HUT76891A - Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions useful for maintaining teeth and oral bone - Google Patents

Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions useful for maintaining teeth and oral bone Download PDF

Info

Publication number
HUT76891A
HUT76891A HU9701352A HU9701352A HUT76891A HU T76891 A HUT76891 A HU T76891A HU 9701352 A HU9701352 A HU 9701352A HU 9701352 A HU9701352 A HU 9701352A HU T76891 A HUT76891 A HU T76891A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tooth
oral
bone
acid
active ingredient
Prior art date
Application number
HU9701352A
Other languages
English (en)
Inventor
William Lockridge Sales
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT76891A publication Critical patent/HUT76891A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/10582. A nemzetközi közzététel száma: WO 96/05829.
A találmány tárgya eljárás fogak és szájüregcsont (orális csont) állapotának fenntartásárax«J2J^-CjAAjQzi eUftW'tózxv. A 'Ύ ’8 2
A találmány szerint úgy járnak el, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagolják, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil csoport, -C(O)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar csoport, ahol • · »· · • ··
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport ;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport és piperidinocsoport.
A találmány szerinti eljárás a gyógyászatban alkalmazható .
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
63.414/SZE
LsT^og vagy *' ϊ„. ·&*Α/ϊ?Λ£0~;
frall állapotának oj^-όC^^^tcrfex'sViUl· ΛΛΧνν^ cX±>cLCCC tázOci1/;
csőn
Eli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltaláló:
SALES, William, Lockridge, LAFAYETTE, IN,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja:
1995
21.
Elsőbbsége
1994. 08
AMERIKAI
22. (08/294,237),
EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/10582. A nemzetközi közzététel száma: WO 96/05829.
• ·
A fogak három rétegből állnak. A külső réteg a fogzománc, amely igen kemény és tömör; ez borítja a fogkoronát, amely fogkorona a fogíny fölött található.
A középső réteg a fogállomány, amelyet dentin néven is neveznek; keményebb, mint a csont, azonban lágyabb, mint a fogzománc, és ez főképp kalcium- és foszfát-tartalmú apatitból áll. A fogbélüregeket a felső területekkel egy dentint termelő sejtréteg, az ondoblaszt réteg köti össze, és ez a kalcifiált dentin anyagba juttat további utánpótlást. Az utánpótlások csatornákban történnek. A fájdalomérzet, nyomásérzet és hőmérsékletérzet az ondoblaszt nyúlványokon át a csatornákba jut, és a fogbélben üregeket képez. A másodlagos dentin, amely kevésbé struktúráit formája a csatornás dentinnek, az egész élettartam alatt képződik, mint bevonóanyag, amely akkor lép működésbe, amennyiben kavitatio kezdődik, vagy ahol a bevonó fogzománc megsérül vagy kifárad, továbbá a fogbél kamrában az öregedési folyamat során. A dentint a fogbélen keresztül táplálja a szervezet, amely veleszületetten keletkezik, és sejtekből, vékony vérerekből és idegből áll, amelyek a fogbél kamrában találhatók .
A fogíny alatt található a foggyökér, amelyet legalább részben kötőanyag (cementum) borít, amely cementum kevésbé kemény, mint a dentin, és amelynek jellemzői igen hasonlóak a csont jellemzőihez. Ezt egy cementum-termelősejt réteg biztosítja, a cementoblaszt réteg, amely a dentin mellett található.
• ·· ·· · ·· ··· ·· · · · • ··· ····· · • · ······ ··· ·· ·· · · ·
A periodontalis membrán rostjai, amelyek a fogat a fogüregben rögzítik, melyek a cementumba foglaltak. A cementum leválása egy állat teljes életfolyamatában megtörténik, különösen stressz válaszfüggvényeként. Emberekben például, amennyiben a fogkorona elhasználódik, új cementum válik le a gyökerekre, és így a fog fokozatosan magasabbra emelkedik a fogtartó üregben, és biztosítja a jó elzáródást (rágás) fenntartását.
Valamennyi fog három részből áll; a foggyökérből, a fognyakból és a koronából. A foggyökér a fog azon része, amely a fogat viselő csonthoz kötődik, az állkapocs aveloaris folyamata révén rostos ligament által, amelyet periodontális membránnak vagy ligamentnek neveznek. A korona a fog azon része, amelyik a szájba kinyúlik. A foggyökér és a korona között található a fognyak, a fog azon része, amelyet a frissen keletkező fogíny szövet tart, amely a szájüregben található nyálkamembrán specializált területe.
