HUT72072A - Antimicrobial 5-hydrazino-quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új mikróbaellenes vegyületekre, kompozíciókra és kezelési eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek egy kinolongyűrűt vagy egy ezzel rokon heterociklusos csoportot tartalmaznak.

A kémiai és az orvosi szakirodalomban számtalan olyan vegyületet ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy mikróbaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, azaz a vegyületek képesek a mikroorganizmusok, így a baktériumok elpusztítására, illetve növekedésük vagy szaporodásuk visszaszorítására. A baktériumellenes anyagok a természetben előforduló (antibiotikus), szintetikus vagy félszintetikus vegyületek legkülönbözőbb változatait foglalják magukban. Az antibakteriális anyagokat (például) a következő osztályokba sorolhatjuk be: amino-glikozidok, ansamakrolidek, béta-laktámok (köztük a penicillinek és a cefalosporinok), lincosaminidek, makrolidek, nitro-furánok, nukleozidok, oligoszacharidok, peptidek és polipeptidek, fenazinok, poliének, poliéterek, kinolonok, tetraciklinek és szulfonamidok. Ilyen és további más baktériumellenes anyagokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents fór Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), valamint E. Gale et al., The Molecular Basis of Antíbiotic Action, 2nd edition (1981).

Ezeknek a baktériumellenes anyagoknak a hatásmechanizmusa változó. Ugyanakkor működésük alapján általánosan valamennyi besorolható a következő négy út egy vagy több osztályába: gátolják a sejtfalszintézist vagy a sejtfal helyreállítását; megváltoztatják a sejtfal permeabilitását; gátolják a proteinszin-

tézist; vagy gátolják a nukleinsavak szintézisét. Például a béta-laktám antibakteriális anyagok hatása abban nyilvánul meg, hogy gátolják a baktériumokban a sejtfalszintézisért felelős esszenciális penicillinkötő proteineket (PBSs). A kinolonok viszont úgy hatnak, hogy gátolják a bakteriális DNS szintézisét, miáltal megakadályozzák a baktériumok replikációját.

Nem meglepő, hogy a különféle klinikai felhasználások esetén az antibakteriális és más mikróbaellenes anyagok farmakológiái jellemzőinek összessége, valamint az adott céllal kapcsolatos alkalmasságuk jelentősen eltérő. Például a mikróbaellenes anyagok osztályai (és az egy osztályba tartozó anyagok) között eltérés lehet a mikroorganizmusok különböző típusaival szembeni hatásosságuk, valamint a mikróbás rezisztencia kifejlesztésére irányuló hajlamuk vonatkozásában. Az említett mikróbaellenes anyagok különbözhetnek a farmakológiai jellemzőikben, így biológiai hozzáférhetőségükben és biológiai eloszlásukban is. Az előbbiekre való tekintettel könnyen belátható, hogy egy adott klinikai helyzetben a megfelelő antibakteriális anyagnak (vagy más mikróbaellenes anyagnak) a kiválasztása számos tényező — például az adott szervezet, a kívánt beadási mód, valamint a kezelendő fertőzés előfordulási helye — összetett elemzését teheti szükségessé.

A gyógyszerészeti szakirodalom bővelkedik az olyan közleményekben, amelyek javított mikróbaellenes anyagok (azaz szélesebb hatásspektrummal, nagyobb hatásfokkal, javított farmakológiái tulajdonságokkal és/vagy a rezisztencia kifejlesztésére irányuló csökkentett hajlammal rendelkező vegyületek) kifej• · lesztésére tett kísérletekről számolnak be. Például a klinikai felhasználás céljára a közelmúltban kifejlesztett mikróbaellenes anyagoknak az egyik csoportját a kinolonok alkotják. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következő anyagok: nalidixinsav (nalidixic acid), difloxacin, enoxacin, fleroxacin, norfloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin és perfloxacin. Lásd: C. Marchbanks and M. Dudley, New Fluoroquinolones, 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Shah, Quinolones, 31 Prog. Drug Rés. 243 (1987); Quinolones — Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medical Services, 1986); valamint M. Perry, Pharmacology and Clinical Uses of Quinilone Antibiotics, 116 Medical Times 39 (1988).

