CN105122047A - pH计 - Google Patents

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Abstract

由复合材料并任选地使用微制造技术制得的伏安传感器能够检测10微升以下的样品体积中的分析物。

Description

pH计
发明背景
技术领域
本发明提供改良的分析物传感器，其能够精确地测量分析物浓度，包括但不限于水合氢离子浓度或pH。本发明一般而言涉及分析化学领域，具体地涉及pH测量技术。
相关公开描述
样品中分析物浓度例如pH的测量受限于可得到的样品体积。大多数可商业获得的pH电极需要至少毫升体积的样品。可得到极少的包括工作电极(“传感器”)、参考电极和反电极的被宣传为能够测量少到0.5微升样品体积的pH的专用型玻璃探针，并且那些很昂贵(例如，ThermoScientificOrion9810BN)。但是，针对小样品体积设计的玻璃探针呈现出诸多挑战。
一个挑战在于探针在样品中的定位。适宜的探针放置需要确保探针的玻璃膜和参考结与样品之间的充分接触。玻璃探针的球根形使这个挑战尤其困难。相似地，当使用玻璃探针时，因为对于小体积的半固体样品，探针形状还可导致不充分的样品接触，所以半固体样品，例如来自于组织活检的样品，可能需要相对于液体样品而言更大的体积。另一个挑战在于由于盐或其它材料(“质量”)从探针中的电极转移到样品中而污染样品的可能性。随着样品体积减少，对于任何探针，此类质量转移的效果增加。另一个挑战是样品蒸发，因为在小体积样品中蒸发相对较大，所以蒸发效果可能难以监测。样品体积的损失可产生错误的结果。
更普遍地，玻璃探针只能每次测量一个样品。为了使利用玻璃探针需要测量分析物浓度的系统中的通量增高，必须增加所用的探针数量或减少每次测量所需的平均时间。因为利用玻璃电极的pH测量需要电位信号达到稳态(针对给定系统可利用算法定义)，所以减少测量时间本身就是一种有限的方法。然而，玻璃探针制造相对昂贵，为了重复使用，在样品之间必须清洗它们以减少交叉污染的机会，进一步妨碍了pH测量中的高样品通量。污垢，是漂移和误差的来源，因为含有蛋白质、糖或与玻璃相互作用的其它成分的样品可弄脏探针，对玻璃探针也尤其成为问题。玻璃探针需要经常维护以消除或减少污垢并确保准确性，也需要经常再校准。这些操作增加了损坏的风险，其只在小体积样品所必要的小范围中增加。
大多数可商业获得的pH电极以呈基本上球形的玻璃膜为特征。对于“组合电极”，参考结也提供在位于玻璃膜附近的电极体内。在所有情况下，必须将所有组合电极浸到足以覆盖参考结的深度，除了在复杂设计中之外不可将参考结与玻璃膜共面安置。另一个限制来源于参考电极的液体结。参考电极的适当运转取决于分析物与内参考溶液之间通过多孔结(例如玻璃料)的流体连通。在通常使用条件下，允许少量内参考溶液通过多孔结进入分析物。此流动旨在防止分析物进入内参考溶液中，可导致参考电位漂移。但是，在极少量样品中，内参考溶液进入分析物改变了分析物的组成并可负面地影响测量。
传统玻璃pH探针具有工作电极(WE)，其为一种由对氢离子敏感的易碎的、掺杂的玻璃膜制成的离子-选择性电极。pH-响应性玻璃膜为此类探针中的主要的分析物传感元件并因此称为“工作”电极。样品溶液中的氢离子结合到玻璃膜外部，进而引起膜内表面电位的改变。对照传统的参考电极(RE)例如基于银/氯化银的电极的恒电位，测量此电位变化。然后，通过在校准曲线上绘制差异使电位差与pH值相关。通过多步法产生校准曲线，进而使用者对各种已知的缓冲标准绘制电位变化。传统的pH计基于此原理。
RE在测量准确度中发挥着关键作用。高度稳定的电极电位是必要的。这通常利用氧化还原系统实现，其中所有的活性组分维持在恒定的浓度下。在一个典型的银/氯化银RE中，将经氯化物处理的银线浸在浓氯化钾(KC1)溶液中。该KC1溶液通过多孔玻璃料与分析物流体连通和电连通。此液体结产生对内KC1溶液的可能污染，可改变电极电位，导致测量的漂移。其它缺点包括内电解质泄漏，以及由于液体结内部干燥或沉淀而堵塞的倾向。
已经进行多种尝试来改善RE的稳定性。参见，例如，Bakker,Electroanalysis1999,11,788；TBlaz,等,Analyst,2005,130,637；Kakikuchi等,Anal.Chem.2007,79,7187；Cicmil等,Electroanalysis,2011,23,1881；美国专利7,628,901；美国专利申请2009/0283404；以及Chang,等,Electroanalysis,2012,24。这些尝试旨在为电位测量系统提供稳定的RE。
本发明提供传感器，传感器部件，以及它们的制造及使用的方法，尤其用于检测分析物浓度的伏安法或安培法，其不仅能够测量小体积样品中的分析物浓度也对所有样品体积提供改善的性能。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供具有基本上平坦的传感表面的传感器，在该传感表面上所有传感元件彼此共面放置。这些配置允许甚至小体积的样品接触所有传感元件，例如以传感表面与另一个固体表面之间捕获的液膜形式。任选地，传感元件可位于相对表面上，捕获液体。样品因毛细管作用而保持在由传感器形成的空隙内而不利用样品容器。以此方式，样品大小不再取决于传感器大小，而取决于由传感器与互补表面形成的空隙的尺寸。作为一个实例，通过调节由12-mm直径的平坦传感器和另一个12-mm直径的圆柱形成的空隙的大小，可形成具有10微升或更少体积的均一液膜。其次，因为灵敏度主要由传感器表面积而非样品体积决定，所以测量灵敏度不会随样品体积减少而降低。的确，可制得与用传统玻璃探针可能的传感器表面积相比显著更大的传感器表面积以允许检测低分析物浓度。因此，本发明的一些实施方案提供能够精确地容纳小样品体积的系统，以及具有促进与互补的固体表面形成小空隙的平面几何结构的传感器，包括传感元件位于该界定空间的一侧或两侧上的布置。
在一些实施方案中，本发明提供用于测量微升级液体样品(例如，约10μL或更少)中分析物浓度的装置及方法，其中通过表面张力将样品固持在两个铁砧之间，每个铁砧包括样品放置(或接触)的容置区域。一个或两个铁砧在它们中嵌入与具有样品润湿的容置面积的铁砧的表面导电接触的分析物传感器的一个或多个电极。在一些实施方案中，容置区域由未被分析物润湿的表面环绕的分析物润湿的表面界定，其中分析物润湿的表面包括传感元件。在一些实施方案中，通过将电极部件涂覆或印刷在适宜基材上制造传感器的一个或多个电极，此类基材包括固体、多孔、和/或柔性材料。
在一些实施方案中，本发明提供能够对多个微升样品进行多通道分析物浓度测量的装置，每个样品通过表面张力固持在形成传感器的两个铁砧表面之间，其中跨此类传感器的阵列进行单伏安扫描。在一些实施方案中，用于对通过表面张力容置的多个微升液体样品进行分析物浓度测量的装置包括：用于通过表面张力将多个微升样品容置在多组铁砧的相对的近端之间的器件，其中每组铁砧提供功能性传感器，所述铁砧任选地呈基本上平行的、间隔关系；用于向铁砧提供电流的器件；用于固持铁砧呈阵列的器件；用于进行传感器的伏安扫描的器件；以及连接到传感器以接收通过其传送的信号并在其上进行分析物浓度测量值的器件，其中利用多于一个的传感器和多于一个的用于接收信号并在其上进行分析物浓度测量的器件，同时在多于一个的传感器上进行分析物浓度测量。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于测量样品中分析物浓度的分析物传感器，其包括：一起形成分析物传感器的第一铁砧和第二铁砧，其中所述铁砧通过能够调节铁砧之间间隔的器件彼此机械耦连以使置于所述铁砧中一个的表面上的液体样品可与另一个铁砧的表面接触，从而通过分析物建立两个铁砧之间的导电接触，并维持在该位置足以利用伏安扫描进行分析物测量的时间段。