Az egyes kialakuló fogak esetében egy alveoláris csont képződik, amely egy csontüreg, amelybe a fog kapcsolódik a periodontális membrán segítségével. A tej fogak állandó fogakká történő kicserélődése során a borítócsont és az egyes tej fogak gyökerének nagyobb része reszorpciót szenved, és egy új fogüreg képződik, amely az állandó fogat tartja.
Az utóbbi vizsgálatok alapján egyre világosabban megállapították, hogy a szisztémás osteoporosis és az orális csont4 vesztés között kapcsolat található. Amennyiben az alveoláris csontveszteség történik, foghiány alakul ki. Ez egyértelműnek tűnik a posztmenopauzális nőknél. A fog elvesztése azonban nem az egyedüli veszély, amely az orális csontvesztéssel jár együtt.
A beteg veszélynek van kitéve, hogy a krista reszorpciója is megtörténik, amely azt eredményezheti, hogy nehezen viselhet protézist. A reszorpció során továbbá foganyag-vesztés is történhet, és így krónikus perforációs fogbél hiperplázia alakulhat ki.
A találmány tárgya eljárás fog és orális csont állapotának fenntartására, melynek során a betegnek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(0)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar csoport, ahol
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport ;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport és piperidinocsoport, adagoljuk.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) egy csoportja alkalmas fog- és száj csont állapotának fenntartására .
• ·
A találmány szerinti terápiás és profilaktikus kezelést úgy végezzük, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja fog és orális csont állapotának fenntartásában hatásos dózisát adagoljuk.
A fenntartás elnevezés alatt a szokásos elnevezést értjük, azaz ez azt jelenti, hogy a fennálló állapotot fenntartjuk, az állapot romlását vagy nagymértékű romlását inhibiáljuk, vagy ennek a romlásnak a sebességét csökkentjük, illetve visszatartjuk. A találmány szerinti eljárásba beleértjük a terápiás és/vagy a profilaktikus adagolást is, amilyen mértékben ez szükséges.
A fogak állapotának fenntartását úgy végezhetjük, hogy az orális csontot a megfelelő állapotban tartjuk, vagy a foganyagot a megfelelő állapotban tartjuk. Az orális csontba beleértjük az alveoláris csontot, a maxilla csontot és a mandible csontot.
A Raloxifen a találmány szerinti előnyös vegyület, és ez az olyan (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése 1-piperidinil-csoport.
Általában legalább egy (I) általános képletű vegyületet formulálunk szokásos hordozó-, kiszerelő- vagy hígítóanyagokkal, és ezeket ezután tabletta alakká préseljük, vagy elixír vagy oldat alakra alakítjuk, amely orális adagolásra alkalmas, vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton, és kialakíthatók fenntartott hatóanyag-kibocsátású vagy hasonló formák is.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokat alkalmazhatjuk, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként egy 6-hidroxil-csoportot és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofént alkalmazunk. A kiindulási anyagot védőcsoporttal látjuk el, majd acilezzük, ezután a védőcsoportot eltávolítjuk. így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az ilyen vegyületek előállítási eljárását leírták a fent idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot és egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy triklór-metil-csoport vagy trifluor-metil-csoport.
• ·
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázisaddíciós sókat képeznek különféle szerves és szervetlen savakkal, valamint bázisokkal, és lehetnek például a szerves gyógyszerészeti kémiában alkalmazott fiziológiailag elfogadható sók. A sókat is beleértjük a találmány tárgykörébe. Az ilyen sók képzésében alkalmazható szervetlen savak lehetnek például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hidrofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból képezhető sók lehetnek alifás mono- és dikarbonsavakból képzett sók, fenil-szubsztituált alkánsavakból képzett sók, hidroxi-alkánsavakból képzett sók és hidroxi-alkándisavakból képzett sók, aromás savakból képzett sók, alifás savakból képzett sók és aromás szulfonsavakból képzett sók. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát,
·· · · · szulfit, biszulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftil-l-szulfonát, naftil-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát sók és hasonlók. Előnyösen alkalmazható só a hidroklorid só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy feleslegben levő mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. Általában a só forma az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik, és szűréssel izolálhatjuk, vagy az oldószert szokásos eljárásokkal elpárologtathatjuk.
