CS231083B1 - Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate - Google Patents
Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate Download PDFInfo
- Publication number
- CS231083B1 CS231083B1 CS825715A CS571582A CS231083B1 CS 231083 B1 CS231083 B1 CS 231083B1 CS 825715 A CS825715 A CS 825715A CS 571582 A CS571582 A CS 571582A CS 231083 B1 CS231083 B1 CS 231083B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- benzothiepin
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- VZWWTHTUQTYAGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ylidene)piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 VZWWTHTUQTYAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 1-methyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- RBIZGRHTTSFDPW-UHFFFAOYSA-N 10-(1-methylpiperidin-4-yl)-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1(O)C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 RBIZGRHTTSFDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 abstract description 2
- ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methylpiperidin-4-ide;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN1CC[CH-]CC1 ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-methylpiperidin-4-yl)-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C2C(=O)C(C=CS3)=C3SCC2=C1 BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIWBMFFMKNIKI-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg]C1CCNCC1 Chemical compound Cl[Mg]C1CCNCC1 GSIWBMFFMKNIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 4-(1-m^tt^yl-^--]?p?er:íč^ylj.· d^r^)-^-^,9-dlhydrothl^eno(2,3-c)-^2^.^l^enzothi^epi^n^u vzorce I
(I) a jeho hydrooen-(+)~tartarátu.
Látka vzorce I a její hydrooen-(+)-tartarát mají vysoký stupeň antihisjminové, antiserotoninové, antireserpinové a an)ikataleptické účinnossi a při své relativně nízké toxicitě mea‘í předpoklady k praktické použiielnoosi v theraaPi migrény. vzorce
Látka»! byla fairaakologicky testována ve' fomě hydrogen(+)-tartarátž při orálním č intraperionneálním podání; uváděné dávky jsou přepočty na basi. V prvé řadě jsou její účinky v řadě fairaakologických testů obdobné účinkům triclklických antidepresiv imipraminové skupiny: látka působí antagosistickl vůči reserpinu u mší (antagonizuje sigiifikantiě reserpinovou hypothermii v dávce 2 mg/kg i.p.) a u krys (počínaje subkutánní dávkou 20 m>/kg statisticky signifikantně tlmí ulcerogenní účinek reserpinu), má výrazné působení u krys (v testu perfenazinové kataiepsie je její střední ochranná dávka PD^q - 7,0 mg/kg s.c.) a antagonisuje oxotremorinový třes u mrší (prahová dá^Vik^iterá sigiifikantiě i^nhi^buje třes je 1,0 m^/kg p.p.). LátkaYl prokazuje dále výraznou kvaltu ce^^lního aniserotonňnového působení: tento účinek je prokazatelný při ově^
231 083 není behaviorálních projevů vyvolaných podáním 5-hydroxytryptofanu u krys, při ovlivnění chipazinové hyperthermie u králíků a do jisté míry při interakci s tryptaminem u krys. Intensita centrálního antiserotoninového působení látky I při ovlivnění behaviorálního syndromu po podání 5-hydroxytryptofanu u krys je vyjádřena středními ochrannými dávkami (PD^g při subkutánním podání) vůči třesu (2,9 mg/kg) a vůči vertikálním pohybům přední packy (tapping) (2,6 mg/kg). V tomto testu je látka 1 svou účinností podobná cyproheptadinu a podstatně účinnější než amitriptylin.
Mezi periferními účinky látky I bylo nejintensivnější působení antihistaminové a antiserotoninové. Při orálním podání u morčat je antihistaminová účinnost v testu histaminového aerosolu vyjádřená střední ochrannou dávkou, PD^q = 0,046 mg/kg.
I v testech detoxikace histaminu a histaminové bronchokonstrikce patří látka I к nejúčinnějčím známým antihistaminikům. Antiserotoninový účinek v testu edému krysích pacek po 5-hydroxytryptaminu je statisticky významný v orální dávce 0,3 mg/kg. Látka I má dále mírné periferní anticholinergní účinky: u myší působí mydriaticky a blokuje letální působení acetylcholinu u morčat.
