FI73686B - Foerfarande foer framstaellning av 4-/1-metyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-benzotiepin och dess vaete-/+/-tartrat. - Google Patents

Description

73686

Menetelmä 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno-f~2,3-c/-2-bentsotiepiinin ja sen vety-(+)-tartraatin valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepiinin QQÖi 6 CH3 ja sen vety-(+)-tartraatin valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen vety-(+)-tartraatilla on suuri antihistamiini-, antiserotoniini-, antireserpiini-ja antikatalepsiavaikutus ja suhteellisen pienen myrkyllisyytensä vuoksi niillä on edellytykset käytölle migreenin hoidossa .

Kaavan I mukainen yhdiste tutkittiin farmakologisesti vety-(+)-tartraatin muodossa suun kautta ja intraperitoneaali-sesti annettuna; mainitut annostukset ovat emäksen perusteella laskettuja. Ensinnäkin muistuttavat sen vaikutukset farmakologisessa koesarjassa imipramiiniryhmään kuuluvien tri-syklisten masennuslääkkeiden vaikutuksia: yhdiste vaikuttaa antagonistisesti reserpiinin vaikutukseen hiirillä (se anta-gonisoi merkitsevästi reserpiinin aiheuttamaa alilämpöä annoksena 2 mg/kg i.p.) ja rotilla (alkaen ihonalaisena annoksena 20 mg/kg se estää tilastollisesti merkitsevästi ulserogeenista reserpiinivaikutusta), silla on huomattava antikataleptinen vaikutus rotilla (perfenatsiinikatalepsia-kokeessa sen keskimääräinen suojaava annos pD^g = 7,0 mg/kg s.c.) ja se antagonisoi oksotremoriinivapinan hiirillä 2 73686 (kynnysannos, joka estää vapinaa merkitsevästi, on 1,0 mg/kg i.p.). Kaavan I mukaisella yhdisteellä on lisäksi huomattava keskusantiserotiinivakutus: tämä ilmenee vaikutuksena 5-hydroksitryptofaania antamalla aikaansaatuun käyttäytymiseen rotilla, vaikutuksena kipatsiinin aiheuttamaan ylilämpöön kaneilla ja jossakin määrin vuorovaikutuksena tryptamiinin kanssa rotilla. Kaavan I mukaisen yhdisteen keskusantiserotoniinivai-kutuksen intensiteetti ilmaistaan keskimääräisinä suojaa-vina annoksina (PD,-q ihonalaisesti annettuna) vapinan suhteen (2,9 mg/kg) ja etukäpälien vertikaalisten liikkeiden ("rummutus") suhteen (2,6 mg/kg) rotilla, kun käyttäytymis-oire on aiheutettu antamalla 5-hydroksitryptofaania. Tässä kokeessa on kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutus samanlainen kuin kyproheptanidiinin ja huomattavasti suurempi kuin ami-triptyliinin vaikutus.

Kaavan I mukaisen yhdisteen perifeerisistä vaikutuksista olivat antihistamiini- ja antiserotoniinivaikutus voimakkaimmat. Marsuille suun kautta annettuna on antihistamiini-vaikutus histamiiniaerosolikokeessa keskimääräisenä suojaa-vana annoksena (PD^q) 0,046 mg/kg. Myös histamiinin myrkky-vaikutuksen kumoamiskokeessa ja histamiinin aiheuttamassa keuhkoputkenkuristuskokeessa kuuluu kaavan I mukainen yhdiste tehokkaimpiin tunnettuihin antihistamiineihin. Antiserotoniinivaikutus on tilastollisesti merkitsevä rotan käpälän 5-hydroksitryptamiinilla aiheutetussa ödeemakokeessa, kun on annettu koeyhdistettä suun kautta 0,3 mg/kg. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on lisäksi huomattavia perifeerisiä antikolinergisiä vaikutuksia: hiirillä se vaikuttaa mustuais-ta laajentavasti ja salpaa letaalisen asetyylikoliinivaiku-tuksen marsuilla.

