NL8302597A - Werkwijze ter bereiding van 4-(1-methyl-4-piperidylideen)-4,9-dihydrothieno 2,3-c-2-benzothiepine en het waterstof-(+)-tartraat daarvan. - Google Patents

Description

w— — - · » « «

Br/Bl/lh/112

Werkwijze ter bereiding van 4-(l-methyl-4-piperidylideen)- 4,9-dihydrothieno [2,3-c7“2-benzothiepine en het waterstof-(+)-tartraat daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van 4-(l-methyl-4-piperidylideen)-4,9-dihydrothieno /2,3-g7“2-benzothiepine met de formule 1 en het waterstof-(+)-tartraat ervan.

5 . De verbinding met de formule 1 en het water- ' stof-(+}-tartraat ervan bezitten in hoge mate een anti histamine-, antiserotonine-, antireserpine- en antikatalepsie-werking bij een rélatief geringe toxiciteit en beantwoorden daarom aan de voorwaarden voor het praktisch gebruik bij 10 de behandeling van migraine.

De verbinding met de formule 1 werd farmacologisch in de vorm van het waterstof-(+)-tartraat door perorale alsmede interperitoneale toediening onderzocht; de vermelde doses hebben betrekking op de base. In de eerste 15 plaats zijn de werkingen ervan bij een reeks farmacologische proeven gelijk aan de werkingen van tricyclische antidepressiva van de imipraminegroepï de verbinding werkt antagonistisch ten opzichte van reserpine bij muizen (het antagonistische effekt ervan tegen de reserpinehypothermie is bij 20 een dosis van 2 mg/kg i.p. significant).en bij ratten (beginnend met een subcutane dosis van 20 mg/kg remt zij op statistische significante wijze de ulcerogene reserpine-werking), zij bezit esn uitgesproken antikataleptische werking bij ratten (bij de perfenazinekatalepsie-proef 25 bedraagt de gemiddelde protectieve dosis ervan PD^g = 7,0 mg/kg s.c) en werkt antagonistisch op het oxotremorine-beven bij muizen (de drempeldosis, die het beven significant remt, bedraagt 1,0 mg/kg i.p.). De verbinding met de formule 0\ 1 bezit verder een uitgesproken effekt van een centrale 30 antiserotoninewerking: dit effekt kan worden aangetoond bij het beïnvloeden van de gedragsmaüifestaties, veroorzaakt door het toedienen van 5-hydroxytryptofaan bij ratten, bij 8302597 « » -2- de beïnvloeding van de quipazinehyperthermie bij konijnen en in zekere mate bij de interaktie met tryptamine bij ratten. De intensiteit van de centrale antiserotoninewerking van de verbinding met de formule 1 bij de beïnvloeding van 5 het gedragssyndroom na toediening van 5-hydroxytryptofaan bij ratten wordt uitgedrukt als gëmiddelde protectieve doses na subcutane toediening) tegen beven (2,9 mg/kg) en tegen vertikale bewegingen van de voorpoten ("tapping") (2,6 mg/kg). Bij deze proef is de werkzaamheid van de 10 verbinding met de formule 1 gelijk aan die van cyproheptadine en aanzienlijk groter dan die van amitriptyline.

Van de perifere werkingen van de verbinding met de formule 1 waren de antihistamine- en antiserotonine-activiteit het meest intensief. Na perorale toediening aan 15 cavia's bedraagt de antihistamine-werkzaamheid bij de histamine-aerosol-proef, uitgedrukt als de gemiddelde protectieve dosis PD,.q = 0,046 mg/kg. Ook bij de histamine-detoxikatie- en histamine-bronchokonstriktieproeven behoort de verbinding met de formule 1 tot de meest werkzame 20 bekende antihistaminica. De antiserotonine-werking bij de proef op het raütepootoedeem met 5-hydroxytryptamine is na een perorale dosis van 0,3 mg/kg statistisch significant. De verbinding met de formule 1 bezit verder matige perifere anticholinerge werkingen: bij muizen werkt zij mydriatisch, 25 terwijl zij letale acetylcholinewerking bij cavia's blokkeert.

In vergelijking met het bekende migraine-middel pizothiöfeen (A.G. Dixon c.s., Arzneim.-Forsch. 27, 1968, 1977) bezit de verbinding met de formule 1 een duide-30 lijk voordeel in de minder centraal remmende werking ervan. Na orale toediening remt de verbinding met de formule 1 de onderzoeksactiviteit van muizen bij de waarnemingsproef volgens Boissier en Simon driemaal minder sterk dan pizo-thiofeen (voor de verbinding met de formule 1 D^g =23 mg/kg 35 en voor pizothiofeen D^g = 7 mg/kg). Bij de proef op het \ volgen van de spontane locomotore activiteit bij muizen \ onder toepassing van de straalmethode volgens Dews (foto- * cellen) is de remmingsactiviteit van de verbinding met de 8302597 \ -3- formule 1 zelfs 7 maal kleiner dan die van pizothiofeen (voor de verbinding met de formule 1 D^g = 24,2 mg/kg, voor pizothiofeen D^g =3,4 mg/kg). Bij de minder specifieke proef van de potentiering van de thiopentalslaap bij muizen 5 komt de drempeldosis van de verbinding met de formule 1 overeen met 10% van de perorale LD50; bij pizothiofeen is dit 2,5% van de LD,-q (de perorale toxiciteit van beide stoffen is bij muizen gelijk). Bij ratten bezit de verbinding met de formule 1 een duidelijke neiging tot gedrags-10 stimulering: bij het volgen van de invloed op de totale activiteit onder toepassing van het "Animex"-apparaat ver-‘tonen de perorale doses van de verbinding met de formule 1 van 10 en 30 mg/kg een matig stimulerende werking (activi-teitsverhoging tot 125-131% van de kontrolegroep), terwijl 15 perorale doses van 3-30 mg/kg pizothiofeen een statistisch significante activiteitsremming teweegbrengt (tot 57-64% in vergelijking net de kontrolegroep).

De perorale toxiciteit van de verbinding met de formule 1 bij ratten is verrassend gering; na toediening 20 van een dosis van 1 g/kg p.o. stierf in verloop van 7 dagen geen enkel dier van een groep van 10 dieren. Er werd slechts een matige demping in een interval van 30 min. na de toediening waargenomen. Bij muizen bedraagt de orale LD^q = 129 mg/kg? de intraveneuze LD^q = 26,6 mg/kg. Een eenmalige 25 toediening van de verbinding met de formule 1 in doses van 50 en 100 mg/kg p.o. brengt geen veranderingen van het gedrag teweeg en leidt ook niet tot toxiciteitsverschijnselen of sterfte bij honden.

De verbinding met de formule 1 werd in de 30 literatuur beschreven (M. Rajsner c.s., Collect. Czech. Chem. Commun. B2, 2854, 1967; Tsjechisch octrooischrift 115.241).

De verbinding werd bereid door omzetting van thieno /2,3-ς7“ 2-benzothiepine-4(9H)-on met l-roethyl-4-piperidyl-magnesium-chloride in tetrahydrofuran en daarna volgende met zuur 35 gekatalyseerde dehydratatie van het ontstane 4-(l-methyl-4-^ piperidyl)-4,9-dihydrothieno/2,3-c7-2-benzothiepine-4-ol met t de formule 2.

