CN1161648A - 保养牙齿及口腔骨骼的方法 - Google Patents
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Abstract
一种保养牙齿和口腔骨骼的方法,包括向需要者施用有效剂量的具通式(I)的化合物,其中R1和R3分别是氢,-CH3,(a)或(b),其中Ar是可任意取代的苯基;R2选自由吡咯烷,六亚甲基亚胺,和哌啶子基组成的集团,或可药用盐或其溶剂化物。
Description
牙齿由三层构成,外层为釉质,十分坚硬和致密,覆盖延伸至齿龈线上面的牙冠。
中层,牙质,或称牙质dentin,比骨骼硬但比釉质软,主要是由钙和磷酸盐的磷灰石结晶组成。牙质生成细胞层,成牙质细胞,沿牙齿的髓腔排列并将突起传递入牙质的钙化材料内。这些突起被包围在细管内。对疼痛、压力和温度的敏感性通过细管内成牙质细胞的延伸部分传递入或出髓腔内的神经。次级牙质,细管牙质的一种较差组织形式,一生之中作为腔开始形成部位、釉质磨损部位的修补材料,及在髓腔内作为衰老过程的一部分而产生。牙质由髓质营养,髓质是最内层的,由细胞、小血管和一根神经组成,包围在髓腔内。
齿龈线下为牙根,至少部分由粘固(牙骨质)覆盖,没有牙质硬,与骨髓的特性十分相似。它是由一层邻近牙质的牙骨质产生细胞,即成牙骨质细胞所产生。将牙齿包围在其槽内的牙周膜的纤维,被包埋在牙骨质内。牙骨质的沉积在动物的一生中持续着,尤其在对压力反应时。在人类,例如,当牙冠磨损时,新的牙骨质在根部沉积以便牙齿在槽内逐渐地上升并保持良好的咬合()。
每个牙齿有三部份;根部,颈部,和牙冠。根部是牙齿的一部份,它通过称为牙周膜或牙周韧带的纤维韧带附着于牙齿支撑骨-颌骨的牙槽突起。牙冠是在嘴里突起的牙齿的部分。根部和牙冠之间是颈部,是牙齿被肉的齿龈组织包围的部分,齿龈是沿口腔的特殊粘膜区域。
在每个生长的牙齿周围,牙槽骨形成一骨性的槽,牙齿通过牙周膜附着于其上。在乳牙被恒牙代替的时期,每个乳牙的覆盖骨及根的大部分被再吸收,且接着产生恒牙的新的牙槽。
对系统性骨质疏松及口腔骨丢失间的关系正逐步搞清楚。当牙槽骨丢失时,endentilism的发生增加。这似乎在绝经后的妇女更为常见。然而,牙齿的丢失不是口腔骨丢失的唯一危险。此人尚存在残余嵴吸收的很高的危险性,这将导致带托牙困难。而且,经过吸收,牙齿材料可能丢失,例如在慢性穿孔性牙髓质增生的情况。
本发明提供了保养牙齿及口腔骨骼的方法,包括将有效量通式I的化合物应用于需要此种方法的人类,其中R1和R3分别是氢、或
,其中Ar是可任选取代的苯基。R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚胺,和哌啶子基,及可药用盐和其溶剂化物。
本发明涉及2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)的选择组,公式I的选择组可应用于保养牙齿及口腔骨骼的发现。
本发明提供的治疗的和预防的疗法通过向需要此种治疗的人类施用一定剂量公式I的化合物或可药用的盐类或其溶剂化物而实施。这些物质对保养牙齿及口腔骨骼是有效的。
“保养”(maintain)一词包括它普遍接受的意思即包括保持现存状态;抑制故障和衰退,或其速度;和保持。本方法包括相应的医学治疗和/或预防应用。
保养牙齿要通过保养口腔骨骼或牙齿材料来完成。口腔骨骼包括牙槽骨、上颌骨和下颌骨。
Raloxifene是本发明优选的化合物,它是公式I化合物的盐酸盐,其中R1和R3是氢,R2是1-哌啶基(piperidinyl)。
一般地,公式I的至少一种化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体用于配制,并压成片剂,或配制成为酏剂或溶液以方便口服施用,或经肌肉内或静脉途径使用。此化合物能够经皮使用,并能配制成为缓释的剂型及类似物。
