ITMI20090118A1 - Contenitore per uso farmaceutico atto al rilascio quantitativo di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei t3 e t4 in soluzione - Google Patents
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Description
“Contenitore per uso farmaceutico atto al rilascio quantitativo di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei T3 e T4 in soluzioneâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione concerne un modo di somministrazione di formulazioni farmaceutiche a base di ormoni tiroidei, e i relativi mezzi per attuarlo.
Gli ormoni prodotti dalle cellule tiroidee sono immessi nel circolo ematico e agiscono sul metabolismo corporeo aumentando il consumo di ossigeno e la produzione di calore con aumento della temperatura corporea, stimolano la sintesi proteica e positivizzano il bilancio dell'azoto, aumentano la gluconeogenesi e la glicogenolisi, stimolano la sintesi, la mobilizzazione e il catabolismo del colesterolo e dei lipidi in genere. Gli ormoni tiroidei aumentano la velocità dei processi ossidativi cellulari e regolano il metabolismo della maggior parte dei tessuti. In generale, si ha un effetto prevalentemente anabolico a basse dosi, mentre a dosi elevate si ha un'azione catabolica. Questa azione bifasica à ̈ evidente nei confronti del metabolismo del glicogeno, delle proteine e dei lipidi.
In caso di carenza fisiologica, Ã ̈ necessario intervenire con una terapia a base di somministrazione di ormoni tiroidei. T3 (liotironina, ossia 0-(4-idrossi-3-iodofenil)-3,5-diiodo-L-tirosina) e T4 (levotirossina o levotiroxina, ossia 0-(4-idrossi-3,5-diiodofenil)-3,5-diiodo-L-tirosina sono noti ormoni tiroidei utilizzati, come tali o in forma di sali sodici o idrati, per diverse applicazioni terapeutiche e ottenuti per sintesi o per estrazione da ghiandole animali.
Il trattamento terapeutico della carenza di questi ormoni dà risultati soddisfacenti con l’assunzione di T3 e T4 (o dei loro rispettivi sali sodici). In particolare T3 e T4 vengono impiegati soprattutto nel trattamento deH’ipotiroidismo.
Spesso la terapia di somministrazione di ormoni tiroidei si protrae per l'intera vita del paziente. Il dosaggio deve essere stabilito individualmente. Generalmente, la dose iniziale à ̈ piccola. La quantità viene poi aumentata gradualmente fino a che la valutazione clinica ed i test di laboratorio indicano che si ottiene una risposta ottimale deH’organismo trattato. La dose richiesta per ottenere tale risposta viene poi mantenuta. L’età e lo stato fisico generale del paziente e la severità e la durata dei sintomi di ipotiroidismo determinano il dosaggio iniziale e la velocità con la quale il dosaggio può venire portato al livello definitivo. È particolarmente importante incrementare le dosi solo molto gradualmente in pazienti con mixedema o con malattie cardiovascolari per prevenire il manifestarsi di angina, di infarto miocardico oppure di ictus.
Per queste ragioni T3 e T4, i loro rispettivi sali sodici e la loro combinazione (Liotrix), vengono somministrati per via orale, in particolare mediante compresse che consentono mediante il controllo della loro frequenza di ingestione e mediante la scelta delle unità di dosaggio un adattamento della somministrazione alla situazione individuale del paziente.
Un dosaggio preciso à ̈ estremamente critico in quanto un sottodosaggio porterebbe ad una risposta insufficiente e quindi aH’ipotiroidismo. D'altro canto, un eventuale sovradosaggio porterebbe a manifestazioni tossiche di ipertiroidismo quali per esempio dolori cardiaci, palpitazioni, oppure aritmie cardiache. Nei pazienti affetti da malattie coronarie, anche un minimo incremento nella dose di levotirossina può risultare pericoloso.
Quindi, per via dei rischi associati al sovradosaggio oppure al sottodosaggio degli ormoni tiroidei in generale, à ̈ assolutamente critico che i pazienti possano contare su formulazioni che siano affidabili in termini di titolo e di biodisponibilità .
La liotironina (T3) e la levotiroxina (T4) sono attualmente in commercio oltre che in forma solida orale quali principalmente compresse e capsule di gelatina molle, anche come forma orale in gocce.
