IT8921962A1 - Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDFInfo
- Publication number
- IT8921962A1 IT8921962A1 IT1989A21962A IT2196289A IT8921962A1 IT 8921962 A1 IT8921962 A1 IT 8921962A1 IT 1989A21962 A IT1989A21962 A IT 1989A21962A IT 2196289 A IT2196289 A IT 2196289A IT 8921962 A1 IT8921962 A1 IT 8921962A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- silibinin
- inclusion
- molar ratio
- complex
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 33
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims description 39
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 abstract 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 abstract 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"CEMPLESSI DI INCLUSIONE DI SILIBININA CON CICLODESTRINA, LORO PREPARAZIO-NE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
RIASSUNTO
Vengono descritti complessi di inclusione di Silibinina con una ciclodestrina o con un suo derivato, il metodo di preparazione di tali complessi e le composizioni farmaceutiche che contengono, come principi attivi, detti complessi di inclusione.
DESCRIZIONE
L'oggetto della presente invenzione ? costituito da complessi di inclusione di Silibinina con una ciclodestrina o con un suo derivato, dal procedimento per la loro preparazione nonch? dalle composizioni farmaceutiche che contengono, come principi attivi, tali complessi di inclusione.
La Silibinina ? uno degli isomeri, pi? precisamente ? l'isomero presente in maggiore quantit?, costituenti la Silimari? na (o gruppo delle Silimarine), principio che si ottiene per estrazione dal frutto del Cardo mariano e che possiede una interessante attivit? antiepatotossica.
La Silibinina stessa, opportunamente formulata con adatti eccipienti ed in opportuni rapporti, presenta una interessante attivit? antiepatotossica che la rende particolarmente interessante in alcuni stati patologici.
E' stato ora trovato, e ci? costituisce l'oggetto della presente invenzione, che.Silibinina, opportunamente trattata con una ciclodestrina scelta nel gruppo costituito da ciclodestrina ? , ? e ? e da loro adatti derivati, d? origine ad un complesso di inclusione nuovo il quale di per s? presenta una migliorata biodisponibilit? rispetto all'isomero Silibinina.
Un ulteriore scopo della presente invenzione ? costituito dal procedimento di preparazione del complesso di inclusione di Silibinina con una ciclodestrina scelta nel gruppo formato da ciclodestrina ?, ? e y e da loro adatti derivati. Ancora un ulteriore scopo della presente invenzione ? costituito dalle composizioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale, le quali contengono come principio attivo un complesso di inclusione di Silibinina con una ciclodestrina scelta nel gruppo formato da ciclodestrina ?, ? e y e da loro adatti derivati.
Pi? in particolare, per la preparazione del complesso di inclusione della presente invenzione, Silibinina e la ciclodestrina o un suo derivato prescelto, vengono miscelate, eventualmente a caldo, in un rapporto molare Silibinina/ cciclodestrina da 1:1 a 1:4, in una soluzione acquosa di un adatto solvente organico, quale un chetone o un alcool, ottenendosi il complesso d'inclusione desiderato.
Solventi adatti possono essere, fra i chetoni, acetone, cicloesanone, metilisobutilchetone e dietilchetone. Tra gli alcooli, sono adatti alcool metilico, etilico e ?sopropilico. Particolarmente preferiti sono gli alcooli metilico ed etilico. Di preferenza viene utilizzata Silibinina a titolo HPLC su anidro superiore al 90%, eventualmente preparata secondo un metodo facente l'oggetto di una co-pendente domanda di Brevetto della Richiedente. Fra i possibili adatti derivati della ciclodestrina , ? e ? sono particolarmente preferiti ?-ciclodestrina, eptakis-2,6-0-dimetil-?-ciclodestrina e eptakis- 2,3,6-0-trimetil-B-ciclodestrina.