A sóképzésben általában alkalmazott bázisok lehetnek például ammónium-hidroxid és alkálifém vagy alkáli-földfém-hidroxidok, -karbonátok, továbbá alifás, elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok, alifás-diaminok. A bázisaddíciós sók képzésében különösen előnyösen alkalmazható bázisok az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobb oldhatóságúak a kiindulási vegyület oldhatóságával összehasonlítva, és gyakran könnyebben alkalmazhatók folyékony vagy emulzió formuláit alakok előállításában.
A gyógyszerkészítmények a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk, és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por vagy hasonló formát állíthatunk elő. Alkalmazható kiszerelőanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok, amelyek a készítmény előállítására alkalmasak, például az alábbiak: töltőanyagok és hígítóanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és egyéb cellulóz-származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegrálószerek, mint például kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; az oldódást késleltető szerek, mint például a paraffin; reszorpciót gyorsító segédanyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív szerek, mint például a cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; adszorptív hordozóanyagok, mint például a kaolin és a bentonit; és kenőanyagok, mint például a talkum, kalcium-sztearát és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietil-glikolok.
A találmány szerinti vegyületekből továbbá készíthetünk elixír vagy oldat formát, amelyek orális adagolásra alkalmasak, vagy oldat formát, amely parenterális adagolásra alkalmas, amely lehet például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás. Ezen túlmenően a vegyületek formálhatók fenn···
- 10 tartott hatóanyag-kibocsátású dózisformákká, vagy más formákká is alakíthatók. A különböző formuláit alakokat úgy állítjuk elő, hogy csak az aktív hatóanyagot bocsássák ki, vagy előnyösen ezt a hatóanyagot megfelelő helyen biztosítsák, előnyösen a béltraktusban, megfelelő időtartamon át. A készítményeken bevonatokat, borításokat és védő mátrixokat is alkalmazhatunk, például ezeket készíthetjük polimer anyagokból vagy viaszokból.
Az (I) általános képletű vegyület adott dózisa, amely inhibiálja a csont-protézis degenerálódást vagy ennek szimptómáit, a találmány szerint függ a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és különféle, egyéb tényezőktől, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Általában az elfogadott hatásos napi dózis körülbelül 0,1 - 100 mg/nap, jellemzően és előnyösebben körülbelül 50 - 200 mg/nap. A fenti dózisokat az ilyen kezelést igénylő betegnek 1 - körülbelül 3 naponta adagoljuk; vagy amenynyiben a fog- és/vagy száj csont állapotának fenntartásához szükséges, ennél gyakrabban. A találmány szerinti bizonyos előnyös formák az orális készítmények, amelyek lényegében folyékony karakterűek, mint például a szájöblítő vagy a szájmosó víz. Az ilyen készítményekben a hordozóanyag általában víz-alkohol elegy, előnyösen valamely nedvesítőszert alkalmazó elegy, amelyet az alábbiakban ismertetünk. Általában a víz alkoholra vonatkoztatott tömegaránya körülbelül 1:1- körülbelül 20 : 1; előnyösen körülbelül 5 : 1 - 18 : 1, és legelőnyösebben körülbelül 10 : 1 - körülbelül 15 : 1 közötti. Az ilyen típusú készítményben a • ·· ·· · ·· ······· ·· • ··· ··· · · · · • 9 9 ···· · · ··· ·· ·· · ·· víz-alkohol keverék összes mennyisége körülbelül 50 - 99 tömeg% mennyiség a készítményben, és ez gyakran körülbelül 5 - 40 % nedvesítőszerrel elegyített, amely nedvesítőszer egy része vagy egész mennyisége lehet például xilitol.
Az ilyen folyékony és más készítmények pH-értéke a találmány szerint körülbelül 4,5 - 10, és jellemzően körülbelül 4,5 - 10, és jellemzően körülbelül 5,5 - 9 érték közötti.
