JPH10504573A - 歯および口骨を保持する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 歯および口骨を保持する方法であって、式(Ｉ)[式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、(ａ)、または(ｂ)(ここで、Ａrは置換されていることのあるフェニルである)であり；Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノよりなる群から選択される]を有する化合物または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、そのような保持を必要とするヒトに投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 歯および口骨を保持する方法 歯は、３つの層から構成されている。非常に硬くて密度の高い外層のエナメル 質が、歯肉線(gumline)上に広がる歯冠を覆っている。 象牙質(dentin)とも呼ばれる中層は、骨より硬いが、エナメル質より柔らかく 、大部分がカルシウムおよびリン酸塩のアパタイト結晶からなる。象牙質を産生 する細胞である、象牙質芽細胞の層は、歯髄腔に沿って並んでおり、突起を象牙 質の石灰化物質へと至らしめる。これらの突起は、細管内に包入されている。痛 み、圧力、および温度に対する感受性は、細管中での象牙質芽細胞の伸長によっ て、髄腔内の神経から神経へと伝達される。第二象牙質という、十分に組織化さ れていない形態の管状象牙質は、窩洞が始まっている部分、上にあるエナメル質 が摩耗している部分のパッチング物質として、また老化過程の一部として髄腔内 で、一生涯ずっと産生される。象牙質は、最も奥にあって、細胞、微小血管、お よび神経からなり、髄腔内に包入されている歯髄により栄養分が与えられる。 歯肉線より下には、象牙質ほど硬くなく、また骨と非常によく似た特性を有す るセメント合着(セメント質)により少なくとも一部が覆われた歯根が広がってい る。それは、象牙質に隣接した、セメント質を産生する細胞−セメント芽細胞− の層により作られている。歯をその槽中で支える歯根膜の線維は、セメント質に 包埋されている。セメント質の沈着は、とりわけストレスに応じて、動物の一生 涯ずっと続く。ヒトでは、例えば、歯冠が摩耗するにつれて、新たなセメント質 が歯根に沈着するので、歯が槽中で徐々により高く上がってきて、良好な咬み合 わせ(咬合)が保持される。 各々の歯は、３つの部分を有する；歯根、歯頸、および歯冠。歯根は、歯根膜 または歯周靭帯と呼ばれる線維性靭帯により、顎の歯を支える骨−歯槽突起−に 付着している歯の一部である。歯冠は、口内に突出している歯の部分である。歯 根と歯冠との間が歯頸であり、口腔に沿って並んでいる粘膜の特殊領域である、 肉付きのいい歯肉組織により囲まれている歯の部分である。 各々の発達する歯の周囲では、歯槽骨が、歯が歯根膜により付着するようにな る骨質(bony)槽を形成する。乳歯が永久歯に生え変わる間、各々の乳歯の上にあ る骨および大部分の歯根領域が再吸収されて、後に続く永久歯に対して、新たな 槽が産生される。 全身性骨粗鬆症と口骨損失との間の関係は、益々理解されている。歯槽骨が失 われた場合には、インデンティリズム(endentilism)の発生が増加する。このこ とは、閉経後の女性において最も明らかであるらしい。しかし、歯の損失は、口 骨損失の危険だけではない。人々はまた、残存性顎堤吸収に対しても、より高い 危険にあり、このことにより、義歯の装着が困難となることがある。また、慢性 の穿孔性歯髄過形成の場合によくあることだが、歯の構成物質が吸収によって失 われることがある。 本発明は、歯および口骨を保持する方法であって、式Ｉ： [式中、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノよりなる群から 選択される] で示される化合物並びに薬学上許容され得るそれらの塩および溶媒和物の有効量 を、そのような保持を必要とするヒトに投与することからなる方法を提供する。 本発明は、選択された２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン(ベンゾ チオフェン)群、つまり式Ｉで示される群が、歯および口骨を保持するのに有用 であるという発見に関する。 本発明により提供される治療的および予防的処置は、歯および口骨を保持する のに有効である、式Ｉで示される化合物または薬学上許容され得るそれらの塩も しくは溶媒和物のある用量を、そのような保持を必要とするヒトに投与すること により行う。 「保持する」という用語には、その一般に容認される意味が含まれ、これには、 現状を維持すること；破損もしくは衰退、またはそれらの速度を抑制すること； および保つことが含まれる。本発明の方法には、適切な医学治療的投与および／ または予防的投与の両方が含まれる。 歯を保持することは、口骨を保持すること、または歯の構成物質を保持するこ とにより成し遂げることができる。口骨には、歯槽骨、上顎骨および下顎骨が含 まれる。 ラロキシフェンは、本発明の好ましい化合物であり、また式Ｉで示され、Ｒ¹ およびＲ³が水素であり、およびＲ²が１−ピペリジニルである化合物の塩酸塩で ある。 通例、式Ｉで示される化合物の少なくとも１つを、一般的な賦形剤、希釈剤も しくは担体と配合し、また圧縮して錠剤とするか、または経口投与に便利なエリ キシル剤もしくは溶液剤として製剤化するか、または筋肉内もしくは静脈内経路 で投与する。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性投与形態等とし て製剤化してもよい。 本発明の方法に使用する化合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４, ４１８,０６８号および同第４,３８０,６３５号に詳述されているような、確立 された手順に従って製造することができる[これらの米国特許に記載されている 内容は全て、本発明の一部をなす]。