PL89708B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.07.1077 89 708 MKP C07d 41/08 Int. Cll. C07D 223/22 CZYTELNIA Ur/edu Pa*e»rt<9wcqo' Twórcywynalazku: Piotr Stepinski, Jan Miihlbrod, Antoni Osowski Uprawniony z patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Starogard Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo(bvf)azepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo(b,f)azepiny stosowanej przewaznie Jako lek przeciwpadaczkowy.Z opisu patentowego RFN nr 1 136 707 znany jest sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo(b,f)aze- piny przez nasycanie fosgenem zawiesiny 5H-dwubenzo{b,f)azepiny (iminostylbenu) wtoluenie, wydzielenie powstalego 5-chlorokarbonyloiminostylbenu, który poddaje sie amidowaniu za pomoca amoniaku w bezwodnym etanolu, w temperaturze wrzenia. Oddzielony produkt stanowiacy techniczna &-karbonylo-5H-dwubenzo(b,t)aze- pine krystalizuje sie z bezwodnego etanolu, a nastepnie benzenu.Z polskiego opisu patentowego nr 64 802 znany jest inny sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwuben- zo(b,f)azepiny polegajacy na dzialaniu fosgenem na 10,11-dwuhydro-5H-dwubenzo(b,f)azepine (imlnodwuben- zyl) wtoluenie, w wyniku czego powstaje 5-chlorokarbonyloiminodwubenzyl, na który — po wydzieleniu i rozpuszczeniu w czterochlorku wegla-dziala sie srodkiem selektywnie bromujacym w celu otrzymania -bromo-&<:hlorokarbonyloiminodwubenzylu, podlegajacego równiez wydzieleniu, a nastepnie rozpuszczeniu w ksylenie w celu odszczepienia bromowodoru w obecnosci poliamidów i obojetnej soli slabego kwasu l zasady metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych. Powstaly 5-chlorokarbonyloimlnostylben, wydzielony lub nie wydzielony poddaje sie amidowaniu przy pomocy amoniaku w ksylenie lub metanolu. Powstala techniczna -karbamylo-5H-dwubenzo(b,f)azepine oczyszcza sie poprzez krystalizacje z roztworu wodno-metalowego. Od¬ ciagniecie bromowodoru i amidowanie moze byc prowadzone równoczesnie za pomoca amoniaku w srodowisku weglowodorów aromatycznych w temperaturze 80—130°C.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze proces otrzymywania 5-karbamylo-6H«dwubenzo(b,f)azaplny moze byc znacznie skrócony*o ile wedlug wynalazku reakcje fosgenowanla Iminostylbenu prowadzi sie wtoluenie w temperaturze do 100°C oraz o ile nastepnie na roztwór po estryfikacji, zawierajacy 5-chlorokarbonyloimlno¬ stylben, dziala sie stezonym kwasem siarkowym i woda w temperaturze najkorzystniej okolo 40°C I filtruje go z weglem aktywnym a przesacz poddaje sie amidowaniu poprzez wprowadzenie do wodnego roztworu amoniaku, zawierajacego 3-rfrkrotny molowy nadmiar NH4OH, po czym mozna wydzielic czysta 5-karbamylo-BH«dwuberv zo(b,flazepine bezposrednio poprzez krystalizacje korzystnie z toluenu.Stwierdzono, ze postepujac sposobem wedlug wynalazku mozna dzialac na 6-chlorokarbonylolmlnoitylbeit rozpuszczony wtoluenie, stezonym kwasem siarkowym w temperaturze do 80*C bez obawy Jego rozkladu,2 89 708 któremu natomiast ulegaja, wszystkie substancje barwne, przechodza.ee w postaci oleistej do warstwy kwasu siarkowego, która, sie oddziela a pozostalosc oczyszcza dodatkowo przez adsorpcje na weglu aktywnym, w wyniku czego otrzymuje sie bezbarwny przesacz, umozliwiajacy wydzielenie w prosty sposób czystej -karbamylo-5H-dwubenzo(b,f)azepiny.Stwierdzono równiez, w przeciwienstwie do dotychczasowej praktyki, stosujacej wylacznie srodowisko bezwodne, ze 5-chlorokarbonyloiminostylben mozna amidowac przez uzycie wody amoniakalnej w temperaturze do 70°C, co ma znacznie korzystniejszy wplyw na wydajnosc, a szczególnie na jakosc otrzymywanej B-karbamy- lo-5H-dwubenzo(b,f)azepiny. Postepujac sposobem wedlug wynalazku unika sie powstawania produktów* ubocznych, zanieczyszczajacych produkt koncowy, a powstajacych na skutek niedoboru amoniaku w pierwszej fazie amidowania.Dalsza korzyscia wynikajaca ze sposobu wedlug wynalazku jest znaczne uproszczenie procesu oraz wzrost wydajnosci na skutek wyeliminowania wydzielania poszczególnych substancji przejsciowych, co zapewnia ponadto wieksze bezpieczenstwo pracy.Nizej przytoczony przyklad blizej wyjasnia sposób wedlug wynalazku.Przyklad. 200 ml toluenu nasyca sie 50 g fosgenu w temperaturze od 0—5°C i wprowadza tak przygotowany roztwór do zawiesiny 30 g iminostylbenu w 150 ml toluenu po czym ogrzewa calosc wolno do 100°C. Po schlodzeniu do 40°C wkrapla sie 5 ml stezonego kwasu siarkowego, miesza 15 minut I oddziela warstwe dolna, skladajaca sie z kwasu siarkowego i substancji zesmolonych a do pozostalosci dodaje sie 5g wegla aktywnego i saczy. Do przesaczu dodaje sie 100 ml 25% wody amoniakalnej i ogrzewa w temperaturze 55—60°C i cisnieniu okolo 2 atn. przez 5 godzin. Powstala zawiesine ogrzewa sie do 80°C, oddziela warstwe wodna, dodaje 5 g wegla aktywnego i podgrzewa do 100—110°C, poddaje filtracji i chlodzi do 10°C. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda do zaniku jonów chlorowych i suszy. Otrzymuje sie 35 g czystej 5-karbamylo- 5H-dwubenzo(b,f)azepiny o temperaturze topnienia 190—191°C. Otrzymana techniczna 5-karbamylo-6H-dwu- benzo(b,f)azepine mozna równiez wydzielic i oczyscic w inny znany sposób. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo(b,f)azepiny poprzez kondensacje 5H-dwubenzo(b,f)azepl» ny z fosgenem oraz amidowanie powstalego 5-chlorokarbonyloiminostylbenu gazowym amoniakiem, zna¬ mienny tym, ze na otrzymany roztwór 5 kwasem siarkowym w temperaturze do 60°C, filtruje z weglem aktywnym, a przesacz poddaje amidowaniu przy pomocy wody amoniakalnej, zawierajacej 3—6-krotny molowy nadmiar NH4OH w temperaturze do 70°C, po czym wydziela czysta 5-karbamylc~5H-dwubenzo(b,f)azepine bezposrednio poprzez krystalizacje korzystnie z toluenu. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL