CZ52197A3 - Pharmaceutical preparation for treating teeth and mouth bone - Google Patents

Pharmaceutical preparation for treating teeth and mouth bone Download PDF

Info

Publication number
CZ52197A3
CZ52197A3 CZ97521A CZ52197A CZ52197A3 CZ 52197 A3 CZ52197 A3 CZ 52197A3 CZ 97521 A CZ97521 A CZ 97521A CZ 52197 A CZ52197 A CZ 52197A CZ 52197 A3 CZ52197 A3 CZ 52197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
bone
oral
teeth
sodium
Prior art date
Application number
CZ97521A
Other languages
English (en)
Inventor
William Lockridge Sales
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ52197A3 publication Critical patent/CZ52197A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu ošetřování
Dosavadní stav techniky
Zuby jsou konstruovány ze tří vrstev. Vnější vrstva skloviny, která je velmi tvrdá a hustá, kryje korunku, která sahá k dásni.
Střední vrstva, dentin, a jako dentin označovaná je tvrdší než kost avšak měkčí než sklovina a sestává hlavně z apatitových krystalů vápníku a fosfátu. Vrstva dentin produkujících buněk, odontoblastů, vystýlá dřeňovou dutinu zubu a vysílá výběžky do kale ifikováného materiálu dentinu. Tyto výběžky jsou uzavřeny v kanálcích. Citlivost k bolesti, k tlaku a k teplu je zprostředkovávána ordontoblastovými extenzemi do kanálků a vytváří nerv v dřeňové dutině. Sekundární dentin, méně dobře organizovaná forma dutinového dentinu, je produkován v průběhu života jakožto materiál, kde začíná dutina, kde překrývající sklovina je opotřebena a uvnitř dřeňové dutiny jakožto část procesu stárnutí. Dentin je vyživován dření, která je nejvnitřnější a sestává z buněk, z tenkých krevních cév a z nervu, uzavřeného ve dřeňové dutině.
Pod linií dásní je kořen zubu, pokrytý alespoň částečně cementací (cementům) méně tvrdou, než je dentin a s charakteristikami velmi podobnými charakteristikám kosti. Je tvořena vrstvou buněk, produkujících cementům - cementoblastů, přiléhajících k dentinu. Vlákna per iodentá1ηí membrány, která nesou zub v zubním lůžku, jsou zapuštěna do cementu. Ukládání cementu probíhá celý život, zvláště jako odezva na stres. Například jakmile se korunka v případě lidí opotřebuje, ukládá se nové cementům na kořeny, takže zub postupně vrůstá do zubního lůžka a udržuje se dobrý skus (kousání).
i
i c. f
i O
> ! c O t
C/* r~· X
1 CO < O t *— j
} ^4 — _
Každý zub má tři části: kořen, krcek a korunku. Kořen je část zubυ, která je držena v kosti nesoucí zub - alveolární procesy v čelisti vláknitým vazem označovaným jako periodontální membrána nebo vaz. Korunka je část zubu, která zasahuje do úst. Mezi kořenem a korunkou je krček, část zubu, která je obklopena měkkou svalovou tkání dásně, specializovanou oblastí sliznicové membrán y, k t e r á v y s t ý 1 á ú s tη í dutinu.
Okolo každého vyvíjejícího se zubu alveolární kost. vytváří zubní lůžko, ve kterém je zub uchycen priodontální membránou.
V průběhu náhrady mléčných zubů trvalými zuby se překrývající kost a větší část oblasti kořene každého mléčného zubu resorbuje
Ά y t v á ří se čerstvé z u b η í lůžko pro nový t r va 1ý zub.
Ve vz r ůs t a j í c í míře se chápe v z t a h me z i systemicko LI o s t e o —
p o r ó z o u a ztrátou ústní kosti . Při z t á c e η í a 1 v 8 o 1 á r η í kos t i
v z r ňs t á výskyt sndenti1 ismu. Ztráta zubu n e η í vsak j e d in ý m nebe 7 —
péčím z t r a t y ústní kosti . Osoba je také vystavena vzrůs t a jící mu
n e b e z p e čí resorpce z b y t k o v é kosti, může mít potíže při nese η í
zubní protézy. Zubní materiál se také může ztrácet vlivem resorpce například s chronickou perforací hyperplasia dřené.
Proto by mělo velký a vzrůstající význam činidlo, které by p r odlu žo v a 1 o u2 i t e č n ou životnost ú s t ní kosti.
Nyní se s překvapením zjistilo, žs podávání sloučenin obecného vzorce I raloxifenového typu usnadňuje řešení tohoto problému .
Po ds ta ta........vynálezu
Farmaceutický prostředek pro udržování zubů a ústní kosti spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič a jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-a r o y1b e n z ot h i o f enu obe cného v z o rce I
(I) kde znamená
Rl a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu
I I o o
I I nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrro 1 idi novou, hexamethyleniminoskupinu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu.
Výrazem popřípadě substituovaná fenylová skupina se vždy míní fenylová skupina a fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru, trichlormethylolovou a trifluormethylovou skupinu.
Vynález je založen na objevu, že vybraná skupina derivátů 2feny1-3-aroy1benzothi ofenu (benzothiofenu) obecného vzorce I je obzvláště účinná pro udržování zubů a ústní kosti.
Terapeutické a profylaktické ošetření se provádí podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu, která je účinná pro udržování zubů a ústní kosti.
Výrazem udržování se zde vždy míní udržování stávajícího stavu, inhibice selhání nebo úbytku nebo rychlosti úbytku. Způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické tak případně profylaktické ošetřování.
Udržování zubů je možné udržováním zubní kosti nebo udržováním zubního materiálu. Zubní kost zahrnuje alveolární kost, horní čelist a dolní čelist
Raloxifen je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž to je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-pi peridinylovou skupinu.
Obecně se formuluje alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na formu tablet nebo se zpracovává na elixíry nebo na roztoky pro běžné orální podávání nebo pro intramuskulární nebo intravenózní podání. Sloučenina obecného vzorce I se také může podávat transdermálně a může se formulovat tak, aby měla pozdržené uvolňování.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se acyluje, chránící skupina se odstraní. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát , hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensu1fonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansu1fonát, methansu1fonát, naftalen1-sulfonát, nafta 1en-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou solí je sůl hydrochloridová.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adiČních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylam i η, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu například tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutanní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro udržování zubů a zubní kosti se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg a především přibližně 50 až přibližně 200 mg. Taková dávka se podává najednou nebo až ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby účinného ošetřování pacienta.
V určitých případech je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě v podstatě kapalné, například ve formě úpstní vody. Pro takové formy se zpravidla jako nosiče používá směsi vody a alkoholu obsahující popřípadě dále charakterizované zvlhčovadlo. Obecně je hmotnostní poměr voda : alkohol přibližně 1:1 až přibližně 20:1, s výhodou přibližně 5:1 až přibližně 18:1 a především přibližně 10:1 až přibližně 15:1. Takový typ prostředků obsahuje zpravidla celkové hmotnostní množství směsi vody a alkoholu přibližně 50 až přibližně 90 % často spolu s přibližně 5 až přibližně 40 % zvlhčovadla, kterým může být výhradně nebo částečně xy1itol.
Hodnota pH takových kapalných a dalších prostředků podle vynálezu je obecně přibližně 3,5 až přibližně 10 a zpravidla přibližně 5,5 až přibližně 9. S výhodou je hodnota pH přibližně 6 až přibližně 8. Hodnota pH se může upravovat kyselinou (například kyselinou citrónovou nebo benzoovou) nebo zásadou (například hydroxidem sodným nebo se může pufrovat (například citrátem, benzoátem, karbonátem nebo hydrogenkarbonátem sodným, hydrogenfosfátem dvojsodným a dihydrogenfosfátem sodným). Určité žádoucí formy prostředku podle vynálezu mohou být zubní prostředky v podstatě pevného nebo pastovitého charakteru, jako jsou zubní prášky, zubní tablety, zubní pasty (krémy) nebo zubní gely. Pojidlo takových pevných nebo pastovitých zubních prostředků obsahuje zpravidla orálně nebo dentálně vhodný lešticí materiál pro použití kartáčkem na zuby. Jakožto příklady takových leštících materiálů se uvádě.jí ve vodě nerozpustný natr iumme taf os f át, kaliummetafosfát, tri kalciumfosfát, dihydratovaný ka1ciumfosfát, bezvodý dikalciumfosfát, kaleiumpyrofosfát, magnesi umořtofosfát, trimagnesiumfos fát, kalciumkarbonát, aluminiumsilikát, zirkoniumsilikát, oxid křemičitý, bentonit a jejich směsi. Jiné vhodné lešticí materiály včetně částicových teplem tvrditelných pryskyřic jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 070510 (15. prosince 1992); příkladně se uvádějí melaminoformaldehydové, fenolformaldehydové a močovinoformaldehydové pryskyřice, sesítěné polyepoxidy a polyestery. Výhodným leštícím materiálem je krystalický oxid křemičitý o velikosti částic až přibližně 5 mikrometrů, o střední velikosti částic přibližně až 1,1 mikrometrů a o povrchu přibližně 50000 cm2/g, silikagel nebo koloidní oxid křemičitý a amorfní komplex alumi nos i 1ikátu alkalického kovu.
Pokud jsou žádoucí čiré gely, je zvláště užitečný koloidní oxid křemičitý jakožto lešicí materiál, známý například jako obchodní produkt Syloid nebo Santocel a komplexy aluminosi 1ikátu alkalického kovu, jelikož mají index lomu velmi podobný jako indexu lomu jako systém gelující činidlo - kapalina (včetně vody a/ nebo zvlhčovadla) běžně používaných v zubních prostředcích.
Mnohé tak zvané ve vodě nerozpustné lešticí matetiály mají aniontový charakter a zahrnují také malá množství rozpustného materiálu. Tak se nerozpustný natriummetafosfát může připravovat vhodným způsobem, popsaným například v publikaci Thorpe's Disctionary of Applied Chemistry, svazek 9, 4. vydání, str. 510 až 511. Jakožto další příklady výhodných materiálů se uvádějí formy nerozpustného natriummetafosfátu, známé jako sůl Mandrellova a Kurrolova. Tyto metafosfátové soli mají toliko nepatrnou rozpustnost ve vodě a proto se běžně označují jako nerozpustné metafosfáty (IMP). Obsahují nepatrné množství rozpustného fosfátového materiálu jakožto nečistoty, zpravidla hmotnostně až 4 %. Množství rozpustného fosfátového materiálu, které pravděpodobně obsahuje rozpustný natřiumtrimetafosfát v případě nerozpustného metafosfátu, se může popřípadě snížit nebo eliminovat promytím vodou. Nerozpustného metafosfátu alkalického kovu se zpravidla používá jakožto prášku, přičemž ne více než hmotnostně 1 % tvoří částice větší než přibližně 37 mikrometrů.
Leštící materiál je zpravidla obsažen v pevných nebo v pastovitých prostředcích ve hmotnostním množství přibližně 10 až přibližně 99 %. S výhodou je obsažen ve hmotnostním množství přibližně 10 až přibližně 75 % v zubní pastě nebo v zubním gelu a ve hmotnostním množství přibližně 70 až přibližně 99 % v zubním prášku nebo v tabletě.
V zubní pastě, v dentálním krému nebo v gelu je kapalným nosičem zpravidla voda ve hmotnostním množství přibližně 2 až přibližně 50 % ve směsi s přibližně 0,2 až přibližně 5 díly zvlhčovalda na jeden hmotnostní díl vody. Aktivní xylitol může být částí zvlhčovadla nebo jediným zvlhčovadlem. Jakožto vhodné systémy zvlhčovadlo/nosič se příkladně uvádějí glycerin, propylenglykol, sorbitol, polypropylenglykol a/nebo polyethylenglykol (například 400 - 600). Výhodné jsou rovněž kapalné směsi vody, glycerinu a sorbitolu. V čirých gelech je index lomu důležitým faktorem a s výhodou se používá hmotnostně přibližně 3 až přibližně 30 % vody, přibližně 0 až přibližně 80 % glycerinu a přibližně 20 až přibližně 80 % sorbitolu.
