IT8323122A1 - Nuova forma galenica del sulpiride, suo procedimento di preparazione e medicamento comprendente questa nuova forma - Google Patents
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
FORMA GALENICA DEL SULPIRIDE, SUO PROCEDIMENTO DI PREPA RAZIONE E MEDICAMENTO COMPRENDENTE QUESTA NUOCA FORMA".
RIASSUNTO
L?invenzione concerne una nuova forma galenica del sulpiride a liberazione controllata e programmata. Per ottenere un perfetto controllo dei dosaggi e per evitare gli inconvenienti delle forme galeniche attuali, la nuova forma galenica ? costituita da dei micro-granuli comprendenti un nucleo neutro costituito da un granulo di un eccipiente inerte compren dente almeno due componenti del tipo appartenente alla classe costituita dal saccarosio, dall'amido, dal talco, dalla silice essiccante, dal lattosio e dall'acido stearico, il detto granulo neutro essendo munito di almeno uno strato comprenden te il sulpiride e quindi di un secondo strato esterno costituito da un involucro micro-poroso comprendente almeno un polimero nautale e/o sintetico appartenente alla classe costituita dalla gommalacca, dalla gomma arabica, dalla gelatina, dall'etil-cellulosa, dall'acetoftalato di cellulosa, dal triacetato di cellulosa, dal poliossietilenglicole,
dai metacrilati, dal copolimero stirolo-acrilonitrile e dal polivinil pirrolidone, in involucri successivi.
La presente invenzione ? relativa ad una nuova forma galenica del sulpiride, al suo procedimento di preparazione e ad un medicamento comprendente questa nuova forma.
Il sulpiride o il N-[<">(?thil-1-pirrolidini1-2)m?til J 5 metossi -2-sulfamoi1-5-benzamide, avente la formula di struttura I
0=C - NH - CH-(I)
CH,
? noto da numerosi anni e largamente utilizzato grazie alle sue considerevoli propriet? farmacologiche. Cos?, esso trova attualmente delle applicazioni sia per il trattamento delle malattie di ulcera e gastro-duodenali (dispepsie, discinesi gastro-duodenali e biliari, gastriti croniche), in psicopatologia (stato depressivo di eziologie diverse, schizofrenia), nonch? in pediatria.
Tuttavia, la somministrazione del sulpiride sotto le sue forme attuali (soluti iniettabili o bevibili, capsule di gel, compresse) presenta degli inconvenienti considerevoli, limitandone la comodit? d'impiego.
Tra gli inconvenienti, vanno citati:
- l'inconveniente di provocare determinate intolleranze, in particolare gastriche, che impediscono l'utilizzazione di questo eccellente spasmolitico da parte di una categoria im- ' portante di ammalati, da un lato, mentre dall?altro lato limitano la sua utilizzazione per i trattamenti a lungo termine; - l'inconveniente di richiedere una pluralit? di somministrazioni quotidiane che provocano una successione di aumenti e di diminuzioni rapide dei tassi plasmatici, l'organismo venendo sottoposto a dei sovra-dosaggi e a dei sotto-dosaggi.
Ora, il sovra-dosaggio pu? presentare anch'esso un inconveniente grave, che potrebbe manifestarsi con delle crisi dis-cinetiche del tipo di torcicolli spasmodici, protrusione della lingua ed il trisma. .
La presente invenzione si? data pertanto lo scopo di prevedere una nuova forma galenica di sulpiride che meglio risponda alle necessit? della pratica rispetto alle forme galeniche precedentemente note, in particolare per il fatto che essa permette di diminuire le dosi somministrate di sulpiride e rende cos? possibili delle somministrazioni prolungate con una sola somministrazione giornaliera, senza provocare n? sovra-dosaggi n? sotto-dosaggi.
La presente invenzione ha per oggetto una nuova forma galenica di sulpiride a liberazione controllata e programmata, caratterizzata dal fatto di essere costituita da dei microgranuli comprendenti un nucleo neutro costituito da un grano di un eccipiente inerte comprendente almeno due componenti del tipo appartenente alla classe costituita dal saccarosio, l'amido, il talco, la silice essiccante, il lattosio e l'acido stearico, tale grano neutro essendo munito di almeno uno strato comprendente il sulpiride, e poi di un secondo strato esterno costituito da un involucro microporoso comprendente almeno un polimero naturale e/o sintetico appartenente alla classe costituita dalla gommalacca, la gomma arabica, la gelatina, l'etil cellulosa, 1'acetoftalato di cellulosa, il triacetato di cellulosa, il poliossieti -lenglicole, i metacrilati, il copolimero stirolo-acrilonitrile ed il polivinilpirrolidone, in involucri successivi.
Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa dell'oggetto dell'invenzione, l'involucro microporoso ? formato da gommalacca (in una proporzione compresa fra l'1 e il 10%), l'eccipiente inerte ? costituito da una miscela di saccarosio e amido (in una proporzione del 40-80% in peso di saccarosio e del 10-40% in peso di amido) e lo strato sulpiridico comprende dall'1 al 20% in peso di sulpiride, dallo 0,01 allo 0,5% in peso d'acido stearico, dal 5 al 15% in peso di talco e dal 2 al 10% in peso di silice essiccante.
Secondo un'altra forma di realizzazione vantaggiosa dell'oggetto dell'invenzione,il nucleo neutro contiene anche degli adsorbati di sulpiride.
La presente invenzione ha pure per oggetto un procedimento per l'ottenimento della nuova forma galenica del sulpiride, caratterizzato dal fatto che si preparano inizialmente dei microgranuli neutri setacciati ed essiccati, dal fatto che si proietta su questo'nucleo neutro una soluzione di sulpiride, dal fatto che si avvolgono in seguito i detti microgranuli con un adatto avvolgimento e dal fatto che si form? in seguito l'involucro microporoso.
Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa del pr?cedimento oggetto della presente invenzione, il sulpiride ? proiettato sul nucleo neutro sotto forma di una soluzione alcoolica.
Secondo un?altra forma di realizzazione vantaggiosa dell'oggetto dell'invenzione, il sulpiride forma una pluralit? di strati ricoperti ciascuno da uno strato di avvolgimento diverso o identico.
La presente invenzione ? inoltre relativa a dei medicamenti costituiti da o comprendenti la nuova forma galenica di ? sulpiride.
Secondo l'invenzione, i medicamenti sono costituiti da una miscela di micro-granuli attivi con i microgranuli neutri.
Questo principio di mescolare dei microgranuli contenenti il sulpiride con i microgranuli neutri, permette di ottenere dei medicamenti a concentrazione di sulpiride precisa e predeterminata. I medicamenti cos? ottenuti possono essere presentati sotto la forma di capsule di gel, di compresse, di supposte, di sciroppi, di granuli o di polvere.
Oltre alle caratteristiche precedenti, l'invenzione comprende ancora altre caratteristiche che emergeranno dalla descrizione seguente, che si riferisce ad un esempio di preparazione del medicamento secondo la presente Invenzione, nonch? ad un rendi-conto farmacologico che pone in evidenza nuove propriet? della forma galenica a liberazione controllata secondo la presente invenzione.
Deve essere ben inteso, tuttavia, che l'esempio di messa in opera che sar? in seguito descritto, cosi come il rendi-conto farmacologico, sono dati unicamente a titolo d'illustrazione dell'oggetto dell'invenzione ma non ne costituiscono in alcun modo una limitazione.
1 . Esempio di preparazione della nuova forma galenica. L'esempio di fabbricazione corrisponde a 100.000 capsule di gel dosate a 200 mg di sulpiride.
a) formula di fabbricazione
- sulpiride 20 Kg
- saccarosio 5 , 2 Kg
- amido di mais 2 , 8 Kg
- acido stearico 0, 015 Kg
- gomma lacca 0 , 09 Kg
*><? >polimeri metacrilici 0, 34 Kg
- talco 0 , 35 Kg
- polividone 0 , 80 Kg
- acetone
- alcool etilico assoluto qb per 100.000 dosi di 320 mg circa.
b) procedimento di preparazione
Si granula dell'amido di mais e del saccarosio, poi si setacciano e si lavorano lungamente alla turbina i grani, in modo da renderli perfettamente sferici; si setaccia nuovamente e si essicca perfettamente. In un mescolatore in acciaio inossidabile si proietta, sui nuclei neutri cosi ottenuti, una soluzione alcoolica di sulpiride. Si realizza quindi il primo strato incorporando a questi microgranuli gli altri eccipienti, ad eccezione della gomma lacca, poi si ricomincia la polverizzazione di sulpiride, questo avvolgimento venendo ri-iniziato diverse volte con vagliatura ed essiccazione, se necessario, fra ciascuno strato.
