CS231083B1 - Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 4-(1-m^tt^yl-^--]?p?er:íč^ylj.· d^r^)-^-^,9-dlhydrothl^eno(2,3-c)-^2^.^l^enzothi^epi^n^u vzorce I

(I) a jeho hydrooen-(+)~tartarátu.

Látka vzorce I a její hydrooen-(+)-tartarát mají vysoký stupeň antihisjminové, antiserotoninové, antireserpinové a an)ikataleptické účinnossi a při své relativně nízké toxicitě mea‘í předpoklady k praktické použiielnoosi v theraaPi migrény. vzorce

Látka»! byla fairaakologicky testována ve' fomě hydrogen(+)-tartarátž při orálním č intraperionneálním podání; uváděné dávky jsou přepočty na basi. V prvé řadě jsou její účinky v řadě fairaakologických testů obdobné účinkům triclklických antidepresiv imipraminové skupiny: látka působí antagosistickl vůči reserpinu u mší (antagonizuje sigiifikantiě reserpinovou hypothermii v dávce 2 mg/kg i.p.) a u krys (počínaje subkutánní dávkou 20 m>/kg statisticky signifikantně tlmí ulcerogenní účinek reserpinu), má výrazné působení u krys (v testu perfenazinové kataiepsie je její střední ochranná dávka PD^q - 7,0 mg/kg s.c.) a antagonisuje oxotremorinový třes u mrší (prahová dá^Vik^iterá sigiifikantiě i^nhi^buje třes je 1,0 m^/kg p.p.). LátkaYl prokazuje dále výraznou kvaltu ce^^lního aniserotonňnového působení: tento účinek je prokazatelný při ově^

231 083 není behaviorálních projevů vyvolaných podáním 5-hydroxytryptofanu u krys, při ovlivnění chipazinové hyperthermie u králíků a do jisté míry při interakci s tryptaminem u krys. Intensita centrálního antiserotoninového působení látky I při ovlivnění behaviorálního syndromu po podání 5-hydroxytryptofanu u krys je vyjádřena středními ochrannými dávkami (PD^g při subkutánním podání) vůči třesu (2,9 mg/kg) a vůči vertikálním pohybům přední packy (tapping) (2,6 mg/kg). V tomto testu je látka 1 svou účinností podobná cyproheptadinu a podstatně účinnější než amitriptylin.

Mezi periferními účinky látky I bylo nejintensivnější působení antihistaminové a antiserotoninové. Při orálním podání u morčat je antihistaminová účinnost v testu histaminového aerosolu vyjádřená střední ochrannou dávkou, PD^q = 0,046 mg/kg.

I v testech detoxikace histaminu a histaminové bronchokonstrikce patří látka I к nejúčinnějčím známým antihistaminikům. Antiserotoninový účinek v testu edému krysích pacek po 5-hydroxytryptaminu je statisticky významný v orální dávce 0,3 mg/kg. Látka I má dále mírné periferní anticholinergní účinky: u myší působí mydriaticky a blokuje letální působení acetylcholinu u morčat.

Ve srovnání se známým antimigrenickým preparátem pizothifenem (Dixon A.G. a spol., Arzneim.-Forsch. 27. 1968, 1977) vykazuje látka I zřetelnou výhodnost v nižším centrálně tlumivém působení. Po orálním podání inhibuje látka I pátrací aktivitu myší v observačním testu podle Boissiera a Simona třikrát méně intensivně než pizothifen (pro látku ^{1 D}50 = 23 mg/kg a pro pizothifen D5Q = 7 mg/kg). V testu sledování spontánní lokomotorické aktivity myší za použití paprskové metody podle Dewse (fotobuňka) je inhibiční aktivita látky I dokonce sedmkrát nižší než působení pizothifenu (pro látku I D^q = 24,2 mg/kg, pro pizothifen ^d50 ^{e 3}»⁴ mg/kg). V méně specifickém testu potenciace thiopentalového spánku u myší odpovídá prahová dávka látky I 10 % její orální LD^q; u pizothifenu je to 2,5 % jeho orální LD^0 (orální toxicita obou látek u myší je podobná). U krys má látka I zřetelnou tendenci к behaviorální stimulaci : při sledování vlivu na celkovou aktivitu za použití přístroje Animex mají orální dávky látky I 10 a 30 mg/kg mírný stimulační účinek