S Het is hierbij aan de aandacht ontsnapt, dat » 8302597 > V * -4- de verbinding met de formule 2, die door de Grignard-reaktie, naar vermeld, in een opbrengst van 74% van de theorie ontstaat, niet homogeen is en dat zij verontreinigd is met een verdere verbinding, die bij de hierna volgende met , 5 zuur gekatalyseerde dehydratatie (verwarming met Verdund zwavelzuur) onveranderd blijft en zelfs het eindprodukt, namelijk de verbinding met de formule 1, verontreinigt. De in de vermelde literatuurplaats aangegeven opbrengst bij de dehydratatietrap, namelijk 95% van de theorie, heeft betrek-10 king op het:afdampresidu, namelijk op de ruwe verbinding met de formule 1, die een verder niet bepaalde hoeveelheid van de genoemde -verontreiniging bevat. Door de aanwezigheid van de genoemde verontreiniging zijn eveneens de vermelde - smeltpunten voor de uit een benzeen-petroleumethermengsel 15 (15Q°C)t resp. uit aceton (119-120°C) gekristalliseerde ver- bindung met de formule 2 te verklaren. Deze laagsmeltende produkten zijn zonder enig bewijs als solfaten aangeduid waarbij het om niets anders gaat dan om een mengsel van de verbinding met de formule 2 met de genoemde verontreiniging. 20 De omzetting van thieno £λ ,3-c7“benzothiepine-4 (9H)-on met l-methyl-4-piperidylmagnesiumchloride in tetrahydrofuran werd nu aan een nader onderzoek onderworpen en het verkregen ruwe produkt werd volgens een combinatie van kristallisatie-methode met chromatografische methode geïsoleerd. Door middel 25 van kiezelgel-dunne-laag-chromatografie werd vastgesteld, dat het aanzienlijk niet homogeen is en dat het behalve de aminoalcohol met de formule 2 een grote hoeveelheid van een minder polaire begeleidende stof bevat. De zuivere aminoalcohol met de formule 2 kan men door extractie met ethanol 30 uit het ruwe produkt winnen, waarbij de gewenste verbinding met de formule 2 onopgelost blijft en de minder polaire begeleidende stof in oplossing gaat. Deze kan men uit de moederloog door chromatografèren aan een kiezelgelkolom verkrijgen en door verdere kristallisatie zuiveren. Het is 35 verrassend, dat de zuivere aminoalcohol met de formule 2 \en de zuivere minder polaire begeleidende stof bij precies dezelfde temperatuur van 212-213°C smelten. Het mengsel van beide stoffen smelt echter met een sterke smeltpuntsverlaging 8302597 -5- \ « en dit zijn de in de genoemde Xiteratuurp laats vermelde smeltpunten van "solfaten",

Terwijl uit de analyse van de minder polaire begeleidende stof een samenstelling was gebleken, die zeer 5 sterk overeenkwam met de samenstelling van de aminoalcohol met de formule 2, bleek uit het massaspectrum, dat deze de samenstelling ci7HjgNOS2 bezat, dat wil zeggen, dat het gaat om een verbinding, die twee waterstofatomen minder bezit dan de aminoalcohol met de formule 2. Het UV-spectrum 10 van de nieuwe verbinding wijst in sterke mate op een met een diarylketon overeenkomende conjugering. Dat een diaryl-keton aanwezig is, bevestigt ook het IR-spectrum met een band bij 1611 cnT^. Dit spectrum alsmede het *H NMR-spectrum bewijzen de afwezigheid van een hydroxylgroep. Van belang 15 is het verschil in de *H NMR-spectra van de verbinding met de formule 2 en van de minder polaire begeleidende stof in het gebied van de signalen van de aromatische protonen.

Terwijl uit het spectrum van de verbinding met de formule 2 de aanwezigheid van 6 aromatische protonen blijkt, maar bij 20 de signalen van 5 protonen samenvloeien in een multiplet, dat niet kan worden onderscheiden, en alleen het proton op de plaats 5 van het skelet duidelijk te onderscheiden is, vertoont het spectrum van de minder polaire verbinding de aanwezigheid van slechts 5 aromatische protonen, waarvan de 25 signalen in totaal duidelijk gedifferentieerd zijn en op afzonderlijke plaatsen van het skelet kunnen worden gelokaliseerd; daarbij ontbreekt het proton op de plaats 7. Een verdere verklaring ten aanzien van het verschil tussen de verbinding met de formule 2 en de minder polaire begeleidende 30 stof leveren de massaspectra in het met de fragmeten overeenkomende gedeelte. Terwijl het hoofdfragment van de verbinding met de formule 2 een m/e van 98 heeft, hetgeen overeenkomt met een ammoniumion met de verkregen 1-methyl-piperidine-rest, heeft het hoofdfragment van de begeleidende 35 stof een m/e van 70, hetgeen overeenkomt met een fragment i van de methylpiperidine-rest met 4 koolstofatomen. Het | eerste geval is typisch voor een aan een koolstof gebonden I methylpiperidylrest, het tweede geval komt overeen met het 8302597 ' ψ * !► -6- gedrag van een aan aromatische koolstof gebonden methyl-piperidinerest. Uit al deze spectrumresultaten volgt voor de minder polaire verbinding de structuur van het 7-(l-methyl-44-piperidyl)-thieno/2,3-q7-2-benzothiepine-4 (9H)-on 5 met de formule 3.