Ve srovnání se známým antimigrenickým preparátem pizothifenem (Dixon A.G. a spol., Arzneim.-Forsch. 27. 1968, 1977) vykazuje látka I zřetelnou výhodnost v nižším centrálně tlumivém působení. Po orálním podání inhibuje látka I pátrací aktivitu myší v observačním testu podle Boissiera a Simona třikrát méně intensivně než pizothifen (pro látku 1 D50 = 23 mg/kg a pro pizothifen D5Q = 7 mg/kg). V testu sledování spontánní lokomotorické aktivity myší za použití paprskové metody podle Dewse (fotobuňka) je inhibiční aktivita látky I dokonce sedmkrát nižší než působení pizothifenu (pro látku I D^q = 24,2 mg/kg, pro pizothifen d50 e 3»4 mg/kg). V méně specifickém testu potenciace thiopentalového spánku u myší odpovídá prahová dávka látky I 10 % její orální LD^q; u pizothifenu je to 2,5 % jeho orální LD^0 (orální toxicita obou látek u myší je podobná). U krys má látka I zřetelnou tendenci к behaviorální stimulaci : při sledování vlivu na celkovou aktivitu za použití přístroje Animex mají orální dávky látky I 10 a 30 mg/kg mírný stimulační účinek
231 083 (zvýšení aktivity na 125 až 131 % kontrolní skupiny), zatím co orální dávky 3 až 30 mg/kg pizothifenu působí statisticky významný útlum aktivity (na 57 až 64 % ve srovnání s kontrolní skupinou) .
Orální jedovatost látky I u krys je překvapivě nízká; po podání dávky 1 g/kg p.o. nedochází v průběhu 7 dnů к úhynu žádného zvířete z desetičlenné skupiny. Je pozorován pouze mírný útlum v intervalu 30 min po podání. U myší je orální LD^q = 129 mg/kg; intravenosní LD^q = 26,6 mg/kg. Jednorázové podání látky I v dávkách 50 a 100 mg/kg p.o. nevyvolává žádné změny chování ani nevede к toxickým projevům nebo к uhynutí psů.
Látka vzorce I byla popsána v literatuře (Rajšner M., Metyš J., Protiva M., Collect.Czech.Chem.Commun. 32. 2854. 1967; Čs. patent 115.241). Byla připravena reakcí thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu a následující kysele katalysovanou dehydratací vzniklého 4-(1-methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)2-benzothiepin-4-olu vzorce II.
Přitom bylo přehlédnuto, že látka II, vznikající Grignardovou reakcí údajně ve výtěžku 74 %, je nehomogenní a značně znečištěná další látkou, která při následující kysele katalysované dehydrataci (zahřívání se zředěnou kyselinou sírovou) zůstává nezměněna a znečištuje i konečný produkt, tj. látku I. V citované práci uváděný výtěžek na dehydratačním stupni, tj. 95 %, se týká odparku, tj. surové látky I, obsahující blíže neurčené množství uvedené znečištěniny. Přítomností uvedené znečištěniny je též nutno vysvětlit uvedené nízké teploty tání pro látku II, krystalovanou ze směsi benzenu a petroletheru (125 °C), resp. z acetonu (119 až 120 °C). Tyto nízko tající produkty jsou bez
231 083 jakéhokoliv průkazu označeny jako solváty, při čemž nejde o nic jiného než o směsi látky II s uvedenou znečistěninou.
Reakce thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu s 1-meth.yl-
4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu byla nyní podrobena bližšímu studiu a získaný surový produkt byl separován kombinací krystalisaČních a chromátografických metod. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu bylo zjištěno, že je značně nehomogenní a že kronrě aminoalkoholu II obsahuje značné množství méně polární příměsi. Čistý aminoalkohol II lze získat ze surového produktu extrakcí ethanolem, přičemž žádaná látka II zůstává nerozpuštěna a do roztoku přechází méně polární příměs. Tuto lze z matečného louhu získat chromatografií na sloupci silikagelu a vyčistit ještě další krystalisací· Je překvapující, že Čistý aminoalkohol II a čistá méně polární příměs tají při přesně téže teplotě 212 až 213 °C. Jejich směs však taje s hlubokou depresí a to jsou ony teploty tání ’*solvátů”, uvedených v citované práci.
