PT847390E

PT847390E - Processo para a preparacaode 10-oxo-10,11-di-hidro-5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida

Info

Publication number: PT847390E
Application number: PT96900104T
Authority: PT
Inventors: Alberto Milanese
Original assignee: Four Plus One Ltd
Priority date: 1995-01-13
Filing date: 1996-01-03
Publication date: 2000-11-30
Also published as: AU4347996A; GR3034844T3; EP0847390A1; ITMI950056A1; WO1996021649A1; IT1272897B; DK0847390T3; US5808058A; EP0847390B1; ATE195518T1; ES2150093T3; ITMI950056A0; DE69609843D1; DE69609843T2

Description

-3 ι

DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 10-0X0-10,11-DI-HIDRO-5H--DIBENZ(b,f)AZEPIiN-5-CARBOXAMlDA” A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de iO-oxo-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida (IV), também conhecida sob o nome de não proprietário de oxcarbazepina, um substituto da carbamazepina, a partir de 10-metoxi-5H-dibenz (b, f) azepina IV mediante carbamoílação directa com ácido isociânico produzido in situ a partir de cianatos e ácidos e subsequente hidrólise ácida do enol-éter, de acordo com o esquema A:

ESQUEMA A

ccnh2 CVTl

A síntese química de oxcarbazepina não é imediata e, de facto, são conhecidos presentemente diversas vias alternativas, muito diferentes umas das outras. As principais encontram-se resumidas nos esquemas seguintes. ESQUEMA C: oxidação da carbamazepina VII em derivado de 10,11 -oxirano VIII e rearranjo deste último em oxcarbazepina VI (patente de invenção alemã número 2.246.842 e Patente de invenção suíça número 633.271).

i CONH2

CVIII) (VII)

CVI)

Os inconvenientes principais deste processo residem na utilização, como reagente, de carbamazepina a qual é cara, sendo em si mesma um produto final; além disso, a reácção de epoxidação proporciona maus rendimentos, devido à sensibilidade do substrato, quando se usam epoxidantes convencionais tais como ácido peracético, ou exige excessos assinaláveis de reagentes caros tais como ácido 3-cloroperbenzóico. Além disso, formam-se subprodutos perigosos durante o processo de epoxidação. A reacção de rearranjo epóxido cetona tem lugar com 3 quantidades importantes de catalisadores caros, é delicada visto que se forma uma variedade de subprodutos e conduz a um produto bruto que requer purificações completas proporcionando maus rendimentos. ESQUEMA D: nitração de 5-ciano-5H-dibenz(b,f)azepina (IX, N-ciano-iminostilbeno) na posição 10 (X), seguida por redução do grupo nitro em grupo amino e hidrólise simultânea da enamina em cetona, para se obter a 10-oxo--10,1 l-di-hidro-5-ciano-5H-dibenz(b,f)azepina (IX) que se hidroliza em oxcarbazepina VI (EP-A- 0 028 028).

rxn fvi)

Os inconvenientes deste processo residem acima de tudo no produto inicial IX que pode ser obtido, de acordo com a patente de invenção EP-A-0029409, quer a partir da carbamazepina VII que é um produto caro, ou a partir da 5H-dibenz-(b, f)azepina (iminostilbeno I) mediante reacção com cloreto de cianogénio, o qual é um gás tóxico difícil de manusear: 4

ESQUEMA E

Além disso, a nitração proporciona rendimentos aceitáveis apenas se realizada com agentes de nitração tais como Ν203 ou N2O4, os quais são difíceis de utilizar. Finalmente, a hidrólise do grupo ciano exige de preferência a utilização de complexos de BF3, os quais são caros e devem ser manipulados cuidadosamente dado que são muito agressivos. O rendimento total do processo é baixo. ESQUEMA F: hidrólise da 10-cloro-5H-dibenz(b,f)azepin-carboxamida com ácido sulfúrico concentrado, para se obter directamente a oxcarbazepina (patente de invenção suíça número 624.950).

Cl

(XII) H SO a I96X 2 4

conh2 (VI)

Na verdade, a reacção da hidrólise é muito lenta e largamente incompleta à temperatura indicada, enquanto que mesmo um aumento ligeiro da temperatura conduz a uma degradação.

Além disso, a preparação de XII exige ou a reacção do fosgéneo, um gás 5 tóxico, com a 10-cloro-5H-dibenz(b,f)azepina (XIII) ou a carbamazepina VII de acordo com os esquemas G e G’ como reagente inicial:

ESQUEMA G

coci2

ESQUEMA G’

Cl ci

Cl

(XII) 6

Enquanto que o esquema G envolve um grande número de fases, o inconveniente do esquema G’ reside no custo elevado do material inicial VII.