Ugyanakkor azonban a javított mikróbaellenes anyagok előállítására irányuló próbálkozások közül igen sok bizonytalan eredményekkel járt. Ténylegesen csak néhány olyan mikróbaellenes anyag került kifejlesztésre, amely a mikróbaellenes hatásspektrum, a mikróbás rezisztencia elkerülése, valamint a farmakológia szempontjából klinikailag valóban elfogadhatók. Például a kinolonok bizonyos klinikailag lényeges patogénekkel (például Gram-pozitív baktériumokkal és/vagy anaerob baktériumokkal) szemben gyakran csökkent hatásosságot mutatnak. A kinolonok emellett mérsékelt vízoldékonysággal rendelkeznek, ami korlátozza a biológiai hozzáférhetőségüket, illetve alkalmasságukat a parenterális beadásra. A kinolonok továbbá káros mellékhatásokat, például gastrointestinalis rendellenességeket és központi idegrendszeri effektusokat (így convulsiót) is kiválthatnak.

• · · ·

··* ···.

Lásd: M. Neuman and A. Esanu, Gaps and Perspectives of New Fluoroquinolones, 24 Drugs Exptl. Clin. Rés. 385 (1988); W.

Christ et al., Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones, 10 Rév. Infectious Diseases S141 (1988); H. Neu,

Clinical Use of the Quinolones, Láncét 1319 (1987); valamint

Ciprofloxacin: Panacea or Blunder Drug?, J. South Carolina Med. Assoc. 131 (March 1989).

A jelen találmány olyan (A) általános képletű vegyületekre, a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira és biológiai úton hidrolizálható észtereire, továbbá szolvátjaira vonatkozik, amelyek képletében [A] (1) (a) R¹ jelentése alkilcsoport; alkenilcsoport;

7 karbociklusos csoport; vagy -N(R ) (R ) általános képletű csoport, amelyben

7

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport, vagy

7

R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R⁶ és az R⁷ csoport kötődik; és (b) R jelentése hidrogén-, halogenatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy

2 (2) R és R együtt egy olyan, hattagú heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja az N’

...· ..· .·· : :

• ···· ·· nitrogénatomot és azt a szénatomot, amelyhez az

R csoport kötődik;

[B] R jelentése heterociklusos csoport vagy karbocik- lusos csoport; és

5 [C] (1) R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- atom; rövid szénláncú alkilcsoport; cikloalkilg csoport; heteroalkil-csoport; vagy -C(=0)-X-R általános képletű csoport, amelyben

X jelentése kovalens kötés, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és g

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, aril-alkil-csoport, karbociklusos csoport vagy hetérociklusos csoport; vagy

5 (2) R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a nitrogénato4 5 mot, amelyhez az R és az R csoport kötődik.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó kompozíciók a patogén mikroorganizmusok széles tartományával szemben hatásos mikróbaellenes szerek. Azt is megfigyeltük, hogy a technika állása alapján ismert mikróbaellenes anyagokhoz képest a találmány szerinti vegyületek fiziológiás pH-érték mellett — meglepő módon — lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak. Ez a meglepő tulajdonság — egyebek mellett — javított farmakológiára, így a beadás során elérhető magasabb szérumkoncentrációkra, egyszerűbb formálásra és rugalmasabb adagolási szabályokra nyújt lehetőséget.

.....

A jelen találmány bizonyos új kinolonokra, a vegyületek előállítási eljárásaira, dózisformáira, valamint a kinolonok humán vagy állati alanynak történő beadási eljárásaira vonatkozik. A találmány szerinti megoldásban alkalmazandó egyedi vegyületeknek és kompozícióknak gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lenniük. A jelen leírásban a gyógyszerészetileg elfogadható kifejezés egy olyan komponensre vonatkozik, amely nemkivánt, hátrányos mellékhatások (például toxicitás, irritáció és allergiás válaszreakciók) nélkül, ésszerű előny/kockázat arány mellett alkalmas emberek és/vagy állatok esetén történő felhasználásra .