Zatím co analysa méně polární příměsi ukázala složení značně podobné složení aminoalkoholu II, prokázalo hmotnostní spektrum pro ni složení C^yH^NOSg, tj. jde o látku o 2 atomy vodíku chudší než je aminoalkohol II. Ultrafialové spektrum nové v látky naznačuje vysoký stupen konjugace odpovídající diarylketonu. Že jde o diarylketon potvrzuje i infračervené spektrum pásem při 1611 cm“1. Toto spektrum i 1H NMR spektrum prokazují
-t nepřítomnost hydroxylové skupiny. Významný je rozdíl v H NMR spektrech látky II a méně polární příměsi v oblasti signálů aromatických protonů. Zatím co spektrum látky II naznačuje přítomnost 6 aromatických protonů, z nichž signály pěti splývají v nerozlišitelný multiplet a pouze proton v poloze 5 skeletu je zřetelně odlišen, vykazuje spektrum méně polární látky přítomnost pouze pěti aromatických protonů, jejichž signály jsou vesměs jasně diferencovány a lze je lokalisovat do jednotlivých poloh skeletu; přitom proton v poloze 7 chybí. Další výpověď o rozdílu látky II a méně polární příměsi poskytují hmotnostní spektra v části odpovídající fragmentům. Zatím co hlavní fragment látky II má m/z 98, což odpovídá amoniovému iontu se zachovaným 1-methylpiperidinovým zbytkem, má hlavní fragment příměsi m/z 70 odpovídající štěpu methylpiperidinového zbytku se 4 uhlíkovými atomy. První případ je typický pro methylpipeřidyl vázaný
231 083 na alifatickém Uh.íku, druhý případ odpovídá chování methylpiperidylu vázanému na aromatickém Uilíku. Zt vštch těchto spektrálních .nálezů vyplývá pro méně polární látku struktura 7-(1 metJhřl—4-piperidyl)thieno(2,3-c)-2-tenzothtepin-4C9H)-onu vzor-
Vznik látky III jt nutné. vysvětit 1,6-adicí Grignardova činidla na systém tří dvojných vazeb v molekiúLe výchozího ketonu - (zahrnující tkž dvojnou vazbu ketoskupiny C«O), resp, na dipól vzniklý vynucenou enolisací výchozího ketonu za podmínek reakce (Gaertner R, Chem.Revs· £5» 493, 1949)» Po této adici a n^Blednuící hydrolyse mtuela následovat eliminace dvou atomů vodíku, tj. oxidace - patrně působením - vzdušného kyslíku» Jde o poměrně zřídka pozorovanou reakční sekvenci, která byla studována hlavně na reakcích stoicky silně bráněných an^^ických ketonů, např. 2,3,5«6-tetraměťhrl- a 2,3,5»6-^ϊι^^^71-2*m^1^]^(^:^b<^j^!^<^]ienonu, s Grignardovými . činidly (Puson e.C. a sp^l», J.Amer.Chem.Soc. £5» 60, 1943s 71»- 2543, -1949z J.Org.Chem. .13» 496, 1948)» ,
Účelem tohoto vynálezu je chránit takový -postup přípravy látky -I, který zahrnuje opatření ^тхлиuící látku III z aminoalkoholu II, která se potom do dehydratačn^ho stupně používá v čistém stavu,- a dále opatření, kterými se odstraní i poslední zbytky látky -III z konečného produktu I» Tato opatření využívají dobré rozp^^^ti látky III - v - ethanol» Z toho důvodu se surový produkt prvního stupně, tj, Grignardovy řeakce, suspenduje v ethanolu, suspense se zahřeje k varu- a po ochlazení se odsaje prakticky čistý aminoalkohol II»' Získá se takto ve výtěžku pouze okolo 50 % a z mtečných louhů, - zbs^alujících značné mnžžtví látky III, se již - nedaří ekonomickým způsobem získat deQší kvanta látky II» Z konečného produktu I se poslední zbytky látky III odstraní krytalisací z ethanolu, př čemž ta
231 083 to znečištěnina zůstane v matečném louhu. Konečně neoddělitelnou součástí tohoto vynálezu je způsob přípravy nového hydro— gen-(+)-tartarátu látky I její neutralisací. kyselinou (+)-vinnou ve vodném ethanolu. Hydrogen-(+)-tartarát výborně krystaluje, je mírně rozpustný ve vodě a z hlediska zpracovaní na lékovou formu je výhodnější než jiné soli, které byly dříve popsány (citováno) (sukcinát, fumarát, hydrogenmaleinát). Způsob přípravy látky III v čistém stavu není v tomto vynálezu popisován, protože není jeho předmětem.
