HUT74384A - Macrocyclic difluorostatone derivatives useful as antiviral agents - Google Patents

Description

Vírusellenes hatású makrociklusos difluor-sztaton származékok

A találmány háttere

Igen széles körű kutatást végeznek, hogy kifejlesszenek valamilyen kezelést emberek és állatok vírusos fertőzésével szemben. Részletesebben, a fejlesztés sebességét nagyban megnöveli az AIDS és az ARC vírusos fertőzések megjelenése emberekben, amely igen nagy veszélyt hordoz. Az AIDS betegségben szenvedők túlélési ideje, amely 5 év, nagymértékben fenyegető és a súlyosan sérült immunrendszerü AIDS-ben szenvedő betegek, amelyeknek a fertőzés következtében immunrendszere leromlott, ezen túlmenően számos fertőzésben is szenvedhetnek, amelyek lehetnek például Kaposi szarkóma és Pneumocystis carninii pneumonia. Jelenleg nem ismert az AIDS kezelésére alkalmas eljárás, a napjainkban alkalmazott kezelések általában nem bizonyítottan hatásosak és ezen túlmenően számos további mellékhatással is rendelkeznek. A betegségtől való félelem egy szociális ellenségességgé fejlődött és diszkriminációt eredményezett azokkal szemben, akikről feltételezik, hogy a betegségben szenvednek.

A találmány tárgya vírusellenes aktivitással rendelkező vegyületek. Részletesebben, a találmány tárgya makrociklusos difluor-sztaton származékok, amelyek alkalmasak retrovírus proteáz inhibitorként történő felhasználásra, ahol a retrovírus proteáz szükséges a replikációhoz, mint például a HIV-1 és a HIV-2 vírus proteázok. Ezzel a kezeléssel a humán immunhiány vírus • · (HÍV) fertőzés megelőzését vagy kezelését lehet elvégeni, valamint az ebből eredő patológiai körülményeket is kezelni lehet, amelyek lehetnek például a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) emlősökben, amelyek veszélyeztetettek abban, hogy HÍV vírus fertőzést kapjanak.

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben

P₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1 -6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidrofuril-csoport;

P₃ jelentése hidrogénatom, -CH₃-csoport, -CH(CH₃)₂-csoport, -CH₂CH(CH₃)₂-csoport, -CH(CH₃)(CH₂CH₃)-csoport, -CH₂SH-csoport, -CH₂CH₂SCH₃-csoport, -CH₂OH-csoport, -CH(CH₃)OH-csoport, -CH₂(CH₂)₃NH₂-csoport, -CH₂(CH₂)₂NHC(=NH)NH₂-csoport, -CH₂CO₂H-csoport, -CH₂CH₂CO₂H-csoport, -CH₂CONH₂-csoport, -CH₂CH₂CONH₂-csoport, benzilcsoport, (p) képletű csoport, (q) képletű csoport, (r) képletű csoport vagy (s) képletű csoport vagy (t) képletű csoport vagy (u) képletű csoport;

Rt jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-1-15 szénatomos alkil-csoport, CH{[(CH₂)_d-O-CH₂]_rR₇}₂ általános képletű csoport, CH₂Si(CH₃)₂(R_g) általános képletű csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR₄ általános képletű csoport, CH(Y)(Z) általános képletű csoport, (a) általános képletű csoport, (b) általános képletű csoport, (c) képletű csoport vagy (d) képletű csoport, ahol PDL jelentése -(CH₂)_a-2-, 3- vagy 4-piridil-csoport; Y jelentése hidroxil62.584/SM • · ····· ···· ·· • · · · · · · • · ······ ·· · ···· · · · ·· · ·

- 3 csoport, 1-15 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_e-C₆H₄-(V)_e, általános képletű csoport; Z jelentése (CH₂)_d-O-CHO általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH₂)_d-(O-CH₂-CH₂)_e-O-1-6 szénatomos alkil-csoport, formilcsoport, CO₂R₄ általános képletű csoport, CONHR₄ általános képletű csoport, (CH₂)_d-O-(CH₂)_d,-R₅ általános képletű csoport, (CH₂)_e-OR₄ általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol

V jelentése OR₄ általános képletű csoport vagy hidroxi-1 -6 szénatomos alkilén-csoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₅ jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy morfolinil-csoport, akkor d’ jelentése 2;

R₂ jelentése az R-ι jelentésében megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rt jelentése hidrogénatom, akkor R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy Rí és R₂ jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy alábbi csoport: (f) képletű csoport, (g) képletű csoport, (h) képletű csoport, (i) általános képletű csoport, (j) általános képletű csoport, (k) általános képletű csoport, (I) képletű csoport, (m) általános képletű csoport vagy (n) általános képletű csoport;

R₃ jelentése CH₂OR₄ általános képletű csoport, C(O)NHR₄ általános képletű csoport vagy formilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;

R₅ jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy

62.584/SM ·· ····· ···· ·· • · · · · · olyan piperazinil-csoport, amely egy vagy több nitrogénatomján formilcsoport, C(O)NHR₄ általános képletü csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO₂R₄ általános képletü csoport szubsztituenst tartalmaz;

R₆ jelentése (H, OH) csoport vagy oxocsoport;

R₇ jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;

R₈ jelentése 1-6 szénatomos allenil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1 -6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

a jelentése 0, 1, 2 vagy 3 egész szám;

b jelentése 0 vagy 1 egész szám;

d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 egész szám;

e és e’ jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 egész szám;

f jelentése 0 vagy 1 egész szám; és x jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egész szám.

A találmány tárgya továbbá eljárás vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletü találmány szerinti vegyület vírusellenes hatásban hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás HÍV proteáz inhibiálására az ilyen inhibiálást igénylő betegben oly módon, hogy a fenti betegnek az (I) általános képletü találmány szerinti vegyület inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány részletes leírása

A „halogénatom”, „haló” vagy „halogenid” elnevezések alatt klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. A „sztereoizomer” elnevezés alatt a leírásban olyan vegyületeket értünk, amelyek azonos atomokból épülnek fel, ugyan62.584/SM • · ····· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ······ ·· · ·«·· ·· · ·· ··

- 5 olyan kötéssel kapcsolódnak egymáshoz, azonban eltérő háromdimenziós szerkezetűek és nem összecserélhetek. A háromdimenziós szerkezetet konfigurációnak nevezzük. A „diasztereomer elnevezés alatt olyan sztereoizomereket értünk, amelyek egynél több királis centrumot tartalmaznak és egymásnak nem tükörképi képei. Az „enantiomer” elnevezés alatt két sztereoizomert értünk, amely molekulák nem egymásra helyezhető tükörképi molekulák. A „racém keverék” vagy „racém módosítás elnevezés alatt az enantiomerek egyenlő arányú keverékét értjük. A „királis centrum” elnevezés alatt olyan szénatomot értünk, amelyhez négy különféle csoport kapcsolódik. Az aminosavak esetében az L/D vagy R/S elnevezéseket alkalmazhatjuk, amelyeket leírtak az IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem., 138, 9-37 (1984) közleményben. Az (I) találmány szerinti vegyületek különféle sztereoizomer konfigurációban létezhetnek. Ezen túlmenően, amennyiben az (I) általános képletű vegyület konfigurációja meghatározott, az (1) vegyület esetében az enantiomerek lehetséges maximális száma 2ⁿ, ahol n jelentése a molekulában található királis centrumok száma. Az (I) általános képletű vegyületek esetében a királis centrumok minimális számát *-gal jelöljük az alábbi (I) általános képletben, ahol a szubsztituensek a korábban megadottak, azzal a feltétellel, hogy P₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő.

A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad vegyületek, azaz amfoter formák vagy só formájúak, például savaddíciós sók vagy anionos só formák. A szabad vegyületet átalakíthatjuk só formává a szakirodalomban ismert eljárással, valamint a sót ugyanilyen ismert eljárással visszalakíthatjuk szabad vegyületté.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói (víz, vagy olajban oldható vagy diszpergálható termék formában) lehetnek pél62.584/SM • · ····· ···· ·· • · · · · · · • · ······ · · · •··· «· · ·· · ·

- 6 dául szokásos nem toxikus sók vagy kvaterner-ammónium sók, amelyeket a vegyületekből képezhetünk. Ezeket a sókat például szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alakíthatjuk ki. A savaddíciós sók lehetnek például acetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogénszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentán-propionát, diglükonát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, fumarát, glüko-heptanoát, glicero-foszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroxi-etánszulfonát, laktát, maleát, metánszulfonát, 2-naftolszulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, tozilát és undekanoát. A bázisos sók lehetnek például ammónium sók, alkálifém sók, mint például nátrium és kálium só; alkáliföldfém sók, mint például kálcium és magnézium sók; szerves bázisokkal képzett sók, mint például diciklohexil-amin sók, N-metil-D-glukamin sók és aminosavakkal képzett sók, mint például argininnel, lizinnel és stb. képzett sók. A bázikus nitrogént tartalmazó csoportok továbbá kvaterner formává alakíthatók át, erre a célra alkalmazhatunk például kis szénatomszámú alkil-halogenideket, mint például metil-, etil-, propil- és butil-kloridot, -bromidot és -jodidot; dialkil-szulfátokat, mint például dimetil-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfátokat, hosszú szénláncú halogenideket, mint például decil-, laruil-, mirisztil- és sztearil-kloridokat, -bromidokat és -jodidokat, továbbá aralkil-halogenideket, mint például benzil- és fenetil-bromidokat és egyéb reagenseket.

Az (I) találmány szerinti vegyületek hidrát formái olyan vegyületek lehetnek, amelyek a (v) általános képletű részleges szerkezettel rendelkeznek és ezek a végső felhasználás során aktív formának tekinthetők.

62.584/SM ·· ····« ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ······ ·· · ···· · · · * · * ·

- 7 Általában a leírásban az „alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, valamint ciklusos csoportokat értünk, hacsak másképp nem jelezzük. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, terc-butil-csoport, -CH₂-terc-butil-csoport, ciklopropil-csoport, n-propil-csoport, pentil-csoport, ciklopentil-csoport, n-hexil-csoport, ciklohexil-csoport és ciklohexil-metil-csoport. Az „aralkil-csoport” elnevezés alatt a leírásban olyan arilcsoportokat értünk, amelyek valamely alkilén-csoport áthidaló egységhez kapcsolódnak, amely utóbbi előnyösen lehet metiléncsoport vagy etilén-csoport.

Az „arilcsoport” elnevezés alatt karbociklusos vagy heterociklusos csoportokat értünk, amelyek közül előnyösek a fenilcsoport, a piridil-csoport, a pirimidinil-csoport, a piarazinil-csoport, az indolil-csoport, az indazolil-csoport, a furil-csoport és a tienil-csoport; ezek a csoportok olyan csoportok is lehetnek, amelyek helyzeti izomer formák, mint például lehetnek 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-furil-csoport, illetve -tienil-csoport, 1-, 2- vagy 3-indolil-csoport vagy 1- és 3-indazolil-csoport, valamint lehetnek a furil-csoport és tienil-csoport dihidro- illetve tetrahidro analóg csoportjai. Ezen túlmenően az „arilcsoport” elnevezésbe beleértjük a fuzionált karbociklusos-csoportokat, mint például pentalenil-csoport, indenil-csoport, naftalenil-csoport, azulenil-csoport, heptalenil-csoport, acenaftilenil-csoport, fluorenil-csoport, fenalenil-csoport, fenantrenil-csoport, antracenil-csoport, acefenantrilenil-csoport, aceantrilenil-csoport, trifenilenil-csoport, pirenil-csoport, krizenil-csoport és naftacenil-csoport. Az „arilcsoport” elnevezésbe továbbá beleértünk heterociklusos csoportokat is, amelyek lehetnek például 2- vagy 3-benzo[b]tienil-csoport, 2- vagy

3-nafto[2,3-b]tienil-csoport, 2- vagy 3-tiantrenil-csoport, 2H-piran-3-(vagy 4

62.584/SM vagy 5)-il-csoport, 1-izobenzo-furanil-csoport, 2H-kromenil-3-il-csoport, 2- vagy

3-fenoxatiinil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 4- vagy 3-pirazolil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 3-piridazinil-csoport, 2-indolizinil-csoport, 1 -izoindolil-csoport, 4H-kinolizin-2-il-csoport, 3-izokinolil-csoport,

2- kinolil-csoport, 1 -ftalazinil-csoport, 1,8-naftiridinil-csoport, 2-kinoxalinil-csoport, 2-kinazolinil-csoport, 3-cinnolinil-csoport, 2-pteridinil-csoport, 4aH-karbazol-2-il-csoport, 2-karbazolil-csoport, E-karbolin-3-il-csoport,

3- fenantridinil-csoport, 2-akridinil-csoport, 2-perimidinil-csoport, 1-fenazinil-csoport, 3-izotiazolil-csoport, 2-fenotiazinil-csoport, 3-izoxazolil-csoport, 2-fenoxazinil-csoport, 3-izokromanil-csoport, 7-kromanil-csoport, 2-pirrolin-3-il-csoport, 2-imidazolidinil-csoport, 2-imidazolin-4-il-csoport, 2-pirazolinidil-csoport, 3-pirazolin-3-il-csoport, 2-piperidil-csoport, 2-piperazinil-csoport, 1-indolinil-csoport, 1-izoindolinil-csoport, 3-morfolinil-csoport, benzo[b]izokinolinil-csoport és benzo[b]furanil-csoport, amely csoportokba beleértjük ezek helyzeti izomerjeit, azzal a megkötéssel, hogy a heterociklusos-csoportok nem kapcsolhatók nitrogén atomjaikon keresztül, mert azokhoz 1, 2 vagy 3 szubsztituens kapcsolódhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, halo-alkil-csoport, alkoxi-csoport, tioalkoxi-csoport, amino-alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, merkaptocsoport, nitrocsoport, karboxaldehid-csoport, karboxilcsoport, karboalkoxi-csoport és karboxamid-csoport.

Hasonlóan az „alkilén-csoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk. Ilyen elágazó szénláncú alkilén-csoportok lehetnek az etil-etilén-csoport, a 2-metil-trimetilén-csoport, a 2,2-dimetil-trimetilén-csoport és hasonló csoportok. Például, a C₃ alkilén-csoport lehet a (w) képletű csoportok valamelyike.

62.584/SM • · · · · · · • · · · · · a • · ······ ·· 4 • · · · · · · ·· ·«

- 9 Valamennyi 1-15 szénatomos csoport előnyösen 1-6 szénatomos csoport és valamennyi 1-6 szénatomos csoport, mint például 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos allenil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport és hidroxi-1 -6 szénatomos alkil-csoport, előnyösebben 1-3 szénatomos csoport (amelyek 1-6 szénatom helyett 1-3 szénatomot tartalmaznak).

A fluorenil-metiloxi-csoport olyan csoport, amely FMOC rövidítéssel jelzett és a fluorenil-csoporton -CH₂O-csoportot tartalmaz, amely a fluorenilcsoport 9-helyzetéhez kapcsolódik. Az egyéb elnevezésekben a piperazinilcsoport lehet a (z1) képletű csoport vagy szubsztituált-piperazinil-csoport lehet a (z2) képletű csoport, ahol a szubsztitúció a *-gal jelzett 1 nitrogén atomon történik, amely nitrogén atom nem kapcsolódik a molekula többi részéhez (azaz a nitrogén atomon keresztül más kapcsolat nem képzett). Az alkalmazott szubsztituensek lehetnek formilcsoport, C(O)NHR₄ általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO₂R₄ általános képletű csoport.

Részletesebben, amennyiben P₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, előnyös ilyen csoportok lehetnek a terc-butil-csoport, a -CH(CH₃)₂-csoport (izopropil-csoport), -CH(CH₃)(C₂H₅)-csoport (etil-metil-metil-csoport), -C(OH)(CH₃)₂-csoport (dimetil-hidroxi-metil-csoport) és a -CH(OH)CH₃-csoport (hidroxi-metil-metil-csoport).

A (g) képletű és a (h) képletű piperidil-csoport és morfolinil-csoport mindegyike a molekula többi részéhez a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, mig az (aa), (bb), (cc) képletű pirimidinil-csoport, piridil-csoport, illetve pirazinil-csoport a molekula többi részéhez bármely atomon kötődhet, kivéve a benne található nitrogén atomokat. Ezen túlmenően a hidroxilcsoport nemcsak az alkilcsoport terminális szénatomjához kötődhet.

62.584/SM

- 10A „Pg” elnevezés alatt a leírásban védöcsoportot értünk. Az aminocsoportok védöcsoportjai különféle osztályokba sorolhatók, amelyek lehetnek például: (1) acil-típusú védöcsoportok, mint például formilcsoport, trifluor-acetil-csoport, ftalil-csoport, p-toluolszulfonil-csoport (tozilcsoport), benzolszulfonil-csoport, nitro-fenil-szulfenil-csoport, tritil-szulfenil-csoport és O-nitro-fenoxi-acetil-csoport; (2) aromás karbamid-típusú védőcsoportok, mint például benziloxi-karbonil-csoport és szubsztituált-benziloxi-karbonil-csoport, mint például p-klór-benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, p-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 1 -(p-bifenilil)-1-metil-etoxi-karbonil-csoport, a-,(z-dimetil-3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-csoport, és benzhidriloxi-karbonil-csoport; (3) alifás karbamid-típusú védőcsoportok, mint például terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), diizopropil-metoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport és alliloxi-karbonil-csoport; (4) cikloalkil-karbamid-típusú védőcsoportok, mint például ciklopentiloxikarbonil-csoport, adamantiloxi-karbonil-csoport és ciklohexiloxi-karbonilcsoport; (5) tiokarbamid-típusú védőcsoportok, mint például feniltio-karbonilcsoport; (6) alkil-típusú védőcsoportok, mint például trifenil-metil-csoport (tritilcsoport) és benzilcsoport (Bzl); (7) trialkil-szilán-típusú védőcsoportok, mint például trimetil-szilán-csoport, amennyiben ez kompatibilis. Előnyösen alkalmazható a-aminocsoport védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc) vagy a benziloxi-karbonil-csoport (CBZ). A Boc a-aminocsoport-védőcsoport alkalmazása aminosavak esetében leírt a Bodansky és munkatársai, „The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin (1984), 20 közleményben.

62.584/SM • · ··«··* · · · • · · · ·· · ·· ·«

- 11 Amennyiben az cx-aminocsoporttól eltérő funkciós csoportok vannak jelen a mulekulában, mint például amely csoportok a P₃ csoportban lehetnek jelen, ezeket ugyancsak védőcsoporttal kell ellátni. Ezek a funkciós csoportok különféle védőcsoportokkal láthatók el, amelyek különböznek az aaminocsoportok védelmére alkalmazott csoportoktól, abból a célból, hogy a védőcsoportot eltávolíthassuk anélkül, hogy egyéb védöcsoportokat eltávolítanánk. A megfelelő védőcsoport kombinációk és reagensek, amelyek ezeket szelektíven eltávolítják a molekulától, megválasztása a szakirodalomban jól ismert. Lásd például a M. Bodansy, „Peptide Chemistry, A Practical Textbook”, Springer-Verlag (1988); J. Stewart, és munkatársai, „Solid Phase Peptide Synthesys, 2nd ed., Pierce Chemical Co., (1984) közleményeket.

Általában a találmány szerinti vegyületeket szokásos kémiai reakciókkal állíthatjuk elő, amelyek a szakirodalomban ismert reakciókkal analóg eljárások. Részletesebben, a (3) általános képletü vegyületek előállítási eljárása a szakirodalomban jól ismert és leírták Schirlin, D. és Van Dorsselaer, V. PCT/US91/09741 számú 1992. július 23-án közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, amelynek nemzetközi közzétételi száma WO 92/12123. A (3) és (4) általános képletü vegyületeket például, amelyek a II. reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási anyagai, előállíthatjuk az I. reakcióvázlatban leírt eljárás segítségével. Az I. és II. reakcióvázlatban a „Pg”’ elnevezés alatt védőcsoportokat értünk, amint ezt korábban megadtuk, azonban ez nem lehet benzilcsoport vagy aromás-karbamid-típusú védőcsoport. Valamennyi egyéb szubsztituens az általános képletekben, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott. A kiindulási anyagok, amelyeket ezekben

62.584/SM • · · · · • · • · ······ ·· · • · · · ·· · ·· ·· ' ' - 12az eljárásokban alkalmazunk, a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.

Az I. reakcióvázlat A reakciólépésében az (1) általános képletű aldehidet kondenzációs reakcióban bróm-difluor-ecetsav észterrel reagáltatjuk, amely észter előnyösen etil-észter, a reakciót cink és aprotikus vízmentes oldószer jelenlétében, amely lehet például tetrahidrofurán, dietil-éter, terc-butil-metil-éter és hasonló, nitrogén atmoszférában vagy argon atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet általában enyhén melegítjük kb. 60°C hőmérsékletre és a reakciót 1-12 órán át végezzük vagy ultrahangos keveréssel keverjük, és így a (2) általános képletű észtert állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoport (Pg’) az (1) általános képletű aldehidben a terc-butoxi-karbonil-csoport.

Más eljárás szerint az I. reakcióvázlat A reakciólépésében a (2) általános képletű észter előállítását szolgáltó kondenzációs reakciót nagyobb hozammal is végrehajthatjuk és alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk amennyiben az alábbi általános eljárást használjuk. Inért atmoszférában, amely lehet például nitrogén gáz, az (1) általános képletű aldehidet alkalmas szerves vízmentes oldószerben oldjuk. Alkalmazható vízmentes szerves oldószerek lehetnek például a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a terc-butil-metil-éter és hasonló oldószerek. Ezután az oldatot kb. 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz kb. 0,30 ekv. ezüst-acetátot, kb. 2,1 ekv. cinkport és kb. 2 ekv. etil-bróm-difluor-acetátot adagolunk. Ezt követően az oldathoz lassan hozzáadagolunk kb. 0,34 ekv. dietil-aluminium-kloridot (amely toluolos oldat formájú). Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét 12°C érték alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 1-3 órán át kb. 0°C hőmérsékleten, majd 4-12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kb. 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd a

62.584/SM • · ····· ···· ·· • · · · · · · reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával leállítjuk. A (2) általános képletű észtert ezután a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például az elegyhez nátrium-hidrogén-tartarát oldatot adagolunk, majd az elegyet hagyjuk 10°C hőmérsékletről szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a keveréket leszűrjük, majd a kapott szilárd anyagot alkalmas szerves oldószerrel, amely lehet például etilacetát, mossuk. Ezt követően a kapott folyadék elegy rétegeit a szűrletben elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist és az extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A nyers terméket például gyorskromatográfia segítségével szilikagélen alkalmas eluens, mint például ciklohexán/etilacetát alkalmazásával tisztítjuk, és így a (2) általános képletű észtert nyerjük.

Az I. reakcióvázlat B reakciólépésében a (2) általános képletű észtert amidálási reakcióban reagáltatjuk, és így a (3) általános képletű amidot állítjuk elő. A (2) általános képletű észtert alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd a megfelelő R₁,R₂-szubsztituált aminnal reagáltatjuk kb. 0-80°C hőmérsékleten. így a (3) általános képletű amidot nyerjük.

Más eljárás szerint a megfelelő R₁,R₂-szubsztituált amint, amely megfelelően védőcsoporttal ellátott, alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában oldjuk. Ezt követően az oldathoz hozzácsepegtetünk 1 ekv. 2m trimetil-aluminium toluolos oldatot. Az elegyet kb. 15 percen át keverjük, majd az oldathoz kb. 0,3 ekv. (2) általános képletű észter alkalmas szerves oldószerben készült, amely lehet például diklórmetán, oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet kb. 15-24 órán át szobahőmérséklet és 40°C hőmérséklet között keverjük. A terméket ezután a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk. Például az elegyhez hideg híg

62.584/SM • · ····· · Β · · ·· • · · V · · · • · ····»· Β · Β ···· *· · ·· «

- 14vizes sósavat adagolunk, valamint etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a (3) általános képletű amidot nyerjük.

* Más eljárás szerint a (2) általános képletű észtert a megfelelő savvá hidrolizálhatjuk a szakirodalomban ismert eljárásokkal. Ezután ezt a savat a megfelelő R₁,R₂-szubsztituált aminnal kapcsolhatjuk a peptidképző kapcsolási eljárások alkalmazásával, amelyek a szakirodalomban jól ismertek. Ezzel az eljárással a (3) általános képletű amidot nyerjük.

Az I reakcióvázlat C reakciólépésében a (2) általános képletű észter fenol-éter csoportját debenzilezzük a szakirodalomban ismert eljárások segítségével és így a (2a) általános képletű fenol vegyületet nyerjük. Például a (2) általános képletű észtert alkalmas oldószerkeverékben, mint például 4,4%-os hangyasav/metanol elegyben oldjuk. Ezután részletekben kb. 1 óra - 6 nap időtartam alatt katalitikus mennyiségű fekete palládiumot adagolunk az elegyhez mindaddig amíg a debenzilezés teljesen megtörténik. Ennek előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vagy HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis segítségével követjük. A terméket ezután a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével izoláljuk és tisztítjuk. Például a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen alkalmas eluens, mint például ciklohexán/etilacetát felhasználásával tisztítjuk, és így a (2a) általános képletű fenolt nyerjük.

Az I. reakcióvázlat, D reakciólépésében a (2a) általános képletű fenolt amidálási reakcióban reagáltatjuk, és így a (4) általános képletű amidot állítjuk elő. Például egy megfelelő R₁,R₂-szubsztituált amint, amely megfelelő védő62.584/SM • · · · · · · ···· ·· • · · · · · · • · ·«···· · · · • · · · · · · ·· «·

- 15csoporttal ellátott, például O-benzil-D-valinolt oldunk alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában. Ezután az oldathoz hozzácsepegtetünk 1 ekv. 2m trimetil-aluminium toluolos oldatot. Az elegyet kb. 15 percen át keverjük, majd az oldathoz kb. 0,3 ekv. (2a) általános képletü fenol alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet kb. 1524 órán át keverjük kb. szobahőmérséklet-40°C kötötti hőmérsékleten. A terméket ezután a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláljuk. Például az elegyhez hideg híg vizes sósavat és etilacetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a (4) általános képletü amidot nyerjük.

Az (I) általános képletü vegyületeket a II. reakcióvázlatban leírt eljárás segítségével állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelöljük, a korábban megadott. A reagensek és az alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.

Az (la) általános képletü vegyület esetében P₃ nem védőcsoporttal ellátott.

A (11) általános képletü vegyület esetében P₃ megkívánt védőcsoporttal ellátott.

A (11) általános képletü vegyület védőcsoportjainak eltávolításával az (Ib) általános képletü vegyületet nyerjük.

A II. reakcióvázlat A reakciólépésében a (3) általános képletü amidből a benzilcsoportot eltávolítjuk, és így a (4) általános képletü fenolt nyerjük. Például El Amin és munkatársai, J. Orq. Chem. 44, 3442 (1979) közleményben

62.584/SM

- 16• · * · 9 ·· • · * · 9 99 • · ·<···· «·9 •99 9 β · · ·« ·« leírt általános eljárás segítségével a (3) általános képletű amidot alkalmas oldószerelegyben, mint például 4,4% hangyasav/metanol elegyben oldjuk, majd ehhez katalitikus mennyiségű fekete palládiumot adagolunk. A reakcióelegyet kb. 4-6 órán át keverjük, majd további fekete palládium katalizátort adagolunk a megkívánt mennyiségben. Ezt az adagolást kb. minden 45. percben elvégezzük, amíg a reakció befejeződik. Ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, amely lehet például átkristályosítás. Például a maradékot alkalmas oldószerkeverékből, mint például ciklohexán/etilacetát elegyből átkristályosítjuk, és így a (4) általános képletű fenolt nyerjük.

A II. reakcióvázlat B reakciólépésében a (4) általános képletű fenolt alkilezzük, és így az (5) általános képletű étert nyerjük. Például a (4) általános képletű fenolt alkalmas szerves oldószerben, mint például acetonban oldjuk. Ezután az oldathoz kb. 1,2 ekv. alkalmas bázist, mint például kálium-karbonátot adagolunk, majd kb. 1,15 ekv. alkalmas alkil-halogenidet adunk. Alkalmazható alkil-halogenidek például az etil-bróm-acetát, a metil-bróm-acetát, az etil-3-bróm-propionát, az etil-3-klór-propionát, az etil-4-bróm-butirát, az etil-4-klór-butirát, az etil-5-bróm-valerát és hasonlók. Ezután az elegyhez katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 1-3 napon át keverjük. A terméket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk, amelyek lehetnek például extrakció és átkristályosítás. Például a reakcióelegyet alkalmas oldószerkeverékbe, mint például etil-acetát/híg vizes nátrium-klorid elegybe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves oldatot híg vizes kálium-hidroxiddal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot átkristályosítás segítségével tisztítjuk,

62.584/SM *· ···· · ···· ·* • · · · · · · • · · · · · · • · · ···· · · · · ···· ·· · ·· ··

- 17amelyet megfelelő oldószerkeverékből, mint például ciklohexán/etil-acetát elegyből végzünk, és így az (5) általános képletü étert nyerjük.