在其它实施方案中，本发明提供用于制造用于本发明传感器的电极部件的方法和材料。在一些实施方案中，本发明材料为用于例如工作电极中的氧化还原-活性分析物-敏感性材料(RAM)。在其它实施方案中，材料为包括与其共价连接的此类RAMS的聚合物。在一些实施方案中，这些材料为适合于掺入可用于基于印刷的制作方法的印刷油墨中的RAMS。
在本发明的一些实施方案中，材料为通过离子性液体、导电材料，包括但不限于碳，以及聚合物，包括但不限于聚偏二氟乙烯(PVDF)形成的复合物，其用于形成电极例如参考电极与待测量其中分析物浓度的样品之间的结。本发明的方法包括用于制备并纯化本发明的RAMS、聚合物、及复合物的方法。
此外，在一些实施中，本发明提供电极和电极部件以及它们的制造及使用的方法。根据本发明的各种实施方案，这些电极和电极部件可用在用于测量微升级样品中分析物浓度的微型化传感器中。在一些实施方案中，电极和电极部件用作普遍采用的传感器的替代件以提供更好的性能和/或降低维护成本。本发明的方法包括用于通过借助于各种涂覆法、印刷法、微制造法、和光刻法将传感材料沉积在适宜基材上制造微型化传感器和微型化电极的方法。
在一些实施方案中，本发明提供使用复合物的参考电极，该复合物包括至少一种室温离子性液体(RTIL)、碳同素异形体、以及将RTIL和碳同素异形体组合成导电固体基质的聚合材料。所得的固体基质用作包括内参考系统例如浸于KC1溶液中的Ag/AgCl的RE的部件，其中导电固体基质将KC1溶液与分析物分开。或者，导电固体基质用作不含有内溶液的RE的部件。在任一个实施方案中，RE可与WE和反电极(CE)的各种组合联合用在伏安分析中。
在功能方面，导电固体基质用作具有特征电极电位的恒定化学环境与分析物之间的障壁。该固体基质导电并且基本上不可渗透除了其中的质子之外的分析物。导电固体基质被称为导电分析物障壁(CAB)。CAB的区别特征为其通过RTIL组分的质子渗透性以及通过碳组分的导电性。在一些实施方案中，CAB与接触浓KC1溶液的传统Ag/AgCl氧化还原对联用。在其它实施方案中，CAB直接接触固体Ag/AgCl氧化还原对。根据本发明，可供选择的参考电极系统例如饱和甘汞或铜/硫酸铜系统也产生可行的RE。
在各种实施方案中，CAB包括RTIL、与RTIL可混合或可部分混合的聚合物、以及细碎的碳同素异形体例如石墨粉或碳纳米管。这些成分通过与聚合物的熔体或溶液混合，然后通过冷却或通过蒸发去除溶剂进行固化来制成复合物。使所得固体成型以适合(例如)管开口，然后用Ag/AgCl/KCl组分填充管。在其它实施方案中，熔体或溶液用于填充多孔结构，例如玻璃、陶瓷、或惰性微孔材料例如纤维素。固化后，使多孔基质如上所述成型并组装。其它实施方案包括利用多孔碳结构来支撑RTIL的熔体或溶液并支撑聚合物，其中多孔碳结构替代上述细碎的碳同素异形体以促进导电性。在其它实施方案中，将RTIL及碳同素异形体掺入多部分反应性聚合物系统例如环氧树脂或聚氨酯的一种或多种前体中。合并反应性前体引发聚合。当反应完全时，得到基本上均一的聚合物基质，其被RTIL和碳组分赋予导电性。在其它实施方案中，包含反应性官能团的RTIL用于连接到主体聚合物上，或者进行聚合或共聚以形成导电的大分子类似物。取决于RTIL衍生物及其大分子等效物的选择，使用先前实施方案中所述的技术以形成CAB。例如，具有良好机械强度的大分子RTIL或其共聚物可用于形成呈所需形状的CAB，但在其它实施方案中，具有良好的电化学性质的软或易碎的大分子RTIL通过.多孔基质加强。使用大分子RTIL的优点在于降低RTIL部分在分析物中的损失，其是不适合的，因为影响其稳定性的CAB中局部RTIL浓度的可能性变化，以及分析物尤其小体积分析物的可能性污染。
在其它实施方案中，CAB包括RTIL、可混合或可部分混合的聚合物、以及碳同素异形体或碳多孔支撑。CAB中另一个组分为饱和或过饱和浓度的AgCl，其通过在与其它组分混合前将AgCl加入RTIL得到。然后，使此CAB与以经氯化物处理的银表面形式的Ag/AgCl接触。AgCl溶于RTIL组分以及继而CAB中的浓度确保在经氯化物处理的银处的电极电位保持恒定。在以上所有实施方案中，RTIL为单一RTIL或RTIL的组合。
在其它实施方案中，CAB包括基于RTIL的聚阳离子型同族体的离子固体。
在其它实施方案中，CAB包括聚阳离子和聚阴离子的混合物。
在以下及附图中更详细地描述本发明的这些及其它方面以及实施方案。
附图说明
为了便于理解得到本发明的上述及其它特征及优点的方式，以上简述的本发明的更具体说明将参照在附图中阐述的其具体实施方案得到。应了解，这些图只是描述本发明的典型实施方案因此不应被视为限制其范围，将通过使用附图更具体并详细地描述并解释本发明。
图1显示了根据本发明的一个代表性实施方案的示例性伏安传感器装置的示意图。
图2显示了根据本发明的一个代表性实施方案的参考电极构造的示意图。
图3显示了表明根据本发明的代表性实施方案的三个参考电极的稳定性的图。
图4显示了表明根据本发明的一个代表性实施方案的每个电极在经历pH2-12阶梯试验后的平均电位的图。
图5显示了根据本发明的一个代表性实施方案的参考电极构造的示意图。
图6显示了表明根据本发明的一个代表性实施方案的通过直接将Ag/AgCl线直接嵌入复合塞参考结中的稳定电位的图。
图7显示了根据本发明的一个代表性实施方案的工作电极构造的示意图。
图8显示了根据本发明的一个代表性实施方案的pH-传感电极的示意图。
图9显示了根据本发明的一个代表性实施方案的pH传感器总成的示意图。
图10显示了根据本发明的代表性实施方案的相对工作电极放置的反电极和参考电极的示意图。
图11显示了表明利用本发明的电极总成及BDH品牌标准针对pH2、4、7、和10产生的校准数据的方波伏安图的图。
图12显示了表明相对于pH缓冲液绘制的来自图11的峰数据的图。
图13显示了表明利用本发明的pH传感器装置及商业获得的pH计测量的pH的对比的图。
图14-18显示了表明针对图13中每个缓冲液的方波伏安分析的叠加图的图。
图19显示了表明来自图14-18的峰值数据的图。
图20显示了根据本发明的一个代表性实施方案的单孔pH传感装置的示意图。
图21显示了根据本发明的一个代表性实施方案的pH传感装置的示意图。
具体实施方式
本发明提供优于本领域中目前已知那些的化合物、组合物、方法、电极、电极部件、以及传感器，包括固态分析物传感器。为了便于理解本发明的益处，提供以下定义以方便读者。
定义
除非上下文另外指出，在说明书和随附权利要求书中所用的单数形式“一种”、以及“所述的”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种粘合剂”包括只是单种粘合剂的组合物以及粘合剂的混合物的组合物。