Preferibilmente si fa reagire una soluzione acquosa di un alcool, ad esempio alcool metilico o etilico, contenente i componenti stabiliti e quindi si cristallizza il prodotto formatosi per raffreddamento. In alternativa i componenti vengono sciolti nella soluzione acquosa dell?alcool scelto, la soluzione viene concentrata per evaporazione e liofilizzata o essiccata per evaporazione o tramite spray drying. Il diagramma di diffrazione ai raggi X del complesso di inclusione in accordo alla presente invenzione ? caratterizzato dalla presenza di alcuni picchi significativi i quali non sono invece individuabili nel diagramma di diffrazione ai raggi X della polvere costituita dalla miscela meccanica dei due componenti.
Il complesso di inclusione Silibinina con ciclodestrina secondo la presente invenzione pu? venire opportunamente formulato in composizioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale utilizzando eccipienti quali sodio laurilsolfato, tensioattivi anionici, polialcooli di peso molecolare da 400 a 20.000 -di preferenza di peso molecolare da 1.500 a 3.000- polivinilpirrolidoni semplici e reticolati cellulosa e derivati, quali idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica ed etilcellulosa.
Le forme farmaceutiche orali maggiormente preferite sono compresse, capsule di gelatina dura, capsule di gelatina molle e granulato per bustine.
L'attivit? antiepatotossica delle composizioni dell'invenzione ? stata studiata osservando il loro assorbimento nello animale, mediante somministrazione orale di una sospensione in acqua della composizione in esame e misurando con HPLC i livelli biliari di Silibinina. E' stato scelto questo tipo di esame perch? ? noto che i farmaci del tipo Silimarina raggiungono nella bile la maggiore concentrazione.
La sperimentazione ? stata condotta su ratti Wistar del peso corporeo 180-200 g ai quali venivano somministrate per intubazione gastrica le composizioni in esame. Gli animali venivano tenuti a digiuno per 16 ore. La composizione in esame veniva sospesa in acqua contenente al 10% gomma arabica e venivano preparate sospensioni in modo da somministrare sempre ad ogni animale 5 ml/kg di sospensione. Subito dopo il trattamento gli animali venivano anestetizzati ed operati in modo da mettere in luce il dotto coledoco. Si inseriva un tubicino e si procedeva alla raccolta della bile per un periodo di 4 ore.
Per la determinazione analitica 1 ml di bile veniva trattata come descritto nella seguente pubblicazione: D.Lorenz et al. Pharmacokinetic Studies with Sylimarin in Human Serum and Bile - Meth. and Find. Exptl.Clin.Pharmacol. 6(10) 655-661 (1984).
Nella Tabella che segue sono riportati ? dati ottenuti nella sperimentazione dove:
- nella prova A sono stati somministrati 1.464 mg/kg di Silimarina secondo una nota formulazione commerciale pari a 609 mg/kg di Silibinina pura
- nella prova B sono stati somministrati 286 mg/kg di Silibinina con titolo HPLC su anidro superiore al 90%, corrispondente a 250 mg/kg di Silibinina pura, usata tal quale senza eccipienti
- nella prova C sono stati somministrati 286 mg/kg di Silibinina con titolo HPLC su anidro superiore al 90% corrispondente a 250 mg/kg di Silibinina pura in forma di complesso di inclusione, secondo la formulazione descritta nello Esempio 3 sotto riportato.
TABELLA
Concentrazioni molari di Silibinina in ratti dopo somministrazione orale
L'osservazione dei dati ottenuti evidenzia come la somministrazione della composizione contenente come ingrediente attivo il complesso di inclusione in accordo all'invenzione permetta di ottenere, utilizzando quantit? di principio attivo inferiori a quello usato nella prova di riferimento A, livelli di concentrazione analoghi di Silibinina. Rispetto alla somministrazione di Silibinina tal quale, prova B, si ottengono concentrazioni molto pi? elevate.
Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarla.
Esempio 1
Composizione farmaceutica contenente il complesso di inclusione Silibinina:B-ciclodestrina (rapporto molare =1 : 2) .
Magnesio stearato 1,5 mg
Capsule di gelatina dura formato "1".