Het ontstaan van de verbinding met de formule 3 kan worden verklaard door de 1,6-additie van het Grignard-reagens aan het systeem van 3 dubbele bindingen in het molecuul van het uitgangsketon (ook met inbegrip van de 10 dubbele binding van de ketogroep C = 0) resp. aan de door de gedwongen enolisering van het uitgangsketon onder de reaktieomstandigheden ontstane dipool (R. Gaertner,^ Chera.

Revs. 45, 493, 1949). Na deze additie en hiernavolgende hydrolyse moest de eliminering van twee waterstofatomen 15 volgen, namelijk de oxidatie - waarschijnlijk door inwerking van luchtzuurstof. Het gaat om een relatief zelden waargenomen reaktieverloop, dat in hoofdzaak bestudeerd is aan reakties van sterisch sterk gehinderde aromatische ketonen, bijvoorbeeld 2,3,5,6-tetramethyl- en 2,3,5,6-tetramethyl-20 2'-methoxybenzofenon, met Grignard-reagentia (R.C. Fuson c.s., J. Amer. Chem. Soc. 65_, 60, 1943; 71/ 2543, 1949; J. Org.

Chem. 13, 496, 1948).

Doel van deze uitvinding is een zodanige werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 25 1 te beschermen, welke een maatregel voor het elimineren van de verbinding met de formule 3 uit de aminoalcohol met de formule 2 omvat, die hierna bij de dehydratatietrap in zuivere vorm wordt gebruikt, en verder maatregelen, waardoor zelfs de laatste resten van de verbinding met de formule 2 30 uit het eindprodukt met de formule 1 worden verwijderd. Bij deze maatregelen wordt de goede oplosbaarheid van de verbinding met de formule 3 in ethanol benut. In verband hiermee wordt het ruwe produkt van de eerste trap, namelijk de Grignard-reaktie, in ethanol gesuspendeerd, wordt de suspen- 035 sie tot koken.verhit en wordt de nagenoeg zuivere aminoalcohol met de formule 1 na afkoeling afgezogen. Men verkrijgt \ deze in een opbrengst van slechts ongeveer 50% van de theorie » en het gelukt niet uit de moederloog, die een aanzienlijke 8302597 r * ψ -7- hoeveelheid van de verbinding met de formule 3 bevat, op economische wijze verdere hoeveelheden van de verbinding met de formule 2 te winnen. Uit het eindprodukt met de formule 1 verwijdert men de laatste resten van de verbinding 5 met de formule 2 door kristallisatie uit ethanol, waarbij deze verontreiniging in de moederloog achterblijft. Een onafscheidelijk deel van de uitvinding vormt tenslotte een werkwijze ter bereiding van het nieuwe waterstof-(+)-tartraat van de verbinding met de formule 1 door neutralisering daar-10 van met het (t)-wijnzuur in waterige methanol. Het waterstof-(+}-tartraat kristalliseert uitmuntend en is matig oplosbaar t in water en gezien vanuit het standpunt van de verwerking tot de geneesmiddelvorm gunstiger dan andere zouten, die reeds beschreven zijn (reeds vermeld) (succinaat, fumaraat, 15 waterstofmaleinaat). De werkwijze voor de bereiding van de verbinding met de formule 3 in zuivere vorm wordt bij deze uitvinding niet beschreven, omdat deze geen materie van de uitvinding is.