Příprava látky I podle tohoto vynálezu se tedy v praxi provede takto :
К 24 g hořčíku ae přidá 50 ml tetrahydrofuranu a potom se připustí asi 25 %/roztoku 134 g 4-?chlor-1-methylpiperidinu (Adlerová E, a spol., Česk.Farm. 12. 122, 1963) ve 300 ml tetre hydrofuranu (vysušený molekulovým sítem Potasit 4 A) a směs sé zahřeje olejovou lázní vyhřátou na 50 až 55 °C. Přidá se 0,5 g jodu a 1 ml 1,2-dibromethanu a vyčká se do nastartování reakce, což trvá 10 až 30 min. Když směs začne živě vřít pod zpětným chladičem, odstaví se olejová lázeň a přikápává se zbylý roztok 4-chlor-1-methylpiperidinu tak rychle, aby směs živě vřela. Když je reakce v plném běhu, spustí se míchadlo. Ke konci přidávání, které trvá 40-50 min, se směs mírně přihřívá. Pak se vaří za míchání pod zpětným chladičem ještě 1,5 h. Po ochlazení ledovou vodou na 10 °C se za míchání a chlazení ledovou vodou přikape během 1 h roztok 155 g thieno(2,3-c)-2-benzothiepin4(9H)-onu (Protiva M,, Rajšnér M. a spol., Collect.Czech.Chem. Commun. 2£, 2161, 22б£; 22, 2854, 1967ž Л» 1366, 1974) v 325 ml tetrahydrofuranu. Teplota se přitom udržuje mezi 10 a 15 °C. Po skončení přikapávání se ochlazení přeruší a směs se míchá 30 min, při čemž dosáhne teploty místnosti. К tmavému roztoku se potom za intensivního míchání přikape roztok 225 g kyseliny (+)-vinné v 2 litrech vody tak rychle, aby teplota směsi nepřestoupila 20 °C (zprvu je nutné intensivní vnější chlazení). Potom se přidá 500 ml toluenu a směs se intensivně míchá 10 min. Toluenová vrstva obsahující neutrální látky se oddělí, vodná vrstva se promyje ještě 200 ml toluenu, potom se přidá 1600 ml chloroformu a za intensivního míchání a chlazení se směs zalkalisuje 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného.
231 083
Chloroformová vrstva se oddělí, vodná se extrahuje ještě 200 ml chloroformu, spojené chlorofommové roztoky se promjí 300 m' vody a poi^e^c^h^a^jzL se stát 12 h s 30 g bezvodého úiliSitanu draselného a 10 g aktivního Uilí. Pevné látky se potom odsají a promyjí 50 ml chloroformu. Chloroform se oděěetiluje za mírně sníženého tlaku (10 až 20 kPa). K zbytku se přidá 200 ml ethanolu, směs se . krátce zahřeje pod zpětným chladičem k varu a ochladí se na 5 °O·. Vyloučený krystalický 4-(1-mehyl«·4-pipeeiděl)~4í9dihydrothieno^,3--c)~2--benzothiepin“-4ol (II) se odsaje, promy- * je 100 ml ethanolu a potom 100 ml petroletheru. Vysuší se při teplotě mstnooti za sníženého' tlaku. Získá se . ve výtěžku 113 g (51 %) a taje při 209 až 211 °C. V tomto stavu je téměř čistý a vhodný k dalšímu zpracování. Krystalisací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 212 až 213 °C.