通例、その製法は、６−ヒドロキシル基お よび２−(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンで開始され る。その出発化合物を保護し、アシル化し、脱保護して、式Ｉで示される化合物 を形成する。そのような化合物の製造例は、先に論じた米国特許に与えられてい る。「置換されていることのあるフェニル」という用語には、フェニル、およびＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェニ ルが含まれる。 本発明の方法で使用する化合物は、広範囲にわたる種々の有機および無機酸並 びに塩基と共に、薬学上許容され得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化 学において使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのよ うな塩もまた本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型 的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リ ン酸等が含まれる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、 ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および 芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩をまた使用することも できる。従って、そのような薬学上許容され得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸 塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロ ロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸 塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸 塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１ ,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物 、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩 、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸 塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸 塩、 フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン 酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスル ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンス ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ま しい塩は塩酸塩である。 薬学上許容され得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉで示される化合物を当モル量 または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物は、通例、ジエチ ルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶剤中で一緒にする。塩は、通常 、約１時間ないし１０日以内に溶液から沈殿析出し、濾過により分離することが できるか、または従来の方法により溶媒をストリッピングして取り除くことがで きる。 塩の形成に一般に使用される塩基には、水酸化アンモニウム並びにアルカリお よびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらにはまた第一級、第二級および第 三級脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩の製造において特に有用 な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミ ン、エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが含まれる。 薬学上許容され得る塩は、通例、それらが誘導される化合物に比べて高い溶解 性を有し、また従って、液体またはエマルジョンとして製剤化しやすい。 当業界で知られている手順により、医薬品製剤を製造することができる。例え ば、本化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセ ル剤、懸濁液剤、粉末剤等に成形することができる。そのような製剤に適当な賦 形剤、希釈剤および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖、マン ニトール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシ メチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およ びポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロールといったような湿 潤剤；炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィ ンといったような溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合物といったような吸収促 進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活 性剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ス テアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコールと いったような滑沢剤。 