Zubní pasty (krémy) a gely zpravidla obsahují přírodní nebo syntetické pojidlo, zahušťovadlo nebo gelovací činidlo ve hmotnostním množství přibližně 0,1 až přibližně 10 %, s výhodou přibližně 0,5 až přibližně 5 %. Vhodným zahušťovad 1em jsou syntetický hectorit, syntetický koloidní komplexní hlinky silikátu alkalického kovu obchodně dostupné například jakožto Laponite (například CP, SP 2002, D, společnosti Laporate Industries Limited). Laponite D obsahuje hmotnostně 58,00 % oxidu křemičitého, 25,40 % oxidu hořečnatého, 3,05 % oxidu sodného a 0,98 % oxidu lithného a něco vody a stopy těžkých kovů. Specifická hmotnost je 2,53 a zdánlivá hustota (g/ml při 8% vlhkosti) je 1,0.
Dalšími vhodnými zahušťovadly jsou irský mech, klovatina tragakanth, škrob, polyv iny1pyrro1idon, hydroxyethylpropylcelulóza, hydroxybutylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, (například obchodně dostupná jako Natrosol), natriumkarboxymethylcelulóza, a koloidní oxid křemičitý (například obchodně dostupný jako Syloid například 244).
Ústní prostředky se prodávají nebo jinak distribuují ve vhodně označených obalech. Zubní pasty, krémy a gely jsou zpravidla v mačkacích tubách, zpravidla hliníkových, vyložených olověných nebo plastových nebo v jiných mačkacích, čerpadlových nebo stlačitelných dávkovačích pro dávkování obsahu s označením jako zubní pasta, gel nebo zubní krém.
V prostředcích podle vynálezu se používá alespoň jednoho povrchově aktivního činidla ke zvýšení smáčivosti, pěnivosti a profylaktického působení, k dosažení dokonalé dispergace prostředku v ústní dutině a k dodání prostředku kosmeticky přijatelnějšího charakteru. Organická povrchově aktivní činidla jsou zprvidla aniontové, neiontové nebo amfolytické povahy a s výhodou se používá jako povrchově aktivních činidel detergentních materiálů, které dodávají prostředku detergentní a pěnivé působení. Jakožto vhodné příklady aniontových povrchově aktivních činidel se uvádějí ve vodě rozpustné soli monog1yceridmonosulfátů vyšších mastných kyselin, jako je například sodná sdůl monosulfátovaného monoglycedridu hydrogenovaných mastných kyselin kokosového oleje, vyšší alkylsulfáty například natriumlaury1su1fit, alkylarylsulfonáty například natriumdodecy1benzensu1fonát, vyšší alkylsulfoacetty, estery vyšších mastných kyselin mastných kyselin 1,2-dihydroxypropansulfonátu a v podstatě nasycené vyšší alifatické acylamidy nižších alifatických aminokarboxy 1 ových kyselinových sloučenin, například s 12 až 16 atomy uhlíku v kyselinovém, v a 1 kylovém nebo acylovém podílu. Jakožto příklady takových amidů se uvádějí N-lauroylsarkos in a sodné, draselné a ethanolaminové soli Ν-1 auroy1sarkos inu, N-myristoy1sarkos i nu a N-palmitoylsarkosinu, které jsou v podstatě prosty mýdel nebo podobných materiálů vyšších mastných kyselin. Použití těchto sarkosinátových sloučenin v ústních prostředcích podle vynálezu je obzvláště výhodné, protože tyto materiály vykazují prodloužené a výrazné působení při inhibici vytváření kyselin v ústní dutině v důsledku rozrušování uhlohydrátů a kromě toho působí poněkud ke snížení rozpouštění zubní skloviny v kyselých roztocích.
Jakožto příklady ve vodě rozpustných neiontových povrchově aktivních činidel se uvádějí kondenzační produkty ethylenoxidu s různými reaktivní atom vodíku obsahujícími sloučeninami s dlouhými hydrofobními řetězci (například alifatický řetězec s přibližně 12 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto kondenzační produkty (ethoxamery) obsahují hydrofilní polyoxyethylenové podíly, například kondenzační produkty póly(ethylenoxidu) s mastnými kyselinami, s mastnými alkoholy, s mastnými amidy, s vícemocnými alkoholy (jako je například sorbitanmonostearát) a s polypropylenoxdiy (jako je například pluronický materiál).
