FI73686C - Foerfarande foer framstaellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-(+)-tartrat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-(+)-tartrat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73686C FI73686C FI832728A FI832728A FI73686C FI 73686 C FI73686 C FI 73686C FI 832728 A FI832728 A FI 832728A FI 832728 A FI832728 A FI 832728A FI 73686 C FI73686 C FI 73686C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- benzothiepin
- dihydrothieno
- Prior art date
Links
- -1 1-METHYL-4-PIPERIDYLIDENE Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- VZWWTHTUQTYAGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ylidene)piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 VZWWTHTUQTYAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHHAGNSMAZXQMA-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-one Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 FHHAGNSMAZXQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methylpiperidin-4-ide;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN1CC[CH-]CC1 ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-methylpiperidin-4-yl)-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C2C(=O)C(C=CS3)=C3SCC2=C1 BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEMUBSPPEKBQHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C UEMUBSPPEKBQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- NBVBDPWVBYZKKI-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)C2C3=CC=CC=C3CSC4=C2C=C(S4)O Chemical compound CN1CCC(CC1)C2C3=CC=CC=C3CSC4=C2C=C(S4)O NBVBDPWVBYZKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000003504 ach effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
73686
Menetelmä 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno-f~2,3-c/-2-bentsotiepiinin ja sen vety-(+)-tartraatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepiinin QQÖi 6 CH3 ja sen vety-(+)-tartraatin valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen vety-(+)-tartraatilla on suuri antihistamiini-, antiserotoniini-, antireserpiini-ja antikatalepsiavaikutus ja suhteellisen pienen myrkyllisyytensä vuoksi niillä on edellytykset käytölle migreenin hoidossa .
Kaavan I mukainen yhdiste tutkittiin farmakologisesti vety-(+)-tartraatin muodossa suun kautta ja intraperitoneaali-sesti annettuna; mainitut annostukset ovat emäksen perusteella laskettuja. Ensinnäkin muistuttavat sen vaikutukset farmakologisessa koesarjassa imipramiiniryhmään kuuluvien tri-syklisten masennuslääkkeiden vaikutuksia: yhdiste vaikuttaa antagonistisesti reserpiinin vaikutukseen hiirillä (se anta-gonisoi merkitsevästi reserpiinin aiheuttamaa alilämpöä annoksena 2 mg/kg i.p.) ja rotilla (alkaen ihonalaisena annoksena 20 mg/kg se estää tilastollisesti merkitsevästi ulserogeenista reserpiinivaikutusta), silla on huomattava antikataleptinen vaikutus rotilla (perfenatsiinikatalepsia-kokeessa sen keskimääräinen suojaava annos pD^g = 7,0 mg/kg s.c.) ja se antagonisoi oksotremoriinivapinan hiirillä 2 73686 (kynnysannos, joka estää vapinaa merkitsevästi, on 1,0 mg/kg i.p.). Kaavan I mukaisella yhdisteellä on lisäksi huomattava keskusantiserotiinivakutus: tämä ilmenee vaikutuksena 5-hydroksitryptofaania antamalla aikaansaatuun käyttäytymiseen rotilla, vaikutuksena kipatsiinin aiheuttamaan ylilämpöön kaneilla ja jossakin määrin vuorovaikutuksena tryptamiinin kanssa rotilla. Kaavan I mukaisen yhdisteen keskusantiserotoniinivai-kutuksen intensiteetti ilmaistaan keskimääräisinä suojaa-vina annoksina (PD,-q ihonalaisesti annettuna) vapinan suhteen (2,9 mg/kg) ja etukäpälien vertikaalisten liikkeiden ("rummutus") suhteen (2,6 mg/kg) rotilla, kun käyttäytymis-oire on aiheutettu antamalla 5-hydroksitryptofaania. Tässä kokeessa on kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutus samanlainen kuin kyproheptanidiinin ja huomattavasti suurempi kuin ami-triptyliinin vaikutus.
