CN109125277A - 一种盐酸伊托必利微片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸伊托必利微片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明将盐酸伊托必利与各种辅料混合制粒和干燥后，与外加的崩解剂、润滑剂混合均匀，压制成直径不超过3MM的微片。这种微片可以填充胶囊，制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES(M)SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后具有生物等效趋势。

Description

一种盐酸伊托必利微片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊托必利微片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。

背景技术

盐酸伊托必利（Itopride Hydrochloride）由日本北陆制药公司首先研究成功，并于1995年在日本批准上市，商品名为Ganaton、Elthon（国内进口片剂中文名为“为力苏”）。盐酸伊托必利为多巴胺D2受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于功能性消化不良引起的各种症状，如：上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲不振、恶心、呕吐等。2002年8月，日本北陆制药公司被Abbott收购。

伊托必利胶囊为一种新型的消化道促动力药，其作用的双重机制一方面表现在拮抗多巴胺D2受体，刺激内源性乙酰胆碱的释放，另一方面通过拮抗胆碱酯酶抑制乙酰胆碱的水解，使释放的乙酰胆碱聚集在胆碱能受体部位，增强了胃的内源性乙酰胆碱，但对循环系统却无明显影响。这种双重作用机制使本品不仅能显著增强胃和十二指肠的运动，而且还具有中等强度的镇吐作用。

盐酸伊托必利口服吸收完全迅速, 相对生物利用度为60%，不受进食的影响。单次口服50 mg，到达血浆峰浓度的时间（Tmax）约为30min。血浆峰浓度（Cmax）约为0.73μg.mL^-1，与剂量呈线性关系，AUC0-∞为2.09µg.hr/ml，半衰期约为6小时，蛋白结合率为96%。多次口服给药时，血清中药物浓度与单次给药时相同。盐酸伊托必利主要分布在肝脏、肾脏及消化系统, 较少在中枢神经系统分布。十二指肠内给药时, 在肌肉层中的药物浓度是血液中药物浓度的两倍。血清蛋白结合率为 96%。盐酸伊托必利代谢不依赖于肝脏的细胞色素P450。经研究显示, 在人体肝微粒体中, 伊托必利主要的代谢途径N -氧化中涉及含黄素的单加氧酶（FMO）。伊托必利的二甲氨基基团发生代谢, 包括 N -去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-氧化物形式，生成代谢物M1，M2和M3，代谢物M2为主要的代谢终产物为主要的代谢终产物, 对多巴胺D2受体具有较弱的阻滞作用。无葡萄糖醛酸结合物。盐酸伊托必利及代谢物大部分从尿中排出, 其中4%～5%为原形药物, 74%～75%为代谢物M2，0.5%～0.7%为代谢物M1，多次给药时，排泄率与单次给药无明显差异。盐酸伊托必利属于BCS分类第I类药物。

据Thomson Newport数据库显示，全球共有24个国家或地区上市了盐酸伊托必利制剂，涉及的剂型有胶囊剂、肠溶胶囊、缓释胶囊、颗粒剂、片剂、肠溶片、缓释片等。全球有多种口服剂型上市，规格多为50mg、150mg。

盐酸伊托必利结构式

为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）、《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）和《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》等多个技术指导原则。

2017年7月19日，国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药参比制剂目录（第八批）的通告（2017年第116号），其中，持证商ABBOTT LABORATORIES (M) SDN. BHD的盐酸伊托必利片被列为参比制剂。

表1-仿制药参比制剂目录（第八批）

序号

药品通用名称

英文名称/商品名

规格

剂型

持证商

备注1

8-182

盐酸伊托必利片

Itopride Hydrochloride Tablets/Elthon

50mg

片剂

ABBOTT LABORATORIES (M) SDN. BHD

原研进口

2017年2月13日，总局发布了《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》，明确指出：口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类，其中，片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变属于不显著改变药代动力学行为的剂型改变。以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的改剂型药品，应与原研剂型参比制剂进行生物等效性试验。

