CN102300542A - 一种用于定量释放单剂量的用于口服的t3和t4甲状腺激素溶液的药用容器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用容器，所述容器用于定量释放单剂量的用于口服的T3和T4甲状腺激素溶液，其特征在于，所述的容器用具有10至80MPa的杨氏模量的塑料材料制成。
Description
技术领域
本发明涉及一种服用基于甲状腺激素的药物配方的方法，以及实现所述的方法的相关装置。
背景技术
由甲状腺细胞产生的激素被释放至血液中并通过下列方式对人体的新陈代谢起作用：增加氧气消耗量并随着体温的升高加热产物，刺激蛋白质的合成并获得更积极的氮平衡，增加糖质新生和肝糖分解，并通常刺激胆固醇和脂质的合成，转移和分解代谢。甲状腺激素增加细胞氧化过程的速度并调控大多数组织的新陈代谢。通常，它在低剂量具有突出的合成代谢作用，而在高剂量具有分解代谢作用。这种双相作动在肝糖，蛋白质和脂质的新陈代谢中是明显的。
在生理缺乏的情况下，有必要根据甲状腺激素的服用进行干预治疗。T3(碘塞罗宁，或O-(4-羟基-3-碘苯基)-3，5-二碘基-L-酪氨酸)和T4(左甲状腺素，或O-(4-羟基-3，5-二碘苯基)-3，5-二碘基-L-酪氨酸)是以钠盐或水合盐类形式的已知使用的甲状腺激素，用于各种治疗剂的应用中并通过合成或从动物腺体提取获得。
这些激素缺失的治疗处理随着T3或T4(或它们各自的钠盐)的摄入获得了满意的结果。特别是主要在甲状腺机能减退的治疗中使用T3和T4。
甲状腺激素的服药治疗通常持续病人的一生。必须单独确定剂量。通常，初始剂量是较低的。然后剂量逐渐增加直到临床评估和试验室试验显示已经从被治疗的器官获得了最佳反应。然后保持获得这一反应需要的剂量。病人的年龄和一般身体状况以及甲状腺机能减退症状的严重程度和时间长短决定了初始剂量和可以产生确定水平的剂量的速度。特别重要的是在患有粘液腺瘤或心血管疾病的病人中只能渐渐增加该剂量以避免咽痛，心肌梗死或中风的发生。
出于这些原因，T3和T4，它们各自的钠盐以及它们的组合物(复方甲状腺素)被口服给药，特别是通过控制它们的摄入频率和剂量单位的选择来服用药片，使得它们适应病人的个体情况。
精确的剂量是非常重要的，因为剂量不足可能导致不充分的反应并因此导致甲状腺机能减退。另一方面，过量将导致包括心绞痛，心悸或心律失常的甲状腺机能亢进的中毒现象。对于患有冠心病的病人，即使左旋甲状腺素剂量的微小增加可能都是危险的。
因此，通常由于与甲状腺激素的过量或剂量不足相关的风险，病人可以信赖的在浓度和生物效价方面可靠的配方是绝对重要的。
目前市售的碘塞罗宁(T3)和左甲状腺素(T4)除了主要包括片剂和软胶囊形式的口服固体形式还被用作口服滴剂。
口服滴剂是配备有点滴器的20ml的单一容器。但是，这种点滴器不能保证需要的假定体积的精确测量。对于每一滴的T4，计算的含量大约是3.5μg，在理论上可以获得3.5至200μg之间的各种中间剂量。后者剂量通过用56滴整除2ml实现(假设一滴是最低数量)。但是，分配高数量的液滴是不容易也是不安全的；另外，液滴不会以可重复的方式以同一体积被分配。因此，通常不可能保证片剂或软胶囊形式的个别配方获得的剂量的精确度。
但是，液体配方的最重要的优点是对于T4和T3活性成分的稳定性。因此，将含有有效剂量的碘塞罗宁T3和左甲状腺素T4的溶液的一定体积精确地输送给服药者而同时保持活性成分理想的稳定性的能力是本发明要解决的问题。
目前主要是聚乙烯和聚丙烯的药用可用的塑料容器被设计成通过保证最小的可分配的体积来均匀分配粘性液体，但是它们不能保证输送的精确度。即使使用单剂量的瓶子都不能获得所含剂量的定量释放，即完全释放，而仅仅是最小剂量的释放。
这可能在某些治疗领域是可接受的。通常的例子是含有洗眼液或眼药水的眼科用的软瓶。
但是，对于在讨论的甲状腺激素的剂量精确度原因的问题这可能是不可接受的。对于甲状腺激素的服用的这一类型的瓶子至今都不是已知的，也没有被建议过。
因此，本发明的目的是上述技术问题的解决方案。
发明内容
为此，本发明提供了一种药用容器，用于定量释放单剂量的口服的T3和T4甲状腺激素溶液，其特征在于，所述的容器用具有10至80MPa的杨氏模量的塑料材料形成。
具体实施例
因此，根据本发明，适合的塑料材料是那些具有足够低的并在上述定义的临界范围内的杨氏模量的塑料材料。事实上，已经发现了这一临界参数的选择在按压含有T3和T4甲状腺激素溶液的例如用该材料制作的瓶子的容器时获得了几乎完全的T3和T4甲状腺激素溶液的排空或取出。