De bereiding van de verbinding met de formule 20 1 volgens de uitvinding vindt dus in de praktijk als volgt plaats:

Bij 24. g magnesium voegt men een 50 ml tetra-hydrofuran en voegt daarna druppelsgewijs ongeveer 1/4 van het volume van een oplossing van 134 g 4-chloor-1-methyl-25 piperidine (E. Adlerova c.s., Cesk.Farm. 12, 122, 1963) in 300 ml tetrahydrofuran (gedroogd met de moleculaire zeef Potasit 4A) toe en verwarmt het mengsel met een op 50-55°C voorverwarmt oliebad. Men voegt 0,5 g jodium en 1 ml 1,2-dibroomethaan toe en wacht tot het begin van de reaktie, 30 hetgeen 10-30 min duurt. Wanneer het mengsel levendig onder terugvloeikoeling begint te koken, verwijdert men het oliebad en voegt men de rest van de 4-chloor-l-methylpiperi-dineoplossing druppelsgewijs zo snel toe, dat het mengsel levendig blijft koken. Wanneer de reaktie in volle gang is,

035 schakelt men de roerder in. Tegen het einde van het druppelsgewijs toevoegen, hetgeen 40-50 min duurt, wordt het mengsel matig verwarmd. Daarna kookt men het nog 1,5 h onder roeren | en terugvloeikoeling. Na afkoeling met ijswater tot 10°C

4 8302597 -8- « .

voegt men druppelsgewijs onder roeren en koelen met ijswater in verloop van 1 h een oplossing van 155 g thieno [*2. ,3-cJ- 2-benzothiepine-4 (9H)L-on in 350 ml tetrahydrofuran toe (M. Protiva c.s., Collect. Szieck. Chem. Coramun. 2iï, 2161, 1964; 5 32, 2854, 1967; 39, 1366, 1974). De temperatuur wordt daarbij tussen 10 en 15°C gehouden. Na afloop van het druppelsgewijs toevoegen beëindigt men het koelen en roert men het mengsel 30 min., waarbij het kamertemperatuur bereikt. Bij de donkere oplossing voegt men hierna druppelsgewijs onder intensief 10 roeren een oplossing van 225 g (+)-wijnsteenzuur in 2 liter water met een zodanige snelheid, dat de temperatuur niet boven 20°C stijgt (aan het begin is een intensief uitwendig koelen noodzakelijk). Hierna voegt men 500 ml methanol toe en roert men het mengsel 10 min. intensief. De tolueenlaag, 15 die neutrale stoffen bevat, scheidt men af, waarna men de waterige laag nog met 200 ml tolueen wast, vervolgens 1600 ml chloroform toevoegt en het mengsel onder intensief roeren en koelen alkalisch maakt met 300 ml geconcentreerd ammonia. De chloroformlaag scheidt men af, de waterige extraheert 20 men met nog 200 ml chloroform, waarna men de verenigde chloroformoplossingen met 300 ml water wast en deze 12 h met 30 g watervrij kaliumcarbonaat en 10 g actieve kool laat staan. Daarna zuigt-men de vaste stoffen af en wast deze met 50 ml chloroform. Het chloroform wordt onder matig 25 verminderde druk (10-20 kPa) afgedestilleerd. Bij de rest wordt 20 ml ethanol gevoegd, waarna het mengsel korte tijd tot koken onder terugvloeikoeling wordt verhit en tot 5°C afgekoeld. Het neergeslagen kristallijne 4-(l-methyl-4-piperidyl}-4,9-dihydrothieno^,3-q7-2-benzothiepine-4-ol

30 (met 'de formule 2). wordt af gezogen en met 100 ml ethanol en 100 ml ethanol gewassen. Het wordt bij kamertemperatuur onder verminderde druk gedroogd. Het wordt in een opbrengst van 113 g (51% van de theorie) verkregen en smelt bij 209-211°C. In deze toestand is het vrijwel zuiver en voor verdere 35 verwerking geschikt. Door kristallisatie van een monster ^ uit ethanol verkrijgt men een volkomen zuivere bij 212-213°C

% smeltende stof.

wk Bij een oplossing van 240 g zwavelzuur in 8302597 Λ . . » -9- 1170 ml water voegt men bij 40-50°C 166 g van de bovenvermelde amine-alcohol met de formule 2 en kookt het mengsel onder roeren 15 min. onder terugvloeikoeling. Na afkoeling verdunt men het mengsel met 200 ml water, voegt men 400 ml 5 chloroform toe en maakt het onder roeren door druppelsgewijs toevoegen van 220 g geconcentreerde ammonia alkalisch.

Men houdt de temperatuur van het mengsel tussen 20 en 30°C.