Si tratta di un contenitore unico da 20 mi provvisto di contagocce. Tuttavia tale contagocce non garantisce quella misurazione precisa del volume da erogare che si desidererebbe. Calcolando per ogni goccia un contenuto di circa 3,5 ug di T4, si potrebbero in teoria ottenere i vari dosaggi intermedi tra 3,5 a 200 pg. Questo ultimo dosaggio si raggiunge aliquotando 2 mi con 56 gocce (considerando il minimo quantitativo di una goccia). Tuttavia l’erogazione di un numero elevato di gocce non à ̈ agevole né sicuro; inoltre le gocce non sono mai erogate ad un volume identico in modo ripetibile. In genere con un contagocce non si riesce pertanto a garantire la precisione di dosaggio che si ottiene con la formulazione singola in compresse o capsule molli.
Tuttavia un notevole vantaggio della formulazione liquida à ̈ la stabilità del principio attivo sia per T4 sia per T3. Pertanto la possibilità di erogare in modo preciso il volume di una soluzione contenente la dose efficace di liotironina T3 e levotiroxina T4 da somministrare, con ciò mantenendo una ideale stabilità del principio attivo, appare un problema da risolvere ai fini della presente invenzione.
I contenitori oggi disponibili in materiale plastico per uso farmaceutico, in primo luogo polietilene o polipropilene, sono disegnati per erogare un liquido anche viscoso garantendo un minimo volume erogabile, ma non permettono la precisione dell’erogazione. Anche nel caso di flaconi monodose il flacone non permette un rilascio quantitativo della dose contenuta, ossia completo, ma solo il rilascio di una dose minima.
Ciò può essere accettabile in alcuni campi terapeutici. Un tipico esempio sono i flaconi morbidi per uso oftalmico, contenenti colliri oppure gocce oculari.
Ciò non sarebbe invece accettabile per il caso qui trattato, ossia per gli ormoni tiroidei, per i motivi di precisione di dosaggio sopra visti. Non sono perciò noti, né sono stati finora proposti, flaconi di tale genere per la somministrazione di ormoni tiroidei.
Scopo della presente invenzione à ̈ pertanto la soluzione del problema tecnico sopra descritto.
A tale fine essa propone un contenitore per uso farmaceutico atto al rilascio quantitativo di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei T3 e T4 in soluzione, caratterizzato dal fatto di essere formato con un materiale plastico avente modulo di Young compreso tra 10 e 80 MPa.
Dunque secondo l’invenzione materiali plastici adatti sono quelli formabili secondo un modulo di Young sufficientemente basso e compreso nell'intervallo critico sopra definito. Si à ̈ infatti trovato che la selezione di tale parametro critico permette uno svuotamento, o estraibilità , pressoché completo della soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4 da un contenitore, quale ad esempio un flacone, che la contenga realizzato con quel materiale sotto un’azione di compressione.
Tale selezione deve ritenersi sorprendente se si considerano i valori di modulo di Young molto più elevati di noti contenitori in materiale plastico per uso farmaceutico, in primo luogo polietilene o polipropilene, ad esempio flaconi monodose per uso oftalmico contenenti colliri oppure gocce oculari, come tra poco verrà descritto con riferimento alla seguente tabella.
Per la determinazione del modulo di Young secondo gli scopi della presente invenzione sono utilizzati provini delle dimensioni stabilite dalla normativa di riferimento UNI-EN-ISO 527-1, sottoposti a trazione con una velocità di trazione di 5mm/min.
Secondo un primo aspetto della presente invenzione, materiali plastici con tale modulo di Young sono ottenibili per stampaggio a iniezione. Nel caso si impieghi uno stampaggio a iniezione, il modulo di Young dei materiali plastici adatti à ̈ generalmente compreso tra 30 e 80 MPa.
Materiali plastici adatti sono scelti tra miscele di polietilene (PE) oppure di polipropilene (PP) con etilene-vinilacetato (ÈVA).
Miscele PE/EVA sono preferibilmente scelte nel campo compreso tra PE 15% ÈVA 85% e PE 35% ÈVA 65%.