Kaavan I mukaisen yhdisteen perifeerisistä vaikutuksista olivat antihistamiini- ja antiserotoniinivaikutus voimakkaimmat. Marsuille suun kautta annettuna on antihistamiini-vaikutus histamiiniaerosolikokeessa keskimääräisenä suojaa-vana annoksena (PD^q) 0,046 mg/kg. Myös histamiinin myrkky-vaikutuksen kumoamiskokeessa ja histamiinin aiheuttamassa keuhkoputkenkuristuskokeessa kuuluu kaavan I mukainen yhdiste tehokkaimpiin tunnettuihin antihistamiineihin. Antiserotoniinivaikutus on tilastollisesti merkitsevä rotan käpälän 5-hydroksitryptamiinilla aiheutetussa ödeemakokeessa, kun on annettu koeyhdistettä suun kautta 0,3 mg/kg. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on lisäksi huomattavia perifeerisiä antikolinergisiä vaikutuksia: hiirillä se vaikuttaa mustuais-ta laajentavasti ja salpaa letaalisen asetyylikoliinivaiku-tuksen marsuilla.
Ennestään tunnettuun migreenilääkkeeseen, pitsotifeeniin, verrattuna (A.G. Dixon et ai., Arzneim.-Forsch. 27, 1968, 1977) on kaavan I mukaisella yhdisteellä huomattava etu pienemmän keskushermostoa estävän vaikutuksensa vuoksi. Suun kautta annettuna inhiboi kaavan I mukainen yhdiste hiirten li 3 73686 tutkimusaktiivisuutta Boissierin ja Simonin havaintokokeessa kolme kertaa vähemmän intensiivisesti kuin pitsotifeeni (kaavan I mukaiselle yhdisteelle on D5Q 23 mg/kg ja pitso-tifeenille on 7 mg/kg). Hiirien spontaanin liikunnalli sen aktiivisuuden seuraamiskokeessa käytettäessä Dewisin sädemenetelmää (valokenno) on kaavan I mukaisen yhdisteen inhiboiva aktiivisuus jopa seitsemän kertaa pienempi kuin pitsotifeenin (kaavan I mukaisen yhdisteen D^q on 24,2 mg/kg ja pitsotifeenin D5Q on 3,4 mg/kg). Vähemmän spesifisessä tiopentaaliunen tehostuskokeessa hiirillä on kaavan I mukaisen yhdisteen kynnysannos 10 % sen suun kautta annetusta LD5Q-arvostaja pitsotifeenillä se on 2,5 % sen LD^-arvosta (kummankin aineen myrkyllisyys hiirillä suun kautta annettuna on samanlainen). Kaavan I mukaisella yhdisteellä on selvä tendenssi stimuloida rottien käyttäytymistä: seurattaessa vaikutusta kokonaisaktiivisuuteen käyttämällä "Animex"-lai-tetta on kaavan I mukaisen yhdisteen suun kautta annetuilla annoksilla 10 ja 30 mg/kg kohtalaisen stimuloiva vaikutus (aktiivisuuden kohoaminen 125-131 prosenttiin vertailuryhmään verrattuna), kun taas pitsotifeenillä on suun kautta annettuna annoksena 3-30 mg/kg tilastollisesti merkitsevä aktiivisuutta estävä vaikutus (57-64 prosenttiin verrattuna vertailuryhmään).
Kaavan I mukaisen yhdisteen myrkyllisyys rotilla suun kautta annettuna on yllättävän pieni; annettaessa suun kautta 1 g/kg, ei yksikään eläin kymmenestä kuollut 7 vuorokauden kuluessa. Ainoastaan kohtalainen vaimentuma havaitaan 30 minuutin kuluttua antamisesta. Hiirillä on LD^^-annos 129 mg/kg suun kautta annettuna ja laskimonsisäisesti annettuna 26,6 mg/kg. Kun koirille annetaan yhtenä annoksena kaavan I mukaista yhdistettä 50 ja 100 mg/kg suun kautta, ei käyttäytymismuutoksia synny eikä myrkytysoireita eikä kuolemantapauksia esiinny.