231 083 (zvýšení aktivity na 125 až 131 % kontrolní skupiny), zatím co orální dávky 3 až 30 mg/kg pizothifenu působí statisticky významný útlum aktivity (na 57 až 64 % ve srovnání s kontrolní skupinou) .

Orální jedovatost látky I u krys je překvapivě nízká; po podání dávky 1 g/kg p.o. nedochází v průběhu 7 dnů к úhynu žádného zvířete z desetičlenné skupiny. Je pozorován pouze mírný útlum v intervalu 30 min po podání. U myší je orální LD^q = 129 mg/kg; intravenosní LD^q = 26,6 mg/kg. Jednorázové podání látky I v dávkách 50 a 100 mg/kg p.o. nevyvolává žádné změny chování ani nevede к toxickým projevům nebo к uhynutí psů.

Látka vzorce I byla popsána v literatuře (Rajšner M., Metyš J., Protiva M., Collect.Czech.Chem.Commun. 32. 2854. 1967; Čs. patent 115.241). Byla připravena reakcí thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu a následující kysele katalysovanou dehydratací vzniklého 4-(1-methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)2-benzothiepin-4-olu vzorce II.

Přitom bylo přehlédnuto, že látka II, vznikající Grignardovou reakcí údajně ve výtěžku 74 %, je nehomogenní a značně znečištěná další látkou, která při následující kysele katalysované dehydrataci (zahřívání se zředěnou kyselinou sírovou) zůstává nezměněna a znečištuje i konečný produkt, tj. látku I. V citované práci uváděný výtěžek na dehydratačním stupni, tj. 95 %, se týká odparku, tj. surové látky I, obsahující blíže neurčené množství uvedené znečištěniny. Přítomností uvedené znečištěniny je též nutno vysvětlit uvedené nízké teploty tání pro látku II, krystalovanou ze směsi benzenu a petroletheru (125 °C), resp. z acetonu (119 až 120 °C). Tyto nízko tající produkty jsou bez

231 083 jakéhokoliv průkazu označeny jako solváty, při čemž nejde o nic jiného než o směsi látky II s uvedenou znečistěninou.

Reakce thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu s 1-meth.yl-

4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu byla nyní podrobena bližšímu studiu a získaný surový produkt byl separován kombinací krystalisaČních a chromátografických metod. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu bylo zjištěno, že je značně nehomogenní a že kronrě aminoalkoholu II obsahuje značné množství méně polární příměsi. Čistý aminoalkohol II lze získat ze surového produktu extrakcí ethanolem, přičemž žádaná látka II zůstává nerozpuštěna a do roztoku přechází méně polární příměs. Tuto lze z matečného louhu získat chromatografií na sloupci silikagelu a vyčistit ještě další krystalisací· Je překvapující, že Čistý aminoalkohol II a čistá méně polární příměs tají při přesně téže teplotě 212 až 213 °C. Jejich směs však taje s hlubokou depresí a to jsou ony teploty tání ’*solvátů”, uvedených v citované práci.