Nella seguente tabella sono riportati a scopo comparativo i valori di modulo di Young ricavati per due diversi materiali secondo l’invenzione, definiti Miscela 50 PE / 50 ÈVA = PE 50% ÈVA 50%, e Miscela 25 PE / 75 ÈVA = PE 25% ÈVA 75%, rispetto a provini formati con un materiale per flacone secondo la tecnica nota, ossia solo polipropilene (PP) e solo polietilene a bassa densità (LDPE).
TABELLA
Modulo di Young / velocità di trazione di 5 mm/min (UNI-EN-ISO 527-1) CAMPIONE Modulo di Young (MPa)
PP 100,7 ± 3,3
LDPE 92,9 ± 3,5
Miscela 50 PE / 50 ÈVA 63,5 ± 3,4
Miscela 25 PE / 75 ÈVA 42,2 ± 5,1
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, materiali plastici con adatto modulo di Young sono gelatina e relative miscele. Il modulo di Young à ̈ in tal caso generalmente compreso tra 10 e 50 MPa.
Materiali plastici con adatto modulo di Young in tal caso sono ottenibili per stampaggio secondo processo rotary-die adatto alla produzione di capsule di gelatina molle.
In tal caso, detta soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4 viene iniettata all’interno del detto materiale plastico a base di gelatina sottoforma di semilavorato gelatinoso in stato di fusione a dare una capsula molle, in detta capsula molle essendo prevista la formatura di un’apertura sigillabile per la erogazione di detta soluzione.
Secondo l’invenzione, à ̈ necessario in tal caso miscelare la gelatina, ad esempio gelatina animale, con sostanze che rendono la gelatina stessa insolubile o impermeabile in acqua, come le ciclodestrine e il dimeticone. Sostanze utili a rendere insolubile in acqua la gelatina sono anche il polivinilalcol (PVA), i poliacrilati oppure alluminio glicinato.
Altri procedimenti noti e descritti nella letteratura farmaceutica per l’ottenimento di capsule molli elastiche SEC a contenuto liquido o semi-liquido, come per esempio il “Piate Process†, o l’uso della “Norton Capsule Machine†o della “Accogel Capsule Machine†come da “Remington’s Pharmaceutical Sciences†, 18th edition, edited by Alfonso R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, à ̈ applicabile per l’ottenimento di contenitori sottoforma di capsule molli secondo la presente invenzione comprendenti gli ormoni tiroidei ed eventuali eccipienti in un veicolo liquido o semiliquido
Nella scelta di materiali plastici adatti agli scopi dell’invenzione, oltre al modulo di Young selezionato in modo critico come sopra descritto, à ̈ richiesto di mantenere la energia superficiale del materiale, valutata secondo il metodo Owens Wendt, preferibilmente al di sotto di 36 mN/m. Ciò consente di controllare in modo ideale, per quel valore di modulo di Young selezionato, la bagnabilità del contenitore da parte della soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4 che in esso deve scorrere durante l’erogazione, e dunque la capacità di scorrimento lungo la sua parete interna.
A scopo indicativo e non limitativo, si precisano al riguardo i valori di energia superficiale totale y, espressi in mN/m, per le miscele di materiali plastici dell’invenzione specificate nella tabella di cui sopra
Miscela 50 PE / 50 ÈVA γ = 31.3 mN/m
Miscela 25 PE / 75 ÈVA γ = 34.1 mN/m
Caratteristiche e vantaggi della presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
L’esempio comparativo 2 à ̈ riportato a scopo di confronto quale esempio secondo la tecnica nota.
Esempio 1
Preparazione di una soluzione glicerolo-etanolica di levotiroxina sodica (T4)
Componenti e quantità per una preparazione di 25 litri:
Levotiroxina sodica (T4) 2.625 g
Glicerolo (85%) 21,525 Kg
Etanolo (96%) 6,100 Kg
In un contenitore in acciaio da 10 litri provvisto di agitatore a pala e coperchio versare il 90 % dell’etanolo (5.49 litri) e sotto agitazione aggiungere la T4, agitare lentamente mantenendo un flusso di azoto fino a completa dissoluzione. In un turboemulsore da 25 litri (Olsa-ltalia), versare il glicerolo (21,525 kg) e addizionare la soluzione etanolica contenente la T4. Lavare il contenitore da 10 litri con il rimanente etanolo (0,61 Litri) e versarlo nel turboemulsore da 25 litri. Mantenere sotto modesta agitazione per 15 minuti sotto atmosfera di azoto e al riparo dalla luce.