Kaavan I mukainen yhdiste on kuvattu kirjallisuudessa (M. Rajsner et ai., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2854, 7 3 6 8 6 4 1967; CS-patenttijulkaisu 115 241). Se valmistettiin tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-onin ja l-metyyli-4-pi-peridyylimagnesiumkloridin välisellä reaktiolla tetrahydro-furaanissa, jonka jälkeen suoritettiin saadusta 4-(1-metyyli- 4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/2,3-c7~2-bentsotiepin-2-olin (kaava II) happokatalysoitu vedenlohkaisu.
0Q-* J^OH (II)
CH
3
Tuolloin on jäänyt huomaamatta, että kaavan II mukainen yhdiste, joka Grignard-reaktiossa syntyy oletettavasti 74 % saannolla, ei ole homogeeninen vaan sisältää epäpuhtautena toista yhdistettä, joka pysyy muuttumattomana seuraavassa hapolla katalysoidussa (lämmitys laimean rikkihapon kanssa) vedenlohkaisussa, ja jopa lopputuote eli kaavan I mukainen yhdiste on epäpuhdas. Mainitussa työssä ilmoitettu saanto, so. 95 % teoreettisesta, perustuu haihdutusjäännök-seen eli kaavan I mukaiseen epäpuhtaaseen yhdisteeseen, joka sisältää lähemmin määrittelemättömän määrän mainittua epäpuhtautta. Mainitun epäpuhtauden läsnäolo selittää myös sen kaavan II mukaiselle yhdisteelle ilmoittamat sulamispisteet, bentseenipetrolieetteriseoksesta kiteytettynä 125°C ja asetonista kiteytettynä 119-120°C. Nämä matalalla sulavat tuotteet kuvataan solvaateiksi ilman mitään todisteita, kun ei ole kyse muusta kuin kaavan II mukaisen yhdisteen ja mainitun epäpuhtauden seoksesta.
Tuote, joka saadaan tieno/2,3-c7-2-bentsotiepin-2(9H)-onin ja l-metyyli-4-piperidyylimagnesiumkloridin välisessä reaktiossa tetrahydrofuraanissa, on nyt tutkittu tarkemmin ja saatu epäpuhdas tuote eristettiin käyttämällä kiteytyksen ja kromatografisen menetelmän yhdistelmää. Silikageeliohut-
II
5 73686 kerroskromatografisesti todettiin, että tuote oli huomattavan epähomogeeninen ja sisältää kaavan II mukaisen aminoalkoholin ohella suuren määrän vähemmän polaarista sivutuotetta. Kaavan II mukainen aminoalkoholi voidaan ottaa talteen epäpuhtaasta tuotteesta etanolilla, sillä haluttu kaavan II mukainen tuote on liukenematon ja vähemmän polaarinen sivutuote liukenee. Tämä voidaan saada emäliuoksesta silikageelikro-matografisesti ja puhdistaa kiteyttämällä. On yllättävää, että kaavan II mukainen puhdas aminoalkoholi ja puhdas, vähemmän polaarinen sivutuote sulavat tarkalleen samassa lämpötilassa, 212-213°C. Näiden molempien aineiden seos kuitenkin sulaa paljon matalammassa lämpötilassa ja juuri nämä ovat niitä "solvaattien" sulamispisteitä, joihin mainitussa työssä viitataan.
Vähemmän polaarisen sivutuotteen analyysi osoitti, että sen rakenne on hyvin lähellä kaavan II mukaisen aminoalkoholin rakennetta, ja massaspektri osoitti bruttokaavaksi C17H16^S2' so‘ kyseessä on yhdiste, jossa on 2 vetyatomia vähemmän kuin kaavan II mukaisessa aminoalkoholissa. Uuden yhdisteen UV-spektri viittaa erittäin voimakkaaseen diaryyli-ketonia vastaavaan konjugoitumiseen. Myös IR-spektri vahvistaa kaistalla 1611 cm x, että kyseessä on diaryyliketoni.