A találmány szerinti vegyületek — vagy ahogy a jelen leírásban más néven említjük: 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonok — magukban foglalják a kinolonok (és az ezekkel rokon heterociklusos csoportok) valamennyi olyan változatát, amelyek a kinolonrész 5-ös helyzetében egy N-heteroamino-szubsztituenssel rendelkeznek.

A találmány szerinti 5-(N-heteroszubsztituált amino)kinolonok közé tartoznak az olyan (A) általános képletű vegyületek, a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá szolvátjai, amelyek képletében [A] (1) (a) R¹ jelentése alkilcsoport; alkenilcsoport;

7 karbociklusos csoport; vagy -N(R ) (R ) általános képletű csoport (előnyösen alkilcsoport vagy karbociklusos csoport), ahol ó 7

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport, vagy

7

R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az

7

R és az R csoport kötődik; és (b) R jelentése hidrogén-, halogenatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy

2 (2) (előnyösen) R és R együtt egy olyan, hattagú heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja az Ν’ nitrogénatomot és azt a szénatomot, amelyhez az R csoport kötődik;

[B] R jelentése heterociklusos csoport vagy karbocik- lusos csoport (előnyösen heterociklusos csoport) ; és

5 [C] (1) R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- atom; rövid szénláncú alkilcsoport; cikloalkilg csoport; heteroalkil-csoport; vagy -C(=O)-X-R általános képletű csoport (előnyösen hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport), ahol

X jelentése kovalens kötés, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és

Q

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, aril-alkil-csoport, karbociklusos csoport vagy hete9 rociklusos csoport; vagy

5 (2) (előnyösen) R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a

5 nitrogénatomot, amelyhez az R es az R csoport kötődik.

Az alábbiakban felsoroljuk a leírásban alkalmazott kifejezések meghatározásait.

A heteroatom kifejezés nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot jelent. Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportok egymástól eltérő heteroatomokat tartalmazhatnak.

Az alkilcsoport kifejezés egy adott esetben szubsztituált, telített, 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogénláncból álló gyököt jelent. Az előnyös alkilcsoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport.

A heteroalkil-csoport kifejezés egy olyan, adott esetben szubsztituált, telített, 3-8 tagból álló lánc gyökét jelenti, amely szénatomokból és egy vagy két heteroatomból épül fel.

Az alkenilcsoport kifejezés egy olyan, adott esetben szubsztituált, 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos szénhidrogénláncból álló gyököt jelent, amely legalább egy olefines kettős kötéssel rendelkezik.

A karbociklusos csoport kifejezés egy adott esetben szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. A karbociklusos csoportok monociklusos csoportok, illetve kondenzált, áthidalt vagy spiro policiklusos gyűrűrendszerekből álló csoportok lehetnek. A mo

- 10 • ··: .· : :

...... ..· nociklusos csoportok 3-9 szénatomot, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak, míg a policiklusos csoportok 7-17 szénatomot, előnyösen 7-13 szénatomot foglalnak magukban.

A cikloalkilcsoport kifejezés egy telített szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös cikloalkilcsoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a ciklopropil-, ciklobutil- és a ciklohexilcsoport.

A heterociklusos csoport kifejezés egy olyan, adott esetben szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás gyűrűből álló csoportot jelent, amely szénatomokból és a gyűrűben lévő egy vagy több heteroatomból épül fel. A heterociklusos csoportok monociklusos csoportok, illetve kondenzált, áthidalt vagy spiro policiklusos gyűrűrendszerekből álló csoportok lehetnek. A monociklusos csoportok 3-9 szénatomot, előnyösen

3-6 szénatomot tartalmaznak. A policiklusos csoportok 7-17 szénatomot, előnyösen 7-13 szénatomot foglalnak magukban.

Az arilcsoport kifejezés egy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös árucsoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a fenil-, tolil-, xilil-, kumolil- és a naftilcsoport.