Ennestään tunnettuun migreenilääkkeeseen, pitsotifeeniin, verrattuna (A.G. Dixon et ai., Arzneim.-Forsch. 27, 1968, 1977) on kaavan I mukaisella yhdisteellä huomattava etu pienemmän keskushermostoa estävän vaikutuksensa vuoksi. Suun kautta annettuna inhiboi kaavan I mukainen yhdiste hiirten li 3 73686 tutkimusaktiivisuutta Boissierin ja Simonin havaintokokeessa kolme kertaa vähemmän intensiivisesti kuin pitsotifeeni (kaavan I mukaiselle yhdisteelle on D5Q 23 mg/kg ja pitso-tifeenille on 7 mg/kg). Hiirien spontaanin liikunnalli sen aktiivisuuden seuraamiskokeessa käytettäessä Dewisin sädemenetelmää (valokenno) on kaavan I mukaisen yhdisteen inhiboiva aktiivisuus jopa seitsemän kertaa pienempi kuin pitsotifeenin (kaavan I mukaisen yhdisteen D^q on 24,2 mg/kg ja pitsotifeenin D5Q on 3,4 mg/kg). Vähemmän spesifisessä tiopentaaliunen tehostuskokeessa hiirillä on kaavan I mukaisen yhdisteen kynnysannos 10 % sen suun kautta annetusta LD5Q-arvostaja pitsotifeenillä se on 2,5 % sen LD^-arvosta (kummankin aineen myrkyllisyys hiirillä suun kautta annettuna on samanlainen). Kaavan I mukaisella yhdisteellä on selvä tendenssi stimuloida rottien käyttäytymistä: seurattaessa vaikutusta kokonaisaktiivisuuteen käyttämällä "Animex"-lai-tetta on kaavan I mukaisen yhdisteen suun kautta annetuilla annoksilla 10 ja 30 mg/kg kohtalaisen stimuloiva vaikutus (aktiivisuuden kohoaminen 125-131 prosenttiin vertailuryhmään verrattuna), kun taas pitsotifeenillä on suun kautta annettuna annoksena 3-30 mg/kg tilastollisesti merkitsevä aktiivisuutta estävä vaikutus (57-64 prosenttiin verrattuna vertailuryhmään).

Kaavan I mukaisen yhdisteen myrkyllisyys rotilla suun kautta annettuna on yllättävän pieni; annettaessa suun kautta 1 g/kg, ei yksikään eläin kymmenestä kuollut 7 vuorokauden kuluessa. Ainoastaan kohtalainen vaimentuma havaitaan 30 minuutin kuluttua antamisesta. Hiirillä on LD^^-annos 129 mg/kg suun kautta annettuna ja laskimonsisäisesti annettuna 26,6 mg/kg. Kun koirille annetaan yhtenä annoksena kaavan I mukaista yhdistettä 50 ja 100 mg/kg suun kautta, ei käyttäytymismuutoksia synny eikä myrkytysoireita eikä kuolemantapauksia esiinny.

Kaavan I mukainen yhdiste on kuvattu kirjallisuudessa (M. Rajsner et ai., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2854, 7 3 6 8 6 4 1967; CS-patenttijulkaisu 115 241). Se valmistettiin tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-onin ja l-metyyli-4-pi-peridyylimagnesiumkloridin välisellä reaktiolla tetrahydro-furaanissa, jonka jälkeen suoritettiin saadusta 4-(1-metyyli- 4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/2,3-c7~2-bentsotiepin-2-olin (kaava II) happokatalysoitu vedenlohkaisu.

0Q-* J^OH (II)

CH

3

Tuolloin on jäänyt huomaamatta, että kaavan II mukainen yhdiste, joka Grignard-reaktiossa syntyy oletettavasti 74 % saannolla, ei ole homogeeninen vaan sisältää epäpuhtautena toista yhdistettä, joka pysyy muuttumattomana seuraavassa hapolla katalysoidussa (lämmitys laimean rikkihapon kanssa) vedenlohkaisussa, ja jopa lopputuote eli kaavan I mukainen yhdiste on epäpuhdas. Mainitussa työssä ilmoitettu saanto, so. 95 % teoreettisesta, perustuu haihdutusjäännök-seen eli kaavan I mukaiseen epäpuhtaaseen yhdisteeseen, joka sisältää lähemmin määrittelemättömän määrän mainittua epäpuhtautta. Mainitun epäpuhtauden läsnäolo selittää myös sen kaavan II mukaiselle yhdisteelle ilmoittamat sulamispisteet, bentseenipetrolieetteriseoksesta kiteytettynä 125°C ja asetonista kiteytettynä 119-120°C. Nämä matalalla sulavat tuotteet kuvataan solvaateiksi ilman mitään todisteita, kun ei ole kyse muusta kuin kaavan II mukaisen yhdisteen ja mainitun epäpuhtauden seoksesta.