本发明的方法中所用的化合物可依照已阐述的步骤制造,如详见U.S专利号4,133,814,4,418,068,和4,380,635中的内容,它们均引入作为参考。一般地,此方法起始于有一个6-羟基和一个2-(4-羟苯基)基团的苯并〔b〕噻吩。起始化合物是被保护的,酰化了的,并去保护以形成公式I化合物。此化合物的制剂举例见上述的U.S.专利。“任意取代的苯基:一词包括苯基和单次或两次以C1-C6烷基,C1-C4烷氧基,羟基,硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基取代的苯基。
本发明的方法所用的化合物与多种有机和无机酸和碱形成可药用酸和碱的加成盐并包括在药物化学中经常应用的生理学上可接受的盐。此盐也是本发明的一部分。形成此盐所用的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。来源于有机酸的盐,如脂族单和二羧酸、苯基替代的链烷酸、羟链烷酸和羟基链烷双酸hydroxyalkandioic acid,芳香酸、脂族和芳香族的磺酸也可应用。这种可药用盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐,抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙酸基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐,己炔-1,4-二酸盐,癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酰盐烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、teraphthalate、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、二硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、二亚硫酸盐、磺酸盐、苯-磺酸盐、对-溴苯基磺酸盐、氯苯基磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐、等。优选的盐是盐酸盐。
可药用酸加成盐通过将公式I的化合物与等克分子或过量的酸反应来典型制成。反应物一般在相互的溶剂如乙醚或苯中结合。正常情况在约一小时至10天内盐自溶液中沉淀并能过滤分离或溶剂用传统的方法除去。
形成盐常用的碱包括氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物,碳酸盐、以及脂族的和伯、仲和叔胺,脂族二胺。在加成盐的制备中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、1.2-乙二胺和环已胺。
可药用的盐与它们所从中衍生化合物相比,往往具有增加的溶解特性,因而它们常更适合配制为液体或乳剂。
药物制剂可通过本领域已知的步骤制备。例如,化合物可与常见的赋形剂、稀释剂、或载体配制,并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉末、等。适合此制剂的赋形剂、稀释剂、和载体的例子包括以下:填充剂和补充剂如淀粉、糖、甘露醇、硅的衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物,藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮;增湿剂如甘油;崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠;延迟溶解剂如石蜡;吸收加速剂如季胺化合物;表面活性剂如十六醇,单硬脂酸甘油;吸收载体如高岭土和膨润土;和润滑剂如滑石,硬脂酸钙和镁,和固体聚乙基甘醇。
此化合物还可制成酏剂或溶液以方便口服施用,或配制成适于胃肠外施用的溶液,如肌肉内、皮下或静脉途径使用。另外,此化合物适宜于制成缓释的剂型及类似物。制剂可被如此配制以在可能经过一段时间后,它们仅仅或优选在胃肠道的特殊部位释放活性成分。包被,被膜和保护基质可被,例如来自聚合物质或蜡制成。