“链烷基”指饱和的支链、直链或环状的烷基。常见的链烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等、丁基例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。
“链烯基”指通过从母体烯的单个碳原子去除一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状的烷基。该基团可绕双键呈顺式或反式构型。典型的链烯基包括，但不限于，乙烯基、丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-1-基、丁-l,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-l,3-二烯-1-基等。
“烷氧基”本身或作为另一个取代基的部分指基团-OR100，其中R100表示如文中定义的烷基。代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子去除一个氢原子得到的饱和或不饱和的、支链、直链或环状的单价烃基。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、等；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-1-基、丁-l,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-l,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烷基”特定地旨在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即，只具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键和三键的混合物的基团。当指特定的饱和水平时，使用词句“链烷基”、“链烯基”、以及“炔基”。词句“低级烷基”指包含1至8个碳原子的烷基。
“炔基”指通过从母炔烃的单个碳原子去除一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状的烷基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“芳基”指通过从母芳香族环系统的单个碳原子去除一个氢原子得到的单价芳香族烃基。典型的芳基包括，但不限于，衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、□、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不对称苯并二茚(indacene)、对称苯并二茚、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛苯、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红呻(rubicene)、苯并菲、三萘等的基团。芳基可以为例如(C5-C14)芳基，包括但不限于(C5-C10)。示例性芳基包括环戊二烯基、苯基和萘基。
“芳基烷基”指与碳原子(典型地末端的或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被芳基替代的非环状烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。在意指特定的烷基部分时，使用命名芳基链烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。在优选的实施方案中，芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C6)并且芳基部分为(C5-C14)。示例性实施方案包括芳基烷基(C6-C13)，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C3)并且芳基部分为(C5-C10)。
“分析物”为存在于样品中的所关注的化学物种，利用包括工作电极的分析物传感器系统，其存在是可检测到的或其浓度是可测量的。
“分析物-敏感性材料”或“ASM”为一种在那些使用者-定义的应用-特定性容差内，对样品中分析物的存在或浓度敏感或基本上敏感的氧化还原-活性材料。对分析物“基本上敏感”用于意指在给定的应用所需的容差内敏感，那些容差由最终使用者定义。
“分析物-不敏感性材料”或“AIM”为一种对样品中分析物的存在或浓度不敏感或基本上不敏感的氧化还原-活性物质。对分析物“基本上不敏感”用于意指在给定应用所需的容差内不敏感，那些容差由最终使用者定义。
“分析物不敏感电极”(AIE)为参考电极的一个特定情况，其中电流部分取决于独立于样品组成中的物种包括但不限于分析物的存在或浓度(除了支持电解质的最低阈值)的氧化还原过程。AIE用于提供不随时间或样品组成变化并因此可用作WE响应可对比的内标或‘零点’的响应。参见PCT公开号2010/104962，在此通过引用并入。AIE包括与导电基材电接触的一种或多种RAM、伪参考电极(PRE，如下定义)、以及将RAM以及通常PRE安置于与分析物溶液隔离但电连通和流体连通的恒定化学环境中的器件。AIE的导电基材及RAM在本文中可被称为“内工作电极”或“IWE”。在本文中使用时，根据上下文，AIE可指集成功能单元(IWE，恒定化学环境，以及PRE)或IWE或仅指IWE的基质材料组分。在本发明的上下文中，恒定化学环境为缓冲材料，其对抗水合氢离子或氢氧根离子即pH的变化以使RAM输出稳定的可再现的伏安信号。缓冲溶液为恒定化学环境的最简单形式。本发明的ASM精确地响应于缓冲溶液的配制。此特征导致缓冲溶液的慎重使用以产生比传统参考电极例如Ag/AgCl/KCl甚至更稳定的信号。以下详述为了产生恒定化学环境的材料的设计及实施。显著地，与AIM例如二茂铁联用的恒定化学环境克服了该化合物的两个不足，即：1)尽管与期望相反，其轻微地响应于分析物pH变化的倾向性；以及2)二茂铁以可用的伏安信号响应的有限的pH范围(约4或更高)。
“分析物传感装置”为一种传感器，一种用于测量来自传感器的信号的器件，以及任选地一种显示该信号的器件。pH计为一种分析物传感装置。因此，在一些实施方案中，分析物传感装置包括控制器/处理器单元，相关的程序和算法，以及探针。
“反电极”或“CE”，有时也被称为“辅助电极”，为一种在一些分析物传感器中使电流通过电化学电池以使电路完整所需的电极。CE用作电子的来源或槽并允许电流流过WE以发生氧化还原反应。为了避免在CE发生不期望的电化学氧化还原过程，其可干扰WE测量的信号，通常利用相对化学惰性的材料常用铂(Pt)但也常使用碳同素异形体制得CE。也可使用某些其它金属，尤其在苛刻环境下表现出稳定性的那些金属。实例包括，但不限于，金、不锈钢、钛、以及特种合金。
“同轴”指各种部件例如电极环绕其安置的共同轴。在一些实施方案中，“同轴”指同中心或近似同中心放置的部件的径向对称。在一些实施方案中，术语“同轴”指在外部同中心放置的一个或多个电极或外放置的电极部件；例如并不限于，当CE位于浸于分析物溶液中的传感器尖端的外环，WE位于尖端中间，以及RE介于CE与WE之间时，WE、CE、及RE同轴放置。参见PCT公开号2010/111531，在此通过引用并入。
