IT8322237A1

IT8322237A1 - Processo per la preparazione di 4-[ 1t-metil-4-piperidilidene] -4,9-diidrotieno(2,3-c)-2-benzotiepina e relativo idrogeno(+)tartrato

Info

Publication number: IT8322237A1
Application number: IT1983A22237A
Authority: IT
Original assignee: Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu
Priority date: 1982-07-29
Filing date: 1983-07-26
Publication date: 1985-01-26
Also published as: FI832728A0; SE8304102D0; BE897185A; SE451841B; DK309183D0; CH655117A5; FI73686C; JPS5942389A; CS571582A1; GB2124219A; GB2124219B; FI73686B; IT1194342B; CS231083B1; GB8317767D0; DE3327138A1; JPH0367072B2; DK309183A; FI832728A; FR2531086B1

Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

L'invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di 4-(l-metil-4-piperidilidene)-4 ,9-diidrotieno(2,3-c)-2_benzotiepina di formula I

(I)

e relativo idrogeno(+)tartrato.

Il composto di formula I (pipetiadene) ed il relativo idrogeno(+)tartrato presentano un elevato grado di attivit? antiistaminica, antiserotoninica, antireserpinic a,edanticatalettica e, a motivo della loro tossicit? relativamente bassa, e1 prevedibile che trovino impiego nella terap?a dell?emicrania.

Questo composto I venne valutato .dal punto di vista farmacologico, sotto forma del relativo idrogeno(+)tartrato ; il sale venne somministrato per via orale e per via intraperitoneale. Le dosi fornite sono calcolate rispetto alla base. I suoi effetti in varie prove farmacologiche sono analq_ ghi a quelli di agenti antidepressivi triciclici del gruppo della imipramina: il composto presenta azione antagonistica nei confronti della reserpina nel topo (esso antagonizza in modo significativo l?ipotermia da reserpina in una dose pari a

2 mg/kg i.p.) e nel ratto (a partire da una dose sottocutanea pari a 20 mg/kg, esso sopprime, in modo statisticamente significativo, l?effetto ulcerogenico della reserpina), presenta un eff?tto antic?talettico nettamente pronunciato nel ratto (la sua dose protettiva media PD50 nella prova.

.di catalessi da perphenazina e? pari a 7,0 mg/kg s.c?), ed antagonizza pure il tremore da oxotremorine nel topo (la dose-soglia in grado di inibire in modo significativo il tremore e? pari a

1,0.mg/kg i.p.). In aggiunta a ci??, il composto I presenta una pronunciata attivit? anti-serotoninica centrale; questa propriet? s? mostra influenzando le manifestazioni comportamentali indotte dalla somministrazione di 5-idrossitriptofano in ratti, influenzando la iperterm?a da quipazine nei conigli e, entro una certa misura, mediante interazione con triptamina in ratti? L'intensit? dell'effetto antiserotoninico centrale del compost? I sulla sindro_ ma comportamentale dopo la somministrazione di 5-idrossitriptofano in ratti e' espressa/dalle dosi protettive medie ( PD50 con sot_ tocutanea) nei confronti del tremore (2,9 mg/kg) e nei confronti dei movimenti verticali della zampa anteriore ("tapping")(2,6 mg/kg). L'effet^ to del composto I in questa prova e' analogo a quello della cyproheptadine e sostanzialmente pi? forte dell?effetto della amitriptyline.

Gli effetti antiistaminico ed antiserotoninico del composto I sono i pi? intensi fra i suoi effetti periferici. Per somministrazione orale a cavie, l'effetto antiistaminico, nella prova con aerosol,istaminico, espresso come dose protetti^ va media PD50 e? di 0,046 mg/kg. Nelle prove di disintossicazione da istamina e di .broncocostrizione da istamina,il composto I rientra fra i pi? potenti antiistaminici conosciuti? L?effetto antiserotoninico nella prova di edema della zampa di ratto, dopo somministrazione di 5-idrossitriptamina, risulta statisticamente significativo dopo ima dose orale di 0,3 mg/kg.

