じた信号を測定する工程； （ｆ）工程（ｅ）において得られた測定値を、該生物学
    的系における該分析物の濃度と相関付ける工程； （ｇ）該第２のリザーバ中にミリモル未満の濃度の該分
    析物を得るために、該生物学的系から該第２のリザーバ
    中に該分析物を抽出する工程、ここで、該抽出する工程
    は、該逆イオン浸透システムを使用して実施される； （ｈ）工程（ｇ）において抽出された該分析物を、該分
    析物と反応して過酸化水素を生成する酵素と接触させる
    工程； （ｉ）工程（ｈ）において生成された過酸化水素を、該
    過酸化水素と電気化学的に反応して検出可能な信号を生
    じる該第２のセンサー素子を用いて検出する工程； （ｊ）工程（ｉ）において生じた信号を測定する工程； （ｋ）工程（ｊ）において得られた測定値を、該生物学
    的系における該分析物の濃度と相関付ける工程；および （ｌ）（ｉ）工程（ｂ）〜（ｅ）を、（ii）工程（ｇ）
    〜（ｊ）と交互に継続的に実施し、そして工程（ｆ）お
    よび（ｋ）を周期的に実施して、該生物学的系における
    該分析物の濃度をモニターする工程；を包含する、方
    法。
  49. 【請求項４９】 前記生物学的系が哺乳動物被験体であ
    る、請求項４８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記分析物が、約０.１ミリモル〜約
    ２００ミリモルの範囲である濃度で、前記生物学的系に
    存在する、請求項４８に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記分析物がグルコースであり、そし
    て前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項４
    ８に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記各センサー素子が、検出電極、対
    電極、および参照電極を備える、請求項４８に記載の方
    法。
  53. 【請求項５３】 前記各イオン浸透電極が、対電極とし
    ても作用し得る２モード電極であり、そして前記各セン
    サー素子が検出電極および参照電極を備える、請求項４
    ８に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記生物学的系が皮膚を含み、そして
    該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工程
    が、微小針で皮膚を刺穿することによって皮膚の透過性
    を亢進させることをさらに含む、請求項４８に記載の方
    法。
  55. 【請求項５５】 前記生物学系が皮膚表面を有し、そし
    て該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記工
    程が、微小針で刺穿することによって皮膚の透過性を亢
    進させることをさらに包含する、請求項１に記載のサン
    プリングシステム。
  56. 【請求項５６】 前記生物学的系が皮膚表面を有し、そ
    して該生物学的系からリザーバへ分析物を抽出する前記
    工程が、微小針で刺穿することによって皮膚の透過性を
    亢進させることをさらに包含する、請求項１５に記載の
    サンプリングシステム。
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