与材料相关的“分散”或“缔合”，意指其溶于溶液中或者以胶体悬浮在气体、液体或固体中。该术语也涵盖其中材料共价键合至固体表面或固体组分的实施方案。该术语也涵盖其中材料作为掺杂剂掺入晶格中的实施方案。该术语也涵盖嵌入固体内的材料。
“电极”为探针的部件。
“伪参考电极”或“PRE”为电极种类中的一种电极，其电位根据它们的环境条件可预测地变化。一旦建立，此类相关性可用于针对已知条件计算电极电位，即使那些条件超出传统参考电极可应用的相对窄范围，例如非水性溶液或远离环境的温度。在那些情况中，它们在电化学试验的时间量程中提供合理的恒定电位，如需要，PRE的绝对电位可反校准到RE。伪参考电极通常不包括氧化还原对的两半部分。PRE的一个实例为银线(常用于非水性电化学)。最近，PRE已被用作AIE的部件。
“氧化还原-活性材料”为一种可被氧化和还原的化合物或组合物。“氧化还原活性”指那些过程中的任一者或两者。
“参考电极”(RE)为一种用于建立施用于WE的电位差的电极。传统RE具有某种固定的化学组成并因此具有固定的电化学电位，因此允许测量以已知的受控方式施用于WE的电位差。RE通常包括与具有固定的化学组成和离子强度的电解质接触的氧化还原对的两半部分。因为存在氧化还原对的两半部分并且所含的所有物种的组成是固定的，所以系统维持平衡，并且通过RE的电极-电解液界面的电位降(即，测量的电压)然后以热力学方式固定并且恒定。例如，常用RE系统为具有定义的恒定浓度的KC1的Ag|AgCl|KCl系统。两个半电池反应因此为：Ag++e-→Ag；以及AgCl+e-→Ag+Cl-。总电池反应因此为：AgCl→Ag++Cl-，对此给出Nernst平衡电位：E＝E0-(RT/F)*ln[Cl-]，其中E为测量的RE电位，E0为所有物种在单位活度下相对于标准氢电极Ag|AgCl对的标准电位(根据惯例，标准氢电极被定义为具有0.0V的电位)；并且R、T、及F分别为采用适宜单位的通用气体常数、温度、及法拉第常数。因此，此系统的电位仅取决于存在的Cl-离子的浓度(更严格地讲，活度)，如果将此固定，则提供稳定的固定电位。多种其它RE系统在本领域中是已知的。必要的是，RE的组成保持恒定，因此应该几乎没有电流通过RE(否则将发生电解并且RE的组成将改变)，使第三电极反电极(CE)的使用成为必要以使电路完整。但是，双电极配置可用于特定情况中，其中WE为具有通常小于100微米的至少一个维度的微电极。在此情况下，在WE通过的电流小，因此可使用具有RE的双电极电池，但不需要CE。
“探针”指包括多个电极的传感器。探针可包括，例如，工作电极、反电极和参考电极(传统参考电极或伪参考电极)。探针可包括，例如，工作电极、反电极和分析物-不敏感电极(IWE和PRE)。
“传感器”为响应于分析物的存在产生信号的一个电极或电极集合。
电极的“表面”指功能表面，即，表面的与分析物样品接触并发挥电学或电化学目的的那部分。它应该不包括例如，没有电流或电压通过的绝缘WE外壳。WE的表面为电极表面的检测电流或相对于RE的电位的与样品接触的部分。CE的表面指用于传递或接收朝向或来自WE的电流的与样品接触的部分。
“工作电极”或“WE”为在其发生用于检测所关注分析物的电化学过程的电极。在传感器中，工作电极可以对试验样品中的一种或多种分析物敏感，或者它可以用分析物敏感的物种/材料进行化学修饰。对研究的系统施加一些微扰后，测量工作电极的电化学响应。例如，微扰可以是对WE施加引起电子传递发生的电位差，然后，记录在WE处所得的电流随着施加电位变化而改变(伏安模式)。因为多种其它模式在本领域中是已知的，此操作模式的实例为阐述性并非穷举。本发明的WE包括ASM，其取决于样品溶液中的分析物(对pH计而言为氢离子；对其它分析物传感装置而言为其它分析物)浓度及施加的电位可以进行可逆的电化学氧化还原反应。例如，当样品溶液中存在高浓度的氢离子时，氧化还原反应在较低电位下发生。相反地，当样品溶液中存在低浓度的氢离子时，氧化还原反应在较高电位下发生。这些特征电位与样品溶液pH之间的关系随着ASM的化学特征而变化。算法将电位换算成pH值以提供确定未知样品pH的方法。
借助于以上定义，读者可更好地理解以下所述的本发明的各种方面和实施方案。
微型化分析物传感器
在第一个方面中，本发明提供微型化分析物传感器，其能够利用伏安传感器技术测量约10或更少微升的小样品体积中分析物浓度。在一个实施方案中，本发明提供用于测量溶液中的电解质的传感器技术，所述电解质包括，最显著地，但不限于，水合氢离子或pH。本发明提供的其它伏安传感器技术包括针对目前利用以各种规格和样品容置布置的传感器检测的特定分析物设计的传感器。
本发明也提供了分析物浓度测量装置，其中参考、传感器、及反电极以利于测量小样品体积中的分析物浓度的方式间隔开。在这些装置中，将各种传感器部件放于一对“铁砧”中，将样品置于(或接触)铁砧上进行测量。通过表面张力使样品固持在两个铁砧之间的适宜位置，每个铁砧包括具有放置(或以其它方式接触)了待测量样品的容置区域的表面。一个或通常两个铁砧在其中嵌入与具有样品润湿的容置区域的铁砧的表面导电接触的分析物传感器的一个或多个电极。在一些实施方案中，容置区域由促使样品在传感元件的表面上铺展的亲水性涂层界定。在一些实施方案中，传感器的一个或多个电极通过将电极部件印刷到适宜的导电基材上制造，所述导电基材包括，但不限于，碳同素异形体、贵金属、及导电聚合物。
在一些实施方案中，这些装置能够对多个微升级液体样品进行多通道分析物浓度测量，每个样品通过表面张力固持在一起形成传感器的两个铁砧之间，其中跨传感器的阵列进行单伏安分析。在一些实施方案中，用于对通过表面张力容置的多个液体样品进行分析物浓度测量的装置包括：用于通过表面张力将多个微升样品容置在多组铁砧的相对的近端之间的器件，其中每组铁砧提供功能性传感器，所述铁砧任选地呈基本上平行的、间隔关系；用于向铁砧提供电流的器件；用于以阵列形式固持铁砧的器件；用于进行传感器伏安分析的器件；以及与传感器连接的用于接收通过其传送的信号并在其上测量分析物浓度的器件，其中利用多于一个的电极和多于一个的用于接收信号并在其上测量分析物浓度的器件，同时在多于一个的传感器上进行分析物浓度测量。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于测量样品中的分析物浓度的分析物传感器，其包括：一起形成分析物传感器的第一铁砧和第二铁砧，其中所述铁砧通过能够调节铁砧之间距离的器件彼此机械耦合以使置于所述铁砧之一的表面上的液体样品可与另一个铁砧的表面接触，从而使两个铁砧处于导电接触，并维持在该位置足以利用伏安扫描进行分析物测量的时间段。
本发明的装置可采取此形式并任选地包括目前出售的用于对微升级样品进行光吸收度测量的装置的功能件，如美国专利号7,397,036、7,872,749、及8,189,199(也参见美国专利号7,623,225和8,223,338)中所概述，其中每个在此通过引用并入。本领域技术人员应认识到将本发明的pH测量技术与这些专利中所述的光吸收测量技术组合的显著好处。
伏安传感器技术