A heteroaril-csoport kifejezés egy aromás heterociklusos gyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös heteroaril-csoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, tiazolil-, pirimidinil-, kinolinil- és tetrazolilcsoport.

Az alkoxiesoport kifejezés egy olyan, szénhidrogénlánc szubsztituenssel rendelkező oxigéngyököt jelent, amelyben a

- 11 szénhidrogénlánc egy alkil- vagy alkenilcsoport (azaz egy —O—alkil vagy —O—alkenil általános képletű csoportot jelent). Az előnyös alkoxicsoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi- és allil-oxi-csoport.

Az alkil-amino-csoport kifejezés egy olyan aminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport szubsztituenssel rendelkezik (azaz egy —N—alkil általános képletű csoportot jelent) .

Az aril-alkil-csoport kifejezés egy arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent. Az előnyös aril-alkil-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a benzil- és a fenil-etil-csoport.

Az aril-amino-csoport kifejezés egy arilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot (azaz egy —NH—aril általános képletű csoportot) jelent.

Az aril-oxi-csoport kifejezés egy arilszubsztituenssel rendelkező oxigéngyököt jelent.

Az acilcsoport vagy a karbonilcsoport kifejezés egy olyan gyököt jelent, amely egy karbonsavból a hidroxicsoport eltávolításával alakítható ki (azaz egy R—C(=0)— általános képletű csoportot jelent). Az előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: acetil-, formil- és propionilcsoport.

Az acil-oxi-csoport kifejezés egy acilcsoporttal szubsztituált oxigéngyököt (azaz egy —O—acil általános képletű csoportot jelent); ilyen például egy —0—C(=0)—alkil általános kép« a

- 12 letű csoport.

Az acil-amino-csoport kifejezés egy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot (azaz egy —N—acil általános képletű csoportot) jelent; ilyen például egy —NH—C(-0) —alkil általános képletű csoport.

A haló, halogén vagy a halogenid kifejezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. A klór és a fluor tartozik az előnyös halogénatomok közé.

A leírásban alkalmazott rövid szénláncú szénhidrogéncsoport (például rövid szénláncú alkilcsoport) kifejezés egy 1-6 szénatomból, előnyösen 1-4 szénatomból álló szénhidrogénláncot jelent.

A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés egy savas (például karboxil-) csoportnál kialakított kartionos sóra, illetve egy bázikus (például amino-) csoportnál kialakított anionos sóra vonatkozik. A szakterületen igen nagy számú ilyen só ismert, amint az például a WO 87/05297 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetésre került. Az előnyös kationos sók közé tartoznak az alkálifémsók (például a nátriumés a káliumsók), valamint az alkáliföldfémsók (például a magnézium- és a kalciumsók) . Az előnyös anionos sók közé tartoznak a halogenidsók (például a kloridsók).

A biológiai úton hidrolizálható észter kifejezés egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnak egy olyan észterére vonatkozik, amely nem változtatja meg lényegesen a vegyületek mikróbaellenes hatását, vagy amely egy mikróbaellenes aktivitással rendelkező 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon elő- 13 állítása érdekében egy humán vagy állati szervezet által könynyen metabolizálható. Az ilyen észterek közé azok tartoznak, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a kinolon mikróbaellenes szerek biológiai aktivitását. A szakterületen igen nagy számú ilyen észter ismert, amint az például a WO 87/05297 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetésre került. Az ilyen észterek közé tartoznak például a rövid szénláncú alkilészterek, a rövid szénláncú acil-oxi-alkil-észterek (például acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, amino-karbonil-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil- és pivaloil-oxi-etil-észterek) , laktonilészterek (például ftalidilészterek és tioftalidil-észterek) , rövid szénláncú alkoxi-acil-oxi-alkil-észterek (például metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-etil- és izopropoxi-karbonil-oxi-etil-észterek), alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek, valamint az alkil-acil-amino-alkil-észterek (például acetamido-metil-észterek).

