ITMI950056A1 - Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide - Google Patents
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Abstract
Oggetto della presente invenzione è un nuovo processo concernente la produzione di 10-oxo-10, 11-diidro-5H-dibenz (b, f) azepin-5-carbossiammide VI a partire da 10-metossi-5H-dibenz (b, f) azepina IV mediante carbamoilazione diretta tramite acido isocianico generato estemporaneamente da cianati e acidi e successiva idrolisi acida dell'etere enolico. Viene altresì descritto un procedimento alternativo per ottenere VI a partire da IV, facendo precedere la reazione di idrolisi a quella di carbamoilazione. In questo caso l'agente carbamoilante è il clorosulfonilisocianato.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI 10-0X0-10 , 11-DIIDR0-5H-DIBENZ(b , f ) azepin-5— CARBOSSIAMMIDE"
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di 10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carbossianmide (IV) , nota anche con il nome generico di oxcarbazepina, succedaneo della carbamazepina , a partire da 10-metossi-5H-dibenz(b,f )azepina IV mediante carbamoilazione diretta tramite acido isocianico generato estemporaneamente da cianati e acidi e successiva idrolisi acida dell'etere enolico, secondo lo schema A:
SCHEMA A
Alternativamente, secondo un ulteriore oggetto dell'invenzione, è possibile effettuare la reazione di idrolisi prima della carbarroilazione, secondo lo schema B:
SCHEMA B
La sintesi chimica della oxcarbazepina non é immediata, tanto é vero che numerose vie alternative, molto diverse le une dalle altre, sono state percorse a tutt'oggi. Le principali sono riassunte negli schemi seguenti.
SCHEMA C; ossidazione della carbamazepina VII a 10, 11 ossiranderivato VIII e trasposizione di quest’ultimo a oxcarbazepina VI (brevetto tedesco 2.246.842 e brevetto svizzero 633271)
I limiti principali di questo processo consistano anzitutto nell'uso, come reagente, della carbamazepina che, essendo già essa un prodotto finito, é costosa; inoltre, la reazione di epossidazìone
avviene oon rese scarse, stante la sensibilità del substrato, usando epossidanti comuni come l'acido peracetico, oppure richiede notevoli eccessi di reagenti costosi come l'acido 3 cloroper benzoico. Nel processo di epossidazione si formano sottoprodotti pericolosi. La reazione di trasposizione epossido - > chetane avviene con quantità imponenti di catalizzatori costosi, é delicata producendosi numerosi sottoprodotti, porta ad un grezzo che richiede attente purificazioni con basse rese.
SCHEMA D: nitrazione della 5 ciano 5H dibenz (b,f) azepina (IX, N cianoiminostilbene) sulla posizione 10 (X) , seguita da riduzione del gruppo nitro ad ammino e contemporanea idrolisi dell'enammina a chetone, ottenendo la 10-oxo-10 , 11-diidro-5-ciano-5H-dibenz(b,f) azepina (IX) che viene idrolizzata a oxcarbazepina VI {EP-A-0 028 028) .
I limiti di questo precesso consistono anzitutto nel prodotto di partenza IX che può essere ottenuto, secondo EP-A-0029409 o dalla carbamazepina VII , prodotto costoso, o dalla 5H-dibenz-(b,f) azepina (imnostilbene I) mediante reazione col cloruro di cianogeno, gas tossico di non facile manipolazione:
SCHEMA E
Inoltre la nitrazione dà rese accettabili solo se condotta con agenti nitrenti come N203 o N204 non semplici da usare. Infine l'idrolisi del gruppo ciano richiede preferibilmente l'impiego di complessi del BF3, costosi e di impiego non semplice per via della loro aggressività. La resa complessiva del processo é bassa.
SCHEMA F: idrolisi del 10 cloro-5H-dibenz(b,f )azepin carbossiammide con acido solforico concentrato, a dare direttamente oxcarbazepina (brevetto svizzero 642950) .