Tämä spektri ja KMR-spektri osoittavat, että hydroksyyli-ryhmä ei ole läsnä. Kaavan II mukaisessa yhdisteessä ja vähemmän polaarisessa sivutuotteessa on merkittävä ero KMR-spektreissä aromaattisten protonien signaalin kohdalla. Kun kaavan II mukaisen yhdisteen spektri osoittaa 6 aromaattisen protonin läsnäoloa, jolloin 5 protonin signaalit yhtyvät multipletiksi, jota ei voi erottaa osiin, ja vain rungon asemassa 5 oleva protoni erottuu selvästi, osoittaa sen sijaan vähemmän polaarisen yhdisteen spektri vain 5 aromaattisen protonin läsnäoloa, joiden signaalit ovat kaikkiaan selviä ja mahdollistavat rungon yksittäisten asemien paikantamisen; ja tällöin puuttuu protoni asemasta 7. Lisätodisteen kaavan II mukaisen yhdisteen ja vähemmän polaarisen yhdisteen välisestä erosta antavat näitä osia vastaavat 73686 massaspektrien kohdat. Kaavan II mukaisen yhdisteen pääosan m/z on 98, joka vastaa ammoniumionia saadun 1-metyylipiperi-diiniryhmän kanssa, kun taas sivutuotteen pääosan m/z on 70, joka vastaa metyylipiperidiiniryhmän osaa, jossa on 4 hiili-atomia. Ensimmäinen tapaus on tyypillinen alifaattiseen hiileen sitoutuneelle metyylipiperidyyliryhmälle ja toinen tapaus vastaa aromaattiseen hiileen sidottua metyy1ipiperidyy-liryhmää. Kaikkien näiden spektritulosten perusteella vastaa vähemmän polaarisen yhdisteen rakenne yhdistettä 7-(l-metyyli-4-piperidyyli) tieno/^2,3-c7-2-bentsotiepin-4 ( 9H) -oni (kaava III): y |i i (m) o
Kaavan III mukaisen yhdisteen syntyminen selittyy siten, että tapahtuu Grignard-reagenssin 1,6-liittyminen lähtöaine-ketonin molekyylin kolmen kaksoissidoksen systeemiin (myös ketoryhmän C=0 kaksoissidos mukaanluettuna) tai reaktio-olosuhteissa lähtöaineen pakotetun enolisoitumisen kautta syntyneeseen dipoliin (R. Gaertner, Chem. Revs. 4j>, 493, 1949). Tämän liittymisen ja sitä seuraavan hydrolyysin jälkeen pitäisi tapahtua kahden vetyatomin poistuminen eli hapettuminen - luultavasti ilman hapen vaikutuksesta. Kyseessä on suhteellisen harvoin esiintyvä reaktiosarja, jota on tutkittu pääasiassa steerisesti voimakkaasti estyneiden aromaattisten ketonien, esim. 2,3,5,6-tetrametyyli- ja 2,3,5,6-tetrametyy-li-2'-metoksibentsofenonin, ja Grignard-reagenssien välisissä reaktioissa (R.C. Fuson et ai., J. Amer. Chem. Soc.
65, 60, 1943; 71, 2543, 1949; J. Org. Chem. 13, 496, 1948).