A pH-érték előnyösen körülbelül 6 - 8,0 érték közötti. A pH-értéket savval (például citromsavval vagy benzoesavval) vagy bázissal (például nátrium-hidroxiddal) szabályozhatjuk, vagy pufferolhatjuk (például nátrium-citráttal, benzoáttal, karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, dinátrium-hidrogén-foszfáttal, nátrium-hidrogén-foszfáttal, stb.). A találmány szerinti más, előnyös forma egy fogkrém forma, amely lehet szilárd vagy pasztaszerű, mint például lehet fogpor, fogtabletta, fogpaszta (krém) vagy fog-gél. Az ilyen szilárd vagy pasztaszerű fogápoló készítmények hordozóanyaga általában orálisan vagy dentálisan elfogadható fényesítőanyagot alkalmaz, amelyet a fogmosás esetében alkalmazunk. Ilyen fényesítőanyagok általában a vízben oldhatatlan nátrium-metafoszfát, kálium-metafoszfát, trikalcium-foszfát, kalcium-foszfát-dihidrát, a vízmentes dikalcium-foszfát, a kalcium-pirofoszfát, magnézium-ortofoszfát, trimagnézium-foszfát, kalcium-karbonát, alumínium-szilikát, cirkónium-szilikát, szilícium-oxid, bentonit és ezek keverékei. Más, alkalmas fényesítőanyagokat leírtak, amelyek lehetnek például hőre lágyuló, ··· ··· · részecskeformájú gyanták, és ezeket leírták az 1962. december 15-én benyújtott 4,070,510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ezek az anyagok lehetnek melamin-, fenolosés karbamid-formaldehidek, valamint térhálósított poli-epoxidok és poliészterek. Előnyös fényesítőanyagok lehetnek a kristályos szilícium-oxid, amelynek részecskemérete maximálisan körülbelül 5 μ, átlagos részecskemérete maximálisan körülbelül 1,1 μ, és felületi területe maximálisan 50.000 cm2/g; továbbá lehet a szilikagél vagy a kolloid szilícium-oxid, illetve a komplex amorf alkálifém-alumino-szilikát.
Amennyiben vizuálisan átlátszó gél készítése kívánatos, az alkalmazott fényesítőszer lehet kolloid szilícium-oxid, mint például a SYLOID vagy a SANTOCEL márkanév alatt árult anyagok, továbbá alkálifém-alumino-szilikát komplexek, mivel ezek refraktív indexe közel esik a gélképzőszer-folyadék (amely vizet és/vagy nedvesítőszert tartalmaz) refraktív indexéhez, amely rendszert általában a fogápolókban használnak.
Számos úgynevezett vízoldhatatlan fényesítőanyag anionos jellegű, és bizonyos mennyiségű oldható anyagot is tartalmaz. így például az oldhatatlan nátrium-metafoszfátot bármely eljárással előállíthatjuk, amelyet leírtak a Thorpe Disctionary of Applied Chemistry, 9., 4 Ed., 510 - 511. közleményben. A Madrell-só és a Kurrol-só néven ismert, oldhatatlan nátrium-metafoszfát formák ugyancsak alkalmazható anyagok. Ezek a metafoszfátok csak igen kis oldhatóságot mutatnak vízben, és ezért • ··· ··· · · · · • · · ···· · · «·· ·· ·· · ·· általában ezeket is oldhatatlan metafoszfátoknak nevezik (IMP). Ezekben a metafoszfátokban kis mennyiségű oldható foszfát anyag szennyezés is jelen van; ennek mennyisége általában maximálisan 4 tömeg%. Az oldható foszfát anyag, amely valószínűleg oldható nátrium-trimetafoszfátot tartalmaz, az oldhatatlan metafoszfátban csökkenthető mennyiségben lehet jelen, vagy eltávolítható úgy, hogy az anyagot kívánt esetben vízzel mossuk. Az oldhatatlan alkálifém-metafoszfátot általában por formában alkalmazzuk: olyan részecskeméretű port állítunk elő, amelyben az anyag nem nagyobb, mint körülbelül 1 %-ának részecskemérete, mint körülbelül 37 μ.
A szilárd vagy pasztaszerü készítményekben a polírozóvagy fényesítőanyag általában körülbelül 10 - 99 tömeg% mennyiségben van jelen. Előnyösen mennyisége a fogpasztában vagy gélben körülbelül 10 - 75 tömeg%, és a fogporban vagy tablettában körülbelül 70 - 99 tömeg%.