In realtà la reazione di idrolisi é lentissima e largamente incompleta alla temperatura indicata, mentre un innalzamento anche lieve della temperatura stessa porta a demolizione.
Inoltre la preparazione di XII richiede l'uso del gas tossico fosgene sulla 10-cloro-5H-dibenz(b,f )azepina (XIII) oppure prevede come reagente di partenza la carbamazepina VII secondo lo Schema G e G' :
SCHEM G'
Mentre lo schema G comporta un gran numero di passaggi, lo svantaggio dello schema G' risiede nel costo elevato del materiale di partenza VII.
SCHEMA H
Reazione di carbamoilazione del 10 metossiminostilbene IV mediante fosgenazione seguita da ammonolisi del clorocarbonilderivato XVI e idrolisi dell'etere vinilico V (brevetto tedesco 2 011 087)
Il più grave limite a questo processo é l'impiego del fosgene, gas tossico soggetto a regolamentazioni molto restrittive.
Si é ora sorprendentemente trovato che la reazione di carbamoilazione nel 10 metossiminostilbene IV avviene con ottime rese e in un unico passaggio da IV a V (schema A) , mediante acido isocianico generato estemporaneamente da cianati metallici e acidi. Inoltre il carbamoilderivato V può non essere isolato ed essere idrolizzato con acidi minerali acquosi direttamente nell'ambiente di reazione dando oxcarbazepina grezza che mediante una sola cristallizzazione fornisce un prodotto di eccellente purezza. Il fatto é tanto più sorprendente perché questo tipo di carbamoilazione non procede su tutti i substrati; infatti si era dapprima tentata sul 10 chetoiminodibenzile V bis, ottenuto per idrolisi dall'etere enolico IV, senza alcun risultato, neppure in traoce. Si é successivamente constatata la scarsississima reattività di V bis in queste condizioni, tanto é vero che esso reagisce solo con clorosulfcnilisocianato, il più reattivo degli isocianati conosciuti (schema B) .
Il processo riveste notevole interesse sia per la facile accessibilità e manovrabilità dei reagenti impiegati, sia perché il 10 metossiminostilbene IV può essere ottenuto con rese praticamente quantitative a partire da iminostilbene I secondo il procedimento indicato nello schema K.
SCHEMA K
Questo procedimento é descritto nel brevetto belga 597793 e nel brevetto USA Re 27622. Diversamente da quanto affermato in EP-A-0 028 028, il procedimento é lineare e facilmente riproducibile e, se correttamente applicato, porta ad ottime rese.
Secondo l’invenzione, il 10 metossiminostilbene IV viene fatto reagire in presenza di un cianato alcalino o alcalino-terroso preferibilmente di sodio o di potassio, in quantità equimolare o in leggero eccesso, in un solvente organico non protico, come un idrocarburo aromatico o un solvente clorurato ad esempio toluene benzene, clorobenzene, diclorometano, cloroformio, 1,2 dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, trielina, a temperatura tra 20 e 60°C.
Alla miscela si aggiunge una quantità, equimolare al cianato, di un acido minerale come acido solforico 98%, acido cloridrico o bromidrico anidri o le loro soluzioni in acido acetico, oppure acido acetico, formico, monocloroacetico, manobromoacetico, dicloroacetico, tricloroa
cetico, propionico, 2 cloropropionico. Possono accelerare la reazione quantità catalitiche di acqua o alcoli.
Si agita velocemente alcune ore, fino a coupletamento della reazione di carbamoilazione, si diluisce con acqua, si separano le fasi e si concentra la fase organica; il residuo viene idrolizzato mediante acido minerale diluito come cloridrico, bromidrico o solforico a riflusso. Il prodotto solido grezzo viene separato su buckner o per centrifugazione, lavato e ricristallizzato da solventi come l'acetone, il metanolo il diossano la dimetilformammide , la dimetilacetammide, il cicloesanone, il metilcellosolve, l'etilcellosolve, il butilcellosolve , anche in miscela con acqua.