Il composto I presenta inoltre blandi effetti anticolinergici periferici: esso presenta un comportamento mitridatico nel topo e blocca l?azione letale dell'acetiled ina in cavie-Rispetto al noto agente anti?emicrania costituito da pizotifen (Dixon et al., Arzneim.-Porsch.

27, 1968, 1977)? il composto I presenta un netto vantaggio per quanto riguarda la sua pi?.bassa at_ tivit? anti-?epressiva.

Per somministrazione orale,il composto I inibisce l?attivit? esploratoria del topo nella prova di osservazione secondo Boissier e Simon

in modo tre volte meno intenso rispetto al pizotifen. Il valore del composto le* di .23 mg/kg e il

D50 di pizotifen e' di 7 mg/kg. Nella prova di attivit? locomotoria nel topo con l?impiego del metodo a fotocellula secondo Dev/s, l?attivit? inibitoria del composto I risulta sino a 7 volte inferiore rispetto all?effetto del pizotifen (D50 del composto le? di 24,2 mg/kg, D50 di pizotifen e? di

5,4 mg/kg). In una prova meno specifica di poten__ ziamento del sonno con thiopental nel topo, la do_ se - soglia di composto I corrisponde al 10% del suo valore LD50Per via orale,mentre la dose-soglia di pizotifen e? solo pari a 2,5% del suo valore

per via orale (le tossicit? per via orale dei due composti nel topo sono analoghe). Il composto I presenta una netta tendenza alla stimolazione comportamentale in ratti: quando se ne osservi l?effetto sull?attivit? totale degli animali con l?impiego dell? apparecchio Animex, le dosi orali pari a 10 ed a 50 mg/kg di composto I presentano un blando effet__ to stimolatorio (l?attivit? animale aumenta fino ad un valore compreso fra 125 e 131% del gruppo di con_ frollo), mentre dosi orali comprese fra 3 e 30 mg/kg di pizotifen provocanouna soppressione statisticamente significativa dell?attivit? totale degli animali (fino ad un valore compreso fra 57 e 64% rispetto al gruppo di controllo).

la tossicit? per via orale del composto I in ratti e* sorprendentemente bassa* dopo somministrazione di una dose di 1 g/kg p.o., non.un solo ani__ male di un gruppo di prova di.10 elementi mor? entro sette giorni. Venne osservata solo una lieve depressione nell'intervallo di 30 minuti dalla somministrazione. Nel topo il valore LD50 per via orale e? di 129 mg/kg. Un?unica somministrazione di composto I in dosi cpmprese fra 50 e 100 mg/kg p.o. a cani non induce alcuna variazione di comportamento, ne? manifestazioni tossiche ne? la morte dell?animale.

Il composto di formula I e' stato descritto nella letteratura (Rajsner M., Metys J- and Prot&va ??, Collect.Czech.Ohem. Commun.32, 2854, 1967; brevetto cecoslovacco No.115241)? Esso e? stato preparato attraverso la reazione di tieno(2,3-c)-2-benzotiepin-40.H)-one con l-metil-4-piperidilmagnesio cloruro in tetraidrofurano e successiva disidratazione, catalizzata con acido, del 4~(l-metil-4-piperidil)-4 ,9-diidrotieno(2,3-c )-2-benzotiepin-4-olo di formula II formatosi

(XI).

A quel tempo si osservo? che il composto II, che risultava dalla reazione di Grignard, in modo stabilito, in una resa pari al 74%? non era omoge?

neo ma considerevolmente contaminato da un altro conqposto che rimaneva invariato durante la successiva disidratazione catalizzata con acido (riscaldamento con acido solforico diluito) e, in tal modo, contaminava il prodotto finale, vale a dire ,

il composto I. La resa di disidratazione pari a

9551, come riportato nel documento citato relativo ad un residuo di evaporazione, vale a di?

re al composto I grezzo, che conteneva una quantit? indefinita dell?impurezza di cui sopra. La presenza di tale impurezza nel prodotto ottenuto pu?? pure rendere conto dei bassi punti di fusione riferiti per il composto II (125?C da benzene/etere di petrolio e persino da 119 - 120?C da acetone). Tali prodotti a basso punto di fusione vennero considerati come solvati; in effetti, tuttavia, essi consistevano di miscele di composto II con la sopra citata impurezza.