伏安传感器装置的作用机理独特地不同于玻璃pH探针，其产生电位信号。在一个伏安传感器中，在高度取决于样品pH(或其它分析物浓度)的方波伏安分析中，在使样品暴露于工作电极时发生的氧化还原反应产生峰值电压。pH与峰值电压存在的线性关系是高度可再现的。用于测量pH(以及其它分析物浓度)的伏安传感器装置在PCT公开号WO2010/111531、WO2010/118156、及2012/018632中有描述，其中每个在此通过引用并入。
本发明的微传感器在测量少样品体积中的分析物浓度时特别有效，因为对于伏安传感器装置，减少样品体积使与样品接触的传感器表面积与样品体积的比率增加。此比率增加导致更大部分的可用分析物与传感器表面接触。当更大部分的样品与传感器表面相互作用时，产生更多信号；此有益于检测和分析稀释的分析物样品。
本发明的伏安传感器装置可以为完全固态并具有可逆的化学表面。它们更耐污垢并不需要再校准。因此，该装置可组装有处于样品测量的准备状态的工厂校准的传感器。
伏安传感器装置具有三个主要部件：传感器或工作电极、参考电极、及反电极。在本发明的伏安微传感器装置中，这三个部件可以以便于精确地测量极少样品体积中的分析物浓度的方式空间放置。以下概括描述伏安传感器的电极，以及本发明提供的对它们的改良。
参考电极
在本发明的伏安传感器中，参考电极可为固态，液体填充的、或凝胶填充的。参考电极用于溶液中电解质(分析物)的测量值的标准化。典型的参考电极为银/氯化银参考电极。在本发明的一个示例性伏安传感器装置中，银/氯化银参考电极可如图1所示构造。
本发明的方法和材料包括可用于避免用传统参考电极观察到的多种常见问题的实施方案。更具体地讲，本发明通过提供新型的参考电极结解决导致漂移、堵塞、及盐泄漏的问题、目前所有类型的参考电极遇到的问题。
为了得到准确且精确的pH读数，参考电极需维持不随时间改变或漂移的稳定电位。在传统pH计及其它分析物传感器中观察到的漂移的起因主要是因为参考结。存在各种结，包括开塞、带轴塞、及多孔塞。这些结中每一个需要例常维护以防止参考电极弄脏、堵塞、或漂移。随着时间推移，当结变得堵塞或弄脏时，其直接地影响参考电极的电位稳定性及响应时间。关于当前参考电极结技术的另一个问题是参考电极中内溶液与样品中外分析物或其它组分的交叉污染。此不利于需要绝对地控制所测量样品的多种应用。为解决这些问题，本发明提供一种固体复合材料，其提供传统结的所有性能，但不会弄脏、堵塞、或泄漏。
在一些实施方案中，本发明提供一种传感器，其包括基本上如美国专利号7,628,901中所述制备的RE组合的伏安WE，在此通过引用并入。
在其它实施方案中，本发明提供了一种传感器，其包括与具有参考结的RE组合的伏安WE，该参考结为一种复合材料，其包括离子性液体(IL)，包括但不限于RTIL，导电材料、以及聚合物。具体地讲，在一些实施方案中，本发明提供展现出高度稳定电位的具有分析物接触表面的参考电极；其湿-干可逆，即，不会明显地改变它的物理或电化学特征，即使允许电极在常见的室内条件下干燥；耐受大范围的化学物；并且不需要传统的液体结参考电极常见的繁琐维护步骤。在各种实施方案中，本发明提供适合于伏安pH测量的参考电极，其在展现结构完整性、导电性、及质子选择性通过的基质材料中包括RTIL。
虽然任何适宜的离子性液体可用于本发明传感器中所用的RE中，但是适宜的IL包括室温离子性液体(RTIL)，其为在周围温度下以液态存在的有机盐。通常它们由庞大的不对称有机阳离子组成，例如1-烷基-3-甲基咪唑鎓、1-烷基吡啶鎓、N-甲基-N-烷基吡咯烷鎓及铵离子。典型的阴离子包括四氟硼酸根和六氟磷酸根。已制得了具有身为强大溶剂及电解质的常见属性的多种组合物。两种属性对于制得在RE中稳定的CAB是重要的。在一些实施方案中，IL为l-甲基-3-辛基咪唑鎓双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺。在另一个实施方案中，IL为1-甲基-1-丙基哌啶鎓双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺。两种IL可购自Iolitec(产品编号分别为IL-0099和IL-0045)。
各种导电材料可用作CAB的组分，包括但不限于碳、铜、及金。在一些实施方案中，导电材料为一种具有45微米粒径的石墨粉(可购自SigmaAldrich，产品编号496596)。各种疏水性聚合物可用作CAB的组分。在一些实施方案中，聚合物为聚偏二氟乙烯(PVDF，可购自SigmaAldrich，产品编号427152)。
因此，本发明提供固体复合材料，其包括IL、导电材料、及聚合物的此类混合物。在一些实施方案中，复合材料为PVDF、碳、及IL的混合物。复合材料的一些实施方案如下进行。
参考电极结复合材料和结的制备
将2g聚偏二氟乙烯(PVDF)粉末(Kynar721,Arkema)和250mg石墨粉充分地混合在一起。然后，将1.5gl-甲基-3-辛基咪唑鎓双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺加入PVDF/石墨混合物中并充分地混合。15分钟后，将该混合物加热到200℃达1小时以形成熔体。使该熔体冷却15分钟，然后从小瓶中移出。使塞子从复合盘冲压出并用作参考结。
具有参考结的参考电极的构造
提供了用于构造本发明的包括参考结的参考电极的两种方法。利用pH2、4、7、10、及12标准缓冲溶液，对每个参考电极进行测试以确定参考电位，结果与利用具有Agilent万用表的ColeParmer标准甘汞电极(SCE)得到的结果比较。
构造1
将复合塞安装于包括具有0.122”的内径(ID)的聚砜管的外壳的一端中。聚砜管的另一端打开到0.250”的ID并填充有参考溶液，该参考溶液由用AgNO3饱和并用2％羟乙基纤维素增稠的3MKC1溶液组成。将经氯化物处理的银线嵌入参考溶液中并利用聚四氟乙烯(PTFE)塞悬浮在适当位置。利用环氧粘合剂密封PTFE塞。非限制性的代表构造的示意图在表2中示出。
按照所述制得三种参考电极并相对于ColeParmerSCE进行测试。在pH2、4、7、10、12下，利用“pH阶梯”对每个参考电极测试。利用Agilent万用表测量电位。图3中提供的图表明在宽pH范围内三种参考电极的稳定性并表明复合塞允许Ag/AgCl氧化还原系统与外部分析物之间的离子连通。当在邻苯二甲酸盐缓冲液(pH4)中测试RE时，观察到小偏差。
进行了额外试验以表明在大约两天的干燥储存后电极的稳定性。三种新电极如上所述进行构造，并且在每天，每两周、及每周的基础上，在pH7缓冲液中对每一个进行测试。图4中显示的图表明每个电极在它经历如上所述的pH2-12阶梯测试后的平均电位。测试16天后，电极在干燥储存后保持基本上没有电位漂移，并且没有显示出响应时间的延迟。不同于传统参考电极，在干燥的参考结表面上没有观察到盐晶体，表明内参考电极中组分通过参考结。
构造2
构造本发明的第二参考电极以显示本发明如何消除对内填充溶液的需要，进而提供完全固态的参考电极。这通过将Ag/AgCl线直接地嵌入如上所述制得的复合塞参考结中来实现。Ag/AgCl盘也表现出运行良好。在这两个版本中，可利用适宜材料例如环氧树脂密封后端。图5显示了包括直接嵌入参考结中的线的构造。
制得这些参考电极中的两个并进行如上所述的阶梯测试。图6中所示结果表明，在没有补充内填充溶液的情况下，仍可通过将线直接嵌入参考结中实现稳定的电位。再次，注意到在pH4下类似的电位偏差。同样，相对于SCE的电位也从-49mV偏移到+100mV。