本化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として、あるい は非経口投与(例えば、筋肉内、皮下または静脈内経路)に適当な溶液剤として製 剤化することもできる。加えて、本化合物は、徐放性投与形態等としての製剤化 に十分適している。その製剤は、場合によっては一定時間にわたり、好ましくは 腸管の特定部分またはその部分においてのみ活性成分を放出するよう、構成する ことができる。例えば、高分子物質またはワックスから、コーティング、エンベ ロープおよび保護マトリックスを施すのがよい。 本発明によれば、歯および／または口骨を保持するのに必要とされる、式Ｉで 示される化合物の個々の投薬量は、病態の重篤度、投与経路、および関連要因に 依存し、これらは担当医師により決定されるであろう。通例、容認される一日の 有効経口用量は、約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的には約５０〜約２ ００mg／日であろう。そのような投薬量を毎日１回〜約３回、必要ならばそれ以 上の回数で、そのような保持を必要とする対象者に投与して、歯および／または 口骨を有効に保持するであろう。本発明のある好ましい形態では、該経口組成物 は、うがい薬またはリンス液といったような、実質的に液体であり得る。そのよ うな製剤では、ビヒクルは、一般的に、望ましくは、以下に記載するような湿潤 剤が含まれる、水−アルコール混合物である。通例、水：アルコールの重量比は 、約１：１ないし約２０：１、好ましくは約５：１ないし１８：１、またさらに 好ましくは約１０：１ないし約１５：１の範囲内である。この種類の製剤におけ る水−アルコール混合物の合計量は、一般的に、製剤の約５０重量％〜約９９重 量％の範囲内であり、約５〜約４０％の湿潤剤と合わせることが多く、この幾つ かまたは全てが、キシリトールであり得る。 本発明のそのような液体および他の製剤のpＨは、通例、約４.５〜約１０、一 般的に、約５.５〜９の範囲内である。そのpＨは、約６〜約８.０の範囲内であ るのが好ましい。そのpＨは、酸(例えば、クエン酸もしくは安息香酸)または塩 基(例えば、水酸化ナトリウム)で調節すること、または(クエン酸ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸ナトリウム、リン酸水素 二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等を用いて)緩衝化することができる。 本発明のある他の望ましい形態では、歯磨き組成物は、歯磨き粉、歯科用錠剤 、歯磨きペースト(クリーム)、または歯科用ゲルといったような、実質的に固体 またはペースト状(pasty)であり得る。そのような固体またはペースト状の歯磨 き組成物のビヒクルは、一般的に、歯を磨くことに関連のある使用のための、経 口的または歯科的に許容され得る研磨物質を含む。そのような研磨物質の例は、 水に不溶性のメタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム 、リン酸カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム 、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸 アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイト、およびそれらの混 合物である。他の適当な研磨物質には、メラミン樹脂、フェノール樹脂、および 尿素−ホルムアルデヒド樹脂といったような、１９６２年１２月１５日の米国特 許番号第４,０７０,５１０号に記載されている粒状熱硬化性樹脂、並びに橋かけ ポリエポキシドおよびポリエステルが含まれる。好ましい研磨物質には、約５ミ クロンまでの粒径、約１.１ミクロンまでの平均粒径、および約５０,０００cm² ／gmまでの表面積を有する結晶性シリカ、シリカゲルまたはコロイドシリカ、お よび複合非晶質アルカリ金属アルミノケイ酸塩が含まれる。 見た目に透明なゲルが望ましい場合には、商標ＳＹＬＯＩＤまたはＳＡＮＴＯ ＣＥＬの下に販売されているようなコロイドシリカ、およびアルカリ金属アルミ ノケイ酸塩の複合体の研磨剤が、歯磨き剤で一般に使用されるゲル化剤−液体( 水および／または湿潤剤が含まれる)系の屈折率に近い屈折率を有することから 、特に有用である。 いわゆる「水に不溶性の」研磨物質の多くは、陰イオン性であって、少量の可溶 性物質もまた含まれる。従って、Thorpe's Disctionary of Applied Chem istry、第９巻、第４版、５１０−５１１頁で説明されているような、いずれか の適当な方法で、不溶性のメタリン酸ナトリウムを形成し得る。マドレル塩およ びクロール塩として知られている不溶性のメタリン酸ナトリウムの形態が、適当 な物質のさらなる例である。これらのメタリン酸塩は、水中で僅かな溶解性しか 示さず、従って、一般に不溶性のメタリン酸塩(ＩＭＰ)と呼ばれている。その中 には、微量の可溶性リン酸塩物質が不純物として、通常、４重量％までの数パー セント存在している。不溶性メタリン酸塩の場合に可溶性トリメタリン酸ナトリ ウムが含まれると考えられる、可溶性リン酸塩物質の量は、所望ならば、水で洗 浄することにより減少させ、または除去することができる。不溶性のアルカリ金 属メタリン酸塩は、典型的には、物質の約１％以下が約３７ミクロンより大きい ような粒径の粉末形態で使用される。 