A szolvát kifejezés egy olyan komplexet jelöl, amely egy oldott anyag [például egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon] és egy oldószer (például víz) kölcsönhatásakor jön létre. Lásd: J. Honig et al. , The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). A jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek közé azok az oldószerek tartoznak, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a mikróbaellenes kinolonok biológiai aktivitását (ilyen például a víz, az etanol, az ecetsav, az N, N-dimetil-formamid stb.).

Amint azt a fentiekben definiáltuk, a szubsztituenscsoportok önmagukban is szubsztituáltak lehetnek. Az ilyen szubsztiX

- 14 •·· túció egyszeres vagy többszörös helyettesítés lehet. Az ilyen típusú szubsztituensek magukban foglalják például azokat, amelyek a következő szakirodalmi helyen felsorolásra kerültek: C. Hansch and A. Leó, Substituent Constants fór Correlation Analysis ín Chemístry and Biology (1979). Az előnyös szubsztituensek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, nitro-, amino-, amino-alkil- (például amino-metil- stb.), cianocsoport, halogénatom, karboxi-, alkoxi-acil- (például etoxi-karbonil- stb.), merkapto-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- (például piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil- stb.), imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, valamint az előbbiek kombinációi.

3

Az R , R és R csoportok olyan különféle kmoloncsoportokat képeznek, amelyekről a szakterületen ismert, hogy mikróbaellenes aktivitással rendelkeznek. Az ilyen csoportok jól ismertek ezen a szakterületen. Leírásaik megtalálhatók például a következő szakirodalmi helyeken: J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro, 28 Antimícrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); valamint T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831-1840; J. P. Sanchez et al. , 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagalia et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); Μ. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21

Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D. M. Baily, editor, 1986); P. B.

Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Baily, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); és P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allén, editor, 1987).

Előnyösen R¹ jelentése alkil-, alkenil-, aril-, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy alkil-amino-csoport. Még előnyösebben R¹ jelentése etil-, 2-fluor-etil-, 2-hidroxi-etil, terc-butil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, metil-amino-, 3-oxetanil-, 2-fluor-ciklopropil-, biciklo[1.1.1]pentán, vinil- vagy ciklopropilcsoport. A ciklopropil-, 2-fluor-ciklopropil-, terc-butil- és a 2,4-difluor-fenil-csoport különösen előnyös R¹ csoport. Ugyancsak az előnyös 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonok közé tartoznak azok a (B) általános , 2 képletű származékok, amelyekben R es R együtt egy olyan hattagú heterociklusos csoportot képez, amelyben X jelentése oxigén-, kénatom vagy metiléncsoport.

Előnyösen R jelentése klór-, fluoratom, metoxi- vagy me2 tilcsoport. A fluor- és klóratom különösen előnyös R szubsztituens .

Az előnyös R csoportok köze tartoznak a nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok. Különösen előnyösek az 5-8 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok. A heterociklusos csoport további heteroatomokat, igy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, előnyösen nitrogénatomot is tartalmazhat. Ilyen heterociklusos csoportokat ismertetnek — egyebek mellett — például a 4,599,334. és 4,670,444. számú amerikai egyesült államokbeli

- 16 ,·_··· ··· * ♦ ·· ··«* ·.* .* · · szabadalmi leírásban. Az előnyös R csoportok közé tartozik az adott esetben szubsztituált piridil-, piperidinil-, morfolinil-, diaza-biciklo[3.1.1]heptil-, diaza-biciklo[2.2.1]heptil-, diaza-biciklo[3.2.1]oktil-, diaza-biciklo[2.2.2]oktil-, imidazolidinil- és 5-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]heptil-csoport, valamint a következő, különösen előnyös R csoportok: piperazinil-, 3-metil-piperazinil-, 3-amino-pirrolidinil-, 3-(amino-metil)-pirrolidinil-, N, Ν-dimetil-amino-metil-pirrolidinil-, N-metil-amino-metiΙ-pirrolidinil-, N-etil-amino-meti1-pirrolidinil-, 3,5-dimetil-piridil-, N-metil-piperazinil- és 3,5-dimetil-piperazinil-csoport.