ESEMPIO 2 COMPARATIVO
Preparazione di contenitori plastici monodose in LDPE neutri da 1,0 mi nominali (1.3 mi come volume di riempimento) con tappo a vite contenenti soluzione glicero-etanolica di levotiroxina sodica (T4).
a) preparazione dei contenitori monouso
Materiale, quantità per preparazione e composizione percentuale relativa:
Polietilene a bassa densità (LDPE) 50,0 Kg 100 %
II prodotto à ̈ costituito da uno strip di 5 monodose da 1,0 mi con tappo a vite. Lo strip di 5 monodose e lo strip di 5 tappi vengono prodotti per stampaggio ad iniezione con due stampi differenti, e vengono successivamente assemblati con una attrezzatura semiautomatica.
La caratterizzazione dei prodotti stampati viene eseguita mediante determinazione del modulo di Young: sono utilizzati provini delle dimensioni stabilite dalla normativa di riferimento UNI-EN-ISO 527-1, sottoposti a trazione con una velocità di trazione di 5 mm/min.
LDPE 92,9 MPa
b) preparazione della soluzione di T4
Viene utilizzata la soluzione glicero-etanolica ottenuta secondo l’esempio 1
c) Riempimento dei contenitori monouso
I contenitori ottenuti in a) vengono riempiti con 1.05 mi di soluzione gliceroetanolica descritta in b) mediante pipetta automatica (Gilson P-1000) , quindi sigillati tramite saldatrice da banco modello Pentaseal-lab (Lameplast -Rovereto di Modena -Italia)
II test di svuotamento di un contenitore secondo c) ha fornito una percentuale di estraibilità della soluzione rispetto al teorico pari a 90 %
ESEMPIO 3
Preparazione di contenitori plastici monodose in LDPE/EVA neutri da 1,0 mi nominali (1.3 mi come volume di riempimento) con tappo a vite contenenti soluzione glicero-etanolica di levotiroxina sodica (T4).
a) preparazione dei contenitori monouso
Materiale, quantità per preparazione e composizione percentuale relativa:
Polietilene a bassa densità (LDPE) 25,0 Kg 50 %
etilene-vinilacetato (ÈVA) 25,0 Kg 50 %
Il prodotto à ̈ costituito da uno strip di 5 monodose da 1,0 mi con tappo a vite. Lo strip di 5 monodose e lo strip di 5 tappi vengono prodotti per stampaggio ad iniezione con due stampi differenti, e vengono successivamente assemblati con una attrezzatura semiautomatica.
La caratterizzazione dei prodotti stampati viene eseguita mediante determinazione del modulo di Young: sono utilizzati provini delle dimensioni stabilite dalla normativa di riferimento UNI-EN-ISO 527-1, sottoposti a trazione con una velocità di trazione di 5 mm/min. Si à ̈ misurato:
Miscela 50 LDPE / 50 ÈVA 63,5 MPa
Si à ̈ inoltre misurata la energia superficiale totale γ del materiale, valutata secondo il metodo Owens Wendt:
Miscela 50 PE / 50 ÈVA γ = 31.3 mN/m
b) preparazione della soluzione di T4
Viene utilizzata la soluzione glicero-etanolica ottenuta secondo l’esempio 1
b) Riempimento dei contenitori monouso
I contenitori ottenuti in a) vengono riempiti con 1.05 mi di soluzione gliceroetanolica descritta in b) mediante pipetta automatica (Gilson P-1000) , quindi sigillati tramite saldatrice da banco modello Pentaseal-lab (Lameplast -Rovereto di Modena -Italia)
II test di svuotamento di un contenitore secondo c) ha fornito una percentuale di estraibilità della soluzione rispetto al teorico pari a 96 %
ESEMPIO 4
Preparazione di contenitori plastici monodose in LDPE/EVA neutri da 1,0 mi nominali (1.3 mi come volume di riempimento) con tappo a vite contenenti soluzione glicero-etanolica di levotiroxina sodica (T4).