依照本发明,保养牙齿和/或口腔骨骼的通式I化合物的具体剂量,将依照疾病严重性,用药途径、及相关因素主治医师而定。一般的,可接受的及有效的每日口服剂量为约0.1到约1000mg/天,更典型地自约50至约200mg/天。此剂量应用于需要此种治疗的个体每天一次至三次,或更加频繁以有效地保养牙齿和/或口腔骨骼。在本发明某种优选的形式,经口成份可以是液体性质,如洗口水或漱口液。在此种制剂,载体典型地是酒精水溶液可取下文所述的保湿剂。一般地,水比酒精的重量比率在约1∶1至约20∶1范围,优选约在5∶1至18∶1且最优选约10∶1至15∶1。此类制剂中酒精水溶液的总量典型地是制剂重量的约50%至约99%范围,通常与约5至40%的保湿剂结合,保湿剂部分或全部是木糖醇。
本发明液体和其它制剂的pH值普遍在约4.5至约10范围,典型地在自5.5至9。pH值优选在约6至约8.0范围。pH可用酸(如枸橼酸或苯甲酸)或碱(如氢氧化钠)或缓冲液(如用枸橼酸钠,苯甲酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)来控制。
本发明某种其它可取的形式中,洁牙剂组合物可基本上是固体或糊状性质,如牙粉,牙片,牙膏(霜),或牙胶。此固体或糊状洁牙制剂的载体典型地含有口腔或牙齿可接受的磨光材料,以便用于刷牙。此磨光材料的例子有水不溶性偏磷酸钠、偏磷酸钾,磷酸三钙,二水合磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸锆、硅酸、膨润土、和其混合物。其它合适的磨光材料包括1962年12月15日提交的U.S专利第4,070,510号中所描述的颗粒的热固树脂,如蜜胺、酚,和尿素甲醛、和交联的聚环氧化合物和聚酯。优选的磨光材料包括结晶硅,其颗粒尺寸最大约5微米,平均颗粒直径最大约1.1微米,且表面积最大约50,000cm2/gm,硅胶或胶态硅石,和不定形碱金属硅酸铝复合物。
当需要视觉清晰的凝胶时,胶态硅石的磨光材料,如那些以SYLOID或SANTOCEL为商标者及碱金属硅酸铝复合物是特别有用的,因为它们的折光指数与常用于洁牙剂中的胶凝制剂-液体系统(包括水和/或湿润剂)的折光指数相近。
许多称为“水不溶性”磨光材料是阴离子特性,且还包括小量的可溶性材料。因此,不可溶性偏磷酸钠可制成许多合适的形式,如应用化学Thorpe′s字典第4版第9卷第510~511页中阐述。不可溶偏磷酸钠的形式,已知如Madrell′s盐和Kurrol′s盐是合适材料的其它例子。这些偏磷酸盐显示极小的水溶性,因此通常被认为不可溶偏磷酸盐(IMP)。其中存在作为杂质的小量可溶性磷酸盐,最大重量百分比不超过4%。可溶性磷酸盐材料的数量必要时可通过水洗被减少或消除,对于不可溶偏磷酸盐来说,可溶性物质包括可溶性偏磷酸三钠。不可溶碱金属偏磷酸盐典型地以粉末形式使用,少于1%的材料颗粒尺寸大于约37微米。通常,磨光材料的固体或糊状成分重量浓度为约10%至99%。优选地,其在牙膏或牙胶中的含量为约10%至75%,在牙粉或牙片中的含量为约70%至99%。
在牙膏、牙霜或胶中,液体载体典型是浓度为约2%至50%的水,且每份水重量与约0.2至5份的保湿剂相混合。部分或全部保湿剂为活性木糖醇。甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇和/或聚乙二醇(例如400-600)是合适湿润剂/载体的例子。还有利的是水,甘油和山梨醇的液体混合物。在明胶中重点考虑折射指数,优选使用3-30重量百分数的水,0至约80重量百分数的甘油,和约20-80重量百分数的山梨醇。
牙膏(霜)和胶典型地含有天然或合成的粘合剂、增稠剂或胶凝剂,比率为约0.1至10,优选约0.5至5重量百分数。合适的增稠剂是合成的水辉石,合成的胶质碱金属硅酸镁复合物粘土,可得到的如合成锂皂石(例如:CP,SP 2002,D),由Laporte有限工业(Laporte IndustriesLimited)出售。合成锂皂石D分析显示,重量中约58.00%SiO2,25.40%MgO,3.05%Na2O,0.98%Li2O,和一些水及微量元素。其真实比重为2.53且其具有1.0的表观大块密度(g./ml.在8%湿度)。
