PL163544B1 - Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo [b,f] azepiny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo [b,f] azepiny PL PLInfo
- Publication number
- PL163544B1 PL163544B1 PL90287346A PL28734690A PL163544B1 PL 163544 B1 PL163544 B1 PL 163544B1 PL 90287346 A PL90287346 A PL 90287346A PL 28734690 A PL28734690 A PL 28734690A PL 163544 B1 PL163544 B1 PL 163544B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azepine
- formula
- reaction
- dibenzo
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- APJYHXJGXDPGBA-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=CC=C21 APJYHXJGXDPGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 10
- GJQPCWOPFSPTOM-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 GJQPCWOPFSPTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- PQUKRBJYJQALMD-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)N=C1CC=CC(=C1)C=CC1=CC=CC=C1)(Cl)Cl Chemical compound ClC(C(=O)N=C1CC=CC(=C1)C=CC1=CC=CC=C1)(Cl)Cl PQUKRBJYJQALMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDUUENFQVLPVCO-UHFFFAOYSA-N N#CN=C1CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound N#CN=C1CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 RDUUENFQVLPVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N chloro cyanate Chemical compound ClOC#N SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 hexane Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- DWBPIWPCOSHWCK-UHFFFAOYSA-M silver cyanate Chemical class [Ag+].[O-]C#N DWBPIWPCOSHWCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H- dwubenzo[b,f] azepiny o wzorze 1 przez chlo- rokarbonylowanie 5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 2 i amonolize tak otrzymanej 5- chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3, znamienny tym, ze reakcje chloro- karbonylowania prowadzi sie chloromrów- czanem trójchlorometylu, w temperaturze 60- 140°C, w apolarnym aromatycznym rozpusz- czalniku, a amonolize 5-chlorokarbonylo-5H- dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3 prowadzi sie gazowym amoniakiem w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrebniania i oczyszczania zwiazku o wzorze 3 i bez rozkladania ukladu reakcyjnego. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 1 na drodze chlorokarbonylowania 5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 2 i amonolizy otrzymanego produktu.
5-karbamoiIo-5H-dwubenzo[b,f]azepinę (znaną pod nazwą handlową carbamazepine) można wytwarzać różnymi sposobami bezpośrednio z 5H-dwubenzo[b,f]azepiny (znanej pod nazwą iminostilben) lub z 10,11-dihydro-5H-dwubenzo[b,f]azepiny (znanej pod nazwą iminodwubenzyl) przez chlorokarbonylowanie grupy iminowej fosgenem i następną amonolizę chlorokarbonyloiminostilbenu, otrzymanego po bromowaniu i dehydrobromowaniu. Bromowanie można prowadzić wolnym bromem (jak opisano w polskim opisie patentowym nr 64 802, w opisie opublikowanego zgłoszenia patentowego RFN nr 2 238 904, w opisie patentowym NRD nr 133052) lub
1,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiną (brytyjski opis patentowy nr 1 245 506).
Bromowanie wolnym bromem w skali przemysłowej jest bardzo niebezpieczne, a dodatkowe trudności sprawia operowanie wydzielającym się w dużych ilościach bromowodorem. Gdy zamiast bromu stosuje się 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoinę, znacznie wzrastają koszty wytwarzania, a ponadto ten środek bromujący łatwo ulega rozkładowi.
163 544
W obu wymienionych sposobach chlorokarbonylowanie iminodwubenzylu prowadzi się za pomocą fosgenu co jest bardzo niebezpieczne, jak opisano niżej. Wytwarzanie 5-karbamoilo-5Hdwubenzo[ b,f]azepiny wymaga wieloetapowego procesu i dlatego potrzebna j'est do tego znaczna ilość aparatury.
Sposoby bezpośredniego wytwarzania carbamazepiny z iminostilbenu można podzielić na kilka klas, zgodnie z rodzajem stosowanych procesów.
Do pierwszej klasy tych sposobów należą te, w których iminostilben chlorokarabonyluje się fosgenem lub roztworem fosgenu w toluenie, po czym tak otrzymany chlorokarbonyloiminostilben poddaje się amonolizie (opis patentowy St.Zjedn.Am. nr 2948718, polski opis patentowy nr 89708, opis patentowy NRD nr 126329). Najważniejsza wada tych sposobów polega na tym, że chlorokarbonylowanie prowadzi się za pomocą fosgenu.
Wiadomo, że fosgen jest substancją wysoce toksyczną o niskiej temperaturze wrzenia (8°C). Aby przeprowadzić reakcję, fosgen należy stosować w dużym nadmiarze (5-7-krotnym), a operowanie takimi dużymi ilościami fosgenu jest trudne (zwłaszcza w warunkach skali przemyłowej) i wymaga specjalnych środków zabezpieczających. Dalszą wadą tych sposobów jest to, że oczyszczanie i wyodrębnianie chlorokarbonyloiminostilbenu utworzonego w reakcji chlorokarbonylowania można prowadzić z wielkimi stratami, a rozkład mieszaniny reakcyjnej jest bardzo niebezpieczny z punktu widzenia ochrony środowiska i bezpieczeństwa, ponieważ ciągle jeszcze zawiera ona fosgen.
W wymienionych opisach patentowych opisano różne sposoby amonolizy. W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 2 948 718 etanolowy roztwór chlorokarbonyloiminostilbenu ogrzewa się w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wprowadzając do układu pęcherzyki gazowego amoniaku. Zgodnie z doświadczeniem twórców niniejszego wynalazku, użycie polarnego rozpuszczalnika nie jest korzystne do prowadzenia amonolizy, gdyż rozpuszczalniki te dobrze rozpuszczają produkt reakcji nawet w niskiej temperaturze, zmniejszając tym samym wydajność.
Według opisu patentowego NRD nr 126 329, amonolizę prowadzi się w dwóch fazach (wodnej i nierozpuszczalnej w wodzie). Zgodnie z próbami przeprowadzonymi przez twórców niniejszego wynalazku przy takim sposobie amonolizy znacznie wzrasta czas reakcji i nie jest on korzystny również z punktu widzenia wydajności i jakości produktu. Gdy reakcję prowadzi się na skalę przemysłową, właściwe rozdzielenie dwóch faz jest także trudne.
W polskim opisie patentowym nr 89 708 opisano sposób amonolizy, w którym reakcję prowadzi się w dwóch fazach pod ciśnieniem za pomocą roztworu amoniaku. Sposób ten ma te same wady co opisane wyżej, a ponadto reakcję trzeba do końca prowadzić w reaktorze ciśnieniowym.
Drugą klasę reakcji reprezentują procesy, w których tworzenie grupy aminokarbonylowej prowadzi się bez poddawania iminostilbenu reakcji z fosgenem.
Zgodnie z opublikowanym opisem zgłoszenia patentowego RFN nr 2 307 174, iminostilben poddaje się reakcji z acyloizocyjanianami, po czym otrzymuje się carbamazepinę na drodze alkalicznej hydrolizy N-acylokarbamoiloiminostilbenu. Reakcja z acyloizocyjanianami jest odwracalna i przebiega do końca w określonym zakresie temperatury. Gdy temperatura jest zbyt wysoka, (reakcja jest wysoce egzotermiczna), przeważa reakcja rozkładu. To samo dotyczy hydrolizy. Inną ważną wadą tego sposobu jest to, że wytwarzanie stosowanych jako związki wyjściowe acyloizocyjanianów jest drogie w skali przemysłowej, a można je wytwarzać np. poddając chlorki acylu reakcji z cyjanianami srebra.
Zgodnie z japońskim opisem Kokai nr 7 733 686 5-trójchloroacetyloiminostilben poddaje się reakcji z amoniakiem. Wadą tego sposobu jest to, że odzyskiwaniu i oczyszczaniu 5- trójchloroacetyloiminostilbenu towarzyszą duże straty, a amonoliza związku do carbamazepiny wymaga, jak zilustrowano w przykładach, aż 4 dni.
Trzecia klasa sposobów obejmuje te procesy, w których carbamazepinę wytwarza się przez alkaliczną hydrolizę 5-/S-metyloizokarbamoilo/-iminostilbenu (belgijski opis patentowy nr 845 363). Wytwarzanie 5-/S-metyloizokarbamoilo/iminostilbenu opisano w tym samym belgijskim opisie patentowym. Postępując zgodnie z tym sposobem, iminostilben można przekształcić w sześciu etapach w carbamazepinę. Proces ten można prowadzić w skali przemysłowej z dużymi stratami, jest on bardzo kosztowny i wymaga licznej aparatury.