因此，盐酸伊托必利胶囊应与原研品盐酸伊托必利片进行生物等效性试验，包括空腹和餐后的生物等效性两个试验。

我们知道，片剂由于有一个崩解的过程，在溶出介质中的前15~30分钟，溶出明显慢于胶囊剂。由于胶囊剂与片剂的体外溶出特征不同，因此，开发出一种与片剂体外溶出曲线一致的胶囊剂是比较困难的，此外，即使体外溶出曲线一致，其体内也未必与原研品生物等效，特别是餐后生物等效性试验。一般来说，片剂和胶囊剂在空腹条件下生物等效性与体外多条溶出曲线是否一致关联性较强，即：若片剂和胶囊剂的体外溶出曲线一致，那么空腹条件下片剂和胶囊剂的体内生物等效的可能性较大。但是，餐后就完全不同了。由于片剂和胶囊剂受食物影响的大小不同，片剂受食物的影响相对较小，而胶囊剂受食物的影响比较大。我们知道，受试者餐后的胃内pH值约为5-6，而且胃内容物较为粘稠，胶囊壳在这种条件下较难溶解，而在空腹条件下，胃内容物仅为较稀的胃酸，pH约为1-2，胶囊壳在此条件下相对较易溶解。若药物的吸收部位在胃部，那么，在餐后生物等效性试验中，片剂则很容易在胃内崩解和吸收，而胶囊很容易错过胃的吸收部位，导致Tmax延迟，Cmax也相对较低。这也正是片剂和胶囊剂在空腹条件下相对容易生物等效，而餐后生物不等效的根本原因。

为了提高盐酸伊托必利胶囊的餐后生物利用度，我们发明了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，把制备的盐酸伊托必利微片装入普通胶囊壳中，制备盐酸伊托必利胶囊。本发明采用微片技术制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后具有生物等效趋势。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利微片。

本发明的另一目的是提供一种盐酸伊托必利微片的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种盐酸伊托必利胶囊。

本发明的另一目的是提供一种盐酸伊托必利胶囊的制备方法。

本发明采用微片技术制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES(M) SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后生物等效。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种盐酸伊托必利微片，所述微片包括盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂包含内加崩解剂和外加崩解剂。

本发明提供了一种盐酸伊托必利微片，进一步的，所述微片中药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利胶囊，其特征在于其使用上述盐酸伊托必利微片制备而成。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，包括以下步骤：

（1）备料

按处方领料，做好标记；

（2）原料药、辅料的处理

将原料药、辅料于振动筛过60目筛；

（3）称量

按处方设计量称量原料药、辅料；

（4）粘合剂溶液的配制

领取粘合剂，以75%的乙醇配制粘合剂溶液；

（5）制粒

将称量的原料药、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂依次投入流化床，开启风机，流化5分钟，将粘合剂均匀地喷入流化的物料之中，物料温度设置在50℃，至水份不高于2%，收料；

（6）整粒

将上述干燥的盐酸伊托必利颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒；

（7）总混

整粒完成后，加入外加崩解剂、润滑剂，置三维混合机中混合5分钟；

（8）中间体检测

总混后，取样，检测颗粒中原料药的含量；

（9）压片

按实际检测含量计算微片的片重，选择直径为3MM的冲模，硬度控制在50-70N，制备得到盐酸伊托必利微片；

所述原料药为盐酸伊托必利，所述辅料为填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，进一步的，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素中的任一种或多种，优选玉米淀粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或几种。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，进一步的，所述内加崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙中一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述外加崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙中一种或多种，优选交联聚维酮。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，进一步的，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠；所述粘合剂选择羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，进一步的，所述润滑剂选择微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，进一步的，药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利胶囊的制备方法，包括如下步骤：

（10）包衣

将压制好的片置无孔包衣锅中进行包衣，增重控制在1-3%；

（11）填充

按含量的要求，将步骤（10）后包衣的的盐酸伊托必利微片填充至胶囊壳中；

（12）铝塑泡罩

将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩；

（13）外包

将铝塑和泡罩好的产品外包，制备得到盐酸伊托必利胶囊。

本发明相对于现有技术而言，开发了一种盐酸伊托必利微片及其微片的制备方法，使用该微片制备的胶囊剂，有效性地解决了胶囊剂与片剂体外溶出曲线不一致的问题，显著提高盐酸伊托必利胶囊的餐后生物利用度，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M)SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后生物等效。