De chloroformlaag scheidt men af en de waterige extraheert men tweemaal met telkens 100 ml chloroform. De verenigde 10 chloroformoplossingen wast men met 150 ml water, waarna men deze met 20 g kaliumcarbonaat droogt en het droogmiddel afzuigt, nadat het mengsel heeft gestaan. Het filtraat wordt onder verminderde druk (10-20 kPa) ingedampt. Op het kristal-lijne residu giet men 900 ml ethanol waarna men het onder 15 roeren oplost door tot koken te verhitten. De hete oplossing ontkleurt men door met 10 g actieve kool te filtreren, waasma men het filtraat bij 5°C laat kristalliseren. Na 12 h staan zuigt men de neergeslagen base van het 4-(1-raethyl-4-piperidylideen)-4,9-dihydrothieno/2,3-q7-2-benzothiepine 20 (met de formule) a£ en wast deze met 50 ml ethanol en daarna met 100 ml petroleumether. Na het drogen bij kamertemperatuur verkrijgt men zo 124 g van het produkt met de formule 1.

Door af dampen van de moederloog tot een volume van 200 ml en door bij 5°C te laten staan verkrijgt men 14 g van een 25 overeenkomstig produkt; de totale opbrengst bedraagt 138 g (83% van de theorie), smeltpunt 160-161°C. Voor de bereiding van het zout is deze stof voldoende zuiver. Door kristallisatie van een monster uit ethanol verkrijgt men een volkomen zuivere base met de formule 1, die bij 162-164°C smelt.

30 De base met de formule 1 (94 g) lost men onder koken in 650 ml ethanol op. Na het oplossen beëindigt men het verwarmen en giet langzaam een hete oplossing van 47 g (+)-wijnsteenzuur in 85 ml water toe. Onder roeren koelt men de tartraatoplossing dan tot 10°C af, waarbij de kristal-35 lisatie optreedt. Na 12 h koelen zuigt men het neergeslagen CN kristallijne produkt af en wast het tweemaal met telkens ff 15 ml ethanol. Het nog vochtige produkt lost men in een \ mengsel van 1250 ml ethanol en 1000 ml water door verwarmen ' 8302597 -10- f “ * tot koken onder roeren op. Men filtreert de hete oplossing en laat het filtraat onder roeren en afkoeling in een ijs-bad 4 h kristalliseren. Hierna zuigt men het produkt af, waarna men het tweemaal met telkens 30 ml ethanol wast en 5 aan de lucht bij kamertemperatuur droogt. De moederloog dampt men onder verminderde druk (3-5 kPaj tot ongeveer de helft van het oorspronkelijke volume in en door afkoeling tot 5°C kristalliseert de tweede hoeveelheid van het produkt. In totaal verkrijgt men 125 g (90% van de theorie), water-10 stof-(+i-tartraat van de base met de formule 1, dat bij 228-231°C onder ontleding smelt.

O

\ 8302597

Claims (1)

11 t* « -11- * Werkwijze ter bereiding van 4-(l-methyl-4-piperidylideen)-4,9-dihydrothieno /2,3-c7~2-benzothiepine met de formule 1 en het waterstof-(+)-tartraat ervan door omzetting van thieno £2 ,3-q7-2-benzothiepine-4(9H)-on met 5 l-methyl-2-piperidylmagnesiumchloride in tetrahydrofuran en daarnavö&gende met zuur gekatalyseerde dehydratatie van het ontstane 4-(4-methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno Z^f3-o7-2-benzothiepine-ol met de formule 2, met het kenmerk, dat men deze ruwe alcohol met de formule 2 van het gelijk-10 tijdig ontstane 7-(l-methyl-4-piperidyl)-thieno [2,2-cJ-2-benzothiepine-4(9Hl~on met de formule 3 door extractie met ethanol bevrijdt, de zuivere alcohol met de formule 2, die men als onoplosbare fraktie verkrijgt, hierna aan de dehydratatie onderwerpt en de ruwe base met de formule 1 15 van de laats te rresten van de stof met de formule 3 bevrijdt door herkristallisatie uit ethanol, waarna men de zuivere base met de formule 1 in het genoemde zout omzet door neutraliseren met (+)-wijnsteenzuur in waterig ethanol. 3 \ 8302597