W czwartej klasie sposobów, iminostilben poddaje się reakcji z chlorocyjanem, a carbamaze4
163 544 pinę wytwarza się, traktując tak otrzymany 5-cyjanoiminostilben nadtlenkiem wodoru (europejski opis patentowy nr 29-4409). Chlorocyjan jest wysoce toksyczną, niskowrzącą cieczą (jest gazem w temperaturze pokojowej). Ponieważ reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C z nadmiarem chlorocyjanu, należy unikać jego przecieku do środowiska. Rozwiązano to, wymrażając chlorocyjan w temperaturze 20°C, co wymaga specjalnego wyposażenia. Dalszą wadą tego sposobu jest długi czas, konieczny do przereagowania zarówno iminostilbenu z chlorocyjanem jak i 5cyjanoiminostilbenu z nadtlenkiem wodoru (odpowiednio, 1 dzień i 15 godzin).
Podsumowując powyższe sposoby można stwierdzić, że carbamazepinę wytwarza się wielostopniowo, wyodrębniając produkt pośredni i stosując wysoce toksyczne, niskowrzące lub drogie związki wyjściowe.
Celem wynalazku było wyeliminowanie wad powyższych sposobów i opracowanie prostszego sposobu, łatwiejszego i bezpieczniejszego do przeprowadzenia w skali przemysłowej i nieszkodliwego dla środowiska.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że cel ten można osiągnąć, gdy 5H-dwubenzo[b,f]azepinę o wzorze 2 chlorokarbonyluje się chloromrówczanem trójchlorometylu stosowanym w 20-70% nadmiarze w temperaturze 60-140°C w węglowodorach aromatycznych, chlorowcowanych lub alkilowanych węglowodorach aromatycznych lub w ich mieszaninie, po czym prowadzi się amonolizę bez wyodrębniania i oczyszczania otrzymanej 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3, w tym samym naczyniu reakcyjnym bez rozkładania układu, przez wprowadzanie gazowego amoniaku w temperaturze 50-90°C.
W znanych sposobach chlorokarbonyloiminostilben wytwarzano, stosując duży nadmiar fosgenu lub roztwór fosgenu w toluenie. Nieoczekiwanie obecnie stwierdzono, że jeśli do wytwarzania chlorokarbonyloiminostilbenu stosować chloromrówczan trójchlorometylu, to jest dwufosgen, który można wytwarzać łatwo i tanio na skalę przemysłową, wówczas konwersja przebiega do końca nawet wtedy, gdy dwufosgen stosuje się w niewielkim (30-50%) nadmiarze. Dwufosgen jest szczególnie przydatny, gdyż ma on wysoką temperturę wrzenia (około 20°C pod ciśnieniem 13,33.102 Pa) i łatwo nim operować. Dalszą zaletą z punktu widzenia ekonomii procesu i ochrony środowiska jest to, że tylko niewielka ilość fosgenu opuszcza układ i łatwo jest ją zaabsorbować w roztworach alkalicznych.
Nieoczekiwanie także stwierdzono, że w warunkach powyższej reakcji powstaje chlorokarbonyloiminostilben o tak dużej czystości, że nie ma potrzeby wyodrębniania go i oczyszczania, i przez jego bezpośrednią amonolizę można wytwarzać carbamazepinę o wysokiej czystości. W znanych sposobach, ten związek pośredni zawsze musi być wyodrębniany, co powoduje znaczne straty. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 1 przez chlorokarbonylowanie 5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 2 i amonolizę tak otrzymanej 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3, polegający na tym, że reakcję chlorokarbonylowania prowadzi się chloromrówczanem trójchlorometylu, stosowanego w nadmiarze molowym 20-70%, w temperaturze 60-140°C, w apolarnych rozpuszczalnikach aromatycznych, a amonilizę 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3 prowadzi się gazowym amoniakiem w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania i oczyszczania związku o wzorze 3 i bez rozkładania układu.
W korzystnej postaci sposobu według wynalazku, roztwór dwufosgenu w toluenie lub benzenie wkrapla się do roztworu iminostilbenu w apolarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w toluenie lub benzenie, w temperaturze 60-110°C w ciągu 30-60 minut, po czym przez mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50-90°C w ciągu 1-3 godzin przepuszcza się pęcherzyki gazowego amoniaku. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, sączy, przemywa węglowodorem alifatycznym lub cykloalifatycznym, np. heksanem, i wodą, i wreszcie suszy.
Jako rozpuszczalniki iminostilbenu można stosować aromatyczne, chlorowcowane lub alkilowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, ksylen, toluen, ich izomery, chlorobenzen, lub ich mieszaniny. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen.