Tämän keksinnön tarkoituksena on suojata menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä poistetaan kaavan III mukainen yhdiste kaavan II mukaisesta alkoholista, joka sitten käytetään puhtaassa muodossa veden-
II
7 3 6 8 6 lohkaisuvaiheessa, ja lisäksi suoritetaan toimenpiteet, joilla kaavan I mukainen lopputuote vapautetaan kaavan II mukaisen yhdisteen viimeisistä jäämistä. Näissä toimenpiteissä käytetään hyväksi kaavan III mukaisen yhdisteen hyvää liukoisuutta etanoliin. Tästä syystä suspendoidaan ensimmäisessä vaiheessa, so. Grignard-reaktiossa, saatu epäpuhdas tuote etanoliin, suspensio kuumennetaan kiehumispisteeseen ja jäähdytyksen jälkeen erotetaan käytännöllisesti katsoen puhdas kaavan II mukainen aminoalkoholi. Se saadaan vain 50 5 saannolla teoreettisesta eikä emäliuoksesta, joka sisältää huomattavan määrän kaavan III mukaista yhdistettä, pystytä taloudellisella tavalla saamaan talteen lisää kaavan II mukaista yhdistettä. Kaavan I mukaisesta lopputuotteesta poistetaan kaavan II mukaisen yhdisteen viimeiset jäämät kiteyttämällä etanolista, jolloin tämä epäpuhtaus jää emäliuokseen. Erottamattoman osan tätä keksintöä muodostaa lisäksi menetelmä uuden, kaavan I mukaisen yhdisteen vety-(+)-tartraatin muodostamiseksi neutraloimalla se (+)-viinihapolla vesipitoisessa etanolissa. Vety-(+)-tartraatti kiteytyy erinomaisesti, se on kohtalaisen vesiliukoinen ja lääkemuodossa antamisen kannalta katsottuna se on edullisempi kuin muut suolat, jotka ovat ennestään tunnetut (viitattu edellä) suk-kinaatti, funaraatti ja vetymaleinaatti. Kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamista puhtaassa muodossa ei selosteta tässä keksinnössä, koska se ei muodosta mitään osaa tästä keksinnöstä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus tämän keksinnön mukaisesti tapahtuu siis käytännössä seuraavasti: 24 g:aan magnesiumia lisätään 50 ml tetrahydrofuraania ja sen jälkeen lisätään tipoittain noin 1/4 1iuostilavuudesta, jossa on 134 g 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä (E. AdlerovS et ai., iesk. Farm. 1_2, 122 , 1963) 300 mlrssa tetrahydro— furaania (kuivattu molekyyliseulalla Potasit 4 A), ja seosta kuumennetaan 50-55°C:eon osikuumennetulla oijyhauteella. Lisätään 0,5 g jodia ja 1 ml 1,2-dibromietaanLa ja odotetaan 8 73686 reaktion alkamista, mikä kestää 10-30 minuuttia. Kun seos alkaa palautusjäähdytyksessä kiehua voimakkaasti, poistetaan öljyhaude ja loppuerä 4-kloori-l-metyylipiperidiiniliuosta lisätään tipoittain niin nopeasti, että seos kiehuu voimakkaasti. Kun reaktio on täydessä käynnisstä, kytketään sekoitin päälle. Lähellä tiputuksen, joka kestää 40-50 minuuttia, loppumista seosta kuumennetaan kohtalaisesti. Sitten sitä keitetään sekoituksen alaisena palautusjäähdytyksessä vielä 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään jäävedellä 10°C:een ja sekoituksen alaisena jäävedellä jäähdyttäen lisätään 1 tunnin aikana liuos, jossa on 155 g tieno/2,3-c7-2-bentsotiepin-4(9H)-onia 350 ml:ssa tetrahydrofuraania (M. Protiva et ai., Collect. Czech. Chem. Commun. 29_, 2161, 1964; 2854, 1967; 39, 1366, 1974). Lämpötila pidetään tällöin välillä 10-15°C. Tiputtamisen loputtua keskeytetään jäähdytys ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia, jolloin se saavuttaa huoneenlämpötilan. Tummaan liuokseen lisätään seuraavaksi voimakkaan sekoituksen alaisena liuos, jossa on 225 g (+)-viinihappoa 2 litrassa vettä, niin nopeasti, että lämpötila ei nouse 20°C yläpuolelle (alussa tarvitaan voimakasta ulkoista jäähdytystä). Tämän jälkeen lisätään 500 ml tolueenia ja seosta sekoitetaan intensiivisesti 10 minuuttia. Tolueenikerros, joka sisältää neutraaliaineet, erotetaan, vesifaasi pestään vielä 200 ml :11a tolueenia, sitten lisätään 1600 ml kloroformia ja seos alkalisoidaan sekoittamalla tehokkaasti ja jäähdyttämällä 300 ml:lla väkevää ammoniumhydroksidia. Kloroformikerros erotetaan, vesikerros uutetaan vielä 200 ml :11a kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 300 ml:11a vettä ja annetaan seistä 12 tuntia, kun on ensin lisätty 30 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja lu g aktiivihiiltä. Sitten kiinteä aine imetään pois ja pestään 50 ml:11a kloroformia. Kloroformi tislataan pois kohtalaisesti alennetussa paineessa (10-20 kPa). Jäännökseen lisätään 200 ml etanolia, seosta kuumennetaan lyhyesti kiehumispisteessä palautusta käyttäen ja jäähdytetään sen jälkeen 5°C:een. Erottunut kiteinen 4-(l-metyy-li-4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/7,3-c/-2-bentsotiepin-4-oli (kaava II) imetään pois ja pestään 100 ml :11a etanolia kahteen kertaan. Sakka kuivataan huoneen lämpötilassa alenit 9 73686 netussa paineessa. Saanto on 113 g (51 % teoreettisesta) ja tuotteen sulamispiste on 209-211°C. Tässä tilassa se on lähes puhdas ja soveltuu jatkokäsittelyyn. Kun kiteytetään näyte etanolista, saadaan täysin puhdas tuote, jonka sulamispiste on 212-213°C.