A fogpasztában, a fogkrémben vagy a gélben a folyékony hordozóanyag jellemzően víz, és ennek koncentrációja körülbelül 2 - 50 % közötti, és a víz körülbelül 0,2 - 5 tömegrész nedvesítőanyaggal elegyített, a víz 1 tömegrészére vonatkoztatva. Az aktív xilitol képezheti a nedvesítőanyag összes mennyiségét, vagy egy részét. Ezen túlmenően hordozóanyagként vagy nedvesítőszerként alkalmazható glicerin, propilén-glikol, szorbitol, polipropilén-glikol és/vagy polietilén-glikol (például 400 - 600). A
vizes, glicerines és szorbitolos folyékony elegyek is előnyösen alkalmazhatók. Az áttetsző gélek refraktív indexe igen fontos, és előnyösen ezekben körülbelül 3-30 tömeg% vizet, 0 - körülbelül 80 tömegé glicerint és körülbelül 20 - 80 tömeg% szorbitolt alkalmazunk.
A fogkrémek (krémek) és gélek általában természetes vagy szintetikus kötőanyagot, sűrítőanyagot vagy gélképző anyagot tartalmaznak, amelyeknek mennyisége körülbelül 0,1 - 10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,5 - 5 tömeg% közötti. Alkalmas sűrítőanyag a szintetikus hektorit, a szintetikus kolloid magnézium-alkálifém- szilikát komplex agyag, amely lehet például Laponite (például CP, SP 2002, D) , amely a Laporte Industries Limited terméke. A Laponite D analízise szerint körülbelül 58,00 tömeg% SiC>2, 25,40 tömeg% MgO, 3,05 tömeg% Na20, 0,98 tömeg% Li2O és valamennyi víz, valamint nyomelem tartalmú. A valódi fajlagos sűrűsége 2,53, és a látszólagos tömegsűrűsége (g/ml 80 % nedvességtartalom mellett)
1,0.
Más, alkalmazható sűrítőanyagok az Irish moss, gumitragakanta, keményítő, polivinil-pirrolidon, hidroxi-etil-propil-cellulóz, hidroxi-butil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil -cellulóz , hidroxi-etil-cellulóz (például a Natrosol), nátrium-karboxi-metil-cellulóz és a kolloid szilícium-oxid, mint például a finoman őrölt Syloid (például 244).
Természetesen, a szokásos módnak megfelelően az orális készítményeket alkalmas jelzett csomagolásban kell árulni, vagy ·· • · ··· ·* • · ··· • · · *·»· ·
- 15 másképpen forgalmazni. így például a fogkrém, krém vagy gél forma általában rugalmas csőben, jellemzően alumínium csőben árult, amely ólommal vagy műanyaggal bevont, vagy egyéb, nyomható eszközben, szivattyúban vagy nyomás alatti tartóban árult, abból a célból, hogy a kibocsátott mennyiséget szabályozzuk, és ezt az adott csomagoláson címkével jelöljük, például, hogy fogkrémmel, géllel vagy fogászati krémmel van dolgunk.
A találmány szerinti készítményben egy vagy több szerves, felületaktív anyagot is alkalmazhatunk abból a célból, hogy megnövelt nedvesítést, habzóképességet és profilaktikus hatást érjünk el, valamint ezek az anyagok segítik a készítmény teljes diszpergálását a szájüregben, és a készítményt kozmetikailag elfogadhatóbbá alakítják. A szerves, felületaktív anyag a készítményben előnyösen anionos, nem-ionos vagy amfoter természetű, és ezt előnyösen felületaktív anyagként alkalmazzuk, amely anyag egy olyan módon alkalmazott, hogy ez segítse a habzó- és az elosztókészséget. Alkalmazható anionos, felületaktív anyagok a magas szénatomszámú zsírsav-monoglicerid-monoszulfát oldható sói, mint például a monoszulfatált, hidrogénezett kókuszolaj -zsírsav-monoglicerid nátrium-sója, a magas szénatomszámű alkil-szulfátok, mint például a nátrium-lauril-szulfát, alkil-aril-szulfonátok, mint például a nátrium-dodecil-benzolszulfonát, a magas szénatomszámú alkil-szulfoacetátok, a magas szénatomszámú zsírsav-észterek, amelyeket 1,2-dihidroxi-propán-szulfonáttal képezünk, és a teljesen telített, magas szénatomszámú alifás acil-amidok, amelyeket kis szénatomszámú alifás aminosav-vegyületekből képezünk, amely vegyületek 12 - 16 szénatomot tartalmazhatnak a zsírsavban az alkil- vagy az acil-gyökben, és hasonlókban. Az utóbbi amidok példája például az N-lauroil-szarkozin és a nátrium-kálium- valamint etanol-amin-só formájú Ν-lauroil-, N-mirisztoil- vagy az N-palmitoil-szarkozin, amely szappantól vagy hasonló, magas szénatomszámú zsírsav-anyagtól mentes legyen. Az ilyen szarkozinát-vegyületek alkalmazása az orális készítményben, amely készítmény a találmány szerinti, különösen előnyös, mivel ezek az anyagok hosszabb ideig fejtenek ki jelentős hatást a szájüregben a savképződés inhibiálásában, mivel a karbohidrát-lebomlás történik. Ezenkívül az oldhatóság bizonyos csökkenése áll be a fogzománcban, amennyiben sav képződne a készítményekből.