Do prowadzenia reakcji chlorokarbonylowania szczególnie przydatne są apolarne rozpuszczalniki aromatyczne, np. toluen i benzen, gdyż w temperaturze reakcji rozpuszczają one całą ilość chlorokarbonyloiminostilbenu, podczas gdy cała ilość carbamazepiny utworzona w czasie reakcji wytrąca się z roztworu w temperaturze pokojowej.
163 544 5
Kolejną zaletą jest to, że toluen lub benzen rozpuszcza zanieczyszczenia, powstające w trakcie reakcji.
Rozpuszczalnik można w znany sposób zawracać do reakcji.
Chlorokarbonylowanie prowadzi się w temperaturze 60-140°C, korzystnie 80-90°C.
Amonolizę prowadzi się w temperaturze 50-90°C, korzystnie w temperaturze 70-80°C, stosując gazowy amoniak w 3-5 molowym nadmiarze. Gdy w reakcji stosuje się odpowiednio zdyspergowany gazowy amoniak, czas reakcji można skrócić do 1-3 godzin. Nadmiar amoniaku opuszczający układ korzystnie zawraca się do obiegu.
Wyodrębnianie 5-karbamoilo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny korzystnie prowadzi się, ochładzając mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, oczyszczając ją korzystnie za pomocą alifatycznych lub cykloalifatycznych węglowodorów o 5-8 atomach węgla lub ich mieszaninie i następnie przemywając wodą.
Realizując sposób według wynalazku, z jednej strony można uniknąć strat, a z drugiej nie jest konieczne rozkładanie układu zawierającego fosgen, co stanowi zaletę z punktu widzenia ochrony środowiska i bezpieczeństwa.
Reakcje chlorokarbonylowania i amonolizy można prowadzić w tym samym naczyniu, co upraszcza realizację sposobu w skali przemysłowej i zmniejsza koszty inwestycyjne.
Podsumowując, można stwierdzić, że sposobem według wynalazku można wytwarzać carbamazepine znacznie prościej, bezpieczniej i ekonomiczniej, w jednym naczyniu reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania i oczyszczania półproduktu.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, nie stanowiące jego ograniczenia.
Przykład I. Do 1250 ml toluenu dodano 96,5 g (0,5 mola) iminostilbenu i roztwór ogrzano do temperatury 90°C. Do roztworu, mieszając, w ciągu 30-40 minut wkroplono 45,5 ml (0,375 mola) dwufosgenu rozpuszczonego w 50 ml toluenu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano w ciągu 30 minut we wrzeniu, w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono do temperatury 70°C.
Następnie przez układ w ciągu 2 godzin, przy intensywnym mieszaniu, przepuszczano 3-4 moli gazowego amoniaku w postaci pęcherzyków. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono ciało stałe, przemyto je 2 X 150 ml heksanu, następnie 2 X 500 ml wody, i wreszcie wysuszono. Otrzymano 106,1 g produktu (wydajność 90,1%) topniejącego w temperaturze 190-191°C.
Przykład II. Do 1450 ml benzenu dodano 96,5 g (0,5 mola) iminostilbenu i roztwór utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Do roztworu, w warunkach mieszania, w ciągu 30-40 minut wkroplono 39,5 ml (0,325 mola) dwufosgenu rozpuszczonego w 50 ml benzenu. Po skończeniu dodawania roztwór ogrzewano w ciągu 60 minut we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzono do temperatury 65-70°C.
Następnie, podczas intensywnego mieszania, w ciągu 3 godzin przez układ przepuszczono około 3-4 moli gazowego amoniaku w postaci pęcherzyków. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono stały produkt, przemyto go 2 X 150 ml eteru naftowego, potem 2 X 500 ml wody, i wreszcie wysuszono. Otrzymane J 09,5 gproduktu (wydajność 93%) topniejącego w temperaturze 188-190°C.
Przykład III. Do 1000ml mieszaniny izomerycznych ksylenów dodano 96,5g (0,5 mola) iminostilbenu i roztwór ogrzano do temperatury 120°C. Do roztworu, w trakcie intensywnego mieszania, w ciągu 20-30 minut wkroplono 51,6ml (0,425mola) dwufosgenu rozpuszczonego w 50 ml ksylenu. Po zakończeniu wkraplania roztwór utrzymywano w tej samej temperaturze w ciągu 20 minut, po czym ochłodzono do temperatury 70°C.
Następnie, w trakcie intensywnego mieszania, w ciągu 3 godzin przepuszczono 3-4 moli gazowego amoniaku w postaci pęcherzyków. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono stały produkt, przemyto go 2 X 250ml cykloheksanu, po czym 2 X 500ml wody, i wreszcie wysuszono, otrzymując 106,1 g(wydajność 90,1%) produktu topniejącego w temperaturze 190-191°C.