Quando lo strato contenente il principio attivo ? terminato, si realizza lo strato esterno microporoso proiettando sui granuli la gommalacca in soluzione nell'alcool etilico assoluto .
?! Si essicca in seguito attentamente eliminando l'alcool etilico restante, si setaccia nuovamente e si controlla il titolo dei microgranuli ottenuti prima di disporli, ad esempio, in capsule gelatinose (dopo aver eventualmente regolato la titolazione mediante aggiunta ed omogeneizzazione con dei microgranuli neutri per arrivare alla titolazione desiderata di 200 mg di sulpiride per capsula gelatinosa).
2. Misura della liberazione del sulpiride.
L'involucro esterno microporoso ? realizzato in modo da permettere una liberazione prolungata di sulpiride teorico:
- 1<A>ora : liberazione inferiore o uguale al 60%
- 4<A>ora : liberazione inferiore o uguale al 90%
- 8<A>ora : liberazione superiore al95%.
Per controllare questa caratteristica, si utilizza un apparecchio a sfaldatura ,nel quale si pone in contatto una quantit? di microgranuli corrispondenti a circa 50 mg di principio attivo con dei liquidi artificiali, l'apparecchio consentendo di mantenere un'agitazione costante ed una temperatura costante di 37<* >+ 0,5<*>C. I liquidi artificiali sono delle soluzioni tampone a pH successivi utilizzate secondo lo schema seguente:
RISULTAri Teori Reali SOLUZIONI TEMPI DI LIBERAZIONE pH ci
25 mi di liquido gastrico 1 ora { 1 ora) 1,5 \("60% 56% 25 mi di liquido intestinale 1 ora ( 2 ?ra) 4 ;5 > 60%
25 mi di liquido intestinale 2 ore (-'3 B?4<'>ora) 6,9 < 90% 80,8% 25 mi di liquido intestinale 2 ore (5 e 6 ora) 6,9 y 9o%
25 mi di liquido intestinale 2 ore (7 e 8<* >ora) 7,2 y 95% 97,3%
Rendi-conto farmacologico.
La jwova forma galenica secondo l'invenzione ha costituito l'oggetto di uno studio farmacocinetico approfondito in confronto con la forma compressa classica. Lo studio ? stato effettuato in prova incrociata (cross-over) nell'uomo. Sei soggetti di sesso maschile hanno ricevuto ciascuna delle due forme a due settimane di intervallo, una capsula di gel da 200 mg di principio attivo contenente d microgranuli ed una compressa da 200 mg della forma classica.
La determinazione della concentrazione piasmatica del sulpiride ? stata effettuata per mezzo di 10 prelievi nell'intervallo di 72 ore.
Questi prelievi venosi sono stati di 10 mi e sono stati effettuati nei tempi di 0,5-1-2-3-4-11-16-24-48-72 ore dopo la assunzione del prodotto.
Cinque mi sono stati centrifugati ed il plasma cos? ottenuto ? stato trasferito in provette preventivamente trattate con silano. Queste provette sono risciacquate con una soluzione di dimetil-diclorosilano al 3% nel toluene e poi riscaldate
per 2 ore a 120*C. Il plasma ? mantenuto in queste provette
a - 20"C prima della procedura di quantificazione.
vi La quantificazione del sulpiride ? stata effettuata mediante una tecnica di cromatografia ad alta pressione e rilevazione elettrochimica. Un campione di 1 mi addizionato allo standard interno ? iniettato in una colonna cromatografica
(4 cm x 4 mm di diametro) contenente della resina, l'Amberlite XAD-2. ?
Questa prima procedura permette l'estrazione del sulpiride e l'eliminazione, in particolare, delle proteine d?i plasma.;
Il sulpiride trattenuto sulla colonna ? estratto per mezzo di un gradiente di metanolo a pH controllato. Il sulpiride e lo standard interno vengono eluiti in una frazione di 3 mi di una miscela al 60% di metanolo/acqua.
Dopo evaporazione, i prodotti sono ripresi mediante 90 ?? d'acqua e 40 pi sono iniettati per mezzo di un anello di iniezione su una colonna di cromatografia ad alta pressione RP-18
(12 cm x 4 mm di diametro interno).
il solvente di eluizione ? costituito dal 28% di metanolo e dal 14% di acetonitrile in un tampone fosfato da 0,05 M a pH 7,98, con una portata di 1 ml/min. per una pressione di 180 Kg/ 2
cm (cromatografo VARIAN LC 4100).