b) preparazione dei contenitori monouso
Materiale, quantità per preparazione e composizione percentuale relativa:
Polietilene a bassa densità (LDPE) 12,5 Kg 25 %
etilene-vinilacetato (ÈVA) 37,5 Kg 75 %
Il prodotto à ̈ costituito da uno strip di 5 monodose da 1,0 mi con tappo a vite. Lo strip di 5 monodose e lo strip di 5 tappi vengono prodotti per stampaggio ad iniezione con due stampi differenti, e vengono successivamente assemblati con una attrezzatura semiautomatica.
La caratterizzazione dei prodotti stampati viene eseguita mediante determinazione del modulo di Young: sono utilizzati provini delle dimensioni stabilite dalla normativa di riferimento UNI-EN-ISO 527-1, sottoposti a trazione con una velocità di trazione di 5 mm/min. Si à ̈ misurato:
Miscela 25 LDPE / 75 ÈVA 42,2 MPa
Si à ̈ inoltre misurata la energia superficiale totale γ del materiale, valutata secondo il metodo Owens Wendt:
Miscela 25 PE / 75 ÈVA γ = 34.1 mN/m
b) preparazione del della soluzione di T4
Viene utilizzata la soluzione glicero-etanolica ottenuta secondo l’esempio 1
c) Riempimento dei contenitori monouso
I contenitori ottenuti in a) vengono riempiti con 1.05 mi di soluzione gliceroetanolica descritta in b) mediante pipetta automatica (Gilson P-1000) , quindi sigillati tramite saldatrice da banco modello Pentaseal-lab (Lameplast -Rovereto di Modena -Italia)
II test di svuotamento di un contenitore secondo c) ha fornito una percentuale di estraibilità della soluzione rispetto al teorico pari a 98%
ESEMPIO 5
Preparazione di contenitori plastici monodose sotto forma di capsule apribili di gelatina molle contenenti T4 in soluzione di glicole etilenico e etanolo.
a) preparazione dell’impasto per l’involucro del contenitore
Componenti, quantità per preparazione e composizione percentuale relativa:
Gelatina 150 bloom 28,0 Kg 35,0%
Sorbitolo (speciale polyol solution) 5,6 Kg 7,0%
Dimeticone 1000 24,0 Kg 30,0%
Acqua purificata 22,4 Kg 28,0%
In un turboemulsore da 150 litri (Olsa-ltalia) a 22,4 kg di acqua purificata si aggiungono 5,6 kg di sorbitolo speciale e 24 kg di dimeticone. Si mantiene sotto vigorosa agitazione e si porta la temperatura a 70 °C , quindi si aggiungono 28 kg di gelatina e si mantiene sotto agitazione per 15-60 minuti. Si procede quindi a deareare la massa applicando un vuoto progressivo fino al raggiungimento di un valore compreso tra -0,8 e -0,9 bar. La miscela ottenuta viene scaricata e conservata, fino al momento dell’incapsulamento, alla temperatura idonea, compresa tra i 50°C ed i 70°C.
b) preparazione della soluzione di T4
Viene utilizzata la soluzione glicero-etanolica ottenuta secondo l’esempio 1
c) preparazione del contenitore con soluzione sottoforma di capsula molle Sono state preparate capsule di gelatina molli con formato 8 tubo (o twist-off) secondo il seguente processo noto di tipo Rotary Die.
La miscela gelatinosa preparata secondo a) à ̈ trasferita mediante pressione d’azoto a due spreader boxes termostatati (50°C / 70°C) dai quali cola su due rulli raffreddati a 18°C±5°C, permettendo la formazione di nastri gelatinosi, o gelatin ribbons, di spessore predeterminato.
I due nastri di gelatina vengono accompagnati ai lati del segmento di iniezione della soluzione ed attraverso due stampi. In questa fase una pompa d’iniezione opera il riempimento con la soluzione secondo b) permettendo la formazione delle capsule,
La soluzione secondo b) à ̈ iniettata nella misura di 1 mi, in capsule del formato 18 tubo, la cui saldatura à ̈ garantita dalla combinata e contemporanea pressione meccanica degli stampi, dal riscaldamento del segmento d’iniezione e dei nastri (parziale fusione).