研磨物質は、固体またはペースト状の組成物では約１０％〜約９９％の重量濃 度で通例存在する。好ましくは、歯磨きペーストまたはゲルでは約１０％〜約７ ５％、歯磨き粉または錠剤では約７０％〜約９９％の範囲の量で存在する。 歯磨きペースト、歯科用クリームまたはゲルでは、液体ビヒクルは、一般的に 、濃度が約２％〜約５０％の水であって、水１重量部当たり約０.２〜約５部の 湿潤剤と混合する。活性キシリトールは、湿潤剤の一部または全てとして作用し 得る。グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリプロピレングリ コールおよび／またはポリエチレングリコール(例えば、４００−６００)が、適 当な湿潤剤／担体の例として挙げられる。水、グリセリンおよびソルビトールの 液体混合物もまた有利である。屈折率が重要な考慮すべき事項である透明なゲル では、約３−３０重量％の水、０〜約８０重量％のグリセリン、および約２０− ８０重量％のソルビトールを使用するのが好ましい。 歯磨きペースト(クリーム)およびゲルは、一般的に、天然もしくは合成の結合 剤、増粘剤またはゲル化剤を約０.１〜約１０、好ましくは約０.５〜約５重量％ の割合で含む。適当な増粘剤は、例えば、Ｌaporte Ｉndustries Ｌimitedより 市販されているＬaponite(例えば、ＣＰ、ＳＰ ２００２、Ｄ)として入手可能な 、合成ヘクトライト(hectorite)、合成コロイドマグネシウムアルカリ金属ケイ 酸 塩複合クレーである。Ｌaponite Ｄ分析は、約５８.００重量％のＳiＯ₂、約２ ５.４０重量％のＭgＯ、約３.０５重量％のＮa₂Ｏ、約０.９８重量％のＬi₂Ｏ、 並びに幾らかの水および微量の金属を示す。その真の比重は２.５３であり、ま た１.０の見掛け嵩密度(湿度８％でのｇ／ml)を有する。 他の適当な増粘剤には、アイリッシュモス(Ｉrish moss)、トラガカントゴム 、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒ ドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例 えば、Ｎatrosolとして入手可能な)ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、および細かく粉砕されたＳyloid(例えば、２４４) のようなコロイドシリカが含まれる。 従来のように、経口製剤は、適当にラベルされたパッケージで販売されるか、 さもなくば配布されるべきであることが理解されるであろう。従って、歯磨きペ ースト、クリームまたはゲルは、典型的には、アルミニウム、合わせ(lined)鉛 またはプラスチックのコラプシブルチューブ、または内容物を一定量押し出す(m etering out)ための他のスクィーズ、ポンプ、もしくは加圧ディスペンサーに通 常入っており、実質的には、それを歯磨きペースト、ゲルまたは歯科用クリーム として記載しているラベルを有するであろう。 １またはそれ以上の有機界面活性剤を本発明の組成物に使用して、湿潤性、発 泡性および予防作用の増加を達成し、口腔内全体での十分かつ完全な組成物の分 散を得るのを助け、また本発明の組成物をより美容的に許容され得るようにする 。有機界面活性物質は、性質上、陰イオン性、非イオン性または両性であるのが 好ましく、また該組成物に洗浄性および発泡性を与える洗浄性物質を界面活性剤 として使用するのが好ましい。陰イオン界面活性剤の適当な例は、水素化ヤシ油 脂肪酸の一硫酸化モノグリセリドのナトリウム塩のような高級脂肪酸モノグリセ リドモノスルフェートの水溶性塩、ラウリル硫酸ナトリウムのような高級アルキ ルスルフェート、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなアルキルアリ ールスルホネート、高級アルキルスルホアセテート、１,２−ジヒドロキシプロ パンスルホネートの高級脂肪酸エステル、および脂肪酸中に１２〜１６の炭素、 ア ルキルまたはアシル基等を有するような低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の、 実質的には飽和された高級脂肪族アシルアミドである。前述のアミドの例は、Ｎ −ラウロイルサルコシン、並びにＮ−ラウロイル、Ｎ−ミリストイル、またはＮ −パルミトイルサルコシンのナトリウム、カリウム、およびエタノールアミン塩 であり、これらは、実質的には、セッケンまたは同様の高級脂肪酸物質を含むべ きではない。本発明の経口組成物での、これらのサルコシン化合物の使用が、酸 溶液中での歯のエナメル質の溶解性の減少を幾らか発揮することに加え、炭水化 物分解による口腔での酸形成の抑制において、長期にわたる、また著しい効果を 示すことから、特に有利である。 水溶性の非イオン性界面活性剤の例は、エチレンオキシドと、長い疎水性鎖( 例えば、約１２〜２０の炭素原子からなる脂肪族鎖)を有し、エチレンオキシド と反応性である種々の反応性水素含有化合物との縮合物であり、脂肪酸、脂肪族 アルコール、脂肪族アミド、多価アルコール(例えば、モノステアリン酸ソルビ タン)およびポリプロピレンオキシド(例えば、プルロニック物質)と、ポリ(エチ レンオキシド)との縮合物のような、これらの縮合物(「エトキサマー(ethoxamers )」)は、親水性ポリオキシエチレン部分を含む。 漂白剤、保存剤、シリコーン、クロロフィル化合物、他の抗結石剤、および／ または尿素、リン酸二アンモニウム、およびそれらの混合物といったようなアン モニア化(ammonizted)物質といったような種々の他の物質を、本発明の経口製剤 に加えてもよい。これらのアジュバントは、存在する場合、実質的には、所望の 性質および特性に悪影響を及ぼさない量で、該製剤に加える。本発明の活性成分 と錯体をつくるであろう、通例、可溶性の、有意量の亜鉛および他の金属塩およ び物質は避けるべきである。 いずれの適当な香味物質または甘味物質もまた使用することができる。