A II. reakcióvázlat C rekciólépésében az (5) általános képletü éterből, a védett aminocsoportból a védőcsoportot eltávolítjuk, a védőcsoport eltávolítását a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például a T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1981, Chapter7, közleményben leírt módszerekkel végezzük, és így a (6) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó amint nyerjük. Például, amennyiben a Pg’ csoport jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, az (5) általános képletü étert felesleg menynyiségü trifluor-ecetsavval (TFA) reagáltatjuk és a reakcióelegyet kb. 2 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és mindkét alkalommal vákuumban bepároljuk, és így a (6) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó amint trifluor-ecetsavas só formában nyerjük. Más eljárás szerint a Pg’ védőcsoportot, amennyiben ez terc-butoxi-karbonil-csoport, úgy távol ltjuk el, hogy az (5) általános képletü étert felesleg mennyiségű hangyasavval reagáltatjuk és a reakcióelegyet kb. 1-2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A (6) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó amint úgy izoláljuk, hogy az elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal elegyítjük, majd alkalmas szerves oldószerrel, mint például etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, így a (6) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó amint nyerjük.

A II. reakcióvázlat D reakciólépésében a (6) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó amint közvetlenül kapcsolási reakcióban reagáltatjuk a (6a) általános képletü savval. A reakciót azért végezzük el azonnal, hogy a (6) általános képletü vegyület laktám képzését elkerüljük. A reakciót szakiroda62.584/SM ,··. .... . ,,

·.· ·· ...

• ... ...

- 18lomban jól ismert körülmények alkalmazásával hajtjuk végre, és így a (7) általános képletü amidot nyerjük, ahol P₃ jelentése megfelelően védett csoport, amely védőcsoportok alkalmasak a nem kívánt kötések keletkezésének kiküszöbölésére.

A P₃ megfelelő védőcsoportokat igényel, amennyiben P₃ jelentése -CH₂SH csoport, -CH₂OH csoport, -CH(CH₃)OH csoport, -CH₂(CH₂)NH₂ csoport, -CH₂(CH₂)₂NHC(=NH)NH₂ csoport, -CH₂CO₂H csoport, -CH₂CH₂CO₂H csoport, (dd) képletü csoport vagy (ee) képletü csoport; egyébként P₃ nem tekinthető védettnek. Az alkalmazható védöcsoportokat, illetve ezek megválasztását valamint későbbi eltávolítás! eljárásaikat részletesen leírták a szakirodalomban, lásd például a T.H. Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981); „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 2, Academic Press, New York (1981); M. Bodansky, „Peptide Chemistry, A Practical Textbook”, Springer-Verlag (1988); és J. Stewart és munkatársai, „Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co. (1984) közleményeket.

A megfelelő kapcsolási reakcióeljárás megválasztása a szakember előtt ismert. A kapcsolási reakciót például standard kapcsolási eljárásokkal, mint például az azid-eljárással, a vegyes karbonsav-anhidrid eljárással (izobutil-klór-formiát), a karbodiimid eljárással (diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy vízoldható karbodiimid), az aktív-észter eljárással (p-nitro-fenil-észter, N-hidroxi borostyánkősav-imido-észter), a Woodward-reagens K eljárással, a karbodiimidazol-eljárással, a foszfor-reagens eljárással, mint például ΒΟΡ-CI vagy az oxidációs-redukciós eljárásokkal hajthatjuk végre. Néhány ilyen eljárást (különösen a karbodiimid eljárást) elősegíthetünk úgy, hogy a reakcióelegyhez 1-hidroxi-benzotriazolt adagolunk. Például a (6) általános képle

62.584/SM tű védőcsoportot nem tartalmazó amint (szabad bázis vagy trifluor-ecetsavas só formában) alkalmas szerves oldószerkeverékben, mint például diklór-metán/ /dimetil-formamid 1/1 elegyben keverés közben oldjuk és inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában keverjük. Ezt követően az elegyhez kb. 1,06 ekv. 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot (HOBT) adagolunk, majd ezután N-metil-morfolint [1,1 ekv. mennyiséget, amennyiben (6) szabad bázis formájú, és 2,2 ekv. mennyiséget, amennyiben (6) trifluor-ecetsavas só formájú] kb. 1,06 ekv. (6a) általános képletü vegyületet és kb. 1,11 ekv. 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrokloridot (EDC) adagolunk. A reakcióelegyet kb. 12 óra 3 nap időtartamon át keverjük. A terméket ezután a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például extrakció, gyorskromatográfia és átkristályosítás segítségével izoláljuk és tisztítjuk. Például a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot híg vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután gyorskromatográfia segítségével alkalmas eluens, mint például etilacetát/ciklohexán elegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárást állófázisként szilikagélt alkalmazva végezzük, majd a kapott terméket alkalmas oldószerelegyből, mint például etilacetát/ciklohexán keverékből átkristályosítjuk, és így a (7) általános képletü amidot nyerjük.

All. reakcióvázlat E és F reakciólépésében a (7) általános képletü amid észter-csoportját aktivált pentafluor-fenil-észterré alakítjuk, amely a (8) általános képletü vegyület. Például a (7) általános képletü amidot alkalmas oldószerkeverékben, mint például metanol/víz 19/1 elegyben szuszpendáljuk. Ezután a szuszpenzióhoz kb. 1,4 ekv. alkalmas bázist, mint például lítium

62.584/SM hidroxidot adagolunk. Az adagolást keverés közben végezzük, majd a reakcióelegyet kb. 2-4 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a megfelelő sav kapott sóját szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a sót vízben oldjuk, majd az oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes fázishoz alkalmas szerves oldószert adagolunk, amely lehet például etilacetát és ezt követően 0,1n nátrium-hidrogénszulfát oldatot adunk erős keverés közben, amíg a vizes fázis savas pH értékűvé válik. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a megfelelő savat nyerjük, amelyet ezt követően diklórmetánban oldunk. Az oldathoz kb. 1,3 ekv. pentafluor-fenolt és kb. 1,2 ekv. 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrokloridot adagolunk. Az adagolást keverés közben végezzük, majd a reakcióelegyet kb. 3 óra 3 nap időtartamon át keverjük. Ezután a terméket szakirodalomban jól ismert eljárókkal izoláljuk és tisztítjuk. Például a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk. Ezt követően a szilárd anyagot alkalmas oldószerkeverékből, mint például ciklohexán/etilacetát elegyből átkristályosítjuk, és így a (8) általános képletű pentafluor-fenil-észtert nyerjük.

All. reakcióvázlat G reakciólépésében a (8) általános képletű pentafluorfenil-észter amin-csoportját védőcsoport mentesítjük a szakirodalomban jól ismert eljárásoknak megfelelően. Ilyen eljárást írtak le pl. a T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1981, Chapter 7 közleményben. Az eljárással a (9) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó amint nyerjük. Például amennyiben Pg jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, a (8) általános képletű pentafluor-fenil-észtert felesleg mennyiségű 4n hidrogén-klorid/dioxán eleggyel keverés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30

62.584/SM • · · · · • · · · perc - 2 óra időtartamon át keverjük, majd ezt követően vákuumban bepároljuk, és így a (9) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó amint hidroklorid só formában nyerjük.

All. reakcióvázlat H reakciólépésében a (9) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó amin hidroklorid sóját ciklizációs reakcióban reagáltatjuk, és így a (10) általános képletű makrociklusos alkoholt nyerjük. Például a (9) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó amint alkalmas bázis és szerves oldószerkeverékkel reagáltatjuk, amely lehet például híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát/diklórmetán elegy. A reakcióelegyet 1-3 napon át erősen keverjük, majd a terméket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például a reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel és éterrel mossuk, és így a (10) általános képletű makrociklusos alkoholt nyerjük, amelyet ezután a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztíthatunk.

Más eljárás szerint a (7) általános képletű amidot a (10) általános képletű makrociklusos-alkohollá alakíthatjuk kétlépéses reakcióban. Amennyiben a (7) általános képletű amidban Pg jelentése FMOC-védöcsoport, a (7) általános képletű amidot kb. 2 ekv. alkalmas bázissal, mint például lítium-hidroxiddal reagáltatjuk, és így a savat, illetve védőcsoportot nem tartalmazó amin vegyületet nyerjük, amely vegyület a (7a) általános képletű anyag.

A (7a) általános képletű vegyületet ezután szokásos kapcsolási reakciókörülmények között, mint amelyeket korábban all. reakcióvázlat D reakciólépésében leírtunk, reagáltatjuk, és így a (7a) általános képletű vegyület ciklizációját végezzük el, amelyben a (10) általános képletű makrociklusos alkohol keletkezik.

A II. reakcióvázlat I reakciólépésében a (10) általános képletű makrociklusos-alkoholt szakirodalomban jól ismert körülmények alkalmazásával oxi62.584/SM • · • * ······ · · _e ···· ·· · ·· ··

- 22dáljuk, és így az (la) általános képletű makrociklusos-ketont nyerjük, ahol P₃ jelentése nem védöcsoporttal ellátott csoport vagy a (11) általános képletű makrocilusos-ketont nyerjük, ahol P₃ jelentése megfelelően védőcsoporttal ellátott csoport. Például, a (10) általános képletű makrociklusos-alkoholt alkalmas szerves oldószerelegyben, mint például dimetil-szulfoxid/diklórmetán 3/1 keverékben nitrogén atmoszférában oldjuk, majd az oldatot kb. -15 - -17°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően az oldathoz hozzácsepegtetünk kb. 9 ekv. oxalil-kloridot. Kb. 1 óra elteltével az oldathoz kb. 19 ekv. trietilamint adagolunk, majd a reakcikóelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd kb. 17 órán át keverjük. A terméket ezután a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk és izoláljuk, amely eljárások lehetnek extrakció, gyorskromatográfia és átkristályosítás. Például, a reakcióelegyet alkalmas oldószerkeverékkel, mint például víz/etilacetát eleggyel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével alakalmas eluens, mint például etilacetát/metanol 19/1 elegy felhasználásával tisztítjuk és a kapott terméket alkalmas oldószerelegyből, mint például etilacetát/2,2,2-trifluor-etanol keverékből átkristályosítjuk. így az (la) általános képletű makrociklusos-ketont vagy a (11) általános képletű makrociklusos-ketont nyerjük.

Más eljárás szerint az oxidációt Dess-Martin perjodinán módszerrel is végezhetjük [azaz 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-2,1 -benzoxiodol-3(1 H)-on alkalmazásával] a J. Orq. Chem., 48, 4155, (1983) közlemény szerinti eljárásnak megfelelően. Az oxidációt úgy végezzük, hogy kb. 1 ekv. alkoholt 1-10 ekv. perjodinánnal (előnyösen nagyobb mint 5 ekv. perjodidánnal) reagáltatjuk. A

62.584/SM

- 23reagenst inért oldószerben (például diklórmetánban) inért atmoszférában (előnyösen nitrogén atmoszférában) vízmentes körülmények között szuszpendáljuk kb. 0°C-50°C (előnyösen szobahőmérséklet) hőmérsékleten. Ezután a reaktánsokat kb. 1-48 órán át elegyítjük. A kívánt ketont a szakirodalomban jól ismert fent leírt eljárások szerint izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A II. reakcióvázlat J reakciólépésében a (11) általános képletű makrociklusos-keton P₃ csoportjából a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével, és így az (Ib) általános képletű makrociklusos-ketont állítjuk elő.

A III. reakcióvázlatban bemutatunk egy más eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely eljárásban a II. reakcióvázlatban előállított (6) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó amint alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakcióvázlatban valamennyi egyéb szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.

Alii, reakcióvázlat A reakciólépésében a védőcsoportot nem tartalmazó amint kapcsolási reakcióban reagáltatjuk a (6b) általános képletű savval a korábban a II. reakcióvázlat D reakciólépésében leírt kapcsolási reakciókörülmények között, és így a (12) általános képletű amidot állítjuk elő.

A III. reakcióvázlat B reakciólépésében a (12) általános képletű amidből a védőcsoportot eltávolítjuk all. reakcióvázlat C reakciólépésében leírt eljárások segítségével, és így a védőcsoportot nem tartalmazó amin vegyületet nyerjük, amelyet a kapcsolási reakcióban a (6c) általános képletű savval reagáltatunk. A reakciót a korábban a II. reakcióvázlat D reakciólépésében leírt eljárással végezzük, és így a (7) általános képletű amidot nyerjük. A (7) általá

62.584/SM • · · · · · · * · ···«·· · * ·

...........

- 24nos képletü amidot ezután az (I) általános képletü vegyietekké alakítjuk, a korábban a II. reakcióvázlatban leírt eljárásoknak megfelelően.

Az (I) általános képletü vegyületek diasztereomer formáit elválaszthatjuk, illetve az (I) általános képletü vegyület enantiomer formáit reszolválhatjuk a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával, mint például kristályosítás segítségével, amelyet a Jacques, J. és munkatársai, „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981 közleményben írtak le, vagy az elválasztást végezhetjük kromatográfia segítségével megfelelő álló fázis, mint például királis álló fázis alkalmazásával HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) körülményei között vagy gyorskromatográfia alkalmazásával.

Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk az I., II. és III. reakcióvázlatok szerinti szintézis módszereit. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását csak illusztratív jellegűek. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „ekv.” ekvivalens: „g gramm; „mg” milligramm; „mmol” millimol; „ml milliliter; „°C” Celsius fok; „VRK” vékonyréteg kromatográfia; „5„ a tetrametil-szilánra vonatkoztatott kémiai eltolódás ppm értékben az ¹H NMR spektrum esetében, illetve „ö„ a fluor-triklór-metánra vonatkoztatott kémiai eltolódás ppm értékben a ¹⁹F NMR spektrum esetében.