K roztoku .240 g kyseliny sírové v 1170 m. vody se při 40 až 50 °C přidá 166 g předešlého aminoalkoholu II a вш18 se za míchání vaří 15 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml vody, přidá se 400 ml c^:Lo]^o'^orau a za míchání se zalkalisuje přikapáním 220 g konc. hydroxidu amorniého. Teplota sramě! se udržuje mezi 20 a 30 °C. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná extrahuje- ještě dvakrát 100 ϋ chloroformu. Spojené chlorooomiové roztoky se prommjí 150 mL vody, vysuší 20 g uhičitanu draselného a po stání přes noc se.sušidlo odsaje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (10 až 20 kPaa. Krystalický - zbytek se předje 900 mL ethanolu a . za míchání se přivede do roztoku zaHřátím k varu. Horký roztok se odbaarrí Oiltaací * s 10 g aktivního uHí a filtrát se ponechá krystalovat při °C, Po 12 h stání se vyloučená base 4-(1-mehyl-4-piipeičdyiěen)-4,9-ěihyěrsthieno(2f34c)-2-benzsthiepinu (I) odsaje a promuje 50 . ml ethanolu a potom 100 mL petroletheru. Po vysušení při . . teplotě mstnossi se tak získá 124 g I. produktu. Odpařením matečného louhu na objem 200 mL a stání při 5 °C se získá dalších 14 g vyhov^ícího produktu; celkový výtěžek je 138 g (88 %, t.t. 160 až 161 °C, Pro přípravu soli je látka dostatečně čistá. Krystalisací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá base I tající při 162 až 164 °C«
Base I (94 .g) se za varu rozpussí v 650 mL ethanolu. Po rozpuštění se přeruší zahřívání a. pomalu se ppilije horký r*
231 083 tok 47 g kyseliny (+)-vi^rné v 85 ml vody. Za míchání se potom roztok vinanu chladí na 10 °C, při čemž proběhne krrstalisace. Po 12 h chlazeni se vyloučený krystalický produkt odsaje a pro- myje dvakrát 50 ' . ml ethanolu. Ještě vlhký produkt se rozpustí ve' směěi 1250 m ethanolu a 1000 ml vody ' zahřátím k varu za míchání. Horký roztok te zfiltruje a filtrát te ponechá krystalovat za mícháj^iL a chlazení v ledové lázni po dobu 4 h. Potom te znovu odsaje, promrje dvakrát 30 m ethanolu a vysuší . na vzduchu při teplotě místnosti. Maaečný louh te odpaří za sníženého tlaku (3 až 5 kPa) asi na polovinu původního objemu a ochlazením na 5 °C vykr^stO-uje druhý podíl produktu. Celkem te zítká 125 g (90 %) hydrooeeo(+)-tartaráts base I tající při 228 až 231 °C za rozkladu.