Liuokseen, jossa on 240 g rikkihappoa 1170 mlrssa vettä, lisätään 40-50°C:ssa 166 g edellä saatua kaavan II mukaista aminoalkoholia ja saatua seosta keitetään sekoituksen alaisena 15 minuuttia palautuksessa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan seoksella, jossa on 200 ml vettä ja 400 ml kloroformia, ja sen jälkeen seos tehdään alkaliseksi lisäämällä tipoittain 220 g väkevää ammoniumhydroksidia samalla sekoittaen. Seoksen lämpötila pidetään välillä 20-30°C. Kloroformi-kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kahdesti 100 ml :11a kloroformia (2 x 100 ml). Yhdistetyt kloroformiliuok-set pestään 150 mlrlla vettä, kuivataan 20 g:lla kalium-karbonaattia, annetaan seisoa yön yli ja kuivatusaine imetään pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa (10-20 kPa). Kiteisen jäännöksen päälle kaadetaan 900 ml etanolia ja se liuotetaan sekoittamalla ja kuumentamalla kiehumispisteeseen. Kuumasta liuoksesta poistetaan väri suodattamalla 10 g:n kanssa aktiivihiiltä ja suodoksen annetaan kiteytyä 5°C:ssa. Seoksen annetaan seisoa 12 tuntia, jona aikana erottunut kaavan I mukainen 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno_/2,3-c7-2-bentsotiepiiniemäs erotetaan ja pestään 50 mlrlla etanolia ja sen jälkeen 100 mlrlla petroli-eetteriä. Näin saadaan huoneen lämpötilassa tapahtuvan kuivauksen jälkeen 124 g kaavan I mukaista tuotetta. Kun emä-liuos haihdutetaan 200 ml m tilavuuteen ja annetaan seisoa 5°Crssa, saadaan 14 g vastaavaa tuotetta; kokonaissaanto on 138 g (83 % teoreettisesta), sp. 160-161°C. Aine on riittävän puhdasta suolan valmistamiseksi. Kun näyte kiteytetään etanolista, saadaan täysin puhdas kaavan I mukainen emäs, jonka sp. on 162-164°C.
Kaavan I mukainen emäs (94 g) liuotetaan kiehutuksen alaisena 650 ml:aan etanolia. Liukenemisen tapahduttua lämmitys 10 7 3 6 8 6 lopetetaan ja saatuun liuokseen kaadetaan hitaasti kuuma liuos, jossa on 47 g ( + )-viinihappoa 85 ml:ssa vettä. Tart-raattiliuos jäähdytetään sekoituksen alaisena 10°C:een, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kun on pidetty jäähdytyksessä 12 tuntia, imetään erottunut kiteinen tuote talteen ja pestään kahdesti 50 ml:lla etanolia (2 x 50 ml). Vielä kostea tuote liuotetaan etanolin (1250 ml) ja veden (1000 ml) seokseen kuumentamalla kiehumaan ja samalla sekoittamalla. Kuuma liuos suodatetaan ja kuuman suodoksen annetaan sekoituksen alaisena kiteytyä 4 tunnin ajan jäähauteella. Tämän jälkeen tuote imetään talteen, pestään kahdesti etanolilla (2 x 30 ml) ja kuivataan ilmassa huoneen lämpötilassa. Emä-liuos haihdutetaan alipaineessa (3-5 kPa) noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäähdytyksen 5°C kautta kiteytyy toinen tuote-erä. Kaikkiaan saadaan 125 g (90 % teoreettisesta) ka-avan I mukaisen emäksen vety-(+)-tartraattia , jonka sulamispiste on 228-231°C (hajoaa).