La Silibinina e la ?-ciclodestrina vengono miscelate in una soluzione di acqua/alcool metilico 7:3 a 45?C per 2 ore, quindi si evapora l'alcool metilico e si liofilizza. Il liofilizzato viene analizzato ai raggi X (Diffrattometro per polveri Philips PW1800; radiazione CuK? ; filtro Ni; Kv40 mA20)e mostra un diffrattogramma che non ? la semplice somma degli spettri di ?-ciclodestrina e Silibinina, ma mostra alcuni segnali nuovi (ad es.2?=43,3) mentre mancano alcuni picchi presenti invece nella miscela meccanica dei due componenti (28=24,5; 14,6; 32; 22,7). Ci? conferma la formazione del complesso di inclusione.
Il liofilizzato viene impastato con una soluzione di Pharmacoat 606 al 2% p/v in cloruro di metilene/alcool etilico 9:1. L'impasto viene granulato su rete di maglia 1,2 mm, essiccato e sgranato su rete di maglia 0,840 mm. Il granulato ? opercolato in capsule di formato "1".
La soluzione legante pu? essere sostituita da una soluzione di polivinilpirrolidone in alcool etilico/acqua oppure con una soluzione di gelatina in acqua. Il peso molecolare del polietilenglicole pu? variare da 1.500 a 10.000.
Esempio 2
Composizione farmaceutica contenente il complesso di inclusione Silibinina: ?-ciclodestrina (rapporto molare 1 : 2) Si procede come descritto nell'Esempio 1 utilizzando:
Esempio 3
Composizione farmaceutica contenente il complesso di inclusione Silibinina:?-ciclodestrina (rapporto molare 1:4). Si procede come nell'Esempio 1 utilizzando:
Capsule di gelatina dura formato "0'
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Complessi di inclusione di Silibinina con ?-,?-,?-ciclodestrina o con un loro adatto derivato.
- 2. Complesso di inclusione di Silibina con ?-ciclodestrina.
- 3. Complesso di inclusione di Silibinina con ?-ciclodestrina in rapporto molare 1:2 avente diffrazione ai raggi X con picchi caratteristici tra i quali il pi? significativo 26=43,3
- 4. Complesso di inclusione di Silibinina con ?-ciclodestrina in rapporto molare 1:4.
- 5. Complesso di inclusione di Silibinina con ?-ciclodestrina
- 6. Complesso di inclusione di Silibinina con ?-ciclodestrina
- 7. Complesso di inclusione di Silibinina con eptakis-2,6-0-dimetil-?-ciclodestrina.
- 8. Complesso di inclusione di Silibinina con eptakis-2,3,6-O-trimetil-?-ciclodestrina.
- 9. Composizione farmaceutica ad attivit? antiepatotossica contenente una quantit? terapeuticamente efficace di una o pi? sostanze secondo le rivendicazioni da 1 a 8.
- 10. Composizione farmaceutica ad attivit? antiepatotossica contenente Silibinina a titolo HPLC su anidro superiore al 90% in adatto rapporto con -,?-,y-ciclodestrina o un loro adatto derivato.
- 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, contenente Silibinina a titolo HPLC su anidro superiore al 90% e ?-ciclodestrina in rapporto molare da 1:1 a 1:4.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, contenente Silibinina a titolo HPLC su anidro superiore al 90% e ?-ciclodestrina in rapporto molare di 1:2.
- 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, contenente Silibinina a titolo HPLC su anidro superiore al 90% e eptakis-2,6-0-dimetil-B-ciclodestrina in rapporto molare da 1:1 a 1:4.
- 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13, in cui il rapporto molare Silibinina: eptakis-2,6-0-dimetil?-ciclodestrina ? 1:2.