Przykład IV. Do 1400ml chlorobenzenu dodano 96,5g(0,5 mola) iminostilbenu i roztwór ogi zano do temperatury 100°C. Do roztworu, w warunkach intensywnego mieszania, wkroplono w
163 544 ciągu 30 minut 51,6 ml (0,425 mola) dwufosgenu rozpuszczonego w 50 ml chlorobenzenu. Po zakończeniu wkraplania roztwór ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 120°C, po czym ochłodzono go do temperatury 65-70°C.
Następnie przez układ, w trakcie intensywnego mieszania, w ciągu 3 godzin przepuszczono 3-4 moli gazowego amoniaku w postaci pęcherzyków. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono stały produkt, przemyto go 2 X 150 ml heptanu 2 X 500 ml wody, i wreszcie wysuszono, otrzymując 106,1 g produktu (wydajność 86,3%) topniejącego w temperaturze 187-189°C.
nh2
Wzór 1
Wzór 2
T c=o
Cl
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 1 przez chlorokarbonylowanie 5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 2 i amonolizę tak otrzymanej 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3, znamienny tym, że reakcję chlorokarbonylowania prowadzi się chloromrówczanem trójchlorometylu, w temperaturze 60-140°C, w apolarnym aromatycznym rozpuszczalniku, a amonolizę 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny o wzorze 3 prowadzi się gazowym amoniakiem w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania i oczyszczania związku o wzorze 3 i bez rozkładania układu reakcyjnego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik reakcji chlorokarbonylowania stosuje się węglowodory aromatyczne, chlorowcowane lub alkilowane węglowodory lub ich mieszaniny, takie jak benzen, toluen, izomery ksylenu, chlorobenzen, korzystnie toluen.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji chlorokarbonylowania stosuje się chloromrówczan trójchlorometylu w 20-70% nadmiarze molowym.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję chlorokarbonylowania prowadzi się w temperaturze 60-140°C, korzystnie 80-90°C.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że amonolizę 5-chlorokarbonylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny prowadzi się bez wyodrębniania i oczyszczania tego związku, w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez rozkładania układu reakcyjnego, wprowadzając gazowy amoniak w temperaturze 50-90°C, korzytnie 70-80°C.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że amonolizę prowadzi się za pomocą gazowego amoniaku stosowanego w 3-5-krotnym nadmiarze molowym, zawracając do obiegu nadmiaru gazowego amoniaku opuszczającego układ.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że 5-karbamoilo-5H-dwubenzo[b,f]azepinę o wzorze 1 wyodrębnia się, ochładzając mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i oczyszczając produkt przez zawieszenie w alifatycznym lub cykloalifatycznym węglowodorze o 5-8 atomach węgla lub w ich mieszaninie i następuje przemycie wodą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895322A HU206321B (en) | 1989-10-16 | 1989-10-16 | Improved process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz/b:f/azepine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163544B1 true PL163544B1 (pl) | 1994-04-29 |
Family
ID=10970086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287346A PL163544B1 (pl) | 1989-10-16 | 1990-10-16 | Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo [b,f] azepiny PL PL |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0423679B1 (pl) |
| JP (1) | JPH03145472A (pl) |
| KR (1) | KR910007886A (pl) |
| DE (1) | DE59005519D1 (pl) |
| HU (1) | HU206321B (pl) |
| IL (1) | IL96026A0 (pl) |
| PL (1) | PL163544B1 (pl) |
| RU (1) | RU1836352C (pl) |
| YU (1) | YU47379B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
| DE69911572T2 (de) * | 1999-02-08 | 2004-07-01 | Max India Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin |
| US6506784B1 (en) | 1999-07-01 | 2003-01-14 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides |
| US6409988B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-06-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands |
| US6518266B1 (en) | 1999-07-22 | 2003-02-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals | 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides |
| CA2452588C (en) | 2003-12-08 | 2015-05-19 | Shire Pharmaceutical Development Inc. | Methods for the treatment of bipolar disorder using carbamazepine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2948718A (en) * | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| NL137275C (pl) | 1969-01-06 | |||
| DE2238904A1 (de) | 1971-08-13 | 1973-02-15 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von 5-acyl-iminostilben-derivaten |
| DD101670A1 (pl) | 1972-02-22 | 1973-11-12 | ||
| PL89708B1 (pl) | 1973-11-19 | 1976-12-31 | ||
| BG21940A1 (bg) | 1975-08-20 | 1979-12-12 | Georgiev | Metod za poluchavane na proizvodni na 5- (karbamoil)- dibenz (b, f)- azepin |
| BG21939A1 (bg) | 1975-08-20 | 1979-12-12 | Georgiev | 5- zamesteni proizvodni na dibenz (b, f)- azepin |
| DD126329A1 (pl) | 1976-07-20 | 1977-07-06 | ||
| JPS6160682A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-28 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニルイミダゾ−ル誘導体、その中間体、それらの製法並びに除草又は農園芸用殺菌剤 |
| DE3761997D1 (de) | 1986-12-05 | 1990-04-26 | Lucas Ind Plc | Teilbelag-scheibenbremse. |
-
1989
- 1989-10-16 HU HU895322A patent/HU206321B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-15 YU YU192990A patent/YU47379B/sh unknown
- 1990-10-15 RU SU904831323A patent/RU1836352C/ru active
- 1990-10-16 KR KR1019900016412A patent/KR910007886A/ko not_active Withdrawn
- 1990-10-16 DE DE59005519T patent/DE59005519D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-16 PL PL90287346A patent/PL163544B1/pl unknown
- 1990-10-16 IL IL96026A patent/IL96026A0/xx unknown
- 1990-10-16 JP JP2275496A patent/JPH03145472A/ja active Pending
- 1990-10-16 EP EP90119738A patent/EP0423679B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT55365A (en) | 1991-05-28 |
| KR910007886A (ko) | 1991-05-30 |
| EP0423679A3 (en) | 1991-09-18 |
| RU1836352C (ru) | 1993-08-23 |
| HU206321B (en) | 1992-10-28 |
| DE59005519D1 (de) | 1994-06-01 |
| YU192990A (sh) | 1993-05-28 |
| YU47379B (sh) | 1995-01-31 |
| EP0423679A2 (de) | 1991-04-24 |
| EP0423679B1 (de) | 1994-04-27 |
| JPH03145472A (ja) | 1991-06-20 |
| HU895322D0 (en) | 1990-01-28 |
| IL96026A0 (en) | 1991-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5132431A (en) | Process for the continuous preparation of imidoperoxycarboxylic acids | |
| US4180684A (en) | Process for the production of 4,4-isopropylidene-bis'(2,6-dibromophenol) | |
| ITMI950056A1 (it) | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide | |
| US4367347A (en) | High purity 2,4-dinitrotoluene from toluene nitration process | |
| PL163544B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-karbamoilo-5H-dwubenzo [b,f] azepiny PL PL | |
| US5001272A (en) | Process for the production of dinitrotoluene | |
| US4312811A (en) | Process for the production of substituted anthraquinones | |
| US4382039A (en) | Process for the preparation of 4-nitrotoluene-2-sulphonic acid | |
| EP0564491A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DINITROTOLUENE. | |
| PL218787B1 (pl) | Ciągły izotermiczny sposób wytwarzania mononitrotoluenu | |
| US4404140A (en) | Manufacture of alkylanthraquinones | |
| US4739117A (en) | Process for the isolation of diaryl guanidines | |
| CA2144190A1 (en) | A process for preparing dinitrotoluene | |
| US3842098A (en) | Production of 2-mercaptobenzimidazole by reacting o-phenylene diamine and carbon disulfide | |
| US5099079A (en) | Process for separating acid from nitro substituted aromatics using a molten nitrate salt | |
| JPS60260543A (ja) | アミン混合物から芳香族モノアミンを遊離する方法 | |
| US6486346B1 (en) | Process for the preparation of durene diisocyanate | |
| Chattaway et al. | XLIX.—The action of acetylchloro-and acetylbromo-aminobenzenes on amines and phenylhydrazine | |
| JPS61158949A (ja) | ２−（４′−アミルベンゾイル）安息香酸混合物の製造方法 | |
| US3332990A (en) | Process for the preparation of 3, 4-dinitrobenzoic acid | |
| US5329027A (en) | Oxidative dehalogenation process for the production of perchlorinated quinones | |
| GB2122607A (en) | Preparation of o-phenylenediamine | |
| DE2523351A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5- und 1,8-diaminonaphthalin | |
| EP0291600B1 (en) | Process for producing 3,3-bis-(4-dimethylaminophenyl)-6-dimethylaminophthalide | |
| JPS61191646A (ja) | 芳香族化合物のハロアセチル誘導体及びその製造方法 |