附图说明

图1为盐酸伊托必利微片示意图；

1-盐酸伊托必利微片。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：盐酸伊托必利原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；玉米淀粉由东莞市东岳葡萄糖厂有限公司供应；乳糖由荷兰DMV公司供应；微晶纤维素由美国FMC公司供应；羧甲淀粉钠由山东聊城阿华制药有限公司供应；交联羧甲纤维素钠由美国JRS公司供应；交联聚维酮XL由美国亚什兰公司供应；羟丙甲纤维素E5均由大连业建贸易公司供应；二氧化硅由湖州展望药业股份有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司供应；硬脂富马酸钠由上海昌为医药辅料技术有限公司供应；乙醇（95%）由广东顺冠气体溶剂有限公司生产和供应；胃溶型薄膜包衣预混剂由上海卡乐康包衣技术有限公司供应；纯化水由珠海润都制药股份有限公司生产；沸腾干燥制粒机（设备型号：2BarFL-200）由重庆精工制药机械有限责任公司供应；整粒机（设备型号：FZB-450）由温州制药设备厂供应；多向运动混合机（HDA-1500）由浙江小伦制药机械有限公司供应；旋转式挤压制粒机（ZLB-100）由张家港市创诚机械制造有限公司供应；高效薄膜包衣机由温州小伦制药器械有限公司供应；全自动胶囊填充机（NJP-3500C）由浙江富昌机械有限公司供应；铝塑泡罩包装机（DPP260K2）由上海江南制药机械有限公司供应；装盒机（HDZ-150B）由江西万申机械有限责任公司供应。原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD）。

实施例1盐酸伊托必利微片（规格：0.05g）的制备

如表2所示，按处方设计的物料种类领料，将原料药、辅料振动筛过60目筛。所述辅料包括填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，按处方1~5设计量称量原料药、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂，置于流化床一步制粒包衣机中，开启风机，混合5分钟。按处方1~5设计量称取粘合剂，以75%的乙醇配制羟丙甲纤维素粘合剂溶液或聚维酮K29粘合剂溶液。将粘合剂以顶喷的形式均匀地喷洒在沸腾的物料上。设置物料温度50℃，将盐酸伊托必利颗粒置沸腾干燥机中进行干燥，至水份不高于2%，收料。16目整粒。按处方1~5设计量加入外加崩解剂和润滑剂，置三维混合机中混合5分钟。取样，检测中间体含量。选择3MM的微片冲模，按实际检测含量计算填充量，压片（50-70N），填充，如图1所示，制备得到直径为3mm的盐酸伊托必利微片。铝塑泡罩，外包。

实施例2盐酸伊托必利胶囊（规格：0.05g）的制备

领取胃溶型薄膜包衣材料，溶于纯化水中，制备固含量约为6%的溶液。把实施例1处方1~5制备的盐酸伊托必利微片领料，按3%增重备料。称重。将压制好的微片置无孔包衣锅中进行包衣，进风温度控制在60~70度，物料温度控制在40~50度，增重控制在1-3%，水份控制在2%以内。将上述制备的包衣芯片填充在4号普通明胶胶囊壳中，制备A、B、C、D、E样品。

对比例1现有产品的盐酸伊托必利胶囊

按表2中现有处方，按处方设计的物料种类领料，将原料药、辅料振动筛过60目筛。所述辅料包括填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂，按现有处方设计量称量原料药、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂，置于流化床一步制粒包衣机中，开启风机，混合5分钟。按现有处方设计量称取粘合剂，以75%的乙醇配制羟丙甲纤维素粘合剂溶液。将粘合剂以顶喷的形式均匀地喷洒在沸腾的物料上。设置物料温度50℃，将盐酸伊托必利颗粒置沸腾干燥机中进行干燥，至水份不高于2%，收料。16目整粒。按现有处方设计量加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟。取样，检测中间体含量。