Různé další materiály se mohou včleňovat do ústních prostředků podle vynálezu, jako jsou například smáčedla, konzervační činidla, silikony, chlorofylové sloučeniny, přísady proti zubnímu kameni a/nebo amonizovaná činidla, jako jsou močovina, diamoniumfosfát a jejich směsi. Tato pomocná činidla se vnášejí popřípadě do prostředků podle vynálezu v množství, která nemají podstatnějšího nepříznivého působení na žádané vlastnosti a charakteristiky. Je třeba se vyhnout významnějším množství zinku a jiných kovových solí a materiálům, obecně rozpustným, které by mohly vytvářet komplexy s účinnými látkami podle vynálezu.
Může se také používat jakýchkoliv činidel dodávajících vůni a sladkou příchuť. Jakožto příklady vonících činidel se uvádějí oleje jako olej mátový, peprmintový, libavky položené, sušené kůry sassafrasu, hřebíčku, šalvěje, eukalyptu, majoránky, skořice, citronu pomeranče a methy1sa1 icylát. Jakožto vhodná sladidla se příkladně uvádějí sacharóza, laktóza, maltóza, dextróza, levuló12 za, sorbitol, d-tryptofan, dihydrochalkon, natriumcyklamát, perillarin, APM (asparty1fenylalan i η, methylester) a sacharin. Aktivního zylitolu se může používat jakožto podílu nebo jako výhradního sladidla. Vhodná sladidla a činidla dodávající vůni mohou tvořit hmotnostně přibližě 0,1 až přibližně 5 % prostředku, mohou být obsaženy však i ve větším množství.
Zpravidla je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé v případě farmaceutických prostředků majících zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující orální dávkovači formy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 škrob, NF 0 až 6 50 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxi f en 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývaVý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 10,0 škrob,NF 103,0 škrob, rozplývaVý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxif en 50,0 škrob,NF 150,0 škrob, rozplývaVý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. Mohou se však připravovat také tablety z následujících složek.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 celulóza, mikrokrystal ická 0 až 650 oxidkřemičitý, sublimovaný 0 až 650 kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Nebo se mohou připravovat tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza,mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získá15 ným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ’C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Složka Množství (mg/5ml )
účinná látka 0,1 až 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q . v .
barvivo q . v .
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy1celu1ózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 9 Složka deionizovaná voda účinná látka glycerin sorbitol ethaol ústní voda
Množství (%)
58,00
20,00
7,50
4,90
Pluronic F-108 0,9635
Pluronic F-127 0,9635 natriumbenzoát 0,50 natriumfluorid 0,05
FD&C modř číslo 1 0,04
FD&C žluť číslo 5 0,02 kyselina benzoová 0,01 vůně 0,003 celkem 100,0
Test 1
Jako modelu se použijí paviáni (Aufdemorle a kol., Bone, 14, str. 581 až 586, 1993). Studují se dvě skupiny samiček ve věku 5 až 15 let. Obě skupiny mají ústní kost hodnocenu jak popisuje Aufdemorle a kol. Jednou skupinou je skupina kontrolní a druhé skupině se podává sloučenina obecného vzorce I orálně ve množství 15 až 100 mg/den po dobu 4 až 12 měsíců a pak se jejich ústní kost opět hodnotí.
Test 2
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Zeny jsou post menopauzální, to znamená, že jim zkončila menstruace 6 až 12 měsíců před započetím zkoušky a jsou ve všeobecně dobrém zdravotním stavu. Při studii se sleduje placebo kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 1 až 5 let. Provádějí se přesné záznamy o stavu zubi*i a ústní kosti u obou skupin a na konci této studie se výsledky porovnávají mezi členkami obou skupin a také u jednotlivých žen ve srovnání s počáteč17 ním stavem.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením potvrzeným touto zkouškou.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro ošetřování zubů a ústní kosti obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (3)

1. Farmaceutický prostředek kosti vyznačující se
2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného pro ošetřování zubů a ústní t i m , že obsahuje derivát vzorce I (I) kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu
I I o o nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethyleniminoskupinu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
2. Farmaceutický prostředek pro ošetřování zubů a ústní kosti podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli.