La reazione di tieno(2,3-c)-2-benzotiepin-4(9H)-one con l-metil-4-piperidilmagnesio cloruro in tetra_ idrofurano e* stata di recente sottoposta ad uno stadio pi? dettagliato, ed il prodotto grezzo ottenuto e' stato separato mediante una combinazione di metodi di cristallizzazione e di cromatografia. Me__ diante impiego di cromatografia su strato sottile, su gel di silice, si e? trovato che il materiale otte? nuto era piuttosto disomogeneo e conteneva, oltre all?aminoalcool II, anche una quantit? sostanziale di un componente meno polare. L?aminoalcool II pu_ ro pu?? essere ottenuto da tale prodotto grezzo mediante estrazione con etanolo;il composto II, desi__ derato, rimane indisciolto mentre la sostanza meno polare passa in soluzione. Quest?ultima sostanza pu?? essere isolata dal liquido madre mediante cro__ matografia su colonna di gel di silice e pu? essere purificata mediante cristallizzazione. E? assai sorprendente che/Sia l?aminoalcool II puro che il componente meno polare puro, fondano esattamente alla stessa temperatura di 212 - 213?C. La loro miscela, tuttavia, fonde con una profonda depressione, e sono questi i punti di fusione dei "solvati" quali riportati nel documento anteriore, sopra citato.

Sebbene l'analisi elementare del componente meno polare mostrasse una composizione che era del tutto simile a quella dell?aminoalcool II, lo spettro di massa dimostro? la sua esatta composione, C17H16NOS2, che corrisponde ad un composto contenente 2 atoml di idrogeno in meno dell?aminoalcool II. Lo spettro ultravioletto del nuovo composto indico? un elevato grado di coniugazione, che corrisponde ad una struttura di un diaril chetone. Lo spettro infrarosso confermo? la struttura diaril chetonica mediante una banda in corrispondenza di 1611 cm<-1>? Sia lo spettro infrarosso che lo spettro <1>HNMR dimostrarono l?assenza del gruppo idrossile. La differenza fra lo spettro <1>H NMR del composto II e quello della sostanza meno polare risulto? particolarmente significativo nella regione dei segnali di protoni anomatici? Mentre lo spettro del composto Il indica la presenza di sei protoni aromatici, i segnali di cinque dei quali sono riuniti in un multipletto non-risoltomentresolo il segnale del protone nella posizione 5 della catena principale e? nettamente separato, lo spettro <1>H NMR del composto meno polare evidenzia la presenza di soli cinque protoni aromatici, i cui segnali sono tutti chiaramente differenziati e possono essere localizzati nelle singole posizioni della catena principale, il protone in posizione 7 essendo assente. Ulteriore evidenza della differenza struttu_ rale fra il composto II ed il componente meno polare e' fornita dagli spettri di massa nella regione corrispondente ai fragmenti. Mentre il fragmento principale del composto II presenta un valore m/z pari a 98, che corrisponde allo ione ammonio con una struttura 1-metilpiperidinica preservata,il frammento principale della impurezza meno polare presenta un valore m/z pari a 70; questo corrisponde ad un fragmento di metilpiperidina con solo 4 atoml di carbonio. Il primo caso e' tipico per un radicale metilpiperidile attac^ cato ad un atomo di carbonio alifatico,il secondo caso corrisponde al comportamento di un gruppo metilpiperidilico legato ad un atomo di carbonio aromatico. Tutti questi risultati spettrali indicano per il composto meno polare la struttura di 7-(1-metil-4-piperidil)tieno(2 ,>_c)-2_benzotiepin-4

(9H)-one di formula III

(III).