Alternativamente si può ottenere la 10-oxo-10 , 11-diidro-5H-dibenz(b,f )azepin-5-carbossiammide VI a partire dalla 10-metossi-5H-dibenz(b,f )azepina secondo lo schema B.
Il gruppo enoletere del composto IV viene idrolizzato a chetone con acidi minerali diluiti come acido cloridrico bromidrico o solforico al 10%. La 10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz(b,f )azepina V bis viene poi carbamoilata oon clorosulfcnilisocianato in solventi clorurati anidri come cloroformio o diclorometano o altri.
Dopo idrolisi con acqua e ghiaccio del gruppo clorosulfenile e ricristallizzazione da uno dei solventi sopra indicati per lo schema A, si ottiene il prodotto VI con buon grado di purezza.
L'invenzione è illustrata in maggior dettaglio negli esempi seguenti.
ESEMPIO 1
10-oxo-10 , 11-diidro-5H-dibenz (b ,f )azepin-5-carbossiamnide
G 22,3 (0,1 moli) di 10-metossi-5H-dibenz(b,f )azepina preparato secondo US pat. Re 27622 vengono sciolti in toluene ml 150.
Si aggiunge potassio cianato g 8,92 (0,11 moli) e acido solforico 96% g 10,8 (0,11 moli) . Si scalda tra 40° e 50° C agitando bene e si tiene 24 ore. Quando un controllo analitico rivela che il prodotto di partenza é < 2% si cola acqua ml 50, si agita e si separano le fasi. La fase organica é evaporata sotto vuoto a secchezza e ripresa con acido solforico 10% ml 100. Si porta a riflusso per 2 - 3 ore, si raffredda a temperatura ambiente e si raccoglie su buckner, lavando con acqua. Si ricristallizza da dimetilacetammide ml 50 filtrando con carbone e lavando il precipitato sul filtro con acetone. Si essicca sotto vuoto. Il prodotto si identifica mediante spettroscopia IR, NMR e di massa. Resa g 15,5 p.f. 222° C
ESEMPIO 2
Come esempio 1 usando quantità equimolari di acido trioloroacetico invece di acido solforico la reazione dura 48 ore. Si ricristallizza da cicloesanone.
Resa g 14 ,3 p.f. 222° C
ESEMPIO 3
Come esempio 2, operando in diclorometano a riflusso invece che in toluene.
Resa g 14,8 p.f. 221° C
ESEMPIO 4
Come esempio 1 sostituendo l'acido solforico con una quantità equimolare di acido cloridrico anidro sciolto in acido acetico e operando in cloroformio cane solvente.
Resa g 16,2 p.f . 222° C
ESEMPIO 5
Come esempio 2 operando in solvente cloroformio e ricristallizzando da etilcellosolve.
Resa g 15 p.f. 222° C
ESEMPIO 6
Come esempio 1, usando una quantità equimolare di sodio cianato invece di potassio cianato.
Resa g 16,5 p.f. 221°C
ESEMPIO 7
Come esempio 6, usando acido monocloroacetico invece di acido solforico, in quantità equimolari e idrolizzando con acido cloridrico 2 N.
Resa g 11,5 p.f. 223° C
ESEMPIO 8
Come esempio 7, operando in cloroformio e ricristallizando da etilcellosolve.
Resa g 12,7 p.f. 222°C
ESEMPIO 9
Come esempio 6, usando acido tricloro acetico equimolare invece di acido solforico, solvente cloroformio e 0,5 ml di acqua aggiunta. La reazione dura 4 ore. Si ricristallizza da dimetilformammide e acqua 2 ÷ 1.
Resa g 13,5 p.f . 223° C
ESEMPIO 10
Come esempio 9, usando acido dicloro acetico equimolare all 'acido tricloroacetico e ricristallizzando da metanolo.