62.584/SM • · ···· ·· • · · • · · • · · · ·· ··

1. példa [9(S), 12(S)]-ct_,ra-difluor-9-( 1 -metil-etil)-B-4,7,10-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8.11 -triazabicikloí 12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid előállítása (II)

Az I. reakcióvázlat kiindulási anyagának előállítása: O-benzil-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-tirozinal. előállítása (1) [Schirlin, D és Van DorsselaerV. PCT/US91/09741 számú 1992. július 23-án közzétett szabadalmi bejelentés, amelynek nemzetközi közzétételi száma WO 92/12123 eljárása szerint.]

37.1 g (100 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozin, 20,6 g (100 mmol) diciklohexil-karbodiimid és 15,3 g (100 mmol) N-hidroxi-benzotriazol hidrát 350 ml vízmentes diklórmetánban készült elegyét 0°C hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 0°C hőmérsékleten 9,75 g (100 mmol) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin hidrokloridot és 10,1 g (100 mmol) N-metil-morfolint adagolunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést 15 órán át folytatjuk. A fehér szilárd anyagot ezután leszűrjük, majd diklórmetánnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítjuk, így fehér szilárd 34,3 g N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tironin-N,O-dimetil-hidroxamátot nyerünk.

R_f = 0,36 etilacetát/ciklohexán 1/1.

18.2 g (44 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozin-N,O-dimetilhidroxamátot oldunk 300 ml 4/1 arányú vízmentes dietil-éter/dimetoxi-etán elegyben, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez részletekben hozzáadagolunk 1,82 g (48 mmol) lítium-aluminium-hidridet. A reakcióelegyet

1,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzácse62.584/SM • · pegtetünk 55 ml 1m kálium-hidrogén-szulfát oldatot. A reakcióelegyet a becsepegtetés közben keverjük. Miután a beadagolás befejeződött, a vizes fázist dekantáljuk, majd 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml 3n sósavval, 200 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, és végül 200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/pentán oldószeregyből átkristályosítjuk és így 13 g N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozinalt nyerünk.

4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentánsav-etil-észter előállítása

I. reakcióvázlat, A reakciólépés:

13,0 g (36,3 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozinal, 1,82 g (10,9 mmol) ezüst-acetát, 5,02 g (76,8 g atomsúly, amelyet 3n sósavval, vízzel, acetonnal és éterrel mostunk) aktivált cinkpor és 14,8 g (72,9 mmol) etil-bróm-difluor-acetát 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült kevert elegyéhez 0°C hőmérsékleten 20 perc időtartam alatt hozzáadagolunk 22,4 ml (1,8m toluolos oldat) dietil-aluminium-kloridot. A hőmérsékletet az adagolás közben 12°C érték alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 90 percen át 0°C hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10°C hőmérsékletre hütjük, majd a reakciót 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával leállítjuk. A reakcióelegyhez ezt követően 200 ml 1m nátrium-hidrogén-tartarát oldatot adagolunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezt követően leszűrjük, majd a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szürleteket elválasztjuk, majd a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A ma62.584/SM ····

- 27radékot gyorskromatográfia segítségével ciklohexán/etilacetát 4/1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 8,34 g címbeli vegyületet nyerünk. A diasztereomer arány kb. 1/1.

4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(fenil-metil)-pentánamid előállítása

I. reakcióvázlat, B reakciólépés:

5,5 g (11,5 mmol) 4-terc-butoxi-karobnil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentánsav-etil-észter 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 6,15 g (57,5 mmol) benzil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0°C hőmérsékleten, majd ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 2 x 50 ml 0,1 n vizes sósavval, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér szilárd 5,17 g címbeli vegyületet nyerünk.

[3E,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonill-amino}-2,2-difluor-5-[4-(hidroxi)-fenill-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása

II. reakcióvázlat, A reakciólépés:

300 mg palládium fekete 25 ml 4,4% hangyasav/metanol elegyében készült kevert szuszpenziójához 1,39 g (6:1 R/S arány, 2,57 mmol) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentamidot adagolunk. Ezt követően 0,75 órán belül, 1,5 órán belül és 2,25 órán belül 300300 ml további palládium fekete katalizátort adagolunk az elegyhez. Összesen

4,25 óra reakcióidő elteltével a katalizátort leszűrjük, metanollal átöblítjük, majd a szürletet egyesítjük és a szűrlethez hozzáadagoljuk egy hasonló kísérletben

62.584/SM nyert szűrletet [51 mg 5-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentamid felhasználásával végzett kísérletből származó szűrlet], majd a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 1,10 g (92% termelés) címbeli vegyületet nyerünk (kb. 6:1 R/S arány). A termék halvány elefántcsontszínű por.

O.p.: 163-166°C;

IR spektrum (Kbr) v_max 3412, 3362, 1682, 1545, 1518, 1165 cm'¹;

¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 9,18 (nm, 2H), 7,35-7,2 (m, 5H), 6,99 (d, 2H, J = 8,2Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,2Hz), 6,19 (d, 1H, J = 9,1Hz), 6,02 (d, 1H, J = 8,1Hz), 4,36 (dd, 1H, J = 15,5, 6,0Hz), 4,27 (dd, 1H, J = 15,5, 6,2Hz), 4,0-3,87 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,33 (fő csúcs) és 1,24 (2s, 9H);

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) δ fő diasztereomer: -110,82 (dd, J = 255, 6Hz), -122,39 (dd, J = 255, 20Hz), kisebb diasztereomer: -111,05 (dd, J = 255, 6Hz), -121,78 (dd, J = 255, 21 Hz);

MS spektrum m/z 479 (M⁺ + 29), 451 (M⁺ + 1), 423, 379, 352, 351 (100), 333, 243, 91.

[3£,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-difluor-5-{4-r2-metoxi-2-(oxo-etoxi)-fenil]}-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása

II, reakcióvázlat, B reakciólépés:

441 mg (0,979 mmol) [3e,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-difluor-5-[4-hidroxi-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamid 6 ml acetonban készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 165 mg (1,20 mmol) porított kálium-karbonátot, 100 μΙ (1,16 mmol) BrCH₂CO₂CH₃

62.584/SM vegyületet és katalitikus mennyiségű porított kálium-jodidot. Az edényt lezárjuk, majd 3 órán át a reakcióelegyet keverjük. A reakcióelegyet ezután etilacetát/híg vizes nátrium-klorid oldat keverékbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és híg vizes kálium-hidroxid oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 413 mg (81% termelés) címbeli vegyületet kapunk, amely ragadós fehér szilárd anyag. A terméket ciklohexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk (5,5/1 R/S arány).

O.p.: 93,5-99,5°C;

IR spektrum (KBr) v_max 3352, 1690, 1530, 1512, 1215, 1177 cm'¹;

¹H NMR spektrum (CDCI₃) Ó 7,38-7,24 (m, 5H), 7,18 (nm, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,6Hz), 5,00 (d, 1H, J = 9,2Hz), 4,72 (nm, 1H), 4,60 és 4,58 (fö) (2s, 1:5,5 arány, 2H), 4,50 (dd. 1 H, J = 14,8, 5,7Hz), 4,42 (dd, 1H, J = 14,8, 5,7Hz), 4,1-3,94 (m, 2H), 3,80 és 3,79 (fő) (2s 1:5,5 arány, 3H), 3,0-2,8 (m, 2H), 1,42 és 1,38 (2s, 9H);

¹⁹F NMR spektrum (CDCI₃) δ kisebb diasztereomer: -113,49 (dd, J = 262, 9Hz), fö diasztereomer: -115,83 (dd. J = 262, 9Hz), -120.07 (dd, J = 262, 14Hz); MS spektrum, m/z 522 (M⁺), 495, 451,423 (100), 405, 243, 223, 91;

[a]²% -33,0° (c0,81, CH₃OH).

[3e,4(S)1-2,4,5-trideoxi-4-{{2-[|7/(1 1-diΓnetil-etoxi)-karbonil/-amino/-acetil1-aminol-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-2,2-difluor-5-{4-|'2-metoxi-2-(oxo-etoxi)-fenil]}-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása

II. reakcióvázlat, C és D reakciólépések:

413 mg (0,790 mmol) [3c,4(S)]-2,4,5-tr5ideoxi-4-{[(1,1-dimetoxi-etoxi)62.584/SM

- 30-karbonil]-amino}-2,2-difluor-5-{4-[2-metoxi-2-(oxo-etoxi)-fenil]}-N-(fenil-metil)L-glicero-pentánamid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és ismét bepároljuk. A kapott trifluor-ecetsavas sót 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid oldószerelegyben oldjuk keverés közben. Az oldást nitrogén atmoszférában végezzük, majd az oldathoz sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol hidrátot (HOBT), 190 μΙ N-metil-morfolint (NMM), 230 mg (0,84 mmol), a kereskedelemben kapható gly-val-OH és di-terc-butil-dikarbonát segítségével standard körülmények között előállított Boc-gly-val-OH-t és 168 mg (0,88 mmol) EDC-t adagolunk. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd vízbe öntjük és a keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg vizes sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves réteget vákuumban bepároljuk, és így 549 mg gumiszerü szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 3/1 etilacetát/ciklohexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 443 mg fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk. A terméket etilacetát/ciklohexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér granulátum címbeli vegyületet kapunk (6,6/1 R/S arány).

O.p.: 161-166°C;

IR spektrum (KBr) v_max 3395, 3298, 1684, 1647, 1537, 1514, 1206, 1179 cm'¹;

¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 9,14 (nm, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,55 (d,

1H, J = 8,8Hz), 7,35-7,2 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,09 (m, 1H, 6,84 (d,

2H, J = 8,6Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7,6Hz), 4,75 (fő) és 3,69 (2s, 3H), 3,56 (belső csúcsok AB, 2H), 2,75 (dd, 1H, J = 13,4, 8,1 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 13,4, 6,0Hz),

62.584/SM • ·

1,98 (m, 1H), 1,38 (fő) és 1,36 (2s, 9H), 0,80 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,76 (d, 3H, J = 6,6Hz);

¹⁹F NMR spektrum (CDCI₃) 5 fő diasztereomer: -110,67 (d, J = 255Hz), -122,89 (dd, J = 255, 20Hz), kisebb diasztereomer: -110,93 (d, J = 257Hz), -122,29 (dd, J = 257, 20Hz);

MS spektrum m/z 707 (M⁺ + 29), 679 (M⁺ + 1), 623, 579, 405 (100).

A tiszta (3(S),4(S)j címbeli vegyületet fehér portként nyerjük, miután a terméket metanol/butanon/etilacetát oldószerelegyböl átkristályosítottuk: O.p.: 209-211°C;

IR spektrum (Kbr) v_max 3306, 1680, 1653, 1537, 1514, 1211, 1179 cm'¹;

¹H NMR (DMSO-d₆) Ö (fő rotamer) 9,25 (t, 1H, J = 6,0Hz), 7,94 (d, vállal, 1H, J = 8,6Hz), 7,41-7,21 (m, 6H), 7,08-7,00 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,4Hz), 6,25 (szs, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,24-3,95 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (belső csúcsok AB, nem integrált), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H, J = 14,1, 10,7Hz), 1,87 (m, 1H), 1,38 (2s, 9H), 0,72 (d, 3H, J = 7,0Hz), 0,69 (d, 3H, J = 7,0 Hz);

¹⁹F NMR spektrum (CDCI₃) Ö -109,90 (dd, J = 252, 7Hz), -119,82 (dd, J = 252, 19Hz) (vállal δ-109,8 és-119,9);

FAB MS spektrum m/z 679 (M⁺ + 1), 579, 423, 405, 358, 307 (110), 289. [3s,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{{2-[[//( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil/-amino/-acetil]-amino]-2,2-difluor-5-(4-[2-oxo-2-(pentafluor-fenoxi)-etoxi]-fenin}-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása

II, reakcióvázlat, E és F reakciólépések:

400 mg (0,589 mmol) [3s,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{{2-[[//(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil/-amino/-acetil]-amino]-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-2,2-difluor-5-{4-[262.584/SM

-metoxi-2-(oxo-etoxi)-fenil]}-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamidot oldunk 20 ml 19/1 metanol/víz elegyben, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 29 mg (0,69 mmol) LiOH.H₂O reagenst adagolunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 5 mg (összesen 0,81 mmol) további LiOH.H₂O reagenst adagolunk hozzá. További 2 órán keresztül keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot éterrel mossuk. Ezután az oldatot etilacetáttal lefedjük, majd erős keverés közben 10 ml 0,1 n nátriumhidrogénszulfát adagolásával megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist második adag etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, és így 407 mg (392 mg elvi) megfelelő savat nyerünk. A savat 5 ml diklórmetán és 1 ml DMSO-dg elegyében oldjuk. A kevert oldathoz nitrogén atmoszférában 139 mg (0,755 mmol) C₆F₅OH reagenst és 140 mg (0,73 mmol) EDC reagenst adagolunk. A keveréket 3 napon át elegyítjük, majd vízzel hígítjuk és leszűrjük. Az elefántcsontszínű szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk. Ezután az elegyet CF₃CH₂OH/etOAc elegyből átkristályosítjuk, ami részleges átészterezést eredményez és trifluor-etil-észter is keletkezik. Az elegyet hidrolizálhatjuk és újra észterezhetjük, így 394 mg nyers címbeli vegyületet nyerünk. Hasonló kísérletben az átkristályosítás CF₃CH₂OH/EtOAc elegyből (amelynek során a forró oldatot szűrési segédanyagon szűrjük) ugyancsak tiszta címbeli vegyületet eredményez, amely megtört fehér szilárd anyag.

O.p.: 202-204°C;

IR spektrum (KBr) v_max 3389, 2974, 1784, 1653, 1522, 1173, 1121, 1080, 997 cm¹;

62.584/SM

- 33¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) <5 9,14 (m. 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,9Hz), 7,35-7,22 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,08 (nm, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8m7Hz), 6,33 (d, 1H, J = 7,6Hz), 5,34 (s, 2H), 4,4-4,18 (m, 4H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,55 (nm, 2H, 2,8-2,58 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,38 (fő) és 1,36 (2s, 9H összes), 0,80 (d, 3H, J = 6,6Hz), 0,76 (d, 3H, J = 6,7Hz);

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) δ -110,69 (d, J = 256Hz), -122,89 (dd, J = 255, 20Hz), -153,37 (d, J = 20Hz), -156,95 (t, J = 23 Hz), -161,75 (dd, J = 23, 20Hz); MS skektrum, m/z 831 (M⁺ + 1), 775, 731.