ESQUEMA H

Reacção de carbamoílação do 10-metoximinostilbeno IV mediante tratamento com fosgéneo seguida por amonólise do derivado clorocarbonílico XVI e hidrólise do éter vinílico V (patente de invenção alemã número 2.011.087).

OCH 3 COCl2

OCH

H

coci CXVI) (IV)

CONH 2

(V)

O

COKH. 2 O problema mais importante com este processo reside no uso fosgéneo, 7 7

um gás tóxico que se encontra submetido a regulamentos muito rigorosos.

As patentes de invenção DE 4307181 Cl e EP-A-277095 descrevem o uso de cianatos de metais alcalinos em meio ácido para a introdução de um grupo carbamoílo num substrato de iminostilbeno insubstituído. A reactividade dos derivados insubstituídos de iminostilbeno relativamente à carbamoílação é, no entanto, muito diferente da do 10-metoxi--íminostilbeno.

Ora, descobriu-se com surpresa que a reacção de carbamoílação do 10-metoximinostilbeno IV tem lugar com rendimentos muito bons e numa fase única a partir de IV para V (esquema A), por meio de ácido isociânico gerado in situ a partir de cianatos metálicos e ácidos.

Além disso, o derivado carbamoílico V pode ser hidrolisado com ácidos minerais aquosos, sem isolamento, directamente no meio reaccional para se obter uma oxcarbazepina bruta a qual, mediante uma simples cristalização, proporciona um produto de pureza excelente. Isto é ainda mais surpreendente na medida em que este tipo de carbamoílação não ocorre com todos os tipos de substratos; de facto, tentou-se primeiramente sobre 10-cetoiminodibenzilo V bis, obtido por hidrólise a partir do enol-éter IV, sem quaisquer resultados, nem mesmo vestígios. Subsequentemente, verificou-se que V bis era escassamente reactivo nestas condições e de facto apenas reage com isocianato de cloro-sulfonilo, o mais reactivo dos isocianatos conhecidos. O processo é assinalavelmente interessante devido à facilidade de disponibilidade e manipulação dos reagentes utilizados e também visto que o

10-metoximinostilbeno IV pode ser obtido com rendimentos quase quantitativos a partir do iminostilbeno I, de acordo com o processo ilustrado no esquema K.

ESQUEMA K

H

I CCCH3 CII) m OCH ,

>

Este processo encontra-se descrito na patente de invenção belga número 597 794 e na patente de invenção norte americana número Re 27622. Contrariamente ao que se encontra indicado na patente de invenção EP- A-0 028 028, o processo é simples e facilmente reprodutível e, quando aplicado correctamente, proporciona rendimentos excelentes.

De acordo com a invenção, faz-se reagir o 10-metoximinostilbeno IV na presença de um cianato de metal alcalino ou alcalino-terroso (de preferência sódio ou potássio), em uma quantidade equimolar ou em ligeiro excesso, no seio de um solvente orgânico aprótico tal como um hidrocarboneto aromático, ou no seio de um 9 solvente clorado tal como tolueno, benzeno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, tricloroetileno, a temperaturas compreendidas entre 20 e 60° C.

Adiciona-se à mistura um ácido inorgânico tal como o ácido sulfurico a 98%, ácidos clorídrico ou bromídrico anidros ou as suas soluções em ácido acético, ou ácidos acético, fórmico, monocloroacético, monobromoacético, dicloroacético, tricloroacético, propiónico, 2-cloropropiónico, em uma quantidade equimolar ao cianato. Quantidades catalíticas de água ou de álcoois podem aumentar a velocidade da reacção.

Agita-se rapidamente a mistura durante algumas horas, até estar completa a reacção de carbamoilação, dilui-se com água, separam-se as fases e concentra-se a fase orgânica; hidrolisa-se o resíduo com um ácido mineral diluído tal como o ácido clorídrico, bromídrico ou sulfurico, a refluxo. Filtra-se o produto sólido bruto com aspiração ou centrifuga-se, lava-se e recristaliza-se a partir dos solventes tais como acetona, metanol, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, ciclo-hexanona, metilcelosolve, etilcelosolve, butilcelosolve, também em mistura com água. A invenção é ainda ilustrada nos exemplos seguintes. EXEMPLO 1 10-oxo-10,11 -di-hidro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida

Dissolvem-se 22,3 g (0,1 mole) de 10-metoxi-5H-dibenz(b,f)azepina preparada de acordo com a patente de invenção norte americana número Re 27622 em 150 ml de tolueno. Adicionam-se 8,92 g (0,11 mole) de cianato de potássio e 10 10,8 g (0,11 mole) de ácido sulfurico a 96 %. Aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 40° e 50°C agitando vigorosamente durante 24 horas. Quando o controlo analítico detectar um teor de produto inicial < 2%, adicionam-se gota a gota 50 ml de água à mistura, que se agita e separam-se as fases. Evapora-se a fase orgânica até à secura sob vazio e retoma-se em 100 ml de ácido sulfurico a 10 %. Aquece-se a mistura a refluxo durante 2 a 3 horas, arrefece-se à temperatura ambiente e filtra-se com aspiração, lavando com água; em seguida recristaliza-se em dimetilacetamida (50 ml), filtra-se através de carvão lavando o precipitado no filtro com acetona e seca-se sob vazio. Identifica-se o produto mediante espectroscopias de IV, RMN e massa.