这一选择可以被认为是已知的药用塑料容器中的杨氏模量的最高值的惊人发现，例如含有洗眼液或眼药水的眼用的单剂量的瓶子的主要材料聚乙烯或聚丙烯将参考下面的表格进行描述。
为了确定为了本发明的目的的杨氏模量，使用UNI-EN-ISO 527-1参考标准确定样品尺寸，使用5mm/分的牵引速度进行牵引。
根据本发明的第一实施例，具有这一杨氏模量的塑料材料可以通过注塑获得。一旦使用注塑，适合的塑料材料的杨氏模量通常是30至80MPa。
适合的塑料材料选自含有乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)的聚乙烯(PE)或聚丙烯(PP)的混合物。
PE/EVA混合物是优选的选择，其中15％的PE+85％的EVA和35％的PE+65％的EVA。
出于对照的目的，根据本发明的两种不同材料得到的杨氏模量在下表中报道，定义混合物50PE/50EVA＝50％的PE+50％的EVA，以及混合物25PE/75EVA＝25％的PE+75％的EVA，与根据现有技术的瓶子材料形成的样品进行对照，其中仅仅含有聚丙烯(PP)和仅仅含有低密度聚乙烯(LDPE)。
表格
杨氏模量/5mm/分的牵引速度(UNI-EN-ISO 527-1)
| 样品 | 杨氏模量(MPa) |
| PP | 100.7±3.3 |
| LDPE | 92.9±3.5 |
| 50PE/50EVA混合物 | 63.5±3.4 |
| 25PE/75EVA混合物 | 42.2±5.1 |
根据本发明的另一个实施例，具有适合杨氏模量的塑料材料含有凝胶和它的混合物。在这种情况下，杨氏模量通常是10至50MPa。
在这种情况下，具有适合的杨氏模量的塑料材料使用适于软胶囊的生产的旋转模成型工艺获得。
在这种情况下，T3和T4甲状腺激素溶液被被注入熔融态的凝胶状的半成品形式的基于凝胶的塑料材料中，以获得软胶囊；在所述的软胶囊中为溶液输送提供可密封的开口的形成。
根据本发明，在这种情况混合凝胶是必要的，例如动物凝胶与使凝胶不能溶解于水或不能渗水的物质(例如环式糊精和二甲基硅油)混合。聚乙烯醇(PVA)，聚丙烯酸酯或甘羟铝是用于制作不能溶解于水的凝胶的有用物质。其它的已知方法在使用液体或半液体内含物的用于软胶囊(SEC)的生产的制药学文献中进行了描述，例如“平板工艺”或在由Alfonso R.Gennaro编辑的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第18版，1990，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania 18042，ISBN0-912734-04-3中提到的“诺顿胶囊机”或“Accogel胶囊机”的使用适用于根据本发明的含有甲状腺激素和任何液体或半液体载体的赋形剂的软胶囊形式的容器的生产。
在适用于本发明的目的的塑料材料的选择中，除了上述在临界方式中选择的杨氏模量，根据Owens Wendt方法，该材料的表面能应该优选被保持在36mN/m以下。这使得含有T3和T4甲状腺激素溶液(在输送过程中，必须在容器中流动)的容器的可湿性以理想的方式被控制，并因此能够沿着内壁流动。
为了说明并不是为了限制的目的，被表示为mN/m的总表面能的值γ被规定为上表指明的本发明塑料材料的混合物的总表面能的值。
50PE/50EVA 混合物γ＝31.3mN/m
25PE/75EVA 混合物γ＝34.1mN/m
在下面的说明书中将详细描述本发明的特点和优点。
本发明的下面的例子为了说明而不是为了限制本发明的目的。
使用已知技术作为对照的例子的目的报道了对照例2。
例1
左甲状腺素钠(T4)的丙三醇-乙醇溶液的制备
对于25L的制剂的成分和数量：
左甲状腺素钠(T4)：2.625g
丙三醇(85％)：21.525kg
乙醇(96％)：6.100kg
在配有桨式搅拌器和盖的10L不锈钢容器中，添加90％的的乙醇(5.49L)并伴随着搅拌添加T4；缓慢搅拌同时保持氮的流动直到完全溶解。在25L的涡轮乳化器(Olsa-Italy)中倒入丙三醇(21.525kg)并添加含有所述的T4溶液的乙醇溶液。用剩下的乙醇(0.61L)冲洗10L的不锈钢容器并将它倒入25L的涡轮乳化器。氮环境且避光的情况下低速连续搅拌15分钟。