Zatím co analysa méně polární příměsi ukázala složení značně podobné složení aminoalkoholu II, prokázalo hmotnostní spektrum pro ni složení C^yH^NOSg, tj. jde o látku o 2 atomy vodíku chudší než je aminoalkohol II. Ultrafialové spektrum nové v látky naznačuje vysoký stupen konjugace odpovídající diarylketonu. Že jde o diarylketon potvrzuje i infračervené spektrum pásem při 1611 cm“¹. Toto spektrum i ¹H NMR spektrum prokazují

-t nepřítomnost hydroxylové skupiny. Významný je rozdíl v H NMR spektrech látky II a méně polární příměsi v oblasti signálů aromatických protonů. Zatím co spektrum látky II naznačuje přítomnost 6 aromatických protonů, z nichž signály pěti splývají v nerozlišitelný multiplet a pouze proton v poloze 5 skeletu je zřetelně odlišen, vykazuje spektrum méně polární látky přítomnost pouze pěti aromatických protonů, jejichž signály jsou vesměs jasně diferencovány a lze je lokalisovat do jednotlivých poloh skeletu; přitom proton v poloze 7 chybí. Další výpověď o rozdílu látky II a méně polární příměsi poskytují hmotnostní spektra v části odpovídající fragmentům. Zatím co hlavní fragment látky II má m/z 98, což odpovídá amoniovému iontu se zachovaným 1-methylpiperidinovým zbytkem, má hlavní fragment příměsi m/z 70 odpovídající štěpu methylpiperidinového zbytku se 4 uhlíkovými atomy. První případ je typický pro methylpipeřidyl vázaný

231 083 na alifatickém Uh.íku, druhý případ odpovídá chování methylpiperidylu vázanému na aromatickém Uilíku. Zt vštch těchto spektrálních .nálezů vyplývá pro méně polární látku struktura 7-(1 metJhřl—4-piperidyl)thieno(2,3-c)-2-tenzothtepin-4C9H)-onu vzor-

Vznik látky III jt nutné. vysvětit 1,6-adicí Grignardova činidla na systém tří dvojných vazeb v molekiúLe výchozího ketonu - (zahrnující tkž dvojnou vazbu ketoskupiny C«O), resp, na dipól vzniklý vynucenou enolisací výchozího ketonu za podmínek reakce (Gaertner R, Chem.Revs· £5» 493, 1949)» Po této adici a n^Blednuící hydrolyse mtuela následovat eliminace dvou atomů vodíku, tj. oxidace - patrně působením - vzdušného kyslíku» Jde o poměrně zřídka pozorovanou reakční sekvenci, která byla studována hlavně na reakcích stoicky silně bráněných an^^ických ketonů, např. 2,3,5«6-tetraměťhrl- a 2,3,5»6-^ϊι^^^71-2*m^1^]^(^:^b<^j^!^<^]ienonu, s Grignardovými . činidly (Puson e.C. a sp^l», J.Amer.Chem.Soc. £5» 60, 1943s 71»- 2543, -1949z J.Org.Chem. .13» 496, 1948)» ,

Účelem tohoto vynálezu je chránit takový -postup přípravy látky -I, který zahrnuje opatření ^тхлиuící látku III z aminoalkoholu II, která se potom do dehydratačn^ho stupně používá v čistém stavu,- a dále opatření, kterými se odstraní i poslední zbytky látky -III z konečného produktu I» Tato opatření využívají dobré rozp^^^ti látky III - v - ethanol» Z toho důvodu se surový produkt prvního stupně, tj, Grignardovy řeakce, suspenduje v ethanolu, suspense se zahřeje k varu- a po ochlazení se odsaje prakticky čistý aminoalkohol II»' Získá se takto ve výtěžku pouze okolo 50 % a z mtečných louhů, - zbs^alujících značné mnžžtví látky III, se již - nedaří ekonomickým způsobem získat deQší kvanta látky II» Z konečného produktu I se poslední zbytky látky III odstraní krytalisací z ethanolu, př čemž ta

231 083 to znečištěnina zůstane v matečném louhu. Konečně neoddělitelnou součástí tohoto vynálezu je způsob přípravy nového hydro— gen-(+)-tartarátu látky I její neutralisací. kyselinou (+)-vinnou ve vodném ethanolu. Hydrogen-(+)-tartarát výborně krystaluje, je mírně rozpustný ve vodě a z hlediska zpracovaní na lékovou formu je výhodnější než jiné soli, které byly dříve popsány (citováno) (sukcinát, fumarát, hydrogenmaleinát). Způsob přípravy látky III v čistém stavu není v tomto vynálezu popisován, protože není jeho předmětem.