適当な 香味成分の例は、香味油、例えば、油、例えば、スペアミント、ペパーミント、 ウインターグリーン、サッサフラス、丁字、サルビア、ユーカリ、マヨラマ、ケ イ皮、レモン、およびオレンジの油、並びにサリチル酸メチルである。適当な甘 味料には、スクロース、ラクトース、マルトース、デキストロース、レブロース 、 ソルビトール、d-トリプトファン、ジヒドロカルコン、シクラミン酸ナトリウム 、ペリラリン(perillarine)、ＡＰＭ(アスパルチルフェニルアラニン、メチルエ ステル)、サッカリン等が含まれる。活性キシリトールは、香味料の一部または 全てを構成し得る。適当には、香料および甘味料を、該製剤の約０.１％〜５％ またはそれ以上、一緒に含み得る。 ピペリジノ環のような塩基性基を有する医薬品を投与する際はいつもそうであ るように、通常、式Ｉで示される化合物を酸付加塩の形態で投与するのが好まし い。そのような目的には、以下の経口投薬形態を利用することができる。 製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示される化合物を意味する。製剤例 １ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、ゼラチン硬カプセルに 充填する。 製造されたラロキシフェンのカプセル製剤の具体例には、以下に示すものが含 まれる。製剤例 ２ ：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例 ３：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例 ４：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例 ５：ラロキシフェンカプセル剤 上記の特定の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更してよい。 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例 ６ ：錠剤 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。 あるいはまた、活性成分を各々０.１−１０００mg含む錠剤を、以下のように して製造する。製剤例 ７ ：錠剤 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて 、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合 した後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した 顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。次いで 、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデン プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合 した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。 ５ml用量につき、活性成分を各々０.１−１０００mg含む懸濁液剤を、以下の ようにして製造する。製剤例 ８ ：懸濁液剤 活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、 香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分 に水を加え、所望の容量とする。製剤例 ９ ：うがい薬 アッセイ アッセイ １ Ａufdemorleら、Ｂone、１４、５８１−５８６(１９９３)により記載されてい るようなヒヒのモデルを使用する。その試験は、５〜１５歳の雌の２つのグルー プからなる。両方のグループは、Ａufdemorleらにおいて議論されているように して口骨を評価する。一方のグループは対照グループであり、また他方には、経 口により、式Ｉで示される化合物を１日当たり１５−１００mgの量で４−１２カ 月間与え、この期間の後、それらの口骨を再び評価する。アッセイ ２ ５〜５０人の女性を臨床試験のために選ぶ。女性は、閉経後である、すなわち 、試験開始の６〜１２カ月前に月経が止んでおり、また健常である。その試験に は、プラセボ対照グループが存在する、すなわち、女性を２つのグループに分け 、一方のグループには、式１で示される化合物を活性物質として投与して、他方 には、プラセボを投与する。試験グループの女性には、経口経路により、１日当 たり５０−２００mgの薬物を投与する。この治療を１−５年続ける。両方のグル ープにおける患者の歯および口骨の状態として正確に記録し続け、試験が終了し た時点で、これらの結果を比較する。結果を各々のグループのメンバー間でも共 に比較して、各々の患者に関する結果もまた、研究を開始する前の各々の患者の 歯および口骨の状態と比較する。 式Ｉで示される化合物の有用性は、それらが上記アッセイの少なくとも１つに おいて有するプラスの効果により示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．歯および口骨を保持する方法であって、式： [式中、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノよりなる群から 選択される] を有する化合物または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量 を、そのような保持を必要とするヒトに投与することからなる方法。 ２．該化合物がそれらの塩酸塩である、請求項１に記載の方法。 ３．該投与が予防的である、請求項１に記載の方法。 ４．該化合物が またはその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。