对照例2
1.0ml(1.3ml的灌装量)额定的，含有左甲状腺素钠(T4)的丙三醇-乙醇溶液的具有螺丝帽的中性LDPE单剂量的塑料容器的制备。
a)单次使用的容器的制备
用于制备的材料，数量和相对的百分比组成：
低密度聚乙烯(LDPE)：50g，100％
产品含有具有螺丝帽的5个1.0ml单剂量的条。
5个单剂量的条和5个帽的条通过使用两种不同模具的注塑，然后用半自动的设备组装制作。
注塑产品的特征通过确定杨氏模量进行：使用UNI-EN-ISO 527-1参考标准确定样品尺寸，并使用5mm/分的牵引速度进行牵引。
| LDPE | 92.9MPa |
b)T4溶液的制备
使用根据例1获得的丙三醇-乙醇溶液。
c)罐装单次使用的容器
通过自动吸量管(Gilson P-1000)，在a)中获得的所述容器被罐装入1.05ml的在b)中描述的丙三醇-乙醇溶液，然后用Pentaseal试验室模型台式封口包装机进行密封(Lameplast-Rovereto di Modena-Italy)。
根据c)的容器的排空试验已经提供了相当于理论值大约90％的溶液的百分比可提取率。
例3
1.0ml(1.3ml的灌装量)额定的，含有左甲状腺素钠(T4)的丙三醇-乙醇溶液的具有螺丝帽的中性LDPE/EVA单剂量的塑料容器的制备。
a)单次使用的容器的制作
用于制备的材料，数量和相对的百分比组成：
低密度聚乙烯(LDPE)：25.0kg，50％
乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)：25.0kg，50％
产品含有具有螺丝帽的5个1.0ml单剂量的条。
5个单剂量的条和5个帽的条通过使用两种不同模具的注塑，然后用半自动的设备组装制作。
注塑产品的特征通过确定杨氏模量进行：使用UNI-EN-ISO 527-1参考标准确定样品尺寸，并使用5mm/分的牵引速度进行牵引。
| 50LDPE/50EVA混合物 | 63.5MPa |
还测量了根据Owens Wendt方法评估的材料的总表面能γ：
50PE/50EVA 混合物γ＝31.3mN/m
b)T4溶液的制备
使用根据例1获得的丙三醇-乙醇溶液。
c)罐装单次使用的容器
通过自动吸量管(Gilson P-1000)，在a)中获得的所述容器被罐装入1.05ml的在b)中描述的丙三醇-乙醇溶液，然后用Penta sea l试验室模型台式封口包装机进行密封(Lamepla st-Rovereto di Modena-Italy)。
根据c)的容器的排空试验已经提供了相当于理论值大约96％的溶液的百分比可提取率。
例4
1.0ml(1.3ml的灌装量)额定的，含有左甲状腺素钠(T4)的丙三醇-乙醇溶液的具有螺丝帽的中性LDPE/EVA单剂量的塑料容器的制备。
a)单次使用的容器的制作
用于制备的材料，数量和相对的百分比组成：
低密度聚乙烯(LDPE)：12.5kg，25％
乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)：37.5kg，75％
产品含有具有螺丝帽的5个1.0ml单剂量的条。
5个单剂量的条和5个帽的条通过使用两种不同模具的注塑，然后用半自动的设备组装制作。
注塑产品的特征通过确定杨氏模量进行：使用UNI-EN-ISO 527-1参考标准确定样品尺寸，并使用5mm/分的牵引速度进行牵引。
| 25LDPE/75EVA混合物 | 42.2MPa |
还测量了根据Owens Wendt方法评估的材料的总表面能γ：
25PE/75EVA 混合物γ＝34.1mN/m
b)T4溶液的制备
使用根据例1获得的丙三醇-乙醇溶液。
c)罐装单次使用的容器
通过自动吸量管(Gilson P-1000)，在a)中获得的所述容器被罐装入1.05ml的在b)中描述的丙三醇-乙醇溶液，然后用Penta sea l试验室模型台式封口包装机进行密封(Lameplast-Rovereto di Modena-Italy)。
根据c)的容器的排空试验已经提供了相当于理论值大约98％的溶液的百分比可提取率。
例5
含有T4的乙二醇和乙醇溶液的可开启式软胶囊形式的单剂量的塑料容器的制备。
a)用于容器外壳的混合物的制作
用于制备的组分，数量和相对的百分比组成：
凝胶150布卢姆：28.0kg，35.0％
山梨糖醇(特定的多元醇溶液)：5.6kg，7.0％