La formazione del composto III pu?1

essere spiegat'a mediante un?addizione in posizioni 1,6 del reagente di Grignard, ad un sistema di tre doppi legami nella molecola del chetone

di partenza (comprendendo anche il doppio lega_

me del chetogruppo C = 0) oppure ad un dipolo for_

mato dall?enolizzazione forzata del chetone di partenza nelle condizioni di reazione impiegate (si confronti G-aertner R., Chem.Revs.45, 493, 1949)?

Tale addizione e successiva idrolisi doveva essere seguita da eliminazione di due atoml di idrogeno,

vale a dire, da ossidazione, probabile sotto l?a-' zione dell?ossigeno dell?aria? Ci?? si verifica in

una sequenza di reazioni, osservata piuttosto raramente,,che era stata in precedenza studiata; in reazioni di chetoni aromatici a forte impedimento sterico, ad esempio di 2,3,5?6-tetrametil e 2,3,5^-tetrametri^ '-metossibenzofenone, con reattivi di Grignard (itison H.C. et al., J.Amer.Chem.Soc.65, 60, 1943 ; 71, 2543, 1949; J.Org.Chem.13, 496, 1948) .

Oggetto della presente invenzione e' quello d? realizzare un processo per la preparazione del composto I, comprendente misure tali da con_ sentire la rimozione del composto III dall'amino- ? alcool II, che viene poi impiegato allo stato presscc_ che* puro per la disidratazione, ed inoltre misure attraverso le quali anche gli ultimi residui del composto III vengono eliminati dal prodotto finale desiderato. Queste importanti..operazioni aggiun_ ? tive fanno uso di una miglior solubilit? del composto III in etanolo. Il prodotto grezzo del primo stadio di reazione, vale a dire, della reazione di Grignard, viene sospeso in.etanolo,la sospensiole viene riscaldata fino al punto di ebollizione e, dopo raffreddamento, l'aminoalcool II pressoch?? puro viene filtrato sotto aspirazione. Questa sostan_ za si ottiene in una resa approssimativamente pari al 50%; i liquidi madre che contengono una quantit? piuttosto considerevole di composto III non con^ sentono di recuperare in modo economico ulteriori raccolti dell'intermedio desiderato,costituito dall?aminoalcool II. Questi ultimi residui del composto III vengono eliminati dal prodotto finale I mediante cristallizzazione da etanolo; questa impurezza rimane nella soluzione madre. Infine, e? parte integrante della presente invenzione il processo per la preparazione di un nuovo idrogeno(+)tar__ trato del composto I mediante neutralizzazione dello stesso con acido (+)tartarico in etanolo acquoso. L*idrogeno(+)tartrato cristallizza facilmente, e* moderatamente solubile in acqua ed assai pi? adatto per la preparazione di forme di dosaggio finali, rispetto ad altri sali di addizione con acido (succinato, fumarato ed idrogeno maleato), che sono state in precedenza descritte (cf.Rajsner M. et al., l.c.). Il processo per la preparazione del composto III allo stato puro non e? descritto qui sotto, per il fatto che esso non rientra nella presente invenzione.

. In conformit? con la presente invenzione, il composto pu?' essere vantaggiosamente preparato attraverso il procedimento dell?esempio seguente che, tuttavia,non limita l'ambito dell'invenzione.

ESEMPIO

50 ml di tetraidrofurano secco vengono ag_ giunti a 24 g di magnesio, e circa 25% di una solu_ zione consistente di 134 g di 4-cloro-l-metilpiperidina (Adlerova et al., Cesk.farm._12? 122, 1963) in

300 ml di tetraidrofurano secco) (essiccato sopra il setaccio molecolare Potasit 4 A) viene aggiun_ to, e la miscela viene blandamente riscaldata

in un bagno d'olio pre-riscaldato ad una temperatura fra 50 e 55?C. Iodio (0,5 g) e 1 ml di

1,2-dibromoetano vengono aggiunti e la miscela viene lasciata a riposo per circa 10-30 minuti, fino a che ha inizio la reazione. Quando la miscela inizia a rifluire vivamente, il bagno d'olio viene rimos_ so e la porzione restante della soluzione di 4-clorol-metilpiperidina viene lasciata gocciolare nella miscela stessa ad una portata tale che la miscela di reazione continui a rifluire vivacemente.