A [3(S),4(S)]-címbeli vegyületet nem izoláljuk, hanem közvetlenül a makrociklusos-alkohollá alakítjuk át.

[(9S),12(S)1-(x,a-difluor-B-hidroxi-9-(1-metil-etil)-4,7,10-trioxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11-triazabicikloí2.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid előállítása

II. reakcióvázlat, G és H reakciólépések:

494 mg (0,595 mmol) [3c,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{{2-[[//(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil/-amino/-acetil]-amino]-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-2,2-difluor-5-{4-[2oxo-2-(pentafluor-fenoxi)-etoxi]-fenil}-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamidot szuszpendálunk keverés közben 16 ml 4n sósav/dioxán elegyben. Az elegyet 2 órán át keverjük, eközben átlátszó gél keletkezik. Az oldószert és a sósavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd anyagot híg vizes nátriumhidrogénkarbonát/diklórmetán elegyben szuszpendáljuk és 3 napon át az elegyet erősen keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük, majd az elefántcsontszínű szilárd anyagot vízzel és éterrel mossuk. Ezt követően az elegyhez annyi forró etilacetátot és CF₃CH₂OH reagenst adagolunk, amely elegendő a szilárd anyag feloldásához; a kapott oldatot szűrési segédanyagon leszűrjük, majd

62.584/SM • · · · · · · • · · · · · · • · ······ ·· · ···· ·· · ·· ··

- 34vákuumban bepároljuk. 256 mg címbeli vegyületet nyerünk. Hasonló eljárás során a szűrletet bepároljuk, majd forró etilacetáttal hígítjuk, és így fehér szilárd granulátum formában az (R)-alkohol címbeli vegyületet nyerjük.

O.p.: >255°C;

IR spektrum (KBr) v_max 3412, 3318, 1663, 1537, 1514 cm'¹;

¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 9,17 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,37-

7,2 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J = 7,4, 0,9 Hz), 4,60 („d, 1H, J = 15Hz), 4,5-4,1 (m, 6H),

3,96 (m, 1H), 3,72-3,54 (2m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 0,77-0,71 (m, 6H);

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) Ö fő konformer (85%) -109,96 (dd, J = 356, 5Hz), -122,71 (dd, J = 256, 20Hz), kisebb konformer (15%) -110,45 (d, nyomnyi szennyezés), -122,3 (m, nyomnyi szennyezés);

MS spektrum m/z 547 (M⁺ + 1).

A címbeli vegyület előállítása során a védőcsoport eltávolítás/ciklizációs reakcióból nyert nyersterméket több alkalommal forró metanollal eldolgozzuk abból a célból, hogy az (S)-alkohol címbeli vegyületet eltávolítsuk és oldjuk, illetve bizonyos oldhatatlan polimer mellékterméket eltávolítsunk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a terméket több részletben forró CH₃CH₂OH reagenssel eldolgozzuk. Az oldhatatlan hússzínü porszerű vegyület az (S)-alkohol címbeli vegyület:

IR spektrum (Kbr) v_max 3401, 3298, 1678, 1643, 1543, 1514 cm’¹;

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) δ -108,94 (dd, J = 253, 6Hz), -121,27 (dd, J = 253, 20Hz);

MS spektrum, m/z 575 (M⁺ + 1), 113 (100);

62.584/SM • · • · · · · • · · · · · · • · ······ » φ _t •··· ·· · ·· ··

- 35pontos számított tömeg a C₂₇H₃₃F₂N₄O₆ képlet alapján: 547,2368, mért: 547,2344.

Az (S)-alkohol címbeli vegyületet nem visszük tovább ebben a kísérletben; azonban ezt is reagáltathatjuk a következő reakciólépésekben, hasonlóan, mint ahogy ezt megtesszük az (R)-alkohollal, és így egyelten címbeli vegyületet nyerhetünk. Ezen túlmenően az (R)- és (S)-alkoholok keverékét is reagáltathatjuk a következő reakciókban hasonló eljárásnak megfelelően, és így egy adott végterméket nyerhetünk. Az aszimmetrikus atom sztereokémiája az alkohol végső oxidációja során, amelyben ketont nyerünk, megszűnik, emiatt a fenti alkoholok elválasztása nem döntő befolyású.

[(9S), 12(S)]_:q,a-difluor-9-( 1 -metil-etil)-B,4,7,1O-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid előállítása

II. reakcióvázlat, I. reakciólépés:

240 mg (0,439 mmol) [(9S)12(S)]-(z,(z-difluor-B-hidroxi-9-(1-metil-etil)-4,7,10-trioxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamidot 6 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldást nitrogén atmoszférában 60°C hőmérsékleten végezzük erős keverés közben. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 2 ml diklórmetánnal hígítjuk. Ezt követően a keveréket jeges meganolos fürdővel -15°C - -17°C hőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyhez 2,0 ml 2m oxalil-klorid/diklórmetán oldatot csepegtetünk és enyhe szuszpenziót nyerünk. 1 óráig az elegyet keverjük, majd 1,15 ml (8,25 mmol) trietil-amint adagolunk hozzá. A kapott keveréket lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 17 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket víz/etilacetát eleggyel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk,

62.584/SM

majd a vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk. Kis mennyiségű, 18 mg, fehér szilárd anyag van az elegyben, amely a kiindulási anyag. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és végül vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist ezután leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A 101 mg nyers termék fehér maradékot gyorskromatográfia segítségével 19/1 etilacetát/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. 29 mg nem poláros olajos anyagot (amelyet eldobunk) és 70 ml fehér szilárd gélszerű anyagot kapunk. Az anyagot többször átkristályosítjuk etilacetát/ /CF₃CH₂OH elegyből, és így fehér gélszeű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 19/1 diklórmetán/metanol eleggyel mossuk, és így 17 mg halványrózsaszín por címbeli vegyületet nyerünk. A termék egy elegy, amely elsődlegesen a kisebb [9(S),12(R)]-diasztereomert tartalmazza, de tartalmaz [9(S),12(S)]-diasztereomert, továbbá a (8(S), 12(R)]-diasztereomer hidrátot is. Az oldhatatlan gélt ugyanebből az oldószerelegyböl átkristályosítjuk, és így 5 mg [9(S),12(RS)]-diasztereomert nyerünk, amely finom halványrózsaszín granulátum. Az elegy spektroszkópiai adatai az alábbiak: IR (spektrum (KBr) v_max 3420, 1669, 1530, 1514 cm'¹;

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) δ [9(S),12(R)]-diasztereomer: -105,89 (d, J = 263Hz), -111,90 (d, J = 263Hz), [9(S),12(S)J diasztereomer: -109,13 (d, J = 274Hz), -111,77 (d, J = 274Hz); [9(S),12(R)] diasztereomer: -105,62 (d, J = 271Hz), 123,35 (d, J = 271Hz), (70:18:12 keverék sorrendben);

MS spektrum (Cl, 70 eV), m/z 573 (M⁺ + 29), 571, 545 (M⁺ + 1), 308, 268, 250 (100), 190, 91;

62.584/SM • · · · · · · • · · · · · · • · · · ······ * · e

- 37pontos tömeg a C27H₃₀F₂N4O₆ képlet alapján:

számított: 545,2212, mért: 545,2239.

A [9(S),12(S)J diasztereomer:

IR spektrum (KBr) v_max 3418, 1667, 1535, 1514 cm'¹;

¹⁹F NMR spektrum (DMSO-d₆) Ö -109,12 (d, J = 274Hz), -111,77 (d, J = 274Hz), plusz kis mennyiségű szennyezé;

MS spektrum (Cl, 70 eV), m/z 573 (M⁺ + 29), 545 (M ⁺ + 1), 308 (100), 91; pontos tömeg a C27H3₀F₂N₄O₆ képlet alapján: számított: 545,2230.

mért: 545,2230.

2. példa

Í(9S), 12(S)lcc,a-difluor-9-( 1 -metil-etil)-B-4,7,10-tetraoxo-N-{2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metilj-propil}-2-oxa-5,8,11-trkiazabiciklo[12.2.2joktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid előállítása (III)

A következő reakciólépésben alkalmazott kiindulási anyag az O-benzil-D-valinol előállítása:

5,1 g (49,4 mmol) D-valinol és 10,9 g (52 mmol) di-terc-butil-dikarbonát ml metanolban készült oldatát 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 3/7 eluens alkalmazásával (R_f: 0,37) tisztítjuk. így 10,07 g színtelen olajos (kvantitatív termelés) N-terc-butoxi-karbonil-D-valinolt nyerünk.

g (49,3 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-D-valinol és 5,86 ml (49,3 mmol) benzil-bromid 50 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához -5°C hő62.584/SM • ·

mérsékleten nitrogén atmoszférában adagonként 11,06 g (98,6 mmol) káliumterc-butoxidot adagolunk úgy, hogy a belső hőmérséklet 5°C értéket ne haladjon meg, A reakcióelegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 2 x 300 ml etilacetáttal hígítjuk és ezután 50 ml 1n kálium-hidrogénszulfát oldattal, majd 250 ml vízzel extraháljuk. Az elegyet ezután 2 x 200 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 1/9 eluens alkalmazásával (R_f = 0,42) tisztítjuk.

9,95 g (69% termelés) színtelen olajos N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-D-valinolt kapunk.

9,95 g (34 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-D-valinol 50 ml hangyasavban készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a hangyasavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a ragacsos maradékot 100 ml vízben oldjuk. Ezután az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, majd a szerves anyagot 2 x 200 ml etilacetát segítségével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 2 x 200 ml vízzel semleges pH értékig mossuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 5,20 g (79% termelés) O-benzil-D-valinolt nyerünk, amely enyhén sárgás olajos anyag.

I. reakcióvázlat, C reakciólépés:

756 mg (1,58 mmol) 1. példa I. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított 4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentánsav-etil-észter és 9 ml 4,4% hangyasav/metanol elegyet keverünk nitrogén atmoszférában. Az elegyhez 171 mg palládium fekete katalizátort adagolunk, majd 1 órán át keverjük. 1 óra elteltével, majd 4 óra és végül további 2 nap elteltével sorrendben 80 mg, 378 mg és 111 mg palládium fekete katalizá62.584/SM • ·

tort adagolunk az elegyhez. 6 nap elteltével a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen ciklohexán/etilacetát 2/1, majd 1/1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 380 mg (58% termelés) halványsárga habos debenzilezett terméket nyerünk.

I. reakcióvázlat, D reakciólépés:

600 mg (3,11 mmol, a fentiek szerint előállított) O-benzil-D-valinol 1 ml száraz diklórmetánban készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 1,55 ml (2m toluolos oldat) trimetil-aluminiumot. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd hozzáadagoljuk 380 mg (0,976 mmol) fent előállított debenzilezett termék 1 ml diklórmetánban készült oldatát. Ezt követően az elegyhez további 3 ml diklórmetánt adagolunk, majd a keveréket 19 órán át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezután az elegyhez 5 ml tetrahidrofuránt adunk és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet híg vizes sósav és etilacetát között megosztjuk. Ezután a rétegeket elválasztjuk, majd a szerves réteget vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot második amidálási reakcióban reagáltatjuk a fentiek szerinti azonos körülmények között azért, hogy a reakciót teljessé tegyük. A második reakció reakcióelegyét a fentiek szerint feldolgozzuk. A kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen ciklohexán/etilacetát 5/3 eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 351 mg szennyezett terméket nyerünk, amely észter kiindulási anyagot tartalmaz. A terméket tovább úgy tisztítjuk, hogy a szennyezett terméket 10 ml metanol és 0,5 ml víz elegyében oldjuk. Ezután az oldathoz 48 mg lítium-hidroxid-hidrátot adagolunk és 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet részben vákuumban bepároljuk, majd a kapott koncentrátumot

62.584/SM

- 40vízzel hígítjuk, majd az elegyhez étert és híg vizes sósavat adagolunk hideg körülmények között. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd ezeket vízzel, ezt követően kétszer vizes kálium-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 266 mg (51% termelés) amidot (3,5/1 R/S arány a hidroxilcsoporton) nyerünk.

¹⁹H NRM spektrum (CDCI₃) δ (R) diasztereomer: -115,57 (dd, J = 260, 8Hz), -121,65 (dd, J = 260, 17Hz); (S) diasztereomer: -112,00 (d, J = 266Hz), -120,7 (dd, J = 266, 18Hz).

II. reakcióvázlat, B reakciólépés:

266 mg (0,496 mmol) fent előállított amidot 80 mg (0,58 mmol) porított kálium-karbonáttal elegyítünk nitrogén atmoszférában 3 ml aceton oldószerben. Az elegyhez keverés közben 56 μΙ (0,59 mmol) metil-bróm-acetátot adagolunk. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az

1. példa II. reakcióvázlat, B reakciólépés eljárásának megfelelően feldolgozzuk. Amennyiben kiindulási anyag maradék jelenléte tapasztalható a szennyezett termékben, a fenti elkilezési reakciókat megismételjük úgy, hogy katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adagolunk a reakcióelegybe. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A terméket a korábban leírt eljárásnak megfelelően izoláljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen ciklohexán/etilacetát 5/3 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 143 mg (47% termelés, 5/1 R/S arány a hidroxilcsoporton) alkilezett terméket nyerünk.

¹⁹H NMR spektrum (CDCI₃) δ (R) diasztereomer: -155,53 (dd, J = 261,7Hz),

62.584/SM • · · · · · · • · · · · · · • · ······ · · · ··*· ·· · ·· ··

- 41 -122,06 (dd, J = 261, 17Hz); (S) diasztereomer: -113,83 (d, J = 256Hz),

-127,56 (dd, J = 256, 19Hz).

II. reakcióvázlat, C reakciólépés:

143 mg (0,235 mmol) fent előállított alkilezett terméket 3 ml (96%-os) hangyasavval elegyítünk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetát és híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és így 114 mg (95% termelés) védöcsoport mentes amin terméket nyerünk.

II. reakcióvázlat, D reakciólépés:

114 mg fent előállított védőcsoportot nem tartalmazó amint, 38 mg (0,25 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt-hidrátot, 55 mg (0,29 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 28 μΙ (0,25 mmol) N-metil-morfolint és 69 mg (0,25 mmol) Boc.gly.val-t elegyítünk diklórmetán/dimetil-formamid oldószerelegyben 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg vizes sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves fázist leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 70/30 eluens alkalmazásával, majd ezt követően ciklohexán/etilacetát oldószerelegyből történő átkristályosítás segítségével tisztítjuk. 137 mg (76% termelés) fehér finom granulátum címbeli vegyületet nyerünk.