Alkalmas vízoldható, nem-ionos, felületaktív anyagok az etilén-oxid és különféle reaktív hidrogén-tartalmú vegyületek kondenzációs termékei, amely utóbbiak hosszú hidrofób-láncokat tartalmaznak (például körülbelül 12 - 20 szénatomos alifás láncot tartalmaznak); ezen a kondenzációs termékek (etoxamerek) hidrofil-polioxi-etilén-csoportokat tartalmaznak. Ilyen anyagok lehetnek a polietilén-oxid és zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsav-amidok, polihidroxi-alkoholok (például szorbitán-monosztearát) és polipropilén-oxid (például Pluronic anyagok) kondenzációs termékei.
· 49 ·«· • ·» · · «·· · * * « ·*·· · ·· ·
- 17 Különféle egyéb anyagok is alkalmazhatók a találmány szerinti orális készítményekben, amelyek lehetnek például fehérítőanyagok, tartósítóanyagok, szilikonok, klorofil vegyületek, egyéb fogkőképződést gátló anyagok és/vagy ammóniát tartalmazó anyagok, mint például a karbamid, diammónium-foszfát és ezek keverékei. Ezek a segédanyagok a készítményben olyan mennyiségben találhatók, amely lényegében nem változtatja meg a kívánt jellemzők formáját illetve mértékét. A cink és más fémsók, valamint anyagok, amelyek általában oldható anyagok, megfelelő jelentős mennyiségét, amelyek a találmány szerinti aktív vegyülettel komplexet képeznének, általában el kell kerülni.
A készítményben bármely alkalmas ízesítő- vagy édesítőanyag is alkalmazható. Alkalmas ízesítőanyagok például az ízesítő olajok, például a fodormentaolaj, mentaolaj, gaulteria olaj, babér, szegfűszeg, zsálya, eukaliptusz, majoránna, fahér, citrom- és narancsíz, valamint a metil-szalicilát. Alkalmas édesítőszerek lehetnek például a szacharóz, laktóz, maltóz, dextróz, levulóz, szorbitán, d-triptofán, dihidro-kalkonok, nátrium-ciklamát, perillarin, az APM (aszpartil-fenil-alanin-metil-észter), szacharin, és hasonlók. Az édesítőszer egészét vagy részét képezheti az aktív zilitol. Az ízesítő- és édesítőanyagok általában együttesen a készítmény körülbelül 0,1 - 5 % közötti mennyiségét alkotják.
Általában az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós forma sóban alkalmazzuk, mivel ez előnyös • · ι»
Vb V »
V·· · · ···· ·» ·
4» * J
- 18 általában a bázisos csoportot tartalmazó aktív hatóanyagok adagolásában, amely bázisos csoport ebben az esetben a piperidino-gyűrű. Erre a célra az alábbi orális dózisformákat állítottuk elő.
Formált alakok
Az alábbi formált alakokban az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyület valamelyikét értjük.
1. formált alak: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
aktív hatóanyag 0,1 - 1000
keményítő, NF 0 - 650
keményítő, folyós por 0 - 650
szilikon folyadék 350 centistoke 0 - 15
A hatóanyagokat elegyítjük, majd 45 mesh nyílásméretű amerikai szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük.