二甲基硅油1000：24.0kg，30.0％
纯净水：22.4kg，28.0％
在150L的涡轮乳化器中(Olsa-意大利)，5.6kg的特定的山梨糖醇和24kg的二甲基硅油被添加到22.4kg的纯净水中。保持强力搅拌并且将温度升高至70℃，并然后添加28kg的凝胶并保持搅拌15-60分钟。然后通过逐渐施加真空直到达到-0.8至-0.9巴的数值，物质被去除气泡。获得的混合物被卸载并储存，直到在50至70℃的适合温度下进行封装。
b)T4溶液的制备
使用根据例1获得的丙三醇-乙醇溶液。
c)具有软胶囊形式的含有溶液的容器的制作
根据下面已知的旋转模类型的工艺制作具有8-管格式(8-tube)(扭断)的软胶囊。
根据a)制作的凝胶混合物通过氮气压力被转移到两个自动调温(50℃/70℃)的铺料箱中，在此混合物滴到两个被冷却至18℃±5℃的辊子上，形成预定厚度的凝胶带。
两个凝胶带与溶液注入部分的侧面相伴并通过两个模具。在这一阶段，运转注入泵，罐装根据b)的溶液，形成胶囊。
根据b)的溶液以1ml的计量被注入至8管格式的胶囊中，通过模具的结合和同步压力保证密封，加热注入部分和带(部分熔合)。
形成的胶囊被转移到特定的滚筒干燥器中，在此它们开始脱水阶段，在干燥隧道中停止之后实现的含水量是5％至15％。
因此获得了具有下面特征的可开启式软凝胶胶囊：
每个胶囊的平均重量：745mg±7.5％
剩余含水量：1.0％
T4含量：0.050mg/胶囊，相当于100.0％d.d.
硬度：6-10N
杨氏模量：10至50MPa。
根据这一例子的软胶囊容器的排空试验已经提供了相当于理论值大约98％的溶液的百分比可提取率。
如上面的全部说明书中理解到的，本发明获得了用于口服的溶液中的甲状腺激素T3和T4的预定剂量的定量释放的实现，从而有效地实现了最初提出的目的。
Claims (14)
1.一种药用容器，所述容器用于定量释放单剂量的用于口服的T3和T4甲状腺激素溶液，其特征在于，所述的容器用具有10至80MPa的杨氏模量的塑料材料制成。
2.根据权利要求1所述的容器，其特征在于，所述的容器是通过注塑具有30至80MPa的杨氏模量的塑料材料获得的。
3.根据权利要求2所述的容器，其特征在于，所述的容器是通过注塑选自聚乙烯(PE)或聚丙烯(PP)与乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)的混合物的塑料材料获得的。
4.根据权利要求3所述的容器，其特征在于，所述的PE/EVA或PP/EVA混合物选自15％的PE或PP和85％的EVA，以及35％的PE或PP和65％的EVA。
5.根据权利要求4所述的容器，其特征在于，所述的PE/EVA混合物是如下的材料
6.根据权利要求1所述的容器，其特征在于，所述的塑料材料是凝胶或它的混合物，并且所述的杨氏模量在10至50MPa之间。
7.根据权利要求6所述的容器，其特征在于，所述的塑料材料是凝胶与水以及一种或多种物质的混合物，包括使凝胶本身不能溶解于水或不能渗水的试剂。
8.根据权利要求7所述的容器，其特征在于，所述的使凝胶本身不能溶解于水或不能渗水的试剂选自环式糊精，二甲基硅油，聚乙烯醇(PVA)，聚丙烯酸酯，和甘羟铝。
9.根据权利要求7所述的容器，其特征在于，所述的塑料材料是凝胶，山梨酸醇，二甲基硅油和水的混合物。
10.根据权利要求1所述的容器，其特征在于，所述的塑料材料具有低于36mN/m的表面能。
11.在权利要求6中所述的容器中制备单剂量的用于口服的T3和T4甲状腺激素溶液的方法，其特征在于，将所述的溶液注入熔融态的凝胶状的半成品形式的基于凝胶的塑料材料中，根据旋转式模切工艺得到软胶囊；在所述的软胶囊中提供输送所述溶液进行给药的可密封的开口。
12.根据权利要求11所述的方法在单次使用的容器中所制备的用于口服的T3和T4甲状腺激素溶液。
13.用于定量口服T3和T4甲状腺激素溶液的单剂量，其特征在于，所述单剂量被包含在容器中，所述容器用具有10至80MPa之间杨氏模量的塑料材料制作并能够因此被完全排空。
14.根据权利要求13所述的用于定量口服T3和T4甲状腺激素溶液的单剂量，其特征在于，所述单剂量被包含在容器中，所述容器用具有10至80MPa之间的杨氏模量的塑料材料制作并具有小于36mN/m的表面能。
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