本领域的技术人员可从以上公开内容认识到可并入各种优化步骤和材料，包括提高塞子硬度和用于形成复合材料的混合物的均匀度的步骤。参见Cicmil等,Electroanalysis23(8):1881-1890；Shibata等,Analyt.Sci.26(11):1203-1206；以及美国专利号7,628,901；8,187,453；和8,227,293，其中每一个通过引用在此并入。
本领域的技术人员还可认识到这些参考电极可以制成任何大小，包括足以允许将它们置于在本发明的微型化传感器中形成传感器的铁砧之一中的小尺寸。此外，可利用本领域的微制造技术标准制得参考电极。
工作电极
本发明的伏安传感器的工作电极可由适宜的导电基材，例如碳或某些金属，或某些半导体构造。通过聚合包封、通过粘合或吸附、或通过其它方式用共价地附着于基材的分析物-传感材料涂覆此基材。在一些实施方案中，将氧化还原活性分析物传感材料共价地附着于基材表面。在其它实施方案中，分析物传感材料没有直接地附着于基材表面而是共价地附着于或以物理的方式包封在聚合或复合材料内，其继而附着于基材表面(共价地或通过粘合或吸附)。
在其它实施方案中，没有基材；反而，电极仅由聚合材料制得，该聚合材料包括共价地、通过聚合包封、通过粘合或吸收，或通过其它方式附着于聚合物基质以形成导电材料的此类传感化学物质(即，RAM)。
在这些实施方案中的任一个中，聚合材料可为PCT公开WO2012/018632中所述的任何材料。本发明也提供适合用于本发明的工作电极中的新颖聚合材料。在本发明提供的一些实施方案中，聚合材料为混合的二氧化硅-聚乙烯醇(PVA)，其可按照在此通过引用并入的Pirzada等,2012,Langmuir28:5834-5844中所述进行制备，RAM共价地附着于PVA，二氧化硅，或两者，或者RAM以物理的方式包封在由此类材料组成的纳米纤维中。在这些实施方案中的另一个中，具有包封在各个环糊精分子中的RAM分子的聚合环糊精单独使用或与另一种聚合物或材料混合使用。
更一般来讲，工作电极基材(如果存在，并且如果不存在，则包括分析物传感化学物质的材料)具有用于施加电流的电接触点。根据本发明的工作电极如图7中所示。
反电极
反电极提供电流以使样品与装置之间的电路完整并且必须导电。
微型化分析物传感器的电极配置
利用关于伏安传感器的电极的以上背景内容以及本发明提供的对它们的改进，本领域技术人员可更好地了解如何构造本发明的微型化分析物传感器的多个不同的实施方案。简单地讲，工作电极、参考电极、及反电极的空间布置可以以任何方式进行设计以提供这些部件与样品的同时接触，并且不需要浸入该样品中。具体地讲，通过毛细作用适宜地固持并铺展成薄膜的微升-级分析物样品足以遍及传感元件的活性表面。此特征继而提供多种新机会从而在环境和测试条件中测量分析物浓度，尤其pH，而利用目前玻璃电极不可接触到样品。
因此，本发明的伏安传感器技术用于多种应用中，其中玻璃电极只提供有限的应用或简直不能使用。例如，本发明提供用于样品的高通量pH(或其它分析物浓度)测量的方法，该样品包括生物样品例如血清、尿、血浆、细胞溶解物、以及类似液体。在这些方法的一些实施方案中，利用本发明提供及如下所述的用后即可丢弃的或可重复使用的多孔形式的传感器装置，应用机器人。
此外，本发明的实施允许利用极小传感器在线监测pH(或其它分析物浓度)。检测微升级等分液变化的能力直接改善测量的分辨率。此非常有益于在例如并不限于HPLC、LCMS、及其它色谱系统中使用。利用玻璃电极在线pH监测因尺寸限制、再校准要求、以及漂移相关的误差而具有有限的应用。此外，玻璃电极需要更大的样品体积以利用同一分析物组成同时包围传感膜和参考结。即使流径的其余部分已被设计成能够高分辨率分离，分辨率因电极附近不确定的混合模式而本质上不佳。本发明的伏安传感器，尤其完全固态的那些，不受限于这些限制。
本发明的微型化传感器也明显有益于诊断应用。本发明提供可用于以高流动性和可靠性在护理点测量pH(或其它分析物浓度)的装置。本发明也提供用后即可丢弃的一次性使用的传感器，其可以可靠地以最低的维护提供准确的结果。
例如，对可商业获得的无菌培养袋或其它容器中的细胞培养物或电解质的pH的监测可通过将本发明的一次性伏安传感器装置安装于此类容器中来实现。不同于玻璃探针，本发明的装置不易破裂，它们也不需要因参考电极的污垢或污染导致的漂移而必要的周期性再校准。另一个优点在于这些装置可为平的和/或柔性并因此易于固定到袋子或其它容器的内壁。可穿过袋子或其它容器的壁达到电连接，维持壁完整性，所以该装置可连接到所需电器。在一些实施方案中，本发明提供多-位置微升级伏安传感器装置，其能够对少于10微升的样品体积提供pH、电解质、或其它样品成分的准确结果。在各种实施方案中，在容器不存在下，施用于该装置的样品通过毛细作用、疏水容置、或微孔在空间上得以容置。
本发明的传感器装置利用事实：只需要传感器部件与分析物样品的表品接触就可得到测量值。分析物样品体积主要受制于包括传感元件的两个平面之间的空间。为此，提供装置，其中平面之间的空隙由机械或电机械器件精确地并可再现地调节，利用多种机理，包括但不限于齿条和齿轮、螺杆驱动的定位器、以及伺服电动机和相关电路，任选地利用光学或机械监测和反馈控制。毛细管力将液体样品固持在适当位置而不需要样品容器。一般来说，空隙越小，液体保持在两个润湿表面之间就越容易；这尤其有利于微升级分析物样品的保留及测量。
在一些实施方案中，样品在空间上受制于伏安传感器装置的两个以铁砧形式的相对件。在此实施方案中，受毛细管捕获的样品量取决于相对于相对的平面的样品表面张力。在所有情况中，假设分析物润湿所有传感元件：工作电极、参考电极、及反电极。分析物润湿的区域任选地由没有被分析物润湿的表面绕传感元件来限定。在各种实施方案中，分析物样品受限于相对的铁砧表面的疏水和亲水部分的面积、形状、以及布置。
在一些实施方案中，本发明提供疏水性材料增加与水性分析物样品的表面张力的用途，例如聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、其它氟化聚合物、聚砜、聚醚砜、聚苯硫醚、以及表现出良好化学耐受性且本身疏水的其它聚合物或共聚物。或者，可将疏水性涂层施用于电极表面以限定水性分析物样品润湿的区域。
在一个实施方案中，疏水性聚合物材料在形成用于分析物保留的毛细管空间的铁砧样结构的构造中也用作一个或多个传感元件的支撑。图8示意地图示了本发明的pH-传感电极。在此实例中，传感元件包括嵌于由先前列表中的疏水性聚合物材料形成的绝缘体中的圆柱形或环形电极。每个电极连有信号引线以捕获产生的信号。为捕获及在所有传感元件之间均匀地铺展液滴，优选此传感器总成的整体圆柱形。
在操作中，使传感器总成相对于类似尺寸的圆柱形放置以形成两个相对的平行表面，如图9所示。在图9的部分(a)中，使传感器总成置于开放位置。将分析物样品液滴放于下方的圆柱体上，如部分(b)中所示。然后，将传感器总成降到距离下方的圆柱体精确调整的距离以使分析物样品接触平面并填充因此形成的空隙，如图(c)所示。空隙大小决定填充空间并确保传感元件润湿所需的液体体积。利用直径约1cm的圆柱形传感器总成，不超过10微升的分析物足以可靠地产生pH测量值。更典型地，可使用5微升的样品尺寸。分析物体积的下限不仅由控制毛细管空间的机械精确度确定，也由分析物样品的性质和传感元件尤其工作电极的特征确定。例如，分析物中的水合氢离子量应高于某水平从而在伏安测量的过程中，该离子的浓度不应由于与分析物传感分子的氧化还原反应而受到明显影响。这种变化在典型的pH测量中最小，其中分析物体积与工作电极表面之间的比率非常大以至于在电极表面的氧化还原反应对分析物的组成几乎没有影响。相反地，在测量微升级样品中，与大块分析物的真实值相比，工作电极上的水合氢离子浓度与ASM部分的密度中任一者或两者可确定测量的pH值。根据这些考虑因素优化分析物体积的实际下限。