Claims (1)
- Způsob přípravy 4-/l~methyl-4--piperidyli<leiy/-4,9~dilydro•thieno/2,3-c/-2—benzothiepinu vzorce I /1/ a jeho - hf(irooeei-/*/~tar-tarátu reakcí thisno/2,3-c/-2í-benzothiepin-4/9B/-onu s l-methyl-é-pparriyylmainiesimchloridem v tetralyriroiuranu a následující kysele katalyzovanou dehydratací vzniklého 4-/-“methyl-4-pipθoiiyl/44,/.9iihydio0h.iino/2,3-c/-9 -2-benzotih.epin-4-olu vzorce II /И/ vyznačující se tím, že se tento surový alkohol vzorce II zbaví současně vzniklého 7-/l-methyl-4-piperiiyl/-thieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4/93/-onu vzoroe III231 083 extrakoí ' ethanolim, čistý alkohol vzorce II, který se získá jako nerozpustný podíl, ae pak podrobí dehydíaaaci a surová base vzoroe I se . zbaví posledních - zbytků látky vzorce III kiystalizací - z ethanolu., načež se čistá base vzorce I převede na jmenovanou sůl neutralizací kyselinou /*/-vnmou ve vodném ethanolu·
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825715A CS231083B1 (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate |
| BE0/211099A BE897185A (fr) | 1982-07-29 | 1983-06-30 | Procede de preparation de 4- [1-methyl-4-piperidylidene] -4, 9- dihydrothieno [2, 3-c] -2-benzothiepine et de son hydrogeno [+] tartrate |
| GB08317767A GB2124219B (en) | 1982-07-29 | 1983-06-30 | Thienobenzothiepins |
| DK309183A DK309183A (da) | 1982-07-29 | 1983-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-/1-metyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin og dets hydrogen-/+/-tartrat |
| AT0264283A AT380257B (de) | 1982-07-29 | 1983-07-19 | Verfahren zur herstellung von 4-(1-methyl-4piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2benzothiepin und seinem neuen hydrogen-(+)-tartrat |
| NL8302597A NL8302597A (nl) | 1982-07-29 | 1983-07-20 | Werkwijze ter bereiding van 4-(1-methyl-4-piperidylideen)-4,9-dihydrothieno 2,3-c-2-benzothiepine en het waterstof-(+)-tartraat daarvan. |
| SE8304102A SE451841B (sv) | 1982-07-29 | 1983-07-22 | Forfarande for framstellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno /2,3-c/-2-bensotiepin och vete-(+)-tartratet derav |
| IT22237/83A IT1194342B (it) | 1982-07-29 | 1983-07-26 | Processo per la preparazione di '-(1-metil-4-piperidilidene)-4,9-diidrotieno(2,3-c)-2-benzotiepina e relativo idrogeno(+)tartrato |
| FR8312365A FR2531086B1 (fr) | 1982-07-29 | 1983-07-26 | Procede de preparation de la 4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepine et de son hydrogeno-l-tartrate |
| DE19833327138 DE3327138A1 (de) | 1982-07-29 | 1983-07-27 | Verfahren zur herstellung von 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4.9-dihydrothieno-(2.3-c)-2-benzothiepin und seiner salze |
| CA000433350A CA1191138A (en) | 1982-07-29 | 1983-07-27 | Process for the preparation of 4-(1-methyl-4- piperidylidene)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2- benzothiepin and its hydrogen ( ) tartrate |
| CH4150/83A CH655117A5 (de) | 1982-07-29 | 1983-07-28 | Verfahren zur herstellung von 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin und seinem hydrogen-(+)-tartrat. |
| FI832728A FI73686C (fi) | 1982-07-29 | 1983-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av 4-(1-metyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-(+)-tartrat. |
| JP58137917A JPS5942389A (ja) | 1982-07-29 | 1983-07-29 | ４‐（１‐メチル‐４‐ピペリジリデン）‐４，９‐ジヒドロチエノ（２，３‐ｃ）‐２‐ベンゾチエピンおよびその酒石酸塩の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825715A CS231083B1 (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS571582A1 CS571582A1 (en) | 1984-02-13 |
| CS231083B1 true CS231083B1 (en) | 1984-09-17 |
Family
ID=5402541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825715A CS231083B1 (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942389A (cs) |