- 15. Forme farmaceutiche per la somministrazione orale quali capsule, compresse, granulati, confetti contenenti le sostanze descritte nelle rivendicazioni da 1 a 14.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21962A IT1241673B (it) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE69025691T DE69025691T2 (de) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Einschlusskomplexe mit Silybinin, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten |
| EP90118964A EP0422497B1 (en) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK90118964.7T DK0422497T3 (da) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Inklusionskomplekser med Silybinin, deres fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder dem |
| ES90118964T ES2088780T3 (es) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Complejos de inclusion con silibinina, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AT90118964T ATE135017T1 (de) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Einschlusskomplexe mit silybinin, ihre herstellung und pharmazeutische präparate, die diese enthalten |
| ZA908069A ZA908069B (en) | 1989-10-09 | 1990-10-09 | Inclusion complexes with silybinin,their preparation and their pharmaceutical compositions containing them |
| JP2269689A JPH0786105B2 (ja) | 1989-10-09 | 1990-10-09 | シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法 |
| US07/593,933 US5198430A (en) | 1989-10-09 | 1990-10-09 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA002027133A CA2027133C (en) | 1989-10-09 | 1990-10-09 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO913887A NO178547C (no) | 1989-10-09 | 1991-10-03 | Fremgangsmåte for fremstilling av inklusjonskomplekser |
| GR960401440T GR3020146T3 (en) | 1989-10-09 | 1996-06-04 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21962A IT1241673B (it) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8921962A0 IT8921962A0 (it) | 1989-10-09 |
| IT8921962A1 true IT8921962A1 (it) | 1991-04-09 |
| IT1241673B IT1241673B (it) | 1994-01-27 |
Family
ID=11189460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT21962A IT1241673B (it) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5198430A (it) |
| EP (1) | EP0422497B1 (it) |
| JP (1) | JPH0786105B2 (it) |
| AT (1) | ATE135017T1 (it) |
| CA (1) | CA2027133C (it) |
| DE (1) | DE69025691T2 (it) |
| DK (1) | DK0422497T3 (it) |
| ES (1) | ES2088780T3 (it) |
| GR (1) | GR3020146T3 (it) |
| IT (1) | IT1241673B (it) |
| NO (1) | NO178547C (it) |
| ZA (1) | ZA908069B (it) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| CZ292832B6 (cs) * | 2001-08-30 | 2003-12-17 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností |
| JP4648669B2 (ja) * | 2004-09-24 | 2011-03-09 | 株式会社ファンケル | シリマリン含有化粧料 |
| WO2006052921A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations |
| DE102004060914A1 (de) * | 2004-12-17 | 2006-07-06 | Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Liponsäure-haltigen Cyclodextrin-Komplexen |
| JP5351414B2 (ja) * | 2006-12-25 | 2013-11-27 | 株式会社ファンケル | シリビン含有化粧料組成物 |
| EP2219642B1 (en) | 2007-11-15 | 2011-09-21 | Madaus GmbH | Silibinin component for the treatment of hepatitis |
| DE102008039271A1 (de) | 2007-12-23 | 2009-06-25 | Euromed Sa | Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
| CZ2008407A3 (cs) * | 2008-06-26 | 2009-08-26 | Agra Group, A. S. | Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy |
| PT2430017T (pt) * | 2009-05-14 | 2016-10-12 | Madaus Gmbh | Método para a preparação de silibinina amorfa |
| CN105816422B (zh) * | 2015-01-05 | 2020-08-14 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法 |
| MX2017011966A (es) | 2015-03-19 | 2018-06-06 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen silimarina y sulfoalquil eter ciclodextrina y metodos de uso de las mismas. |
| GR1008865B (el) * | 2015-06-23 | 2016-10-06 | Δημητριος Μιχαηλ Ρεκκας | Μεθοδος για την αυξηση της υδατοδιαλυτοτητας της σιλιμπινινης ως συστατικου της σιλυμαρινης |