Rendimento 15,5 g P.F. 222° C EXEMPLO 2

Repete-se o processo do exemplo 1, utilizando quantidades equimolares de ácido tricloroacético em vez de ácido sulfúrico; a reacção dura 48 horas. Recristaliza-se o produto em ciclo-hexanona.

Rendimento 14,3 g P.F. 222° C EXEMPLO 3

Repete-se o processo do exemplo 2, utilizando diclorometano a refluxo em vez de tolueno.

Rendimento 14,8 g P.F. 221° C EXEMPLO 4

Repete-se o processo do exemplo 1, mas substituindo o ácido sulfurico por uma quantidade equimolar de ácido clorídrico anidro dissolvido em ácido 11 11

acético e utilizando clorofórmio como solvente.

Rendimento 16,2 g P.F. 222° C EXEMPLO 5

Repete-se o processo do exemplo 2, mas utilizando clorofórmio como solvente e recristalizando em etilcelosolve.

Rendimento 15 g P.F. 222° C EXEMPLO 6

Repete-se o processo do exemplo 1, mas utilizando uma quantidade equimolar de cianato de sódio em vez de cianato de potássio.

Rendimento 16,5 g P.F. 221° C EXEMPLO 7

Repete-se o processo do exemplo 6, mas utilizando quantidades equimolares de ácido monocloroacético em vez de ácido sulfurico, e hidrolisando com ácido clorídrico 2N.

Rendimento 11,5 g P.F. 223° C EXEMPLO 8

Repete-se o processo do exemplo 7, mas utilizando clorofórmio e recristalizando em etilcelosolve.

Rendimento 12,7 g P.F. 222° C EXEMPLO 9

Repete-se o processo do exemplo 6, mas utilizando quantidades equimolares de ácido tricloroacético em vez de ácido sulfurico, clorofórmio como solvente e adicionando 0,5 ml de água. A reacção dura 4 horas. Recristaliza-se o 12 produto em dimetilformamida e água 2 -M.

Rendimento 13,5 g P.F. 223° C EXEMPLO 10

Repete-se o processo do exemplo 9, mas utilizando ácido dicloroacético equimolar para ácido tricloroacético e recristalizando em metanol.

Rendimento 14,8 g P.F. 224° C

Lisboa, 18 de Agosto de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 10-oxo-10,l l-di-hidro-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamida de fórmula VI o

CVI) que compreende: a) a reacção de 10-metoxi-5H-dibenz(b.f)azepina de fórmula IV

(TV) com uma quantidade equimolar ou com um ligeiro excesso de cianatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, na presença de ácidos; b) a hidrólise ácida do intermediário V obtido em a)

CV) 2

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolherem os ácidos utilizados na fase a) a partir de ácido sulfurico a 98%, ácidos clorídrico ou bromídrico anidros, eventualmente em solução com ácido acético glacial, ácidos fórmico, acético, mono-, di-, ou tricloroacético, monobromoacético, propiónico ou 2-cloropropiónico.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a) no seio de um solvente escolhido de entre hidrocarbonetos aromáticos e/ou clorados.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se escolher o solvente de entre benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicIoroetano, 1,1,1-tricloroetano, tricloroetileno.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença de quantidades catalíticas de água ou álcoois.

6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrólise final com ácidos minerais diluídos.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de os ácidos serem ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfurico a 10 %.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o produto final ser cristalizado a partir de solventes escolhidos de entre acetona, metanol, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, ciclo-hexanona, metilcelosolve, etilcelosolve, butilcelosolve, também em mistura com água.

9. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores. 3 caracterizado pelo facto de se submeter o intermediário V directamente a hidrólise ácida sem ser isolado. Lisboa, 18 de Agosto de 2000

1 RESUMO “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 10-0X0-10,11-DI-HIDRO-5H--DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDA” A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação de lO-oxo-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida (VI) a partir de 10-metoxi-5H-dibenz(b,f)azepina (IV) por meio da carbamoílação directa com ácido isociânico produzido in situ a partir de cianatos e ácidos e hidrólise ácida subsequente do enol-éter. A invenção refere-se também a um processo alternativo para obter VI a partir de IV, realizando-se a reacção de hidrólise antes da reacção de carbamoílação. Neste caso, o agente de carbamoílação é o isocianato de cloro-sulfonilo. Lisboa, 18 de Agosto-de 2000

1259 LISBOA