Tuote, joka saadaan tieno/2,3-c7-2-bentsotiepin-2(9H)-onin ja l-metyyli-4-piperidyylimagnesiumkloridin välisessä reaktiossa tetrahydrofuraanissa, on nyt tutkittu tarkemmin ja saatu epäpuhdas tuote eristettiin käyttämällä kiteytyksen ja kromatografisen menetelmän yhdistelmää. Silikageeliohut-

II

5 73686 kerroskromatografisesti todettiin, että tuote oli huomattavan epähomogeeninen ja sisältää kaavan II mukaisen aminoalkoholin ohella suuren määrän vähemmän polaarista sivutuotetta. Kaavan II mukainen aminoalkoholi voidaan ottaa talteen epäpuhtaasta tuotteesta etanolilla, sillä haluttu kaavan II mukainen tuote on liukenematon ja vähemmän polaarinen sivutuote liukenee. Tämä voidaan saada emäliuoksesta silikageelikro-matografisesti ja puhdistaa kiteyttämällä. On yllättävää, että kaavan II mukainen puhdas aminoalkoholi ja puhdas, vähemmän polaarinen sivutuote sulavat tarkalleen samassa lämpötilassa, 212-213°C. Näiden molempien aineiden seos kuitenkin sulaa paljon matalammassa lämpötilassa ja juuri nämä ovat niitä "solvaattien" sulamispisteitä, joihin mainitussa työssä viitataan.

Vähemmän polaarisen sivutuotteen analyysi osoitti, että sen rakenne on hyvin lähellä kaavan II mukaisen aminoalkoholin rakennetta, ja massaspektri osoitti bruttokaavaksi C17H16^S2' so‘ kyseessä on yhdiste, jossa on 2 vetyatomia vähemmän kuin kaavan II mukaisessa aminoalkoholissa. Uuden yhdisteen UV-spektri viittaa erittäin voimakkaaseen diaryyli-ketonia vastaavaan konjugoitumiseen. Myös IR-spektri vahvistaa kaistalla 1611 cm x, että kyseessä on diaryyliketoni.

Tämä spektri ja KMR-spektri osoittavat, että hydroksyyli-ryhmä ei ole läsnä. Kaavan II mukaisessa yhdisteessä ja vähemmän polaarisessa sivutuotteessa on merkittävä ero KMR-spektreissä aromaattisten protonien signaalin kohdalla. Kun kaavan II mukaisen yhdisteen spektri osoittaa 6 aromaattisen protonin läsnäoloa, jolloin 5 protonin signaalit yhtyvät multipletiksi, jota ei voi erottaa osiin, ja vain rungon asemassa 5 oleva protoni erottuu selvästi, osoittaa sen sijaan vähemmän polaarisen yhdisteen spektri vain 5 aromaattisen protonin läsnäoloa, joiden signaalit ovat kaikkiaan selviä ja mahdollistavat rungon yksittäisten asemien paikantamisen; ja tällöin puuttuu protoni asemasta 7. Lisätodisteen kaavan II mukaisen yhdisteen ja vähemmän polaarisen yhdisteen välisestä erosta antavat näitä osia vastaavat 73686 massaspektrien kohdat. Kaavan II mukaisen yhdisteen pääosan m/z on 98, joka vastaa ammoniumionia saadun 1-metyylipiperi-diiniryhmän kanssa, kun taas sivutuotteen pääosan m/z on 70, joka vastaa metyylipiperidiiniryhmän osaa, jossa on 4 hiili-atomia. Ensimmäinen tapaus on tyypillinen alifaattiseen hiileen sitoutuneelle metyylipiperidyyliryhmälle ja toinen tapaus vastaa aromaattiseen hiileen sidottua metyy1ipiperidyy-liryhmää. Kaikkien näiden spektritulosten perusteella vastaa vähemmän polaarisen yhdisteen rakenne yhdistettä 7-(l-metyyli-4-piperidyyli) tieno/^2,3-c7-2-bentsotiepin-4 ( 9H) -oni (kaava III): y |i i (m) o