| ES2834732B2 (es) | 2019-12-17 | 2022-03-24 | Univ Valladolid | Solucion acuosa que comprende un complejo de inclusion, metodo de obtencion y su uso para aplicacion en cultivos y la mejora de su rendimiento |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194858B (en) * | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3344171A1 (de) * | 1983-12-07 | 1985-06-20 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT., Budapest | Dibenzo(bd)pyran-derivate und deren cyclodextrin-einschlusskomplexe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| IT1215291B (it) * | 1985-07-17 | 1990-01-31 | Inverni Della Beffa Spa | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| HU199444B (en) * | 1985-09-10 | 1990-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
-
1989
- 1989-10-09 IT IT21962A patent/IT1241673B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-04 DE DE69025691T patent/DE69025691T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-04 DK DK90118964.7T patent/DK0422497T3/da active
- 1990-10-04 AT AT90118964T patent/ATE135017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 EP EP90118964A patent/EP0422497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 ES ES90118964T patent/ES2088780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 US US07/593,933 patent/US5198430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 JP JP2269689A patent/JPH0786105B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 CA CA002027133A patent/CA2027133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-09 ZA ZA908069A patent/ZA908069B/xx unknown
-
1991
- 1991-10-03 NO NO913887A patent/NO178547C/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-04 GR GR960401440T patent/GR3020146T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE135017T1 (de) | 1996-03-15 |
| DK0422497T3 (da) | 1996-07-15 |
| JPH0786105B2 (ja) | 1995-09-20 |
| NO913887L (no) | 1992-04-06 |
| DE69025691T2 (de) | 1996-08-14 |
| CA2027133A1 (en) | 1991-04-10 |
| EP0422497A2 (en) | 1991-04-17 |
| IT1241673B (it) | 1994-01-27 |
| NO178547C (no) | 1996-04-17 |
| ZA908069B (en) | 1991-08-28 |
| CA2027133C (en) | 1997-07-01 |
| GR3020146T3 (en) | 1996-09-30 |
| IT8921962A0 (it) | 1989-10-09 |
| US5198430A (en) | 1993-03-30 |
| DE69025691D1 (de) | 1996-04-11 |
| EP0422497B1 (en) | 1996-03-06 |
| EP0422497A3 (en) | 1991-08-14 |
| NO178547B (no) | 1996-01-08 |
| JPH03206090A (ja) | 1991-09-09 |
| NO913887D0 (no) | 1991-10-03 |
| ES2088780T3 (es) | 1996-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8921962A1 (it) | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| AU2008340922B2 (en) | Novel milk thistle extract, method for the production, and use | |
| CS250663B2 (en) | Method of two-phase drug form production with niphedipine content | |
| CN1033580C (zh) | N-烷基-3-苯基-3-(2-烷硫基苯氧基)丙胺 | |
| EA020784B1 (ru) | Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения | |
| DD267490A5 (de) | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem, kristallinem natriumsalz von 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-odindol-1-carboxamid | |
| HU211478A9 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| JPH032154B2 (it) | ||
| EP1001799B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio | |
| DE3247610A1 (de) | Verfahren zur herstellung von rosmarinsaeure aus pflanzenzellkulturen und von rosmarinsaeure enthaltenden pflanzenzell-presslingen | |
| Jiang et al. | Enhanced dissolution and stability of Tanshinone IIA base by solid dispersion system with nano-hydroxyapatite | |
| JP2023524661A (ja) | 新規非晶質活性医薬成分 | |
| DE60004768T2 (de) | Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten | |
| WO2001039747A2 (de) | Natriumvalproat-granulat mit verringerter hygroskopizität | |
| CN1523003A (zh) | 新的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| CH685391A5 (fr) | Combinaison pharmaceutique renfermant un complexe de l'artemisinine et de ses dérivés avec des cyclodextrines et préparation de cette combinaison. | |
| JP2001527569A (ja) | ウスカリジンまたはその類似体を含有する医薬組成物 | |
| DE60008111T2 (de) | Verwendung von beta-naphtaquinon derivaten zur herstellung eines arzneimittels mit einem hemmenden effekt auf die glutamatfreisetzung durch das gehirn | |
| DE102008000351A1 (de) | Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung | |
| US9902717B2 (en) | Process of preparing potassium salt of Azilsartan medoxomil | |
| JP2018521073A (ja) | ジゴキシンの微粉化に関する非機械的プロセス | |
| SK278519B6 (en) | Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex | |
| CA3213592A1 (en) | Antidepressant and anxiolytic substituted cinnamamide compound | |
| CN102796093A (zh) | 含硫代吗啉的吡咯衍生物、其制备方法和用途 | |
| DE2220361A1 (de) | Neue Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19941025 |