Quando la miscela inizia ad operare a pieno regime, si d? inizio all'agitazione. Dopo circa

40-50 minuti, quando la maggior parte della solu_ zione e* stata fatta gocciolare nella miscela,

la miscela di reazione viene sottoposta a blando riscaldamento. Il riflusso viene proseguito sotto agitazione per un?altra ora e mezza.La miscela viene poi raffreddata con acqua ghiacciata fino a 10?C e viene trattata, durante 1 ora, sotto costante agitazione e raffreddamento con acqua ghiacciata,con una soluz-ione di 155 g di tieno(2,3-c)-2.,benzotiepin-44. (QH)-one (Protiva M., Rajsner M. et al., Collect.

Czech.Chem. Commun.29, 2161, 1964; 52, 2854, 1967; 59 , 1366, 1974) in 325 ml di tetraidrofurano secco. La miscela di reazione viene mantenuta ad una temperatura di 10-15?C. Quando la soluzione e' stata fatta gocciolare completamente nella miscela di reazione,il raffreddamento viene interrotto e la miscela viene agitata per circa 30 minuti, fino a che essa aumenta spontaneamente di temperatura fino a livello ambiente, la risultante soluzione scura viene tratta, sotto energica agitazione, con una soluzione di 225 g di acido (+)tartarico in 2 litri di acqua ad una portata tale che la temperatura della miscela non superi 20?C (un intenso raffred_ damento esterno e dapprima necessario). Dopo di ci?', si aggiungono 500 ml di toluene e la miscela viene sottoposta ad energica agitazione per

10 minutilo strato toluenico contenente sostanze neutre viene quindi separato, la porzione acquosa viene lavata con 200 ml di toluene, 1600 ml di cloroformio vengono aggiunti e la miscela viene resa alcalina, sotto intensa agitazione ed inten__ so raffreddamento, con 300 ml di ammoniaca acquosa concentrata. Lo strato cloroformico viene separato, la porzione acquosa viene estratta con 200 ml di cloroformio, e le soluzioni cloroformiche combinate vengono lavate con 300 ml di acqua e lasciate a se per 12 ore sopra 30 g di potassio carbonato anidro e 10 g di carbone attivo. I solidi vengono poi separati per filtrazione, lavati con 50 ml di cloroformio. Il cloroformio viene allontanato mediante distillazione sotto pressione moderatamente ridotta (10-20 kPa), il residuo viene diluito con 200 ni di etanolo, e la miscela viene trattata brevemente a riflusso e raf_ freddata fino a 5?-C. Il 4-(l-metil-4-piperidil)-4?9-diidrotieno(2,3-c )-2-benzotiepin-4-olo( II) cristallino precipitato viene filtrato sotto aspirazione, vie__ ne lavato successivamente con.100 ml di etanolo e

100 ml di etere dipetrolio, ed essiccato a temperatura ambiente sotto pressione ridotta, la resa e' di 113 g (51io) ed il prodotto fonde a 209-211?C. Il materiale ottenuto e?,pressoch?? puro e del tutto adat__ to per ulteriore trattamento. In seguito a cristallizzazione di un campione da etanolo si ottiene una so_ stanza completamente pura, avente un punto di fusio^ ne di 212-213?C.