Kaavan III mukaisen yhdisteen syntyminen selittyy siten, että tapahtuu Grignard-reagenssin 1,6-liittyminen lähtöaine-ketonin molekyylin kolmen kaksoissidoksen systeemiin (myös ketoryhmän C=0 kaksoissidos mukaanluettuna) tai reaktio-olosuhteissa lähtöaineen pakotetun enolisoitumisen kautta syntyneeseen dipoliin (R. Gaertner, Chem. Revs. 4j>, 493, 1949). Tämän liittymisen ja sitä seuraavan hydrolyysin jälkeen pitäisi tapahtua kahden vetyatomin poistuminen eli hapettuminen - luultavasti ilman hapen vaikutuksesta. Kyseessä on suhteellisen harvoin esiintyvä reaktiosarja, jota on tutkittu pääasiassa steerisesti voimakkaasti estyneiden aromaattisten ketonien, esim. 2,3,5,6-tetrametyyli- ja 2,3,5,6-tetrametyy-li-2'-metoksibentsofenonin, ja Grignard-reagenssien välisissä reaktioissa (R.C. Fuson et ai., J. Amer. Chem. Soc.

65, 60, 1943; 71, 2543, 1949; J. Org. Chem. 13, 496, 1948).

Tämän keksinnön tarkoituksena on suojata menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä poistetaan kaavan III mukainen yhdiste kaavan II mukaisesta alkoholista, joka sitten käytetään puhtaassa muodossa veden-

II

7 3 6 8 6 lohkaisuvaiheessa, ja lisäksi suoritetaan toimenpiteet, joilla kaavan I mukainen lopputuote vapautetaan kaavan II mukaisen yhdisteen viimeisistä jäämistä. Näissä toimenpiteissä käytetään hyväksi kaavan III mukaisen yhdisteen hyvää liukoisuutta etanoliin. Tästä syystä suspendoidaan ensimmäisessä vaiheessa, so. Grignard-reaktiossa, saatu epäpuhdas tuote etanoliin, suspensio kuumennetaan kiehumispisteeseen ja jäähdytyksen jälkeen erotetaan käytännöllisesti katsoen puhdas kaavan II mukainen aminoalkoholi. Se saadaan vain 50 5 saannolla teoreettisesta eikä emäliuoksesta, joka sisältää huomattavan määrän kaavan III mukaista yhdistettä, pystytä taloudellisella tavalla saamaan talteen lisää kaavan II mukaista yhdistettä. Kaavan I mukaisesta lopputuotteesta poistetaan kaavan II mukaisen yhdisteen viimeiset jäämät kiteyttämällä etanolista, jolloin tämä epäpuhtaus jää emäliuokseen. Erottamattoman osan tätä keksintöä muodostaa lisäksi menetelmä uuden, kaavan I mukaisen yhdisteen vety-(+)-tartraatin muodostamiseksi neutraloimalla se (+)-viinihapolla vesipitoisessa etanolissa. Vety-(+)-tartraatti kiteytyy erinomaisesti, se on kohtalaisen vesiliukoinen ja lääkemuodossa antamisen kannalta katsottuna se on edullisempi kuin muut suolat, jotka ovat ennestään tunnetut (viitattu edellä) suk-kinaatti, funaraatti ja vetymaleinaatti. Kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamista puhtaassa muodossa ei selosteta tässä keksinnössä, koska se ei muodosta mitään osaa tästä keksinnöstä.

Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus tämän keksinnön mukaisesti tapahtuu siis käytännössä seuraavasti: 24 g:aan magnesiumia lisätään 50 ml tetrahydrofuraania ja sen jälkeen lisätään tipoittain noin 1/4 1iuostilavuudesta, jossa on 134 g 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä (E. AdlerovS et ai., iesk. Farm. 1_2, 122 , 1963) 300 mlrssa tetrahydro— furaania (kuivattu molekyyliseulalla Potasit 4 A), ja seosta kuumennetaan 50-55°C:eon osikuumennetulla oijyhauteella. Lisätään 0,5 g jodia ja 1 ml 1,2-dibromietaanLa ja odotetaan 8 73686 reaktion alkamista, mikä kestää 10-30 minuuttia. Kun seos alkaa palautusjäähdytyksessä kiehua voimakkaasti, poistetaan öljyhaude ja loppuerä 4-kloori-l-metyylipiperidiiniliuosta lisätään tipoittain niin nopeasti, että seos kiehuu voimakkaasti. Kun reaktio on täydessä käynnisstä, kytketään sekoitin päälle. Lähellä tiputuksen, joka kestää 40-50 minuuttia, loppumista seosta kuumennetaan kohtalaisesti. Sitten sitä keitetään sekoituksen alaisena palautusjäähdytyksessä vielä 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään jäävedellä 10°C:een ja sekoituksen alaisena jäävedellä jäähdyttäen lisätään 1 tunnin aikana liuos, jossa on 155 g tieno/2,3-c7-2-bentsotiepin-4(9H)-onia 350 ml:ssa tetrahydrofuraania (M. Protiva et ai., Collect. Czech. Chem. Commun. 29_, 2161, 1964; 2854, 1967; 39, 1366, 1974). Lämpötila pidetään tällöin välillä 10-15°C. Tiputtamisen loputtua keskeytetään jäähdytys ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia, jolloin se saavuttaa huoneenlämpötilan. Tummaan liuokseen lisätään seuraavaksi voimakkaan sekoituksen alaisena liuos, jossa on 225 g (+)-viinihappoa 2 litrassa vettä, niin nopeasti, että lämpötila ei nouse 20°C yläpuolelle (alussa tarvitaan voimakasta ulkoista jäähdytystä). Tämän jälkeen lisätään 500 ml tolueenia ja seosta sekoitetaan intensiivisesti 10 minuuttia. Tolueenikerros, joka sisältää neutraaliaineet, erotetaan, vesifaasi pestään vielä 200 ml :11a tolueenia, sitten lisätään 1600 ml kloroformia ja seos alkalisoidaan sekoittamalla tehokkaasti ja jäähdyttämällä 300 ml:lla väkevää ammoniumhydroksidia. Kloroformikerros erotetaan, vesikerros uutetaan vielä 200 ml :11a kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 300 ml:11a vettä ja annetaan seistä 12 tuntia, kun on ensin lisätty 30 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja lu g aktiivihiiltä. Sitten kiinteä aine imetään pois ja pestään 50 ml:11a kloroformia. Kloroformi tislataan pois kohtalaisesti alennetussa paineessa (10-20 kPa). Jäännökseen lisätään 200 ml etanolia, seosta kuumennetaan lyhyesti kiehumispisteessä palautusta käyttäen ja jäähdytetään sen jälkeen 5°C:een. Erottunut kiteinen 4-(l-metyy-li-4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/7,3-c/-2-bentsotiepin-4-oli (kaava II) imetään pois ja pestään 100 ml :11a etanolia kahteen kertaan. Sakka kuivataan huoneen lämpötilassa alenit 9 73686 netussa paineessa. Saanto on 113 g (51 % teoreettisesta) ja tuotteen sulamispiste on 209-211°C. Tässä tilassa se on lähes puhdas ja soveltuu jatkokäsittelyyn. Kun kiteytetään näyte etanolista, saadaan täysin puhdas tuote, jonka sulamispiste on 212-213°C.

Liuokseen, jossa on 240 g rikkihappoa 1170 mlrssa vettä, lisätään 40-50°C:ssa 166 g edellä saatua kaavan II mukaista aminoalkoholia ja saatua seosta keitetään sekoituksen alaisena 15 minuuttia palautuksessa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan seoksella, jossa on 200 ml vettä ja 400 ml kloroformia, ja sen jälkeen seos tehdään alkaliseksi lisäämällä tipoittain 220 g väkevää ammoniumhydroksidia samalla sekoittaen. Seoksen lämpötila pidetään välillä 20-30°C. Kloroformi-kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kahdesti 100 ml :11a kloroformia (2 x 100 ml). Yhdistetyt kloroformiliuok-set pestään 150 mlrlla vettä, kuivataan 20 g:lla kalium-karbonaattia, annetaan seisoa yön yli ja kuivatusaine imetään pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa (10-20 kPa). Kiteisen jäännöksen päälle kaadetaan 900 ml etanolia ja se liuotetaan sekoittamalla ja kuumentamalla kiehumispisteeseen. Kuumasta liuoksesta poistetaan väri suodattamalla 10 g:n kanssa aktiivihiiltä ja suodoksen annetaan kiteytyä 5°C:ssa. Seoksen annetaan seisoa 12 tuntia, jona aikana erottunut kaavan I mukainen 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4,9-dihydrotieno_/2,3-c7-2-bentsotiepiiniemäs erotetaan ja pestään 50 mlrlla etanolia ja sen jälkeen 100 mlrlla petroli-eetteriä. Näin saadaan huoneen lämpötilassa tapahtuvan kuivauksen jälkeen 124 g kaavan I mukaista tuotetta. Kun emä-liuos haihdutetaan 200 ml m tilavuuteen ja annetaan seisoa 5°Crssa, saadaan 14 g vastaavaa tuotetta; kokonaissaanto on 138 g (83 % teoreettisesta), sp. 160-161°C. Aine on riittävän puhdasta suolan valmistamiseksi. Kun näyte kiteytetään etanolista, saadaan täysin puhdas kaavan I mukainen emäs, jonka sp. on 162-164°C.