电极放置的各种其它实施方案具有类似功能。图10中提供的示意性配置显示了(a)相对于工作电极放置的反电极和参考电极；以及(b)相对于工作电极和参考电极放置的反电极。在两种情况中，将分析物样品放于下方平面上，然后使上方平面下降以形成毛细管空间，进而建立预先确定的分析物体积，润湿所有传感元件，因此得到能够pH测量的电连通。
利用图10中描述的配置(a)进行一系列试验以阐述本发明的特征。构造两个电极总成，其中上方总成包括工作电极，下方总成包括参考电极和反电极。将10微升的分析物样品分配于下方电极总成上，利用改进的显微镜载物台降低上方总成直到其接触分析物样品。摄像机用于核实在两个平面上的液体接触。利用BDH品牌标准，针对pH2、pH4、pH7、和pH10产生校准数据。将针对每个缓冲液的方波伏安图叠加在图11中(10微升样品大小)。
相对于pH缓冲液绘制来自图11的峰数据以提供图12中所示的结果。图显示了pH与10μL体积样品的方波伏安的峰值电压之间的线性关系。
在装置上测试三个10微升样品的pH并将结果与利用10mL样品的新近校准的MettlerToledoSevenEasyTM计对比。样品为橙汁(OJ)、小牛血清、以及G2低卡路里果汁喷趣酒。对比结果在图13中示出。
对BDH标准pH2、pH4、pH7、pH10、和pH12中的每一个重复三次，评价变化性。对于传感器的每个读数，使用新鲜的10微升缓冲液样品。借助于摄像机，将传感器放于每个测试点。图14-18显示了每个缓冲液的方波伏安分析的叠加图。
将图14-18中所有数据点绘制在一起，并示于图19中(显示了各个的数据点，而非平均数据)。数据显示了峰值电压呈线性并可再现。
本发明的微型化分析物传感器的其它实施方案采用微孔进行样品容置。在此实施方案中，样品体积要求由每个孔的大小确定。在一些实施方案中，使传感器定型以符合孔壁；这些壁的表面包括提供传感器化学的氧化还原活性材料。孔的底部至少部分地由参考电极形成。在一些实施方案中，疏水障壁用以促使样品容置于孔中。将反电极放于孔中以使电路完整(当样品存在时)。在一些实施方案中，将装置提供在多孔板中，允许高通量的pH测量，任选地借助于机器人。此模式常用于诊断或需要高通量分析的其它应用。在一些实施方案中，通风孔用以使盐溶液能够填充参考电极以确保参考结与参考盐溶液接触，即使它位于或接近参考溶液室的上表面。或者，使用凝胶填充的或固态参考电极替代液体填充的参考电极。图20显示了根据本发明的一个代表性实施方案，此装置的单孔实施方案。
传感器的制造
本发明的微型化分析物传感器的第三个实施方案通过将参考电极、反电极、及工作电极中的一个或多个“印刷”在适宜的基材表面上制得。基材可呈任何形状。在各种实施方案中，基材为导电性薄聚合材料或柔性基材。在一些实施方案中，疏水性涂层材料用以界定样品施用区域。薄平面电路以类似于用于制造电路板的方式构造。在一些实施方案中，将由聚偏二氟乙烯(PVDF)、室温离子性流体(RTIL)、及导电材料例如碳组成的复合物用于印刷或涂覆在提前印刷在基材上的银/氯化银或其它电极材料上以形成参考电极。将包括分析物-特异性氧化还原活性材料的导电聚合物或涂层溶液印刷在靠近印刷的参考电极的基材上以产生传感器表面。靠近的第三个印刷电极或附着的电极用作反电极。下图显示了此装置的一些实施方案。传感器的大小(包括任选的疏水障壁)可为，例如并不限于，约2.5毫米的直径。可构造在同一基材上具有多个传感器的设计，包括，但不限于，与可商业获得的多孔板的多孔布局匹配的模式。传感器元件的示例性配置在图21中示出。
用于制造其它类型的传感器的制造方法可根据本发明轻易地改变以制造本发明的电极和传感器。参见，例如，美国专利号5,676,820、5,942,103、6,063,259、6,468,785、6,878,255、和6,893,552；PCT公开WO2011/031463；Windmiller等,2012,Chem.Comm.48:6794；Kagie等,2008,Electroanalysis20:1610；Chuang等,2010,Analyst135:1230；及Wang等,2005,LabonaChip5:226，其中每个通过引用在此并入。
本发明提供适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的各种RAM。以下实施例描述这种RAM的合成。
实施例
实施例1
根据如下式I提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
将1,5-二氯蒽醌(20gm,0.072mol)在乙二醇(300mL)中搅拌。将氢氧化钾小球(11.8gm,85％,0.179mol)加入该混合物中。在120℃下搅拌该反应物。并且约2小时后，形成暗红色溶液。再持续加热16小时。冷却后，将反应混合物加入水(800mL)中并使其在室温下静置过夜。通过过滤分离出已分开的固体并干燥。将干燥的固体在二乙醚(500mL)中搅拌过夜，溶解大部分未反应的原料醌。通过过滤分离出不溶物并干燥以得到11.1gm粗产物。将该粗产物在甲醇与二氯甲烷的混合物(50mL10％甲醇在二氯甲烷中)中搅拌并通过过滤分离出不溶物，得到4.4gm固体。使其从正丁醇中重结晶两次以得到2.0gm(8.3％)呈深黄色针状物的1,5-双-(2-羟乙基)-蒽醌。
实施例2
根据如下式II提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
将1-氯蒽醌(17.5gm,0.072mol)和粉状氢氧化钾(5.9gm85％,0.09mol)的混合物在1,3-丙二醇(200mL)中搅拌。将该混合物在120℃下搅拌24小时。冷却后，将棕色溶液倾入水(500mL)中并在静置过夜后，通过过滤分离出固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。将干燥的固体溶于二氯甲烷(600mL)中并滤出不溶物。将滤液在硫酸镁上干燥，过滤然后减压下蒸发以得到棕色固体。将5gm粗制的棕色固体样品溶于二氯甲烷(20mL)中并将此溶液放于硅胶柱顶部。利用二氯甲烷作为洗脱液来洗脱未反应的1-氯蒽醌。通过将溶剂变为在二氯甲烷溶液中的5％甲醇来洗脱l-(2-羟丙基)蒽醌。汇集包括产物的馏分并在减压下蒸发以得到固体。使其从2-丙醇中重结晶得到2.5gml-(2-羟丙基)蒽醌。
实施例3
根据如下式III提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