Il
Claims (1)
- 7 36 8 6 11 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen 4-(l-metyyli-4-piperidylidee-ni)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepiinin ja sen vetyni-tartraat in valmistamiseksi ζτρ CH 3 saattamalla tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-oni reagoimaan l-metyyli-4-piperidyylimagnesiumkloridin kanssa tetrahydro-furaanissa ja sen jälkeen lohkaisemalla happokatalyysin avulla vettä näin syntyneestä kaavan II mukaisesta 4-(l-me-tyyli-4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepin- 4-olista ocp OH (II) CH3 tunnettu siitä, että tämä kaavan II mukainen epäpuhdas alkoholi vapautetaan samanaikaisesti syntyneestä kaavan III mukaisesta 7-(l-metyyli-4-piperidyyli)-tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-onista CH3-O o etanolilla uuttamalla ja sen jälkeen kaavan II mukaisesta puhtaasta alkoholista, joka muodostaa liukenemattoman osan, 12 73686 „ lohkaistaan vettä ja kaavan I mukainen epäpuhdas emäs vapautetaan viimeisistä kaavan III mukaisen yhdisteen jäämistä uudelleenko teyttämäll ä etanolista, jonka jälkeen puhdas kaavan I mukainen emäs muunnetaan mainituksi suolaksi neutraloimalla (+)-viinihapolla vesipitoisesta etanolista. Förfarande för framstäl1ning av 4-(l-metyl-4-piperidyliden)- 4,9-dihydrotieno£2,3-c7-2-bensotiepin och dess väte-( + )-tartrat enligt formeln I i I I cT CH 3 genom omsättning av tieno/2,3-c7-2-bensotiepin-4(9H)-on med 1-metyl-4-piperidylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran och där-efter avspjälkning av vatten i en syrakatalyserad reaktion fran den sa bildade 4-{1-metyl-4-piperidyl )-4,9-dihydrotieno-: /2,3-c7-2-bensotiepin-4-olen enligt formeln II fy~j ' -OH (II) 1 2 3 II 2 CH 3 kännetecknat av att den orena alkoholen enligt formeln II befrias frän den samtidlgt bildade 7-(1-metyl-4-piperidyl)-tieno /^,3-q7_2-bensotiepin-4(9H)-onen enligt formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS571582 | 1982-07-29 | ||
| CS825715A CS231083B1 (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832728A0 FI832728A0 (fi) | 1983-07-28 |
| FI832728A7 FI832728A7 (fi) | 1984-01-30 |
| FI73686B FI73686B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73686C true FI73686C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=5402541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832728A FI73686C (fi) | 1982-07-29 | 1983-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-(+)-tartrat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942389A (fi) |
| AT (1) | AT380257B (fi) |
| BE (1) | BE897185A (fi) |
| CA (1) | CA1191138A (fi) |
| CH (1) | CH655117A5 (fi) |
| CS (1) | CS231083B1 (fi) |
| DE (1) | DE3327138A1 (fi) |
| DK (1) | DK309183A (fi) |
| FI (1) | FI73686C (fi) |
| FR (1) | FR2531086B1 (fi) |
| GB (1) | GB2124219B (fi) |
| IT (1) | IT1194342B (fi) |
| NL (1) | NL8302597A (fi) |
| SE (1) | SE451841B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6414154A (fi) * | 1963-12-10 | 1965-06-11 |
-
1982
- 1982-07-29 CS CS825715A patent/CS231083B1/cs unknown
-
1983
- 1983-06-30 GB GB08317767A patent/GB2124219B/en not_active Expired
- 1983-06-30 BE BE0/211099A patent/BE897185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 DK DK309183A patent/DK309183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-19 AT AT0264283A patent/AT380257B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 NL NL8302597A patent/NL8302597A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 SE SE8304102A patent/SE451841B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 FR FR8312365A patent/FR2531086B1/fr not_active Expired