··
A Raloxifen formált alakjainak példáit az alábbiakban adjuk meg:
« ·· · · «·· * » · * • ···· · · * ·»
- 19 2. formált alak: Raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen 1
keményítő, NF 112
keményítő, folyós por 225,3
szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
3. formált alak: Raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen 5
keményítő, NF 108
keményítő, folyós por 225,3
szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
4. formált alak: Raloxifen kapszula ·· • · ·
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen 10
keményítő, NF 103
keményítő, folyós por 225,3
szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
5. formált alak: Raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen 50
keményítő, NF 150
keményítő, folyós por 397
szilikon folyadék 350 centistoke 3,0
A fenti formált alakok megváltoztathatók a különféle alkalmazható változtatási határértékeken belül.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :
- 21 6. formált alak: tabletták
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag mikrokristályos cellulóz szilícium-dioxid, füst sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettákká préseljük .
Más megvalósítás szerint 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbiak szerint:
- 22 7. forma11 alak: tabletták
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag 0,1 - 1000 keményítő 45 mikrokristályos cellulóz 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
Az aktív hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd alaposan elegyítjük. Az eleggyel keverjük a polivinil-pirrolidont, majd a kapott keveréket 14 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán (1,71 μ) szitáljuk. Ezután az elegyhez keverjük a nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot. A granulátumokkal a fenti anyagokat elkeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük.
0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó, 5 ml térfogatú szuszpenzió dózisokat állítunk elő az alábbiak szerint:
8. formált alak: szuszpenziók
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
aktív hatóanyag 0,1 - 1000 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
szirup 1,25 mg
benzoesav-oldat 0,10 ml
ízanyag q.v.
színanyag q.v.
tisztított víz 5 ml-re kiegészítve
Az aktív hatóanyagot 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, és így sima pasztát állítunk elő. Ezt követően a benzoesav-oldatot, ízanyagot és színanyagot kis mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben a fenti elegyhez adagoljuk. A kapott keverékhez a kívánt térfogathoz szükséges kiegészítő mennyiségű vizet adagolunk.
: ·. · · · : : ··; ··· · ··· ·· ··
- 24 9. formált alak: száj öblítő
Alkotóelemek Tömegrész
ionmentes víz 58,0
aktív hatóanyag 20,0
glicerin 7,50
szorbitol (70 %-os, vizes oldat) 7,5
etanol 4,9
Pluronic F-108 0,9635
Pluronic F-117 0,9635
nátrium-benzoát 0,5
nátrium-fluorid 0,05
FD&C kék No. 1 0,04
FD&C sárga No. 5 0,02
benzoesav 0,01
ízanyaq 0,003
Összesen: 100,0
TESZTVIZSGÁLATOK
1. TESZTVIZSGÁLAT
Az Aufdemorle és munkatársai, Boné, 14 , 581 - 586 (1993) közleményben leírt baboon-modellt alkalmazzuk. A teszt-
vizsgálatban két csoport 5-15 idős nőt tartalmazó csoportot alkalmaztunk. Mindkét csoport szájüregi csontja leírt és kezelt, ugyanúgy, amint ezt a fenti Aufdemorle és munkatársai szerinti közleményben leírták. Az egyik csoportot kontrollcsoportként alkalmaztuk, a másik csoportnak az (I) általános képletű vegyület 15 - 100 mg/napi mennyiségét adagoltuk orálisan 4-12 hónapon át. Ezt követően a csoportok szájüregi csontját újra vizsgáltuk.
2. TESZTVIZSGÁLAT
- 50 nő részvételével végzünk klinikai vizsgálatot.
A vizsgálatban résztvevő női betegek poszt-menopauzális állapotúak, azaz a vizsgálat megkezdése előtti 6-12 hónapban menstruációjuk megszűnt, és ezt követően vagy korábban térd- vagy csípőizületi protézis operációt szenvedtek. A vizsgálatban placebo kontroll csoportot alkalmazunk, azaz a női betegeket két csoportra osztottuk: az egyik csoport az (I) általános képletű vegyületet kapta aktív hatóanyagként, a másik csoport placebo kezelésben részesült. A tesztvizsgálati csoportban található női betegek 50 - 200 mg hatóanyagot kaptak naponta, orális adagolással. A betegek fogainak és szájüregi csontjainak vizsgálatát elvégeztük mindkét csoportban, és pontos feljegyzést készítettünk, majd a vizsgálat végén az eredményeket összehasonlítottuk. Az eredményeket az egyes csoportokon belül is minden egyes tag esetében összehasonlítottuk, és meghatároztuk ebben az esetben is
- 26 a fogak és a szájüregi csont állapotát, akkor is, mielőtt az egész kezelést elindítottuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazását azzal mutattuk ki, hogy a két tesztvizsgálat legalább egyikében pozitív hatást gyakoroltak.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Eljárás fogak és szájüregi (orális) csont állapotának fenntartására, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(0)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar csoport, ahol
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport ;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport és piperidinocsoport, adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z ve, hogy aktív hatóanyagként hidroklorid sót alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést profilaktikus kezelésként végezzük.