La rilevazione ? effettuata tramite un dispositivo elettrochimico con un potenziale positivo di 0,950 volt . Il tempo di ritenzione ? di 3 minuti per lo standard interno e di 4,50 minuti per il sulpiride.
La quantificazione dei prodotti presenti si effettua mediante il calcolo del rapporto dell'altezza del picco del sulpiride e di quella del picco dello standard interno.
Al termine dello studio, le conclusioni sono le seguenti: - la biodisponibilit? relativa non ? modificata in modo significativo ;
- il tempo di comparsa del picco del siero passa da 2 ore a 4 ore e mezza;
- la durata di semi-vita passa da circa 8 ore a pi? di
12 ore;
- lo studio delle curve ottenute mostra che una capsula di gel da 200 mg equivale a circa 2 compresse da 200 mg.
Lo studio tossicologico effettuato sul ratto ha permesso di determinare la dose letale al 50% quando i microgranuli sono somministrati per via orale:
- presso le femmine, la mortalit? ? del 40% a 10 g/Kg;
- presso i maschi, la mortalit? e del 40% a 20 g/Kg.
Sul piano clinico, la tolleranza della nuova presentazione ? stata molto buona e superiore alla presentazione classica. Essa consente cos? di praticare dei trattamenti di lunga durata senza inconvenienti rilevabili per il paziente.
Inoltre, a causa dell'economia dal 35 al 50% nel dosaggio di principio attivo, si ottiene una utilizzazione terapeutica
Claims (10)
1. Nuova forma galenica del sulpiride a liberazione controllata e programmata, caratterizzata dal fatto di essere costitu? ta da dei microgranuli comprendenti un nucleo neutro costituito da un gran? di un eccipiente inerte comprendente almeno due componenti del tipo appartenente alla classe costituita dal saccarosio, l?amido, il talco, la silice essiccante, il lattosio e l'acido stearico, questo grano neutro essendo munito di almeno uno strato comprendente il sulpiride, poi di un secondo strato esterno costituito da un involucro microporoso comprendente almeno un polimero naturale e/o sintetico appartenente alla classe costituita dalla gommalacca, la gomma arabica, la gelatina, 1<1 >etil-cellulosa, 1'acetoftalato di * cellulosa, il triacetato di cellulosa, il poliossietilenglicole, i metacrilati, il copolimero stirolo-acrilonitrile e il polivinil pirrolidone, in involucri successivi.
2)? Nuova forma galenica del sulpiride secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l'involucro microporoso ? formato da gommalacca secondo una proporzione in peso compresa fra 1<1>1 e il 10%.
3<?>. Nuova forma galenica del sulpiride secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che l'eccipiente inerte del nucleo neutro ? una miscela comprendente dal 40 all '80% in peso di saccarosio e dal 10 al 40% in peso di amido.
4.. Nuova forma secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che lo strato sulpiridico comprende dall'1 al 20% in peso di sulpiride, dallo 0,01 allo 0,5% in peso di acido stearico, dal 5 al 15% in peso di talco.
5. Nuova forma secondo una qualunque delle rivendicazio- . ni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che il nucleo neutro comprende degli ad sorbati di sulpiride.
6, Procedimento per l'ottenimento della nuova forma galenica del sulpiride secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che si preparano inizialmente dei microgranuli neutri setacciati ed essiccati, dal fatto che si proietta su questo nucleo neutro una soluzione di sulpiride, dal fatto che si avvolgono in seguito questi microgranuli con un avvolgimento adatto, e dal fatto che si forma in seguito l'involucro microporoso.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il sulpiride ? proiettato sul nucleo neutro sotto,forma di una soluzione alcoolica.
8. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni 6 e 7, caratterizzato dal fatto che il sulpiride.forma una pluralit? di strati ricoperti ciascuno da uno strato di avvolgimento diverso o identico.
9. Medicamenti costituiti da o comprendenti la nuova forma galenica di sulpiride, secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5.
10. Medicamenti secondo la rivendicazione 9, caratterizzati dal fatto di essere costituiti da una miscela di microgranuli attivi con i microgranuli neutri.
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