62.584/SM •· ····· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ······ t · · ···· ·♦ · ·· ··

- 42O.p.: 161,5-163,5°C;

IR spektrum (KBr) v_max 1696, 1653, 1514 cm’¹;

¹H NMR spektrum (CDCI3) δ 7,37-7,26 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,9 (m, 2H), 6,78 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,62 (bd, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,86 (szs, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,54 (d, 1H, J = 11,9Hz), 4,46 (d, 1H, J = 11,9Hz), 4,4-4,3 (m, 1H), 4,24,03 (m, 2H), 3,9-3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H, J = 10,0, 3,8Hz), 2,89 (valószínű dublet, 2H), 2,15-1,92 (m, 2H), 1,45 (s, 2H), 0,94 (d, 6H, J = 6,75Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,84 (d, 3H, J = 6,6Hz); ¹⁹F NMR spektrum (CDCI3) Ö-116,78 (d, J = 258Hz), -120,16 (dd, J = 258, 9Hz);

MS spektrum (FAB), m/z 765 (M⁺ + 1), 709, 665, 509(100), 419, 382.

II. reakcióvázlat, E és F reakciólépések:

137 mg (0,179 mmol) fent előállított amidot és 12 mg (0,29 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot elegyítünk 4,5 ml metanol és 0,5 ml víz keverékében. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot etilacetáttal lefedjük, majd erős keverés közben 0,1 n nátrium-hidrogénszulfát adagolásával megsavanyítjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist második rész etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket ezután telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és így a megfelelő savat nyerjük, amelyet 3 ml diklórmetánban oldunk. A kapott kevert oldathoz nitrogén atmoszférában 40 μΙ (0,35 mmol) C₆F₅OH reagenst és 45 mg (0,23 mmol) EDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 1 napon át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Ezt követően az elegyet leszűrjük, és így 161 mg (98%

62.584/SM • · · ·

- 43termelés) finom fehér granulátum kívánt pentafluor-fenil-észtert nyerünk. A terméket ciklohexán/etilacetát oldószerelegyböl átkristályosítjuk, és így a pentafluor-fenil-észtert nyerjük.

O.p.: 139,5-143°C;

IR spektrum (KBr) v_max 3416, 3376, 3312, 1697, 1661, 1522, 1171, 1121, 1078, 997 cm¹;

¹H NMR spektrum (CDCI₃) δ 7,39-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,946,78 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,57 (d, 1H, J = 9,0Hz), 5,24 (nm, 1H),

4,96 (s, 2H), 4,74 (nm, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 11,9Hz), 4,45 (d, 1H, J = 11,9Hz), 4,30 (m, 1H), 4,19-3,99 (m, 2H), 3,9-3,79 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H, J = 18,2, 5,6Hz), 3,64 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,91 (valószínű szűk d, 2H), 2,11 (m, 1H),

1,99 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,94 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,75Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,75Hz), 0,84 (d, 3H, J - 6,95Hz);

¹⁹F NMR spektrum (CDCI₃) 5-116,65 (d, 1F, J = 259Hz), -120,28 (dd, 1F, J = 262, 9Hz), -152,68 (d, 2F, J = 18Hz), -157,39 (t, 1F, J = 22Hz), -162,13 (dd, 2F, J = 22, 18Hz);

MS spektrum (FAB), m/z917(M⁺ + 1), 861,817, 661(100), 571, 534, 360, 331, 173.

II. reakcióvázlat, G és H reakciólépések:

155 mg (0,169 mmol) fent előállított pentafluor-fenil-észtert 4,5 ml (96%os) hangyasavval elegyítünk, majd 2 órán át keverünk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml diklórmetánt és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 3 napon át keverjük. Ezt követően az elegyhez etilacetátot adunk, majd finom pórusú üvegszürőn leszűrjük. A kapott gélt vízzel mossuk. Ezt követően a szürlet

62.584/SM ·· ····· ···« ·· * · · · · ♦ · • · · · · · · • · «····· · · · ······ · ·· ··

- 44ben a szerves fázist elválasztjuk, majd háromszor vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 95% metanol/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 9 mg [8% (R) diasztereomer a hidroxilcsoportnál] makrociklusos-alkoholt nyerünk. A termék viaszos fehér szilárd anyag.

¹H NMR spektrum (CD₃OD) δ 7,42-7,27 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,71 (d, 1H, J = 16,0Hz), 4,65-4,5 (m, 1H), 4,59 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 15,6Hz), 4,54 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,24 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,94 (szűk m, 1H), 3,70-3,57 (m, 3H), 2,93 (dd, 1H, J =

13,2, 3,4Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 13,1, 12,5Hz), 2,01 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, J = 6,2Hz), 0,99 (d, 3H, J = 5,9Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,9Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,8Hz);

¹⁹F NMR spektrum (CD₃OD) δ-114,75 (dd, J = 258, 9Hz), -121,97 (dd, J = 258, 17Hz).

II. reakcióvázlat, I reakciólépés:

mg (0,014 mmol) fent előállított makrociklusos-alkohol 1/1 diklórmetán/ /acetonitril (8 ml) elegyében nitrogén atmoszférában képzett kevert oldatához 30 mg (0,071 mmol) Dess-Martin perjodinán reagenst adagolunk. A kapott szuszpenziót 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet etilacetát/vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyével hígítjuk, valamint nátrium-tioszulfát oldatot adagolunk hozzá. A keveréket 10 percen át elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszanyert alkohol, keton és keton-hidrát keverékét nyerjük. Az elegyet ismét oxidációs reakcióban reagáltatjuk 30 mg (0,071 mmol) perjodinán alkalmazásával 3/1 acetonitril/diklórmetán (4 ml) oldószerelegyben. 7 nap

62.584/SM

- 45·· ♦ · ···· ·· • · · · · ······ ·· · ·· · »· ·· elteltével az elegyet ismét feldolgozzuk a fenti eljárásnak megfelelően, és így a címbeli vegyület, valamint a címbeli vegyület hidrátjának keverékét nyerjük (6 mg összes hozam). A termék fehér porszerű szilárd anyag.

¹⁹F NMR spektrum (CD₃CN) δ keton: -111,93 és -111,96 (2s, belső csúcsok AB), keton-hidrát: -115,36 (d, J = 257Hz), -119,02 (d, J = 257Hz).

3. példa

N-benzil-3-(6-benzil-9-izopropil-4,7.10-tioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[ 12.2.2]oktadeka-1 (17),14(18),15-trién-12-il)-2,2-difluor-3-oxo-propionamid előállítása (IV)

II. reakcióvázlat, C és D reakciólépések:

0,790 mmol (az 1. példa II. reakcióvázlat, B reakciólépésének megfelelően előállított) [3e,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-difluor-5-[4-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentonamid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és ismét bepároljuk. A kapott trifluor-ecetsavas sót 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid (3 ml) elegyben keverés közben nitrogén atmoszférában oldjuk, majd az oldathoz sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot (HOBT), 190 pl (1,73 mmol) N-metil-morfolint (NMM), 0,84 mmol Boc-phe-val-OH reagenst és 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd ezt követően vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített vizes sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes magnézi

62.584/SM « · 4

- 46•··· · ·*·· ·· • · · · · · • · · · · · • ······ ·· « • ♦» · να ·· um-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és így a kívánt amidot nyerjük.

II. reakcióvázlat, E és F reakciólépések:

0,589 mmol fent előállított amid 19/1 metanol/víz (20 ml) oldószerelegyben képzett kevert szuszpenziójához 34 mg (0,81 mmol) lítium-hidroxid hidrátot adagolunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot etilacetáttal lefedjük, majd erős keverés közben 10 ml 0,1n nátrium-hidrogénszulfát adagolásával megsavanyítjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist ismét etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, és így a megfelelő savat nyerjük, amelyet 5 ml diklórmetánban oldunk. A kevert oldathoz nitrogén atmoszférában 139 mg (0,755 mmol) C₆F₅OH reagenst és 140 mg (0,73 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 1 napon át keverjük, majd ezt követően vízzel hígítjuk és leszűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, és így a megfelelő pentafluor-fenil-észter terméket nyerjük. Más eljárás szerint a kívánt pentafluor-fenil-észtert extrakciós eljárással is izolálhatjuk, amely eljárás a szakirodalomban ismert.

II. reakcióvázlat, G és H reakciólépések:

A fent előállított pentafluor-fenil-észtert 16 ml 4n HCI/dioxán elegyben keverés közben szuszpendáljuk. 2 óra elteltével az oldószert és a HCI gázt vákuumban elpárologtatjuk és a maradék szilárd/gél elegyet híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát/diklórmetán elegyben szuszpendáljuk. A szuszpendálást erős keverés közben 3 napon át végezzük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel és ezt követően éterrel mossuk. A szilárd anyag62.584/SM • 9· · ·· • * • · ··· · • · · » • « · • · · · ·· « · Η

- 47hoz forró etilacetátot és pont annyi CF₃CH₂OH reagenst adagolunk, amely a szilárd anyag legnagyobb részét feloldja. Ezután az elegyet szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt makrociklusos-alkohol terméket nyerjük.

II, reakcióvázlat, I reakciólépés:

0,014 mmol fent előállított makrociklusos-alkohol 1/1 diklórmetán/acetonitril (8 ml) elegyében készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 60 mg (0,14 mmol) Dess-Martin perjodinánt. A kapott szuszpenziót 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etilacetát/vizes nátrium-hidrogénkarbonát és nátrium-tioszulfát oldattal hígítjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.

4. példa

3-[12-(benzil-karbamoil-difluor-acetil)-9-izopropil-4,,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11 -triazabiciklo[12.2,2]oktadeka-1 (17), 14(18),15-tríén-6-ill-propionsav előállítása (V)

II, reakcióvázlat, C reakciólépés:

0,790 mmol (az 1. példa II. reakcióvázlat, B. reakciólépésében előállított) [3s,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-diffluor-5-[4-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentonamid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk, majd ismét bepároljuk. így a védőcsoportot nem tartalmazó amin trifluor-ecetsavas sóját nyerjük.

62.584/SM ·· ···· V ···· ** • · · · · 9 * • · · · * · · • · · ···· · · · · ···· -· · ·· ««

- 48III. reakcióvázlat, A reakciólépés:

A fent előállított védőcsoportot nem tartalmazó amin trifluor-ecetsavas sóját 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid oldószerelegyben oldjuk keverés közben nitrogén atmoszférában. Ezt követően az elegyhez sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol hidrátot (HOBT), 190 μΙ (1,73 mmol) Nmetil-morfolint (NMM), 0,84 mmol Boc-val-OH reagenst és 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk. A kapott extraktumokat híg vizes sósavval, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és így a kívánt amid terméket nyerjük.

Ili, reakcióvázlat, B és C reakciólépések:

0,790 mmol fent előállított amid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és ismét bepároljuk. így a védőcsoportot nem tartalmazó amin trifluor-ecetsavas sóját nyerjük. A védőcsoportot nem tartalmazó amin trifluor-ecetsavas sóját 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid oldószerelegyben oldjuk nitrogén atmoszférában keverés közben. Ezt követően sorrendben az oldathoz 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot (HOBT), 190 μΙ (1,73 mmol) N-metil-morfolint (NMM), 0,84 mmol N α-FMOC-y-terc-butil-észter-glu-OH reagenst, valamint 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot híg vizes sósavval, ezt követően vizes nátrium-hidro62.584/SM • · ·

- 49• · · · · · • · • · • · · ·· ·· génkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt amid terméket nyerjük.

A ciklizációs reakció más eljárása:

0,6 mmol fent előállított amidot 19/1 metanol/víz elegyben oldunk, majd keverés közben 1,2 mmol Iítium-hidroxid hidrátot adagolunk az oldathoz. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és vízzel átöblítjük. A vizes réteget ezután 0,1 n vizes nátrium-hidrogénszulfát oldat segítségével pH = 4,55 értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist ezután etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt sav/védőcsoportot nem tartalmazó amin terméket nyerjük, amely a (VI) képletű vegyület.

A fent előállított 0,70 mmol sav/védőcsoportot nem tartalmazó amin terméket 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid oldószerelegyben oldjuk nitrogén atmoszférában keverés segítségével. Ezt követően az oldathoz sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol hidrátot (HOBT), 95 μΙ (0,87 mmol) N-metil-morfolint és 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd ezt követően vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat híg vizes sósavval, ezt követően vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és így a makrociklusos-alkohol terméket nyerjük.

62.584/SM

- 50II. reakcióvázlat, I reakciólépés:

0,014 mmol fent előállított makrociklusos-alkohol 8 ml 1/1 diklórmetán/ /acetonitril elegyében készült oldatához nitrogén atmoszférában 60 mg (0,14 mmol) Dess-Martin perjodinán reagenst adagolunk. A kapott szuszpenziót 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően az elegyet etilacetát/vizes nátrium-hidrogénkarbonát és nátrium-tioszulfát oldattal hígítjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. így a kívánt keton terméket nyerjük.

II, reakcióvázlat, J reakciólépés:

0,013 mmol fent előállított ketont 4 ml diklórmetánban oldunk, majd az oldathoz 1 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a címbeli vegyüfetet nyerjük.

5. példa

3-[6-(4-amino-butil)-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo- [12.2.2]oktadeka-1 (17), 14(18), 15-tién-12-il]-N-benzil-2,2-dífluor-3-oxo-

-propionamid előállítása (VII)

II. reakcióvázlat, C és D reakciólépések:

0,790 mmol (az 1. példa II. reakcióvázlat, B reaciólépése szerint előállított) [3e,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-diffluor-5-[4-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentonamid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük, ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és ismét bepároljuk. A kapott trifluor-ecetsavas sót 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid elegyben keverés közben nitrogén atmoszférá62.584/SM

- 51 bán oldjuk, majd az oldathoz sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol hidrátot (HOBT), 190 μΙ (1,73 mmol) N-metil-morfolint (NMM), 0,84 mmol Na-t-Boc-Nc-Cbz-L-lys-val-OH reagenst és 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd ezt követően vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a kívánt amid terméket nyerjük.