- 1983-07-26 IT IT22237/83A patent/IT1194342B/it active
- 1983-07-27 DE DE19833327138 patent/DE3327138A1/de active Granted
- 1983-07-27 CA CA000433350A patent/CA1191138A/en not_active Expired
- 1983-07-28 FI FI832728A patent/FI73686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 CH CH4150/83A patent/CH655117A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 JP JP58137917A patent/JPS5942389A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0367072B2 (fi) | 1991-10-21 |
| SE451841B (sv) | 1987-11-02 |
| DK309183D0 (da) | 1983-07-05 |
| SE8304102D0 (sv) | 1983-07-22 |
| GB8317767D0 (en) | 1983-08-03 |
| AT380257B (de) | 1986-05-12 |
| DK309183A (da) | 1984-01-30 |
| IT1194342B (it) | 1988-09-14 |
| FI832728A0 (fi) | 1983-07-28 |
| DE3327138A1 (de) | 1984-02-09 |
| FI73686B (fi) | 1987-07-31 |
| FR2531086B1 (fr) | 1986-03-21 |
| IT8322237A1 (it) | 1985-01-26 |
| NL8302597A (nl) | 1984-02-16 |
| CS231083B1 (en) | 1984-09-17 |
| ATA264283A (de) | 1985-09-15 |
| BE897185A (fr) | 1983-10-17 |
| IT8322237A0 (it) | 1983-07-26 |
| FR2531086A1 (fr) | 1984-02-03 |
| SE8304102L (sv) | 1984-01-30 |
| GB2124219A (en) | 1984-02-15 |
| CA1191138A (en) | 1985-07-30 |
| CS571582A1 (en) | 1984-02-13 |
| FI832728A7 (fi) | 1984-01-30 |
| JPS5942389A (ja) | 1984-03-08 |
| GB2124219B (en) | 1985-11-20 |
| CH655117A5 (de) | 1986-03-27 |
| DE3327138C2 (fi) | 1989-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Astill et al. | The Synthesis of 1-Benzazepine Derivatives as Model Compounds Related to Apo-β-Erythroidine1, 2 | |
| JP5166878B2 (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| FI73686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-(+)-tartrat. | |
| Fargher et al. | CXXVI.—The action of αγ-dibromobutane on the sodium derivatives of ethyl acetoacetate and benzoylacetate | |
| Lewis et al. | Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. 28. Derivatives of 6, 14-endo-etheno-7-Oxo-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine and 6, 14-endo-etheno-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine | |
| CN111718264A (zh) | 一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与3-硝基-2-甲基苯甲酸联产的方法 | |
| NO167309B (no) | Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. | |
| US20050288330A1 (en) | Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) | |
| CN112521364B (zh) | 一种加兰他敏中间体化合物v | |
| Findlay et al. | The Acid-catalyzed Conversion of Codeinone to 8-Hydroxydihydrocodeinone | |
| CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法 | |
| CN114685421B (en) | Galanthamine intermediate compounds | |
| US20070123565A1 (en) | Donepezil Hydrochloride Form VI | |
| CN111233951A (zh) | 苔黑酚葡萄糖苷的制备方法 | |
| CN115677579B (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| US2086562A (en) | Method of sepaeating mixed ergot | |
| Openshaw | Quinoline Alkaloids, other than those of Cinchona | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
| BE874322R (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| Huggill et al. | 164. The bromination of some 4-quinolones | |
| KR20190062444A (ko) | 날트렉손의 분리 및 정제 방법 | |
| CN108084049B (zh) | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| HK1113306B (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| Cahana et al. | The Crystal and Molecular Structures of Overcrowded Compounds. V. The Double Cyclization of Diphenethylacetic Acids | |
| KR860000590B1 (ko) | 4-(5-클로로-2-옥소벤즈이미다졸린-1-일)-1-[3-(2-옥소벤즈이미다졸린-1-일)프로필]-피페리딘 및 그 염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SPOFA SPOJENE PODNIKU PRO ZDRAVOTNICKOU |