Una soluzione di 240 g di acido solforico in 1170 ml di acqua viene trattata ad una temperatura compresa fra 40 e 50?C con 166 g dell'aminoalccol II di cui sopra, e la miscela viene trattata a riflusso per

15 minuti sotto agitazione. Dopo raffreddamento, la miscela viene diluita con 200 ml di acqua, si aggiungono 400 ml di cloroformio, e la miscela, mantenuta sotto agitazione, viene resa alcalina con 220 g di ammoniaca acquosa concentrata, aggiunta goccia a goccia. La temperatura della miscela viene mantenuta fra 20 e 30?C. Lo strato cloroformico viene separatoela porzione acquosa viene estratta con 2 x 100 ml di cloroformio. Le soluzioni cloroformiche riunite vengono lavate con 150 ml di acqua, vengono essiccate sopra 20 g di potassio carbonato, e dopo che esse sono state lasciate a riposo per una notte, l?agente di essiccamento viene separato per filtrazione. Il filtrato viene evaporato sotto pressione moderatamente ridotta (fra 10 e 20 kPa), il residuo cristallino viene trattato con 900 ml di etanolo e disciolto sotto agitazione mediante riscaldamento fino alla temperatura di ebollizione. La solu_ zione viene decolorata mentre e? ancora calda, me__ diante filtrazione con 10 g di carbone attivo ed

11 filtrato viene lasciato cristallizzare a 5?C.Dopo 12 ore di riposo, la base cristallizzata di 4-(l-metil-4-piperidilidene )-4,9-diidrotxeno- (2,3-c)-2-benzotiepina (f) viene raccolta mediante aspirazione e lavata sue? cessivamente con 50 ml di etanolo e 100 ml di ete_ re di petrolio. In seguito ad essiccamento a? temperatura ambiente, si ottiene una resa di 124 g del prodotto. In seguito ad evaporazione del li_ quido madre fino ad un volume di 200 mi e riposo a 5?C, si ottiene il secondo raccolto consistente di 14 g del prodotto, di una purezza soddisfacente; la resa globale e' allora di 138 g (88%), p.f. 160 - 161?C. L?intera quantit? del materiale e'adatta per la successiva conversione al sale. Un'altra cristallizzazione di un campione produce la base I completamente pura, fondente a 162 - 164?C.

La base I (94 g) viene disciolta in 650 ml di etanolo bollente. Dopo dissoluzione,il-riscaldamento viene interrotto e viene aggiunta lentamente una soluzione calda consistente di 47 g di acido (+)tartarico in 85 ml di acqua. La soluzione formata viene poi raffreddata fino a 10?C sotto agitazione in modo da indurre cristallizzazione. Dopo 12 ore di riscaldamento, i cristaili vengono raccolti sotto aspirazione e lavati con 2 x 50 ml di etanolo. Il prodotto umido viene disciolto mediante blando riscaldamento fino alla temperatura di ebollizione in una miscela di 1250 ml di etanolo

Claims

RIVENDICAZIONE

Processo per la preparazione di 4-(l~metil? 4-piperidiliden)-4 ,9-diidrotieno(2 ,3-c)-2-benzotiepina di formala I

II

CD

e relativo idrogeno(+)tartrato mediante reazione di tieno(2,3-c)-2-benzotiepin-4(9H)-one con 1-metil-4-piperidilmagnesio cloruro in tetraidrofurano e successiva disidratazione, catalizzata con acido, del risultante 4-(l-metil-4-piperidil)-4,9-diidrotieno(2,3-c )-2-benzotiepin-4-olo di formula II

(Il ),

caratterizzato dal fatto che detto alcool grezzo di formula II viene reso esente dal y^Cl-metil-4-piperidil )tieno(2,3-c)-2_benzot iepin-4(9H)-one

di formula III

Cu i)

simultaneamente formatosi mediante estrazione con etanolo, l?alcool puro di formula II viene separato come materiale solubile e sottoposto a detta disidratazione e, la base grezza di formula I ottenuta viene resa esente dall?ultimo residuo di detto chetone di formula III mediante cristallizzazione da etanolo, dopo di che .la base pura, di formula I, viene convertita, se richiesto, al suddetto sale mediante neutralizzazione con acido (+)tartarico in etanolo acquoso.