领取胃溶型薄膜包衣材料，溶于纯化水中，制备固含量约为6%的溶液。对盐酸伊托必利颗粒包衣，进风温度控制在60~70度，物料温度控制在40~50度，增重控制在1-3%，水份控制在2%以内。将上述制备的包衣颗粒填充在4号普通明胶胶囊壳中，制备现有产品盐酸伊托必利胶囊。

实施例3本发明制备的盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品与原研品（R）的体外溶出曲线的对比

取实施例2制备的盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品与原研品（R）各12粒或片，按以下方法检测其在pH1.0的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线。处方见表3。

测定结果见表4、5、6、7。

表4-盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）和原研品R在pH1.0的盐酸溶液中的平均累积溶出度测定结果（n=12）

表5-盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品和原研品R在pH4.0的醋酸缓冲液中的平均累积溶出度测定结果（n=12）

表6-盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品和原研品R在pH6.8的磷酸缓冲液中的平均累积溶出度测定结果（n=12）

表7-盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品和原研品R在水中的平均累积溶出度测定结果（n=12）

由表4、5、6、7检测结果可知，A、B、C、D、E和R处方产品在pH1.0的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD）一致。

实施例4盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）、现有产品和原研品（R）的加速试验稳定性研究对比

取盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）和R和现有产品，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表8所示。

表8结果显示：按本发明制备的盐酸伊托必利胶囊（A、B、C、D、E）在温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中分别放置3个月和6个月，有关物质、溶出度及含量均未见显著变化，表明本发明制备的盐酸伊托必利胶囊稳定性好，符合药品注册要求。

实施例5盐酸伊托必利胶囊（D）、盐酸伊托必利胶囊现有产品与原研品（R）在人体的药代动力学研究对比

本试验目的是评价中国健康受试者餐后口服盐酸伊托必利胶囊D（规格：0.05g，受试制剂）、盐酸伊托必利胶囊现有产品，以及盐酸伊托必利片原研品（商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD）后的药代动力学特点和生物等效性。受试者一旦入选，12名受试者随机化分成3组，每组4人。

研究第1天约8:00左右，受试者进食高脂肪（提供食物中约50%的热量）、高热量餐（约800-1000千卡，其中蛋白质约提供150千卡热量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500-600千卡热量），30min内进食完毕。受试者在开始用餐后30min时，由经主要研究者授权的研究人员发放受试制剂或参比制剂，用240 mL温水（45－55℃）送服。受试者用药前1h至用药后2h内禁止饮水（除服药时给予的240mL水），用药后保持上身直立状态4h。用药后4h和10h分别进食午餐和晚餐。受试者禁食12小时后，试验当天早晨餐后给予受试制剂1粒或参比制剂1片（0.05g/人），240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水。

给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于给药前0h和给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，7，8，10，12，24和36小时（共18点）抽血4.0mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500 rpm离心10 min，血浆转移至2mL EP管中，暂放于-20℃冰箱冷冻，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。受试者按照签署知情同意书的先后顺序给予“筛选号”，体检合格的受试者按照筛选先后的顺序获得“试验号”，并将入组的12例受试者随机分为3组，每组4人，按照随机表中的随机要求分配一个给药顺序号。

受试者的试验号为ETBL-001~ ETBL-012。如有受试者中途退出试验，应选择替补受试者按照同样的随机方案完成试验，替补受试者的号码为退出受试者的号码加100。例如若5 号退出，则其替补号码为5+100=105。若替补受试者中途也退出试验，则入选第二替补受试者，其号码为第一替补者号码加100，如上例为105+100=205。

本试验采用经过简略验证的LC-MS/MS测定方法，测定血浆中伊托必利浓度。血浆样本自然融化后加入同位素内标，然后以蛋白沉淀法处理样本。取上清液进样分析，采用反相色谱法分离分析物及内标，并用三重四级杆质谱检测。简略验证表明测定方法选择性良好，线性范围，精密度和准确度良好，基质效应不影响测定。