tím
3. Farmaceutický prostředek pro ošetřování zubů a ústní kosti podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ97521A 1994-08-22 1995-08-21 Pharmaceutical preparation for treating teeth and mouth bone CZ52197A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29423794A 1994-08-22 1994-08-22
PCT/US1995/010582 WO1996005829A1 (en) 1994-08-22 1995-08-21 Methods of maintaining teeth and oral bone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ52197A3 true CZ52197A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=23132491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97521A CZ52197A3 (en) 1994-08-22 1995-08-21 Pharmaceutical preparation for treating teeth and mouth bone

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0769946A4 (cs)
JP (1) JPH10504573A (cs)
KR (1) KR970705386A (cs)
AU (1) AU692598B2 (cs)
CA (1) CA2198108A1 (cs)
CZ (1) CZ52197A3 (cs)
FI (1) FI970713A (cs)
HU (1) HUT76891A (cs)
IL (1) IL115017A0 (cs)
MX (1) MX9701331A (cs)
NO (1) NO970784D0 (cs)
WO (1) WO1996005829A1 (cs)
YU (1) YU55495A (cs)
ZA (1) ZA956987B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss

Also Published As

Publication number Publication date
MX9701331A (es) 1997-05-31
CA2198108A1 (en) 1996-02-29
ZA956987B (en) 1997-02-21
AU692598B2 (en) 1998-06-11
EP0769946A4 (en) 1997-11-05
WO1996005829A1 (en) 1996-02-29
HUT76891A (en) 1997-12-29
YU55495A (sh) 1998-07-10
NO970784L (no) 1997-02-20
AU3408895A (en) 1996-03-14
KR970705386A (ko) 1997-10-09
NO970784D0 (no) 1997-02-20
EP0769946A1 (en) 1997-05-02
FI970713A0 (fi) 1997-02-20
FI970713A (fi) 1997-02-20
JPH10504573A (ja) 1998-05-06
IL115017A0 (en) 1995-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2573685B2 (ja) 抗歯石口腔用組成物
US5616313A (en) Method for treating gingival and periodontal tissues
AU670394B2 (en) Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
RU2476200C2 (ru) Двухкомпонентный продукт для ухода за ротовой полостью
RU2349300C1 (ru) Оральные композиции, содержащие бифенольные антибактериальные соединения
HU218971B (hu) Kétkomponensű fogászati készítmény a fogak túlérzékenységének kezelésére és eljárás fogérzékenység csökkentésére
RU2440809C2 (ru) Управляемое поверхностное гелеобразование мукоадгезивных полимеров в слизистой оболочке полости рта
EP0548246A1 (en) ANTIMICROBIAL TOOTHPASTE.
CA2673202C (en) Anti-calculus dental composition and methods for using same
JPH0148243B2 (cs)
US4411885A (en) Vitamin E oil based dentifrice
US6447758B1 (en) Cationic antibacterial dentifrice exhibiting superior foaming properties
EP0405682A1 (en) Dental remineralization
JPS61251613A (ja) 抗歯石性口腔用組成物
JPH1112142A (ja) 口腔用組成物
CA1260837A (en) Antiplaque/antigingivitis composition
JPH03127719A (ja) 歯口用組成物
JP3065675B2 (ja) 顆粒剤及びこれを含有する口腔用組成物
RU2313331C2 (ru) Средство для ухода за зубами, десенсибилизирующее дентин, обеспечивающее усиленную реминерализацию и противокариозное действие
AU692598B2 (en) Methods of maintaining teeth and oral bone
GB2224204A (en) Antiplaque/antigingivitis composition
JPH09241139A (ja) 口腔用組成物
RU2147222C1 (ru) Средство для ухода за полостью рта
Coessens et al. Plaque-inhibiting effect of bioadhesive mucosal tablets containing chlorhexidine in a 4-day plaque regrowth model
CN1161648A (zh) 保养牙齿及口腔骨骼的方法