Příprava látky I podle tohoto vynálezu se tedy v praxi provede takto :

К 24 g hořčíku ae přidá 50 ml tetrahydrofuranu a potom se připustí asi 25 %/roztoku 134 g 4-?chlor-1-methylpiperidinu (Adlerová E, a spol., Česk.Farm. 12. 122, 1963) ve 300 ml tetre hydrofuranu (vysušený molekulovým sítem Potasit 4 A) a směs sé zahřeje olejovou lázní vyhřátou na 50 až 55 °C. Přidá se 0,5 g jodu a 1 ml 1,2-dibromethanu a vyčká se do nastartování reakce, což trvá 10 až 30 min. Když směs začne živě vřít pod zpětným chladičem, odstaví se olejová lázeň a přikápává se zbylý roztok 4-chlor-1-methylpiperidinu tak rychle, aby směs živě vřela. Když je reakce v plném běhu, spustí se míchadlo. Ke konci přidávání, které trvá 40-50 min, se směs mírně přihřívá. Pak se vaří za míchání pod zpětným chladičem ještě 1,5 h. Po ochlazení ledovou vodou na 10 °C se za míchání a chlazení ledovou vodou přikape během 1 h roztok 155 g thieno(2,3-c)-2-benzothiepin4(9H)-onu (Protiva M,, Rajšnér M. a spol., Collect.Czech.Chem. Commun. 2£, 2161, 22б£; 22, 2854, 1967ž Л» 1366, 1974) v 325 ml tetrahydrofuranu. Teplota se přitom udržuje mezi 10 a 15 °C. Po skončení přikapávání se ochlazení přeruší a směs se míchá 30 min, při čemž dosáhne teploty místnosti. К tmavému roztoku se potom za intensivního míchání přikape roztok 225 g kyseliny (+)-vinné v 2 litrech vody tak rychle, aby teplota směsi nepřestoupila 20 °C (zprvu je nutné intensivní vnější chlazení). Potom se přidá 500 ml toluenu a směs se intensivně míchá 10 min. Toluenová vrstva obsahující neutrální látky se oddělí, vodná vrstva se promyje ještě 200 ml toluenu, potom se přidá 1600 ml chloroformu a za intensivního míchání a chlazení se směs zalkalisuje 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného.

231 083

Chloroformová vrstva se oddělí, vodná se extrahuje ještě 200 ml chloroformu, spojené chlorofommové roztoky se promjí 300 m' vody a poi^e^c^h^a^jzL se stát 12 h s 30 g bezvodého úiliSitanu draselného a 10 g aktivního Uilí. Pevné látky se potom odsají a promyjí 50 ml chloroformu. Chloroform se oděěetiluje za mírně sníženého tlaku (10 až 20 kPa). K zbytku se přidá 200 ml ethanolu, směs se . krátce zahřeje pod zpětným chladičem k varu a ochladí se na 5 °O·. Vyloučený krystalický 4-(1-mehyl«·4-pipeeiděl)~4_í9dihydrothieno^,3--c)~2--benzothiepin“-4ol (II) se odsaje, promy- * je 100 ml ethanolu a potom 100 ml petroletheru. Vysuší se při teplotě mstnooti za sníženého' tlaku. Získá se . ve výtěžku 113 g (51 %) a taje při 209 až 211 °C. V tomto stavu je téměř čistý a vhodný k dalšímu zpracování. Krystalisací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 212 až 213 °C.