···
- 28 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy aktív hatóanyagként az (la) képletű vegyületet vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
A meghatalmazott •fj· Szentpéteri Ádám i ügyvivő Nemzetközi marassyút 113. Faxi 34-34^333 • ·
76891
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY d *·
C-(q-C6 alkil)
I)
C —Ar (a) (b)
Szál H-1061
HU9701352A 1994-08-22 1995-08-21 Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions useful for maintaining teeth and oral bone HUT76891A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29423794A 1994-08-22 1994-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76891A true HUT76891A (en) 1997-12-29

Family

ID=23132491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701352A HUT76891A (en) 1994-08-22 1995-08-21 Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions useful for maintaining teeth and oral bone

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0769946A4 (hu)
JP (1) JPH10504573A (hu)
KR (1) KR970705386A (hu)
AU (1) AU692598B2 (hu)
CA (1) CA2198108A1 (hu)
CZ (1) CZ52197A3 (hu)
FI (1) FI970713A (hu)
HU (1) HUT76891A (hu)
IL (1) IL115017A0 (hu)
MX (1) MX9701331A (hu)
NO (1) NO970784L (hu)
WO (1) WO1996005829A1 (hu)
YU (1) YU55495A (hu)
ZA (1) ZA956987B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss

Also Published As

Publication number Publication date
EP0769946A1 (en) 1997-05-02
NO970784D0 (no) 1997-02-20
ZA956987B (en) 1997-02-21
FI970713A0 (fi) 1997-02-20
IL115017A0 (en) 1995-12-08
CA2198108A1 (en) 1996-02-29
MX9701331A (es) 1997-05-31
EP0769946A4 (en) 1997-11-05
JPH10504573A (ja) 1998-05-06
AU692598B2 (en) 1998-06-11
FI970713A (fi) 1997-02-20
KR970705386A (ko) 1997-10-09
NO970784L (no) 1997-02-20
WO1996005829A1 (en) 1996-02-29
AU3408895A (en) 1996-03-14
CZ52197A3 (en) 1997-08-13
YU55495A (sh) 1998-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5616313A (en) Method for treating gingival and periodontal tissues
HU218971B (hu) Kétkomponensű fogászati készítmény a fogak túlérzékenységének kezelésére és eljárás fogérzékenység csökkentésére
JPH09503506A (ja) オーラル組成物
EP0333301A2 (en) Anticalculus oral composition
US8303938B2 (en) Anti-calculus dental composition
ZA200508952B (en) Oral care methods and products
EP0548246A1 (en) ANTIMICROBIAL TOOTHPASTE.
WO1988000463A1 (en) Compositions for the prolonged action of anti-plaque agents
HU223512B1 (hu) Kétkomponensű fogápoló készítmény és eljárás fog fluoridtartalmának növelésére
MXPA05000777A (es) Dentifrico que contiene componente dual de bis-biguanida de estabilidad mejorada.
US6447758B1 (en) Cationic antibacterial dentifrice exhibiting superior foaming properties
JP2981772B2 (ja) 歯根膜疾患を軽減するための歯科衛生組成物
JP2000154127A (ja) 口腔用組成物
JPS61251613A (ja) 抗歯石性口腔用組成物
RU2313331C2 (ru) Средство для ухода за зубами, десенсибилизирующее дентин, обеспечивающее усиленную реминерализацию и противокариозное действие
HUT76891A (en) Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions useful for maintaining teeth and oral bone
CN106413814A (zh) 口腔护理组合物和方法
US20040028623A1 (en) Formulations for the removal of dental plaque, tartar and dental stains
US20020034478A1 (en) Oral composition
RU2147222C1 (ru) Средство для ухода за полостью рта
JPH10182387A (ja) 舌苔除去剤
JPH0840858A (ja) 口腔用組成物
NO860890L (no) Oralt preparat mot tannstein.
CN1161648A (zh) 保养牙齿及口腔骨骼的方法
JP2006096711A (ja) 歯肉炎改善剤又は予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee