CN111374958A - 一种盐酸伊托必利片及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸伊托必利片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种盐酸伊托必利片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。由于盐酸伊托必利原料药具有易吸潮、遇水变粘和易析晶的特点，从而导致物料发粘，成粒不好，因此，不宜采用湿法制粒制备盐酸伊托必利片。本发明将盐酸伊托必利与各种辅料混合均匀后，直接压制成直径约为7毫米、厚度约为3毫米、重量约为130毫克的片剂。这种粉末直压生产的伊托必利片，不仅可以解决制粒的困难，而且生产工艺简单，制造成本低，其体外多条溶出曲线与原研品一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后均具有生物等效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸伊托必利片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。
背景技术
盐酸伊托必利（Itopride Hydrochloride）是一种新型的消化道促动力药，由日本北陆制药公司（2002年8月，日本北陆制药公司被Abbott收购）首先研究成功，并于1995年在日本批准上市，商品名为Ganaton、 Elthon（国内进口片剂中文名为“为力苏”）。盐酸伊托必利为多巴胺D2受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于功能性消化不良引起的各种症状，如：上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲不振、恶心、呕吐等。该药口服吸收完全迅速, 相对生物利用度为60%，不受进食的影响。单次口服50 mg，到达血浆峰浓度的时间（Tmax）约为30min。血浆峰浓度（Cmax）约为0.73μg.mL-1，与剂量呈线性关系，AUC0-∞为2.09µg.hr/ml，半衰期约为6小时，蛋白结合率为96%。
2017 年7 月19 日，我国发布了仿制药参比制剂目录（第八批）的通告（2017 年第116号），其中，持证商ABBOTT LABORATORIES (M) SDN. BHD 的盐酸伊托必利片被列为参比制剂，详见下表。
此外，2018 年11 月15 日，上海阳光医药采购网发布《4+7 城市药品集中采购文件》。《文件》指出，药品集中采购试点地区范围为北京、天津、上海、重庆、沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安11 个城市。
医药企业高度重视此次集中采购，所有符合条件的企业全部参与申报。最终，31个试点通用名药品有25个集中采购拟中选，成功率81%。其中：通过一致性评价的仿制药22个，占88%，原研药3个，占12%，仿制药替代效应显现。与试点城市2017 年同种药品最低采购价相比，拟中选价平均降幅52%，最高降幅96%，降价效果明显。原研药吉非替尼片降价76%，福辛普利钠片降价68%，与周边国家和地区相比低25%以上，“专利悬崖”显现。
根据权威部门调查资料，在药品销售价格中，生产企业的生产成本和合理利润，仅占了较小的部分。因此，拟预中选药品价格大幅度下降后，挤掉的主要是销售费用等“水分”，药品生产企业“还是能赚钱的”。实际上，此次国家组织药品集中采购坚持市场机制和政府作用相结合的原则，通过一致性评价药品的生产企业，是否参加“4+7集中采购”以及参加采购的报价，均由企业根据生产经营情况自主决定。据了解，拟中选的企业都愿意自主降低价格以价换量。
4+7带量采购的政策，将促使生产企业更加重视生产成本，严控生产成本。
由于盐酸伊托必利原料药具有易吸潮、遇水变粘和易析晶的特点，从而导致物料发粘，成粒不好，为了降低盐酸伊托必利与物料制粒的困难，且降低盐酸伊托必利片的生产成本，同时，又不降低产品的质量，确保产品与原研品具有生物等效性，我们发明了一种盐酸伊托必利片的制备方法，即采用粉末直压的生产工艺，本发明人在研究中发现，目前还没有文献报道粉末直压工艺制备的盐酸伊托必利片。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利片，采用粉末直压方法制备的盐酸伊托必利片，不仅生产工艺简单，制造成本低，原辅物料总混后流动性好，片剂外观性状完整光洁，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后生物等效。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供的一种盐酸伊托必利片，所述盐酸伊托必利片包括原料药盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
进一步地，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉，所述崩解剂为羧甲纤维素，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，所述原料药盐酸伊托必利的粒径分布符合以下要求：D10<10μm，D50<20μm，D90<50μm。经过研究发现，原料药粒径分布D90<10μm,物料流动性差，不能满足压片的要求；当原料药粒径>10μm，随着粒径分布大小的增加，物料的流动性增加，物料的可压性增加，压片速度也可以进一步提升。但当物料粒径分布过大时，盐酸伊托必利原料药的粒度过大，其摩擦力、粘着力将大于重力，休止角会大幅度增大，流动性变差，因此，本发明的原料药粒径分布定为上述范围。
进一步地，所述原料药盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的质量百分比为（3~4）:（2~3）:1:（1~2）:（0.2~0.5）：（0.05~0.09），优选的为450.0：283.5：121.5：225.0：36.0：9.0。
进一步地，采用粉末直压法制备盐酸伊托必利片，采用的冲模直径为7毫米，厚度为3毫米，片重为130±6.5毫克，硬度为50-80N。
进一步地，所述的盐酸伊托必利片，优选羟丙甲纤维素为成膜材料的包衣粉，如卡乐康公司的水溶性包衣材料，增重范围为1-3%。
本发明另一方面还提供了一种盐酸伊托必利片的制备方法，包括以下步骤：将原料药、辅料振动筛过60目筛，称量原料药、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，置于三维混合机中，混合15分钟，检测盐酸伊托必利的实际含量。置于压片机进料斗中，按实际检测含量计算盐酸伊托必利片的重量，选择直径约为7毫米的冲模，片厚为3毫米，片重为130±6.5毫克，硬度控制在50-80N，制备得到盐酸伊托必利片。
进一步地，所述辅料包括填充剂（乳糖、玉米淀粉）、崩解剂（羧甲纤维素）、助流剂（二氧化硅）、润滑剂（硬脂酸镁）。
进一步地，所述原料药盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的质量百分比为（3~4）:（2~3）:1:（1~2）:（0.2~0.5）：（0.05~0.09），优选的为450.0：283.5：121.5：225.0：36.0：9.0。
进一步地，所述压片速度为20-40万片/小时，优选为30万片/小时，所述压片的直径为7毫米。
进一步地，所述制备方法还包括将压片后的得到的盐酸伊托必利片置有孔包衣锅中进行包衣，增重控制在1-3%；将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩；将铝塑和泡罩好的产品外包，制备得到盐酸伊托必利片。
本发明人在研究中发现盐酸伊托必利原料药易析晶结块，流动性和可压性较差，一般来说，不适宜直接采用粉末直压成片剂。本发明人通过大量的研究，开发了一种盐酸伊托必利片及其制备方法，采用粉末直压法制备盐酸伊托必利片，不仅可以避免盐酸伊托必利与其它辅料一起湿法制粒时的困难，生产工艺简单，制造成本低，比现有的湿法制粒工艺节省成本约31.7%，节能省时，且其体外多条溶出曲线与原研品一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后生物等效。
附图说明
图1盐酸伊托必利原料药的粒径分布；
图2为实施例1中处方1,2,3,4,6和原研在pH1.2盐酸介质中溶出曲线图；
图3为实施例1中处方1,2,3,4,6和原研在pH4.0盐酸介质中溶出曲线图；
图4为实施例1中处方1,2,3,4,6和原研在pH6.8柠檬酸介质中溶出曲线图；
图5为实施例1中处方1,2,3,4,6和原研在水中溶出曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：盐酸伊托必利原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；玉米淀粉由东莞市东岳葡萄糖厂有限公司供应；乳糖由荷兰DMV公司供应；羧甲基纤维素由日本伍德制药株氏会社生产和供应；二氧化硅由湖州展望药业股份有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司供应；胃溶型薄膜包衣预混剂由上海卡乐康包衣技术有限公司供应；多向运动混合机（HDA-1500）由浙江小伦制药机械有限公司供应；高效薄膜包衣机由温州小伦制药器械有限公司供应；铝塑泡罩包装机（DPP260K2）由上海江南制药机械有限公司供应；装盒机（HDZ-150B）由江西万申机械有限责任公司供应。原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTTLABORATORIES (M) SDN.BHD）。
实施例1 盐酸伊托必利片（规格：0.05g）的制备
如表1所示，按处方设计的物料种类领料，将原料药、辅料振动筛过60目筛。所述辅料包括填充剂（乳糖、玉米淀粉）、崩解剂（羧甲纤维素）、助流剂（二氧化硅）、润滑剂（硬脂酸镁）。按处方设计量称量原料药、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，置于三维混合机中，混合15分钟，检测盐酸伊托必利的实际含量。置于博世压片机进料斗中，设计片重为130mg，片剂硬度约为50-80N，压片。原料药粒径分布D10<10μm，D50<20μm，D90<50μm，压片速度为30万片/小时，采用卡乐康的HPMC包衣材料进行包衣，包衣层增重约1-3%。铝塑泡罩，外包。
经过研究发现，原料药粒径分布D90<10μm,物料流动性差，不能满足压片的要求；当原料药粒径>10μm，随着粒径分布大小的增加，物料的流动性增加，物料的可压性增加，压片速度也可以进一步提升。但当物料粒径分布过大时时，盐酸伊托必利原料药的粒度过大，其摩擦力、粘着力将大于重力，休止角会大幅度增大，流动性变差，因此，本发明的原料药粒径分布定为上述范围。
其中，将物料混合后测定休止角，判断流动性，采用粉体测定仪（BT 1001粉体特性检测仪，丹东百特仪器有限公司）测定休止角。经过测定，处方1-6中处方5的流动性不好，不能满足压片要求。其它5个处方样品均可满足压片要求。将处方1-4和6的物料粉末压片，采用崩解仪检测硬度（《中国药典》2015年版四部0921崩解时限检查法），脆碎度仪脆碎度（《中国药典》2015年版四部0923片剂脆碎度检查法），显微镜法观察外观（随机取10片，在显微镜下观察表面是否有麻点、黑点等），称量法检测片重差异（随机取10片，称量其重量，计算相对偏差）。具体测定结果如表1所示。
此后，分别测定处方1、2、3、4、6和原研品的体外溶出度。分别取处方1、2、3、4、6样品各12片，在篮法，50RPM的条件下，检测和绘制其在pH1.0的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线。结果表明，处方1、4制备的盐酸伊托必利片，其体外溶出曲线较原研品明显较慢，处方3、6制备的盐酸伊托必利片，其体外溶出曲线较原研品明显较快，处方2制备的盐酸伊托必利片，其体外溶出曲线与原研品基本一致。
实施例2处方2盐酸伊托必利片和原研品（R）的加速试验稳定性研究对比
取盐酸伊托必利片和原研品R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表6所示。
表6结果显示：按本发明处方2制备的盐酸伊托必利片在温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中分别放置3个月和6个月，有关物质、溶出度及含量均未见显著变化，表明本发明制备的盐酸伊托必利片稳定性好，符合药品注册要求。
实施例3处方2盐酸伊托必利片与原研品（R）在人体的药代动力学研究对比
本试验目的是评价中国健康受试者餐后口服盐酸伊托必利片（规格：0.05g，处方2，受试制剂）以及盐酸伊托必利片原研品（商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTTLABORATORIES (M) SDN.BHD）后的药代动力学特点和生物等效性。受试者一旦入选，12名受试者随机化分成3组，每组4人。
研究第1天约8:00左右，受试者进食高脂肪（提供食物中约50%的热量）、高热量餐（约800-1000千卡，其中蛋白质约提供150千卡热量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500-600千卡热量），30min内进食完毕。受试者在开始用餐后30min时，由经主要研究者授权的研究人员发放受试制剂或参比制剂，用240 mL温水（45－55℃）送服。受试者用药前1h至用药后2h内禁止饮水（除服药时给予的240mL水），用药后保持上身直立状态4h。用药后4h和10h分别进食午餐和晚餐。受试者禁食12小时后，试验当天早晨餐后给予受试制剂1粒或参比制剂1片（0.05g/人），240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水。
给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于给药前0h和给药后0.5， 1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，7，8，10，12，24和36小时（共18点）抽血4.0mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500 rpm离心10 min，血浆转移至2mL EP管中，暂放于-20℃冰箱冷冻，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。受试者按照签署知情同意书的先后顺序给予“筛选号”，体检合格的受试者按照筛选先后的顺序获得“试验号”，并将入组的12例受试者随机分为3组，每组4人，按照随机表中的随机要求分配一个给药顺序号。
受试者的试验号为ETBL-001~ ETBL-012。如有受试者中途退出试验，应选择替补受试者按照同样的随机方案完成试验，替补受试者的号码为退出受试者的号码加100。例如若5 号退出，则其替补号码为5+100=105。若替补受试者中途也退出试验，则入选第二替补受试者，其号码为第一替补者号码加100，如上例为105+100=205。
本试验采用经过简略验证的LC-MS/MS测定方法，测定血浆中伊托必利浓度。血浆样本自然融化后加入同位素内标，然后以蛋白沉淀法处理样本。取上清液进样分析，采用反相色谱法分离分析物及内标，并用三重四级杆质谱检测。简略验证表明测定方法选择性良好，线性范围，精密度和准确度良好，基质效应不影响测定。
本实验采用标准曲线法对未知样本定量，伊托必利的标准曲线浓度水平：1-500ng/mL；质控浓度水平：3、50、400ng/mL。
同一受试者所有血样在一个分析批内测定，测定过程对分析人员设盲，即分析人员不知晓样本与药物的对应关系。预试验生物样品分三个分析批进行测定，第一个分析批测定受试者1-4的血浆样品，第二个分析批测定受试者5-8的血浆样品，第三个分析批测定受试者9-12的血浆样品。样本测定完成后每位受试者每个周期Cmax附近和消除相各选择一点组成ISR分析批。ISR合格率为100%。
从表11可以明显看出，本发明处方2制备的盐酸伊托必利片，其体外溶出曲线与原研品基本一致，其体内的药代动力学参数与原研品基本一致（Ratio_%Ref值为90-110%，CI_90_Lower和CI_90_Upper值为80-125%）。也就是说，本发明通过制备盐酸伊托必利片，无论是Cmax、AUClast，还是AUCINF_obs，其个体内变异系数相对较小，也就是说，仅需要不超过30例受试者，即可以做到与原研品生物等效。
实施例4 生产成本
本公司目前在售的盐酸伊托必利片是采用湿法制粒工艺制备，下表将本公司目前在售的湿法制粒工艺制备的盐酸伊托必利片与本发明的粉末直压工艺制备的盐酸伊托必利片的成本比较，结果如表12所示。
盐酸伊托必利原料药在国内销售价格约为1500元/公斤，羧甲基纤维素国内销售价格约为600元/公斤，乳糖国内销售价格约为30元/公斤，玉米淀粉国内销售价格约为25元/公斤，二氧化硅和硬脂酸镁用量少，几乎可以忽略不计。盐酸伊托必利片的物料成本约为0.092元/片。湿法制粒工艺需要消耗的水、电、汽、冷等设备多，耗时长，设备占用率高，因此，其制造成本、人工成本、设备折旧成本明显较高，而粉末直压成本明显降低。经过粗略估计，粉末直压工艺生产盐酸伊托必利片的成本为0.172元/片，而湿法制粒工艺生产盐酸伊托必利片的成本为0.252元/片，粉末直压工艺较湿法制粒工艺的成本下降了约31.7%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸伊托必利片，其特征在于，所述盐酸伊托必利片包括原料药盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，所述盐酸伊托必利片采用粉末直压法制备。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊托必利片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉，所述崩解剂为羧甲纤维素，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊托必利片，其特征在于，所述原料药盐酸伊托必利的粒径分布符合以下要求：D10<10μm，D50<20μm，D90<50μm。
4.根据权利要求2-3任一项所述的盐酸伊托必利片，其特征在于，所述原料药盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的质量百分比为（3~4）:（2~3）:1:（1~2）:（0.2~0.5）：（0.05~0.09），优选的为450.0：283.5：121.5：225.0：36.0：9.0。
5.根据权利要求4所述的盐酸伊托必利片，其特征在于，采用粉末直压法制备盐酸伊托必利片，采用的冲模直径为7毫米，厚度为3毫米，片重为130±6.5毫克，硬度为50-80N。
6.根据权利要求5所述的盐酸伊托必利片，其特征在于，所述的盐酸伊托必利片，优选羟丙甲纤维素为成膜材料的包衣粉，增重范围为1-3%。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的盐酸伊托必利片的制备方法，其特征在于，包括步骤：将原料药、辅料振动筛过60目筛，称量原料药、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，置于三维混合机中，混合15分钟，检测盐酸伊托必利的实际含量；置于压片机进料斗中，按实际检测含量计算盐酸伊托必利片的重量，选择直径为7毫米的冲模，片厚为3毫米，片重为130±6.5毫克，硬度控制在50-80N，制备得到盐酸伊托必利片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉，所述崩解剂为羧甲纤维素，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁；所述原料药盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的质量百分比为（3~4）:（2~3）:1:（1~2）:（0.2~0.5）：（0.05~0.09），优选的为450.0：283.5：121.5：225.0：36.0：9.0。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述压片速度为20-40万片/小时，优选为，30万片/小时；所述压片的片径为7毫米。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将压片后的得到的盐酸伊托必利片置有孔包衣锅中进行包衣，增重控制在1-3%；将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩；将铝塑和泡罩好的产品外包，制备得到盐酸伊托必利片。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200707 |