II. reakcióvázlat, E és F reakciólépések:

0,589 mmol fent előállított amid 20 ml 19/1 metanol/víz elegyében készült kevert szuszpenziójához 34 mg (0,81 mmol) lítium-hidroxid hidrátot adagolunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot éterrel mossuk. Ezt követően az oldatot etilacetáttal lefedjük, majd 10 ml 0,1 m nátrium-hidrogénszulfát oldat adagolásával erős keverés közben megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist másodszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és így a megfelelő savat nyerjük, amelyet 5 ml diklórmetánban oldunk. A kevert oldathoz nitrogén atmoszférában 139 mg (0,755 mmol) C₆F₅OH reagenst és 140 mg (0,73 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, ezután éterrel mossuk, és így a kívánt pentafluor-fenil-észtert nyerjük. Más eljárás szerint a kívánt pentafluor-fenil-észtert az elegyből extrakcióval is izolálhatjuk, amely a szakirodalomban ismert eljárás.

62.584/SM • · • · · · • · · ·

- 52II. reackióvázlat, G és H reakciólépések:

A fent előállított pentafluor-fenil-észter 16 ml 4n HCI/dioxán elegyben keverés közben szuszpendáljuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert és a HCI felesleg mennyiségét vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd/gél típusú anyagot híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát/diklórmetán elegyben erős keverés közben szuszpendáljuk, majd a keverést 3 napon át folytatjuk. Az elegyet ezután leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel és ezután éterrel mossuk. A szilárd anyaghoz etilacetátot és egyidőben elegendő mennyiségű CF₃CH₂OH reagenst adagolunk, hogy a szilárd anyag legnagyobb részét feloldjuk. Ezután az oldatot szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt makrociklusos-alkohol terméket nyerjük.

II. reakcióvázlat, I reakciólépés:

0,014 mmol fent előállított makrociklusos-alkohol 1/1 diklórmetán/acetonitril (8 ml) elegyben készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában 60 mg (0,14 mmol) Dess-Martin perjodinán reagenst adagolunk. A kapott szuszpenziót 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezután etilacetát/vizes nátrium-hidrogénkarbonát és nátrium-tioszulfát oldat elegyével hígítjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a kívánt keton terméket nyerjük.

II. reakcióvázlat, J reakciólépés:

mg palládium fekete 5 ml 4,4%-os hangyasav/metanol elegyében készült szuszpenziójához keverés közben 0,014 mmol fent előállított ketont adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.

62.584/SM

6. példa

N-benzil-3-[6-(2-karbamoil-etil)-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1(17),14(18),15-tién-12-ill-2,2-difluor-3-oxo-propionamid előállítása (Vili)

II. reakcióvázlat, C és D reakciólépések:

0,790 mmol (az 1. példa II. reakcióvázlat, B reaciólépése szerint előállított) [3s,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2,2-difluor-5-[4-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentonamid 4 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kétszer etilacetátban oldjuk és újra bepároljuk. A kapott trifluor-ecetsavas sót 3 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid elegyben keverés közben nitrogén atmoszférában oldjuk. Ezután az elegyhez sorrendben 128 mg (0,84 mmol) 1-hidroxibenzo-triazol hidrátot (HOBT), 190 μΙ (1,73 mmol) N-metil-morfolint (NMM), 0,84 mmol Boc-gly-val-OH reagenst és 168 mg (0,88 mmol) EDC reagenst adagolunk. Az elegyet 1 napon át keverjük, majd ezt követően vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a kívánt amid terméket nyerjük.

II. reakcióvázlat, E és F reakciólépések:

0,589 mmol fent előállított amid 20 ml 19/1 metanol/víz elegyében készült kevert szuszpenziójához 34 mg (0,81 mmol) Iítium-hidroxid hidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot éterrel mossuk. Ezután a

62.584/SM .··. ···· ; ......

• a * - * · ·· · ·!·· .. ···· · · · ·

-54vizes oldatot etilacetáttal lefedjük, majd 10 ml 0,1 n nátrium-hidrogénszulfát oldat adagolásával erős keverés közben megsavanyítjuk, A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist második adag etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves réteget ezután vákuumban bepároljuk, és így a kívánt sav terméket nyerjük, amelyet 5 ml diklórmetánban oldunk. A kevert oldathoz nitrogén atmoszférában 139 mg (0,755 mmol) C₆F₅OH reagenst és 140 mg (0,73 mmol) EDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel és éterrel mossuk, és így a kívánt pentafluor-fenil-észter nyerjük. Más eljárás szerint a kívánt pentafluor-fenil-észtert extrakciós eljárásokkal is izolálhatjuk, amelyek a szakirodalomban jól ismert eljárások.

II, reakcióvázlat, G és H reakciólépések:

A fent előállított pentafluor-fenil-észter 16 ml 4n HCI/dioxán oldatban keverés közben szuszpendáljuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert és a Hcl anyagot vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd/gél típusú anyagot híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát/diklórmetán oldószerelegyben erős keverés közben szuszpendáljuk. A keverést 3 napon át végezzük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel és éterrel mossuk. Ezt követően a szilárd anyaghoz forró etilacetátot adunk annyi CF₃CH₂OH reagenssel együtt, amely a csapadék nagy részének oldására alkalmas. Ezt követően az oldatot szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt makrociklusos-alkohol terméket nyerjük.

II, reakcióvázlat, I reakciólépés:

0,014 mmol fent előállított makrociklusos-alkohol 8 ml 1/1 diklómetán/ /acetonitril elegyében készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában 60 mg

62.584/SM .··. ...........

• · · · . .

. .....

.:.. ..· ··.·· ·..·

- 55(0,14 mmol) Dess-Martin perjodinán reagenst adagolunk. A kapott szuszpenziót 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően etilacetát/ /vizes nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-tioszulfát oldat eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.

A találmány tárgya továbbá eljárás vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület vírusellenes hatásban hatásos mennyiségét adagoljuk.

A „vírusos fertőzés” elnevezés alatt a leírásban olyan rendellenes állapotot vagy betegséget értünk, amely a sejtek vírusos átalakításával, vírus replikációval vagy vírus szaporodással kapcsolatos. Az (I) általános képletű vegyületek különösen olyan vírusos fertőzések kezelésében alkalmazhatók, amelyek lehetnek például retrovírus fertőzések, amelyek nem limitáltan lehetnek a HTLV-I, a HTLV-II, a HTLV-III (HÍV vírusok), a patkány/egér leukémia vírus, a macska leukémia vírus, a citomegalovírus (CMV), a madár szarkóma vírus és hasonló vírusok. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyülettel végzett kezelés alkalmazható a HÍV fertőzés számos körében, amely lehet: AIDS, ARC (AIDS kapcsolatos komplex), és ez alkalmazható szimptómás és aszimptómás, valamint akut vagy potenciális HÍV fertőzéssel szembeni kezelésre is. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a HÍV vírus fertőzésének megelőzésére, amennyiben a beteg potenciálisan HÍV vírussal kerülhet kapcsolatba, például vér transzfúzió, véletlenszerű tüszúrás vagy fertőzött beteg vérével sebészeti beavatkozás közben történő kapcsolat során.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek „vírusellenesen hatásos mennyisége” az a mennyiség, amely hatásos egyszeri vagy több dózis

62.584/SM

- 56adagolása esetében a beteg számára a vírus növekedésének szabályozására vagy a beteg túlélési idejének megnövelésére, amely idő sokkal hosszabb mint az ilyen kezelés nélkül várható túlélési idő. A „vírusos fertőzés szabályozása” elnevezés alatt azt értjük, hogy a hatóanyag a sejtek vírusos átalakítását lassítja, megszakítja, leállítja vagy véglegesen leállítja, illetve a vírusok replikációját és szaporodását leállítja, de nem szükségszerűen jelenti, hogy egyben a vírus teljes eltávolítását is eredményezi.

A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen kezelést igénylő betegben a HÍV proteáz inhibiálásra, azzal jellemezve, hogy a fenti betegnek az (I) általános képletü találmány szerinti vegyület inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.

Természetesen a retrovírus fertőzésben szenvedő betegek, amely fertőzés lehet például HTLV-111 fertőzés, igénylik a HÍV proteáz inhibitor adagolását, amely lehet az (I) általános képletü vegyület.

A „beteg” elnevezés alatt a leírásban melegvérű állatokat, mint például emlősöket értünk, amelyek egy adott vírusos fertőzésben szenvednek. Természetesen ebbe a körbe beleértjük az embert, az egereket és a patkányokat is és ezeket is „beteg” elnevezéssel jelöljük.

Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyület adagolása a betegnek a HÍV proteáz inhibiálását eredményezi. Ebből eredően, amennyiben valamely beteget az (I) általános képletü vegyülettel kezelünk, a retrovírusok, mint például a HTLV-III inhibiáltak vagy ezek jelenléte csökkentett.

A HÍV proteáz inhibiáló anyag kezelésére szoruló betegek, mint például az (I) általános képletü vegyülettel kezelt betegek, általában olyan betegek, amelyek bizonyos vírusos fertőzésekben szenvednek, amely vírusos fertőzésben a HÍV proteáz szerepet játszik és a betegség előrehaladását segíti.

62.584/SM

A standard klinikai és laboratóriumi tesztvizsgálatok alapján valamint a kezelőorvos véleménye alapján, aki szakember, könnyen meghatározható azon betegek köre, akik olyan kezelést igényelnek, melyben egy HIV-proteázt inhibiáló hatóanyagot, mint például az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet kell adagolni.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület „hatásos inhibiáló mennyisége az a mennyiség, amelyben a találmány szerinti vegyület egyszeres vagy többszörös adagolás esetében egy betegben a HÍV proteázt inhibiálja.

A „hatásos mennyiség” elnevezés alatt a leírásban az (I) általános képletü találmány szerinti vegyület hatásos vírusellenes vagy inhibiálásban hatásos mennyiségét értjük. A hatásos mennyiséget a kezelőorvos mint szakember, könnyen meghatározza az ismert eljárások segítségével, illetve az analóg körülmények között tapasztalt eredmények alapján. A hatásos mennyiség vagy dózis meghatározása során számos szempontot kell figyelembe vennie a kezelőorvosnak, amelyek nem limitáltan például: az emlős típusa; az emlős mérete, kora és általános egészségi állapota: a kezelendő adott vírusos fertőzés típusa; a vírusos fertőzés foka, illetve ennek súlyossága; az egyes beteg válaszfüggvénye; az adagolt vegyület típusa; az adagolás útja; az alkalmazott készítmény biológiai rendelkezésre állás foka; a választott dózishatár értéke; a párhuzamus kezelés típusa; és egyéb más fennálló körülmények.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület adagolandó hatásos mennyisége várhatóan kb. 0,1 mg/kg testtömeg/nap (mg/kg/nap) - kb. 100 mg/kg/nap közötti érték. Előnyösen alkalmazható dózis várhatóan a kb. 0,5-10 mg/kg/nap közötti érték.

62.584/SM

- 58A vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésében az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek bármely formában vagy úton adagolhatjuk, amely a vegyület hatásos mennyiségének biológiai rendelkezésre állását biztosítja és ez az adagolás lehet orális vagy parenterális adagolás. Például az (I) általános képletü vegyületek adagolhatok orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Általában az orális adagolási út előnyös. A galenikus irodalomban jártas szakember könnyen megválaszthatja az adagolás útját, illetve formáját attól függően, hogy milyen típusú vegyületet választunk, milyen típusú fertőzést kezelünk, a fertőzés milyen állapotú, illetve milyen egyéb feltételek állnak fenn.

Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszerkészítmény formában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kiszerelő anyagokkal együttesen, ahol az adagolásban felhasznált arányt, illetve a keverés típusát a választott vegyület oldhatósága, illetve kémiai jellemzői, valamint az adagolás útja, illetve a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. A találmány szerinti vegyületek ugyan önmagukban is hatásosak, de átalakíthatok gyógyszerészetileg elfogadható só formává és ilyen formában is adagolhatok, mivel ezek a sók általában stabilabbak, könnyebben kristályosíthatok, valamint jobb oldhatóságúak és hasonló előnyös jellemzőkkel rendelkezhetnek.

A találmány tárgya továbbá készítmény, amely az (I) általános képletü vegyületet tartalmazza keverékben vagy egyéb elegyben egy vagy több inért hordozóanyaggal együtt. Ezek a készítmények például alkalmasak tesztvizsgálati standardként történő felhasználásra, illetve alkalmasak nagy tömegben történő szállításra vagy gyógyszerkészítmény formában történő felhasználásra. Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek tesztvizsgálatban alkal

62.584/SM

- 59mazható mennyisége olyan mennyiség, amely szokásos tesztvizsgálati eljárásokkal és technológiákkal, amelyek a szakirodalomban jól ismertek, könnyen mérhetők. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tesztvizsgálatban alkalmazható mennyisége általában kb. 0,001 tömeg% - kb. 75 tömeg% közötti mennyiség a készítményekben. A készítményekben bármely inért anyagot alkalmazhatunk hordozóanyagként, amelyek az (I) általános képletű vegyületet nem károsítják vagy ehhez kovalens kötéssel nem kötődnek. Ilyen inért hordozóanyagok lehetnek például: víz; vizes pufferek, mint például a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisben (HPLC) alkalmazott pufferek; szerves oldószerek, mint például acetonitril, etilacetát, hexán és hasonlók; valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok vagy kiszerelőanyagok.

Részletesebben, a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely azzal jellemezhető, hogy az (I) átalános képletű vegyület terápiásán hatásos menynyiségét tartalmazza keverékben vagy más elegyben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kiszerelő anyaggal együtt.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeiben ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hordozó vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú és ez szolgálhat az aktív hatóanyag hordozóanyagaként vagy közegeként. Alkalmas hordozó vagy kiszerelőanyagok a szakirodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítményt orális vagy parenterális alkalmazással is felhasználhatjuk és a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket a betegnek orálisan adagolhatjuk például inért hordozóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti vegyületeket továbbá zselatin kapszulákba vagy préselt tablet62.584/SM • ·· ·· ···· · • · » · .· _φ · · · .:.. ·..· ··:

- 60tákba foglalhatjuk. Az orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket hordozóanyagokba foglalhatjuk és tabletta, pilula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. Ezek a készítmények legalább 4% találmány szerinti aktív hatóanyag vegyületet tartalmazzanak, azonban hatóanyag tartalmuk a különböző formákban változhat és ez általában egy dózisegység forma mennyiségére vonatkoztatva 4% kb. 70 tömeg% között változhat. A találmány szerinti vegyület a készítményekben olyan mennyiségben legyen jelen, hogy a megfelelő dózist elérjük. A találmány szerinti előnyös készítmények, illetve gyógyszerkészítmények úgy készülnek, hogy az orális dózisegység forma 5,0-300 mg találmány szerinti aktív hatóanyagot tartalmaz.