其它合适的增稠剂包括爱尔兰藓,黄蓍胶,淀粉,聚乙烯吡咯烷酮,羟乙基丙基纤维素,羟丁基甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基纤维素(可得到的如Natrosol),羧甲基纤维素钠盐,和硅胶如精制研磨的Syloid(例如244)。
必须明白,传统地,口腔制剂是供出售的或分配于合适标记的包装。因此牙膏、牙霜或胶常被放入可折叠的管内,典型地是铝,有内衬的铅或塑料,或其它压榨器(squeeze),泵或加压的加注器以测出内容物如牙膏、胶或牙膏的容量,其上作有标记。
一种或更多有机的表面活性剂用于本发明的成份以达到增加水份、发泡及预防作用,辅助达到成份在整个口腔普遍和完全的弥散,并使得配好的成份更为美容所接受。有机表面活性材料优选特性为阴离子性的、非离子性的或两性的,且其优选作为表面活性剂的洗涤材料,其给予洗涤成份和发泡特性。阴离子表面活性剂的合适例子是高脂肪酸单酸甘油酯单硫酸盐的水可溶性盐,如氢化的椰子油脂肪酸的单硫酸单酸甘油酯的钠盐,较高的烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠,烷基芳基硫酸盐如十二烷基苯硫酸钠,较高的alkul sulfoacettes,1,2二羟基丙烷磺酸盐(salfonare)的高脂肪酸酯,和较低的脂肪胺羧酸化合物的基本饱和的高脂族酰胺,如在脂肪酸、烷基或酰基等中具有12至16碳者。最后提到酰胺的例子是N-十二酰肌氨酸,和N-十二酰、N-十四酰、或N-十六酰肌氨酸的钠、钾和乙醇铵盐,它基本游离于皂或类似的较高的脂肪酸材料。本发明的口腔成份中应用这些肌氨酸盐化合物是特别有利的,因为这些材料对抑制口腔中由于碳水化合物崩解引起的酸的形成有延长的及显著的效应,此外还使牙釉质在酸性溶液中的溶解性有一定下降。
水溶性非离子的表面活性剂的例子是乙烯氧化物与多种与其反应的含长疏水链(如约12至20个碳原子的脂族链)的含氢化合物反应的缩合产物,此缩合产物(“ethoxamers”)含有亲水的聚氧乙烯部分,如聚(乙烯氧化物)与脂肪酸,脂肪醇,脂肪族酰胺,多羟醇(例如山梨醇一硬脂酸盐)和聚环氧丙烷(例如环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronic)材料)的缩合产物。
多种其它材料可参入本发明的口腔制剂中,如增白剂防腐剂,硅酮,叶绿素化合物,其它防牙垢剂,和/或铵化(ammonizted)材料如尿素,磷酸二铵、及其混合物。这些佐药,当存在时,可将它们加入制剂中,数量要求基本对预期的性质和特点不产生不利地影响。大量的锌和其它金属盐和材料,一般来说可溶性的,其将与本发明的活性成份直接络合,是要避免的。
任何合适的香味及甜味材料都可使用。合适香味成份的例子有香味油,例如油,例如留兰香油,薄荷,冬青油,檫木属,丁香,洋苏草,桉树属,甘牛至草,桂皮,柠檬和桔子,和甲基水杨酸盐。合适的甜味剂包括蔗糖,乳糖,麦芽糖,葡萄糖,果糖,山梨醇,d-色氨酸,2氢苯基苯乙烯酮,环乙烷氨基磺酸钠,紫苏亭,APM(天门氡氨酰苯基丙氨酸,甲基酯),糖类及类似物。活性zylitol构成所有甜味剂的一部分。适合地,香味和甜味剂将一起构成制剂的约0.1%至5%或更多。
通常优选施用公式I化合物的酸加成盐形式,就象习惯施用带有碱性基团的药品。如哌啶子基环。为此目的可利用下述口腔剂量形式。
制剂