Le capsule formate vengono trasferite in appositi essiccatori tumble drier dove iniziano la fase di perdita d’acqua, completata dopo una sosta in tunnel d’essiccamento al raggiungimento di un contenuto d’umidità compreso tra il 5% ed il 15%.
Si sono così ottenute capsule apribili di gelatina molle aventi le seguenti caratteristiche:
peso medio per capsula: 745 mg ±7,5%
umidità residua: 1,0%
contenuto in T4: 0,050 mg/capsula, pari al 100,0% d.d.
durezza: 6-10 N
modulo di Young: compreso tra 10 e 50 MPa.
II test di svuotamento del contenitore tipo capsula molle secondo il presente esempio ha fornito una percentuale di estraibilità della soluzione rispetto al teorico pari a 98%.
Come si può comprendere dal complesso della descrizione sopra riportata, l’invenzione consente di ottenere un rilascio pressoché quantitativo di una dose predeterminata di ormoni tiroidei T3 e T4 in soluzione per somministrazione orale, raggiungendo così efficacemente lo scopo inizialmente proposto.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1) Contenitore per uso farmaceutico atto al rilascio quantitativo di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei T3 e T4 in soluzione, caratterizzato dal fatto di essere formato con un materiale plastico avente modulo di Young compreso tra 10 e 80 MPa.
- 2) Contenitore secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere ottenuto per iniezione di un materiale plastico avente modulo di Young compreso tra 30 e 80 MPa.
- 3) Contenitore secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto di essere ottenuto per iniezione di un materiale plastico scelto tra miscele di polietilene (PE) oppure di polipropilene (PP) con etilene-vinilacetato (ÈVA).
- 4) Contenitore secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che dette miscele PE/EVA oppure PP/EVA sono scelte nel campo compreso tra PE oppure PP 15% ÈVA 85%, e PE oppure PP 35% ÈVA 65%.
- 5) Contenitore secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che dette miscele PE/EVA sono le seguenti: Materiale Modulo di Young (MPa) Miscela 63,5 ± 3,4 50% PE / 50% ÈVA Miscela 42,2 ± 5,1 25% PE / 75% ÈVA 6) Contenitore secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto materiale à ̈ gelatina o sue miscele, e che detto modulo di Young à ̈ compreso tra 10 e 50 MPa. 7) Contenitore secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto materiale plastico à ̈ una miscela di gelatina con acqua e con una o più sostanze tra cui agenti che rendono la gelatina stessa insolubile o impermeabile dall’acqua. 8) Contenitore secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detti agenti che rendono la gelatina stessa insolubile o impermeabile dall’acqua sono scelti tra ciclodestrine, dimeticone, poiivinilalcol (PVA), poliacrilati, alluminio giicinato. 9) Contenitore secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto materiale plastico à ̈ una miscela di gelatina, sorbitolo, dimeticone, acqua. 10) Contenitore secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto materiale ha una energia superficiale al di sotto di 36 mN/m. 11) Metodo per la preparazione di una monodose per somministrazione orale di ormoni tiroidei T3 e T4 in soluzione all’interno di un contenitore secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detta soluzione viene iniettata all’interno del detto materiale plastico a base di gelatina sottoforma di semilavorato gelatinoso in stato di fusione a dare una capsula molle secondo un processo rotary die, in detta capsula molle essendo prevista la formatura di un’apertura sigillarle per la erogazione di detta soluzione all’atto della somministrazione. 12) Soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4 per somministrazione orale preparata in contenitore monodose con il metodo di rivendicazione 11. 13) Monodose per somministrazione orale quantitativa di una soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4, caratterizzata dal fatto di essere contenuta in un contenitore fatto con un materiale plastico avente modulo di Young compreso tra 10 e 80 MPa e perciò completamente svuotabile. 14) Monodose per somministrazione orale quantitativa di una soluzione di ormoni tiroidei T3 e T4 secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto di essere contenuta in un contenitore fatto con un materiale plastico avente modulo di Young compreso tra 10 e 80 MPa ed energia superficiale al di sotto di 36 mN/m.
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