在90℃下，将1-氯蒽醌(15gm,0.062mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(105gm1.0mol)的混合物搅拌16小时。将热溶液倾入水(500mL)中并通过过滤分离出固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。使干燥的固体从2-丙醇(300mL)中重结晶以得到14.0gm呈红色固体的产物。
实施例4
根据如下式IV提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
在120℃下，将1,5-二氯蒽醌(15gm,0.054mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(150gm1.43mol)的混合物搅拌4小时。将热溶液倾入含有浓盐酸(110mL)的水(500mL)中并通过过滤分离出分开的固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。使干燥的固体从正丁醇(500mL)中重结晶以得到19.8gm呈紫色固体的产物。
实施例5
根据如下式V提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
在120℃下，将1-氯蒽醌(18gm,0.074mol)和甲氨基乙醇(155gm,2.06mol)的混合物搅拌5小时。将热溶液倾入含有浓硫酸(90gm)的水(700mL)中。搅拌15分钟后，通过过滤分离出分开的固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。所得物为18gm呈紫色颗粒状固体的产物。
实施例6
根据如下式VI提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
在120℃下，将1,5-二氯蒽醌(15gm,0.054mol)和甲氨基乙醇(150gm2.0mol)的混合物搅拌4小时。将冷却的溶液倾入含有浓硫酸(85gm)的水(600mL)中。搅拌15分钟后，通过过滤分离出分开的固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。所得物为18.5gm呈紫色固体的产物。
实施例7
根据如下式VII提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
在120℃下，将1-氯蒽醌(15gm,0.062mol)和1,3-二氨基丙烷(91.9gm1.24mol)的混合物搅拌1小时。将热溶液冷却到室温，使产物结晶。通过过滤分离出结晶固体。利用水冲洗滤饼并空气干燥。所得物为10.5gm呈深紫色固体的产物。
实施例8
根据如下式VIII提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
将l-(N-甲基-N-2-羟乙基)氨基蒽醌(0.569gm,2.02X10-3mol)和二异丙基乙胺(0.261gm,2.02X10-3mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在冰上搅拌，同时缓慢地添加在二氯甲烷(5mL)中的丙烯酰氯(0.200gm,2.2X10-3mol)。添加完全后，将该溶液在室温下搅拌过夜。利用5％碳酸钠(50mL)冲洗溶液，然后在碳酸镁上干燥。过滤后，减压下移除二氯甲烷以定量收率得到产物。
实施例9
根据如下式IX提供的反应式合成适合用于印刷油墨及涂层调配物以用于传感器制造的RAM：
将蒽醌-2-水合硫酸钠(5.0gm)在氯化亚砜(25mL)中搅拌，同时添加二甲基甲酰胺(1.0mL)。使所得混合物在70℃下加热2小时以得到溶液。冷却后，在搅拌下，将所得稀浆液倾倒于冰上，直到氯化亚砜分解。将分离的固体萃取到二氯甲烷(300mL)中。使该溶液在硫酸镁上干燥。过滤后，减压下移除二氯甲烷以得到呈米白色颗粒状固体的磺酰氯，产量为4.5gm。
以上实施例中RAM的每一个与涂层材料例如导电油墨联用，该涂层材料包含对RAM具有反应性的官能团。涂层材料与RAM组合以达到共价附连，然后将涂层材料施用到具有适宜的电连接的基材以传送RAM产生的信号。或者，首先将导电材料涂覆到基材上，然后与RAM反应。其它步骤组合用于达到各种表面性质。在所有情况中，完成的涂层的表面包括由配制、反应条件、以及涂覆施用方法确定的RAM的浓度。

Claims (10)

1.一种用于测量微升级液体样品中的分析物的浓度的装置，其中通过表面张力将样品固持在两个铁砧之间，每个铁砧包括所述样品放置(或接触)的容置区域，其中一个或两个铁砧在其中嵌入与具有所述样品润湿的容置面积的铁砧的表面导电接触的分析物传感器的一个或多个电极。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述容置区域由便于所述样品粘合到所述铁砧的表面的涂层界定。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述传感器的一个或多个电极通过将所述电极部件印刷在聚合膜或玻璃上制造。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述装置能够对多个小样品体积进行多-通道分析物浓度测量，每个样品通过表面张力固持在形成传感器的两个铁砧表面之间，其中跨所述传感器的阵列进行单伏安扫描。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述装置包括：用于通过表面张力将多个微升样品容置在多组铁砧的相对的近端之间的器件，其中每组铁砧提供功能性传感器，所述铁砧任选地呈基本上平行的、间隔关系；用于向所述铁砧提供电流的器件；用于以阵列形式固持所述铁砧的器件；用于进行所述传感器的伏安扫描的器件；以及与所述传感器连接的用以接收通过它们传送的信号并在其上测量分析物浓度的器件，其中利用多于一个的传感器和多于一个的用于接收信号并在其上测量分析物浓度的器件，同时在多于一个的传感器上进行分析物浓度测量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述装置包括：一起形成所述分析物传感器的第一铁砧和第二铁砧，其中所述铁砧通过能够调节铁砧之间距离的器件彼此机械耦合以使置于所述铁砧之一的表面上的液体样品可与另一个铁砧的表面接触，从而使所述两个铁砧处于导电接触，并维持在该位置足以利用伏安扫描进行分析物测量的时间段。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述装置包括工作电极，其包括含有氧化还原活性材料的聚合材料。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述聚合材料是由聚乙烯醇及二氧化硅组成。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述装置包括参考电极，其具有由离子性液体、导电材料、及聚合物所形成的复合物组成的参考结。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的装置，其中所述多个小样品体积中的每一个包括具有10或更少微升的单独体积。
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