Kaavan I mukainen emäs (94 g) liuotetaan kiehutuksen alaisena 650 ml:aan etanolia. Liukenemisen tapahduttua lämmitys 10 7 3 6 8 6 lopetetaan ja saatuun liuokseen kaadetaan hitaasti kuuma liuos, jossa on 47 g ( + )-viinihappoa 85 ml:ssa vettä. Tart-raattiliuos jäähdytetään sekoituksen alaisena 10°C:een, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kun on pidetty jäähdytyksessä 12 tuntia, imetään erottunut kiteinen tuote talteen ja pestään kahdesti 50 ml:lla etanolia (2 x 50 ml). Vielä kostea tuote liuotetaan etanolin (1250 ml) ja veden (1000 ml) seokseen kuumentamalla kiehumaan ja samalla sekoittamalla. Kuuma liuos suodatetaan ja kuuman suodoksen annetaan sekoituksen alaisena kiteytyä 4 tunnin ajan jäähauteella. Tämän jälkeen tuote imetään talteen, pestään kahdesti etanolilla (2 x 30 ml) ja kuivataan ilmassa huoneen lämpötilassa. Emä-liuos haihdutetaan alipaineessa (3-5 kPa) noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäähdytyksen 5°C kautta kiteytyy toinen tuote-erä. Kaikkiaan saadaan 125 g (90 % teoreettisesta) ka-avan I mukaisen emäksen vety-(+)-tartraattia , jonka sulamispiste on 228-231°C (hajoaa).

Il

Claims (1)

1. 7 36 8 6 11 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen 4-(l-metyyli-4-piperidylidee-ni)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepiinin ja sen vetyni-tartraat in valmistamiseksi ζτρ CH 3 saattamalla tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-oni reagoimaan l-metyyli-4-piperidyylimagnesiumkloridin kanssa tetrahydro-furaanissa ja sen jälkeen lohkaisemalla happokatalyysin avulla vettä näin syntyneestä kaavan II mukaisesta 4-(l-me-tyyli-4-piperidyyli)-4,9-dihydrotieno/2,3-c/-2-bentsotiepin- 4-olista ocp OH (II) CH3 tunnettu siitä, että tämä kaavan II mukainen epäpuhdas alkoholi vapautetaan samanaikaisesti syntyneestä kaavan III mukaisesta 7-(l-metyyli-4-piperidyyli)-tieno/2,3-c/-2-bentsotiepin-4(9H)-onista CH3-O o etanolilla uuttamalla ja sen jälkeen kaavan II mukaisesta puhtaasta alkoholista, joka muodostaa liukenemattoman osan, 12 73686 „ lohkaistaan vettä ja kaavan I mukainen epäpuhdas emäs vapautetaan viimeisistä kaavan III mukaisen yhdisteen jäämistä uudelleenko teyttämäll ä etanolista, jonka jälkeen puhdas kaavan I mukainen emäs muunnetaan mainituksi suolaksi neutraloimalla (+)-viinihapolla vesipitoisesta etanolista. Förfarande för framstäl1ning av 4-(l-metyl-4-piperidyliden)- 4,9-dihydrotieno£2,3-c7-2-bensotiepin och dess väte-( + )-tartrat enligt formeln I i I I cT CH 3 genom omsättning av tieno/2,3-c7-2-bensotiepin-4(9H)-on med 1-metyl-4-piperidylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran och där-efter avspjälkning av vatten i en syrakatalyserad reaktion fran den sa bildade 4-{1-metyl-4-piperidyl )-4,9-dihydrotieno-: /2,3-c7-2-bensotiepin-4-olen enligt formeln II fy~j ' -OH (II) i CH 3 kännetecknat av att den orena alkoholen enligt formeln II befrias frän den samtidlgt bildade 7-(1-metyl-4-piperidyl)-tieno /^,3-q7_2-bensotiepin-4(9H)-onen enligt formeln III II