K roztoku .240 g kyseliny sírové v 1170 m. vody se při 40 až 50 °C přidá 166 g předešlého aminoalkoholu II a вш18 se za míchání vaří 15 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml vody, přidá se 400 ml c^:Lo]^o'^orau a za míchání se zalkalisuje přikapáním 220 g konc. hydroxidu amorniého. Teplota sramě! se udržuje mezi 20 a 30 °C. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná extrahuje- ještě dvakrát 100 ϋ chloroformu. Spojené chlorooomiové roztoky se prommjí 150 mL vody, vysuší 20 g uhičitanu draselného a po stání přes noc se.sušidlo odsaje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (10 až 20 kPaa. Krystalický - zbytek se předje 900 mL ethanolu a . za míchání se přivede do roztoku zaHřátím k varu. Horký roztok se odbaarrí Oiltaací * s 10 g aktivního uHí a filtrát se ponechá krystalovat při °C, Po 12 h stání se vyloučená base 4-(1-mehyl-4-piipeičdyiěen)-4,9-ěihyěrsthieno(2f34c)-2-benzsthiepinu (I) odsaje a promuje 50 . ml ethanolu a potom 100 mL petroletheru. Po vysušení při . . teplotě mstnossi se tak získá 124 g I. produktu. Odpařením matečného louhu na objem 200 mL a stání při 5 °C se získá dalších 14 g vyhov^ícího produktu; celkový výtěžek je 138 g (88 %, t.t. 160 až 161 °C, Pro přípravu soli je látka dostatečně čistá. Krystalisací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá base I tající při 162 až 164 °C«

Base I (94 .g) se za varu rozpussí v 650 mL ethanolu. Po rozpuštění se přeruší zahřívání a. pomalu se ppilije horký r*

231 083 tok 47 g kyseliny (+)-vi^rné v 85 ml vody. Za míchání se potom roztok vinanu chladí na 10 °C, při čemž proběhne krrstalisace. Po 12 h chlazeni se vyloučený krystalický produkt odsaje a pro- myje dvakrát 50 ' . ml ethanolu. Ještě vlhký produkt se rozpustí ve' směěi 1250 m ethanolu a 1000 ml vody ' zahřátím k varu za míchání. Horký roztok te zfiltruje a filtrát te ponechá krystalovat za mícháj^iL a chlazení v ledové lázni po dobu 4 h. Potom te znovu odsaje, promrje dvakrát 30 m ethanolu a vysuší . na vzduchu při teplotě místnosti. Maaečný louh te odpaří za sníženého tlaku (3 až 5 kPa) asi na polovinu původního objemu a ochlazením na 5 °C vykr^stO-uje druhý podíl produktu. Celkem te zítká 125 g (90 %) hydrooeeo(+)-tartaráts base I tající při 228 až 231 °C za rozkladu.

Claims (1)

1. Způsob přípravy 4-/l~methyl-4--piperidyli<leiy^/-4,9~dilydro•thieno/2,3-c/-2—benzothiepinu vzorce I /1/ a jeho - hf(irooeei-/*/~tar-tarátu reakcí thisno/2,3-c/-2í-benzothiepin-4/9B/-onu s l-methyl-é-pparriyylmainiesimchloridem v tetralyriroiuranu a následující kysele katalyzovanou dehydratací vzniklého 4-/-“methyl-4-pipθoiiyl/44,/.9iihydio0h.iino/2,3-c/-9 -2-benzotih.epin-4-olu vzorce II /И/ vyznačující se tím, že se tento surový alkohol vzorce II zbaví současně vzniklého 7-/l-methyl-4-piperiiyl/-thieno/2,3-c/-2-benzothiepin-4/93/-onu vzoroe III

   231 083 extrakoí ' ethanolim, čistý alkohol vzorce II, který se získá jako nerozpustný podíl, ae pak podrobí dehydíaaaci a surová base vzoroe I se . zbaví posledních - zbytků látky vzorce III kiystalizací - z ethanolu., načež se čistá base vzorce I převede na jmenovanou sůl neutralizací kyselinou /*/-vnmou ve vodném ethanolu·