下述制剂中,“活性成份”指公式I的化合物。制剂1:明胶胶囊:硬明胶胶囊用以下制备:成份 数量(mg/胶囊)活性成份 0.1-1000淀粉NF 0-650淀粉流动粉末 0-650硅酮液350厘沱 0-15成份是混合的,通过U.S滤网45号网眼,并填充入硬明胶胶囊中。已制作Raloxifene的特殊胶囊制剂的例子包括如下内容:制剂2: Raloxifene胶囊:成份 数量(mg/胶囊)Raloxifene 1淀粉NF 112淀粉流动粉末 225.3硅酮液350厘沱 1.7制剂3: Raloxifene胶囊:成份 数量(mg/胶囊)Raloxifene 5淀粉 NF 108淀粉流动粉末 225.3硅酮液350厘沱 1.7制剂4: Raloxifene胶囊:成份 数量(mg/胶囊)Raloxifene 10淀粉 NF 103淀粉流动粉末 225.3硅酮液350厘沱 1.7制剂5: Raloxifene胶囊:成份 数量(mg/胶囊)Raloxifene 50淀粉 NF 150淀粉流动粉末 397硅酮液350厘沱 3.0
上述特殊制剂可依照提供的适当变化而变化。
片剂制剂用下述成份制备:制剂6:片剂成份 数量(mg/片)活性成份 0.1-1000纤维素,微晶质 0-650二氧化硅锻制 0-650硬脂酸酯酸 0-15
成份相混合并压制成片剂。
替代地,每片含0.1-1000mg活性成份的片剂如下制备:制剂7:片剂
成份 数量(mg/片)活性成份 0.1-1000淀粉 45纤维素,微晶质 35聚乙烯吡咯烷酮(如水中10%溶液) 4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1
活性成份、淀粉、和纤维素通过U.S滤网45号网眼并完全混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成物相混合并通过U.S滤网45号网眼。如此生产的颗粒在50°-60℃干燥并通过U.S滤网18号网眼。羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、和已通过U.S滤网60号网眼的滑石一起加入颗粒中,混合后,在压片机上压成片剂。
每5ml剂量包含0.1-1000mg活性成份的悬浮液如下制备:制剂8:悬浮液成份 数量(mg/5ml)活性成份 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml香味剂 q.v着色剂 q.v纯水 5ml
活性成份通过U.S滤网45号网眼并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以制成光滑的糊剂。苯甲酸溶液,香味剂和着色剂用水稀释,添加水时搅动,加足够的水以达到要求的体积。制剂9:漱口水成份 部分去离子水 58.0活性成份 20.0甘油 7.50山梨醇(70%水溶液) 7.5乙醇 4.9环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物F-108 0.9635环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物F-127 0.9635苯甲酸钠 0.5氟化钠 0.05FD&C兰1号 0.04FD&C黄5号 0.02苯甲酸 0.01香味剂 0.003总计 100.0
测定方法测定1:
使用Aufdemorle等,骨,14,581-586(1993)描述的狒狒模型。本研究包括二组5至15岁的雌性。二组均按照Aufdemorle等讨论的评价其口腔骨骼。一组是对照组,另一组口腔内给予通式I化合物,剂量每日15-100mg,共4-12个月,此时间后,她们的口腔骨骼重新测定。测定2:
选择5至50个女性行临床研究。均为绝经女性,即:在研究开始时已停止月经6至12个月并处于一般良好健康状况。本研究有安慰剂对照组,即女性被分成两组,一组接受通式I化合物作为活性剂,另一组接受安慰剂。测试组的女性接受每日50-200mg药物,通过口腔途径。她们继续此治疗1-5年。对两组病人牙齿及口腔骨的状态行精确记录,在研究最后对比此结果。不仅对每组成员间的结果进行对比,而且与每个病人在研究开始前口腔骨骼及牙齿的状态进行对比。
公式I化合物用途通过至少在上述1个测定中的阳性结果所证实。
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