本实验采用标准曲线法对未知样本定量，伊托必利的标准曲线浓度水平：1-500ng/mL；质控浓度水平：3、50、400ng/mL。

同一受试者所有血样在一个分析批内测定，测定过程对分析人员设盲，即分析人员不知晓样本与药物的对应关系。预试验生物样品分三个分析批进行测定，第一个分析批测定受试者1-4的血浆样品，第二个分析批测定受试者5-8的血浆样品，第三个分析批测定受试者9-12的血浆样品。样本测定完成后每位受试者每个周期Cmax附近和消除相各选择一点组成ISR分析批。ISR合格率为100%。

表15-现有产品与原研品R餐后生物等效性统计结果（n=12）

Dependent	FormRef	Test	Diff_DF	Ratio_%Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Upper
							Ln(Cmax)	R	现有产品	10	77.7623	66.6417	90.7386
Ln(AUClast)	R	现有产品	10	122.004	103.096	144.38
							Ln(AUCINF_obs)	R	现有产品	10	122.233	103.456	144.417

表16 -处方调整样品（D）与原研品R餐后生物等效性统计结果（n=12）

Dependent	FormRef	Test	Diff_DF	Ratio_%Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Upper
							Ln(Cmax)	R	D	10	92.3965	73.4506	116.229
Ln(AUClast)	R	D	10	102.766	81.5417	129.515
							Ln(AUCINF_obs)	R	D	10	102.528	81.3483	129.221

从表15和表16可以明显看出，现有产品采用湿法制粒制备盐酸伊托必利颗粒，经填充制备的盐酸伊托必利胶囊。尽管制备的盐酸伊托必利胶囊与原研品体外特征溶出曲线基本一致，但是，其体内的Cmax明显偏低，Tmax也明显延迟了近2-3个小时。

本发明制备的盐酸伊托必利微片，经填充制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外溶出曲线与原研品基本一致，尽管其Tmax有一些延迟，但是，其体内的药代动力学参数与原研品基本一致（Ratio_%Ref值为90-110%，CI_90_Lower和CI_90_Upper值为80-125%）。也就是说，本发明通过制备盐酸伊托必利微片，改变了其在体内的药代动力学行为，为不同剂型的一致性评价指明的方向，具有非常重大的应用价值。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸伊托必利微片，其特征在于：所述微片包括盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂包含内加崩解剂和外加崩解剂。

2.如权利要求1所述的盐酸伊托必利微片，其特征在于：药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。

3.一种盐酸伊托必利胶囊，其特征在于其使用权利要求1-2任一项的盐酸伊托必利微片制备而成。

4.一种如权利要求1-2任一项所述的盐酸伊托必利微片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）备料

按处方领料，做好标记；

（2）原料药、辅料的处理

将原料药、辅料于振动筛过60目筛；

（3）称量

按处方设计量称量原料药、辅料；

（4）粘合剂溶液的配制

领取粘合剂，以75%的乙醇配制粘合剂溶液；

（5）制粒

将称量的原料药、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂依次投入流化床，开启风机，流化5分钟，将粘合剂均匀地喷入流化的物料之中，物料温度设置在50℃，至水份不高于2%，收料；

（6）整粒

将上述干燥的盐酸伊托必利颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒；

（7）总混

整粒完成后，加入外加崩解剂、润滑剂，置三维混合机中混合5分钟；

（8）中间体检测

总混后，取样，检测颗粒中原料药的含量；

（9）压片

按实际检测含量计算微片的片重，选择直径为3MM的冲模，硬度控制在50-70N，制备得到盐酸伊托必利微片；

所述原料药为盐酸伊托必利，所述辅料为填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素中的任一种或多种，优选玉米淀粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述内加崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙中一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述外加崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙中一种或多种，优选交联聚维酮。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆中的一种或两种；所述粘合剂选择羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠。

9.根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。

10.一种盐酸伊托必利胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（10）包衣

将如权利要求4-9任一项所述方法制备的盐酸伊托必利微片置无孔包衣锅中进行包衣，增重控制在1-3%；

（11）填充

按含量的要求，将步骤（10）后包衣的盐酸伊托必利微片填充至胶囊壳中；

（12）铝塑泡罩

将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩；

（13）外包

将铝塑和泡罩好的产品外包，制备得到盐酸伊托必利胶囊。