A tabletta, pilula, kapszula, pirula és hasonló formák továbbá egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, amelyek lehetnek: kötőanyagok, mint például mikrokristályos cellulóz, gumi tragakant vagy zselatin; hordozóanyagok, mint például keményítő vagy laktóz; dezintegráló szerek, mint például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúszást elősegítő anyagok, mint például kolloid szilicium-dioxid; és édesítőszerek, mint például szukróz vagy saccharin, ezen túlmenően adagolhatok ízesítőanyagok, mint például menta, metilszalicilát vagy narancsíz. Amennyiben a dózisforma kapszula, ez a fenti anyagokon túlmenően tartalmazhat valamely folyékony hordozóanyagot, amely lehet polietilén-glikol vagy zsírsav-olaj. Egyéb dózisegység formák más anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai jellemzőit módosítják, mint például bevonatot tartalmazhatnak. így a tabletták és pilulák cukorral, shellakkal, vagy más emészthető bevonatokkal láthatók el. A szirup forma a találmány szerinti vegyületeken kívül tartalmazhat édesítőszerként szukrózt,

62.584/SM .··. *··:: ···; .··

·..*·^:··· ·..'·

- 61 valamint bizonyos tartósítóanyagokat, színezőanyagokat, festéteket és ízesítőanyagokat is. A fenti különféle készítmények előállításában alkalmazott anyagok gyógyszerészetileg tiszták és nem toxikusak legyenek abban a mennyiségben, amely mennyiségben ezeket alkalmazzuk.

A parenterális terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyület legalább 0,1 tömeg% mennyiségét tartalmazzák, de hatóanyag tartalmuk 0,1 kb. 50 tömeg% érték között változhat. Az ilyen készítményekben a találmány szerinti vegyület mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist nyerjük. Előnyös készítmények, illetve gyógyszerkészítmények a találmány szerint azok, amelyeket úgy állítunk elő parenterális dózisegység formában, hogy a dózisegység forma 5,0-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazzon.

A találmány szerinti oldat vagy szuszpenzió készítmények továbbá egy vagy több alábbi segédanyagot is tartalmazhatnak: steril hígítóanyagok, mint például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális hatóanyagok, mint például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfit; kelátképző szerek, mint például etil-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, citrátok vagy foszfátok, továbbá a tonicitást befolyásoló segédanyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolású készítmény ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózisú ampullába foglalható, amelyek üvegből vagy műanyagból készülhetnek.

A találmány tárgya továbbá kombináció más HÍV proteáz-inhibitor vegyületekkel, illetve egy vagy több hatóanyaggal, amely alkalmas AIDS kezelésére,

62.584/SM

- 62amely például ismert vírusellenes szer és alkalmas HÍV 1 és HÍV 2 vírusos fertőzések kezelésére, mint például AZT, PNPase inhibitorral vagy enélkül vagy párhuzamos terápia DDI és PNPase inhibitorral együtt.

A találmány szerinti vegyületek hatásosságát HIV-proteáz inhibiálásban az alábbi tesztvizsgálatokkal határozhatjuk meg.

Retrovírus enzim előállítása és a proteáz inhibiálás tesztvizsgálata

A) Retrovírus enzim előállítása

A rekombináns proteáz előállítása céljából a HÍV proteázt E. Coli törzsön keresztül expresszáltuk a C. Guénet és munkatársai, European Journal of Pharmacoloqy, Molecular Pharmacoloqy Section, 172, 443-451 (1989) közleményben leírt eljárás szerint. A rekombináns enzimet részlegesen tisztítottuk a Darke, P.L. és munkatársai, J. Bioi. Chem., 256, 2307 (1989) közleményben leírt eljárás segítségével.

B) Enzim tesztvizsgálat

A részben tisztított proteáz specifikus aktivitása 10-100 egység/mg protein (1 egységet úgy határozunk meg, mint olyan mennyiségű enzimet, amely 1 mól H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH₂ molekulát hasít 1 perc alatt 37°C hőmérsékleten a tesztvizsgálat körülményei között). A HIV-1 vírust oktapeptid H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH₂ molekulával szemben határoztuk meg. A reakciót 0,1 ml pufferben végeztük, amely 0,05m nátrium-acetát, 0,5m nátrium-klorid, 1nm EDPA, 0,5% BSA, 5% etilén-glikol, 10% glicerol tartalmú és pH értéke 5,5. A reakciót 1 óra alatti 37°C hőmérsékleten végzett inkubálási idő után leállítottuk úgy, hogy az

62.584/SM

- 63elegyet perklórsavval (végső koncentráció 0,4m) elegyítettük. Ezután az elegyet 5 percen át centrifugáltuk (Eppendorf). A reakció termékeit [H-Ser-GIn-Asn-Tyr-Oh (Ρ;) és H-Pro-lle-Val-NH₂ (P₂)j HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) segítségével analizáltuk C₁₈ oszlopon (Ultrasphere ODS, 4,6 c 150 mm, 5 mm, Beckman).

A megfelelő csúcs területeket integráltuk. Az elúciót gradiens acetonitril eluenssel végeztük (5% acetonitril, pH - 3,0 - 60% acetonitril pH = = 3,0 10 percen át, ahol az áramlási idő 1 ml/perc; retenciós idő: P-j = = 6 perc, P₂ = 7 perc és S = 8,3 perc). A K, értékeket Dixon görbéből [l/v az (I) értékkel szemben] határoztuk meg, lásd Segal, I.H. Enzyme Kinetics, 109 (1975) közleményét. A [(9S),12(S)]-a,a-difluor-9-(1-metil-etil)-B,4,7,10-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11 -triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid K, értéke 10-30 nm közötti.

A fent leírt eljárások eredményei alapján, valamint egyéb ismert eljárások segítségével, továbbá a fent említett betegségek kezelésében alkalmazható ismert vegyületekkel összehasonlítva feltehető, hogy a találmány szerinti vegyület megfelelő arra, hogy ezeket a betegségeket kezelje és ezt a szakember könnyen felismerheti.

Az adott generikus alkalmazásban hasznos analóg szerkezetű vegyületek esetében bizonyos vegyületek és konfigurációk az (I) általános képletben előnyösek a végfelhasználás szempontjából.

Előnyösen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek azok, melyeknél az általános képletben X jelentése 1. Előnyös vegyületek továbbá, amelyeknél az (I) általános képletben P₃ jelentése -CH₂CO₂H-csoport, -H₂CONH₂-csoport, -CH₂(CH₂)₃NH₂-csoport, -CH₂CH₂CO₂H-csoport, -CH₂CH₂CONH₂csoport, benzilcsoport, valamint (r) képletű csoport. További előnyös (I) általá62.584/SM

- 64nos képletű találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben P₂ jelentése izopropilcsoport, ciklopentil-csoport és fenilcsoport, valamint azok az előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol a ciklusos szerkezetben a P₃ csoport kapcsolódási helyén a konfiguráció D konfiguráció, és azok az előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Rt jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése benzilcsoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport és (ff) képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek az alábbi példákban mutathatók be:

1) [(9S),12(S)]-a.,a-difluor-9-(1-metil-etii)-B.4,7,10-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11 -triazabiciklof 12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid;

2) [(9S),12(S)]-a,a-difluor-9-(1-metil-etil)-B,4,7,10-tetraoxo-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid;

3) N-benzil-3-(6-benzil-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo- [12.2.2] oktadeka-1(17),14(18),15-trién-12-il)-2,2-difluor-3-oxo-propionamid;

4) 3-[12-(benzil-karbamoil-difluor-acetil)-9-izopropii-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1 (17),14(18),15-trién-6-il]-propionsav;

5) 3-[6-(4-amino-butil)-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo- [12.2.2] oktadeka-1 (17), 14(18), 15-trién-12-il]-N-benzil-2,2-difluor-3-oxo-propionamid;

6) N-benzil-3-[6-(2-karbamoil-etil)-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11 -triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1 (17), 14(18),15-trién-12-il]-2,2-difluor-3-oxo-propionamid;

7) [12-(benzil-karbamoil-difluor-acetil)-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11 -triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1 (17),14(18),15-trién-6-il]-ecetsav;

62.584/SM

8) N-benzil-3-(6-karbamoil-metil-9-izopropil-4,7,10-trioxo-2-oxa-5,8,11-

-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1 (17) ,14(18),15-trién-12-i l)-2,2-d ifi uor-3-oxo-propionamid;

9) N-benzil-2,2-difluor-3-(9-izopropil-4,7,10-trioxo-6-piridin-3-il-metil-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-1 (17), 14(18),15-trién-12-il)-3-oxo-propionamid;

továbbá ebbe a csoportba beleértjük a fenti vegyületek sztereoizomerjeit, hidrátjait és gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletü vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben P₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1 -6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidrofuril-csoport;

   P₃ jelentése hidrogénatom, -CH₃-csoport, -CH(CH₃)₂-csoport, -CH₂CH(CH₃)₂-csoport, -CH(CH₃)(CH₂CH₃)-csoport, -CH₂SH-csoport, -CH₂CH₂SCH₃-csoport, -CH₂OH-csoport, -CH(CH₃)OH-csoport, -CH₂(CH₂)₃NH₂-csoport, -CH₂(CH₂)₂NHC(=NH)NH₂-csoport, -CH₂CO₂H-csoport, -CH₂CH₂CO₂H-csoport, -CH₂CONH₂-csoport, -CH₂CH₂CONH₂-csoport, benzilcsoport, (p) képletü csoport, (q) képletü csoport, (r) képletü csoport vagy (s) képletü csoport vagy (t) képletü csoport vagy (u) képletü csoport;

   Ff jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-1-15 szénatomos alkil-csoport, CH{[(CH₂)_d-O-CH₂]rR₇}₂ általános képletü csoport, CH₂Si(CH₃)₂(R₈) általános képletü csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR₄ általános képletü csoport, CH(Y)(Z) általános képletü csoport, (a) általános képletü csoport, (c) általános képletü csoport vagy (d) képletü csoport, ahol

   PDL jelentése -(CH₂)_a-2-, 3- vagy 4-piridil-csoport; Y jelentése hidroxilcsoport, 1-15 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)_e-C₆H₄-(V)_e, általános képletü csoport; Z jelentése (CH₂)_d-O-CHO általános képletü csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH₂)_d-(O-CH₂-CH₂)_e-O-1-6 szénatomos alkil-csoport, formilcsoport,

   62.584/SM .··. ···· · ......

   .· . · · * ·* ·· :

   .:.. ·..· ··:· ·..· ·..·

   - 67CO₂R₄ általános képletű csoport. CONHR₄ általános képletű csoport, (CH₂)_d-O-(CH₂)_d,-R₅ általános képletű csoport, (CH₂)_e-OR₄ általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol

   V jelentése OR₄ általános képletű csoport vagy hidroxi-1 -6 szénatomos alkilén-csoport;

   azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₅ jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy morfolinil-csoport, akkor d’ jelentése 2;

   R₂ jelentése az Rt jelentésében megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rt jelentése hidrogénatom, akkor R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy Rt és R₂ jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy alábbi csoport: (f) képletű csoport, (g) képletű csoport, (h) képletű csoport, (i) általános képletű csoport;

   R₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;

   R₅ jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy olyan piperazinil-csoport, amely egy vagy több nitrogénatomján formilcsoport, C(O)NHR₄ általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO₂R₄ általános képletű csoport szubsztituenst tartalmaz;

   R₇ jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;

   R₈ jelentése 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   62.584/SM • · ··· · ·

   - 68a jelentése Ο, 1, 2 vagy 3 egész szám;

   b jelentése 0 vagy 1 egész szám;

   d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 egész szám;

   e és e' jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 egész szám;

   f jelentése 0 vagy 1 egész szám; és x jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egész szám.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése Legész^száfTh-
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület. ahol az általános képletben P₂ jelentése -CH(CH₃)₂ csoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Rt jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése benziicsoport.
5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R₁ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése 2-(3-metil-1-fenil-metoxi)-butil-csoport.
6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése hidrogénatom.
7. 7. A 4. igénypont szerinti vegyület. ahol az általános képletben P₃ jelentése CH₂CO₂H-csoport.
8. 8. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése CH₂CONH₂-csoport.
9. 9. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése CH₂CH₂CO₂H-csoport.
10. 10. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése CH₂CH₂CONH₂-csoport.
11. 11. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése benziicsoport.

    62.584/SM ···· ··
12. 12. A 4. igénypont szerinti vegyület. ahol az általános képletben P₃ jelentése (r) képletű csoport.
13. 13. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben P₃ jelentése -CH₂(CH₂)3NH₂-csoport.
14. 14. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol a makrociklusos-gyűrűben a szénatom, amelyhez a P₃ csoport kapcsolódik, D konfigurációjú.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti [(9S), 12(S)]-<z,a-difluor-9-(1 -metil-etil)-B,4,7,10-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti [(9S),12(S)]-a,c<-difluor-9-(1-metil-etil)-B,4,7,10-tetraoxo-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid.
17. 17. Eljárás vírusos fertözben szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület vírusellenesen hatásos mennyiségét adagoljuk.
18. 18. Eljárás vírusos fertőzésben szenvedő betegben vírusos fertőzés szabályozására, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület vírusellenesen hatásos mennyiségét adagoljuk.
19. 19. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegben HÍV proteáz inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a fenti betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos inhibiáló mennyiségét adagoljuk.
20. 20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a [(9S),12(S)]-cc,a-difluor-9-(1-metil-etil)-B,4,7,10-tetraoxo-N-(fenil-metil)-2-oxa-5,8,11-triazabiciklo[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid aktív hatóanyagot adagoljuk.

    62.584/SM

    - 7021. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a [(9S),12(S)]-a,a-difluor-9-(1-metil-etil)^,4,7,10-tetraoxo-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-2-oxa-5,8,11 -triaza b ici ki o[12.2.2]oktadeka-14,16,17-trién-12-propánamid aktív hatóanyagot adagoljuk.