| AT (1) | AT380257B (cs) |
| BE (1) | BE897185A (cs) |
| CA (1) | CA1191138A (cs) |
| CH (1) | CH655117A5 (cs) |
| CS (1) | CS231083B1 (cs) |
| DE (1) | DE3327138A1 (cs) |
| DK (1) | DK309183A (cs) |
| FI (1) | FI73686C (cs) |
| FR (1) | FR2531086B1 (cs) |
| GB (1) | GB2124219B (cs) |
| IT (1) | IT1194342B (cs) |
| NL (1) | NL8302597A (cs) |
| SE (1) | SE451841B (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6414154A (cs) * | 1963-12-10 | 1965-06-11 |
-
1982
- 1982-07-29 CS CS825715A patent/CS231083B1/cs unknown
-
1983
- 1983-06-30 GB GB08317767A patent/GB2124219B/en not_active Expired
- 1983-06-30 BE BE0/211099A patent/BE897185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 DK DK309183A patent/DK309183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-19 AT AT0264283A patent/AT380257B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 NL NL8302597A patent/NL8302597A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 SE SE8304102A patent/SE451841B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 FR FR8312365A patent/FR2531086B1/fr not_active Expired
- 1983-07-26 IT IT22237/83A patent/IT1194342B/it active
- 1983-07-27 CA CA000433350A patent/CA1191138A/en not_active Expired
- 1983-07-27 DE DE19833327138 patent/DE3327138A1/de active Granted
- 1983-07-28 FI FI832728A patent/FI73686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 CH CH4150/83A patent/CH655117A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 JP JP58137917A patent/JPS5942389A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832728A7 (fi) | 1984-01-30 |
| CH655117A5 (de) | 1986-03-27 |
| JPS5942389A (ja) | 1984-03-08 |
| FR2531086A1 (fr) | 1984-02-03 |
| NL8302597A (nl) | 1984-02-16 |
| SE8304102L (sv) | 1984-01-30 |
| DK309183A (da) | 1984-01-30 |
| GB2124219A (en) | 1984-02-15 |
| DK309183D0 (da) | 1983-07-05 |
| FI73686B (fi) | 1987-07-31 |
| GB8317767D0 (en) | 1983-08-03 |
| SE451841B (sv) | 1987-11-02 |
| IT1194342B (it) | 1988-09-14 |
| IT8322237A0 (it) | 1983-07-26 |
| FR2531086B1 (fr) | 1986-03-21 |
| CA1191138A (en) | 1985-07-30 |
| ATA264283A (de) | 1985-09-15 |
| CS571582A1 (en) | 1984-02-13 |
| FI832728A0 (fi) | 1983-07-28 |
| IT8322237A1 (it) | 1985-01-26 |
| BE897185A (fr) | 1983-10-17 |
| GB2124219B (en) | 1985-11-20 |
| DE3327138C2 (cs) | 1989-05-03 |
| JPH0367072B2 (cs) | 1991-10-21 |
| AT380257B (de) | 1986-05-12 |
| DE3327138A1 (de) | 1984-02-09 |
| SE8304102D0 (sv) | 1983-07-22 |
| FI73686C (fi) | 1987-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6152155B2 (cs) | ||
| EP1161434B1 (fr) | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1660579A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| FR2553409A1 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| DE112010001980T5 (de) | Synthese von Morphin und Verwandten Derivaten | |
| CZ20031779A3 (cs) | Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CS231083B1 (en) | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate | |
| CA1227204A (fr) | Procede de preparation de polymethylene imines disubstituees | |
| Pyman et al. | CLXXII.—iso Quinoline derivatives. Part VII. The preparation of hydrastinine from cotarnine | |
| CN101090900A (zh) | 制备高纯度美洛昔康和美洛昔康钾盐的方法 | |
| JP4087589B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
| EP0427605A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH05132481A (ja) | １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 | |
| FR2483923A1 (fr) | 6-methyl-4-(1-piperazinyl)-furo (3,2-c) pyridine, son procede d'obtention et son application en therapeutique | |
| US2385266A (en) | Process for the production of erythrina alkaloids | |
| JPH0529227B2 (cs) | ||
| FR2570700A2 (fr) | Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CS223993B2 (en) | Method of making the ergot-alcaloid |