Resa g 14,8 p.f. 224° C
ESEMPIO 11
10-oxo-10 , 11-diidro-5H-dibenz (b ,f )azepina
10-metossi-5H-dibenz(b,f )azepina g 22,3 vengono scaldati a riflusso con acido cloridrico 2N 100 ml per 2 ore. Il residuo gommoso viene estratto con cloroformio ml 50 50, gli estratti riuniti vengono lavati con acqua e portati a secco sotto vuoto. Si riprende con alcool etilico ml 200, si tratta con carbone g 2 per 1 h a riflusso e si filtra. Si porta a secco sotto vuoto, riprendendo alla fine con toluene ml 50 50 e strippando bene. Si tiene come residuo.
Resa g 20
ESEMPIO 12
10-oxo-10 , 11-diidro-5H-dibenz (b , f )azepin-5-carbossiammide
Il residuo dell 'esempio 11 viene ripreso con cloroformio ml 200 e in questa soluzione, mantenuta sempre sotto i 25° C, si cola, proteggendo l'ambiente dall'umidità, clorosulfonilisocianato g 15,8 (0,11 moli) sciolto in cloroformio ml 50. Si agita a temperatura ambiente per una notte, si versa in ghiaccio tritato g 200 e si agita bene altre 24 ore. Si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con cloroformio ml 20 20 e si portano a secco sotto vuoto tutti gli estratti riuniti. Si riprende con acetone a caldo e si raccoglie un prodotto grezzo che, ricristallizzato da diossano, dà una resa di g 8,5 di prodotto di buona qualità.
p.f. 220° - 222° C.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 10-oxo-10 , 11-diidro-5H-dibenz(b,f )azepin-5-carbossiammide di formula VI (VI) che comprende: a) la reazione di 10-metossi-5H-dibenz(b,f )azepina di formula IV (IV) con cianati alcalini o alcalino-terrosi in presenza di acidi; b) l'idrolisi acida dell'intermedio V ottenuto in a) (V) 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che gli acidi impiegati nello stadio a) sono scelti fra acido solforico 98%, acidi cloridrico o bromidrico anidri, eventualmente in soluzione di acido acetico glaciale, acidi formico, acetico, mono-, di-, o trioloroacetico, monobromoacetico, propionico o 2 cloropropionico. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la reazione a) viene effettuata in un solvente scelto fra idrocarburo aromatico e/o clorurato. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui il solvente è scelto fra benzene, toluene, clorobenzene, diclorometano, cloroformio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, trielina. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la reazione è effettuata in presenza di quantità catalitiche di acqua o alcoli. 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che l'idrolisi finale avviene con acidi minerali diluiti. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui gli acidi sono acidocloridrico, bromidrico o solforico al 10%. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il prodotto finale è cristallizzato da solventi scelti tra acetone, metanolo, diossano, dimetilformammide, dimetilacetammide, cicloesanone, metilcellosolve, etilcellosolve, butilcellosolve, anche in miscela con acqua. 9. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che l'intermedio V è sottoposto direttamente all'idrolisi acida senza essere isolato. 10. Procedimento per la preparazione di oxcarbazepina che comprende: a) l'idrolisi acida di 10-metossi-5H-dibenz(b,f)azepina IV; b) la reazione dell'intermedio ottenuto in a) con clorosulfonilisocianato in solventi clorurati seguita da idrolisi in ambiente acquoso. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che l'idrolisi acida dello stadio a) avviene mediante riscaldamento in presenza di acido cloridrico, bromidrico o solforico al 10% in peso. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10 o 11, caratterizzato dal fatto che il solvente in cui avviene la reazione con clorosulfonilisocianato è scelto tra diclorometano, cloroformio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano. 13. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 10 a 12, caratterizzato dal fatto che il prodotto finale è cristallizzato dagli stessi solventi della rivendicazione 8.
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