Az előnyös R és R csoportok köze azok tartoznak, ame45 lyekben R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot ké4 pez, amely magaban foglalja azt a nitrogenatomot, amelyhez R

45 és R kötődik, továbbá azok, amelyekben R és R mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, valamint azok, amelyek45 ben R és R egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik je4 lentése rövid szénláncu alkilcsoport, es azok, amelyekben R és

R mindegyikének jelentése hidrogénatom. Még előnyösebbek azok a csoportok, amelyekben R és R egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése alkilcsoport, illetve azok, ame45 lyekben R és R mindegyikenek jelentese hidrogénatom. Különö45 sen előnyösen R és R mindegyikenek jelentese hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületek előnyös példái közé tartoznak azok a származékok, amelyek egyidejűleg egyrészt egy 3 olyan R csoporttal rendelkeznek, amely bázikus nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piperidinil-, diaza-biciklo- 17 - [3.1.1] heptil-, diaza-biciklo[2.2.1]heptil-, diaza-biciklo- [3.2.1] oktil-, diaza-biciklo[2.2.2]oktil- és imidazolidinilcso- port), másrészt olyan R és R csoporttal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik, hogy az a nitrogénatom, amelyhez kötődnek, bázikus legyen (az ilyen esetek közé tartoznak például a követke45 zők: R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot kepez, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R és

45 az R kötődik; R és R mindegyikének jelentése rövid szenlancu alkilcsoport; R és R egyikének jelentése rövid szénlancu al45 kilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom; vagy R es R mindegyikének jelentése hidrogénatom). Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése piperazinil-, 3-metil-piperazinil-, 3-antino-pirrolidinil-, 3- (amino-metil) -pirrolidinil-, N, N-dimetil-amino-pirrolidinil-, N-etil-amino-metil-pirrolidinil-, N-metil-piperazinil- vagy 3,5-dimetil-piperazinil4 5

-csoport; valamint R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom .

Bázikus nitrogénatom alatt egy olyan nitrogénatomot értünk, amely különféle kationokkal ionos kötés kialakítására alkalmas magányos elektronpárral rendelkezik. Nyilvánvaló, hogy egy adott csoport nitrogénatomjának bázikussága nagymértékben függ a nitrogénatom kovalens kötéseinek jellegétől. Lásd: A. Streitwieser and C. Heathcock, Introduction to Organic Chernistry, 2nd edition, pp. 734-740 (1981).

Az előnyös 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonok az (1)-(45) képletű vegyületek.

A találmány szerinti vegyületek intermedierekként is jól

- 18 felhasználhatók új laktám-kinolonok előállítása során. Ilyen vegyületeket ismertetnek a WO 91/16327 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. A laktám-kinolonok magukban foglalják az összes olyan molekulaváltozatot, amelyben egy laktámrész egy kötőrészen keresztül egy kinolonrésznek az 5-ös pozíciójához kapcsolódik.

A laktám-kinolonok magukban foglalják az olyan (C) általános képletű szerkezettel rendelkező vegyületeket, amelyek általános képletében Q, L és B meghatározása a következő:

(I) Q jelentése egy (I) általános képletű szerkezet, amelyben (A)

7 (1) A jelentése nitrogénatom vagy -C(R )= általános képletű csoport; ahol (i) R jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, alkil8 9 csoport vagy -N(R )(R ) általános képletű csoport, (előnyösen hidrogén vagy halogénatom) , és

9 83 (ii) R és R jelentése egymástól függetlenül R , a

ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, vagy heterociklusos csoport szubsztituensek;

vagy , 9

R es R együtt egy, a közös nitrogénatomot magában foglaló heterociklusos csoportot képez;

- 19 A² jelentése nitrogénatom vagy -C(R )= általános képletű csoport (előnyösen -C(R )= általános képletű csoport), ahol R jelentese hidrogenvagy halogénatom;

A³ jelentése nitrogénatom vagy (előnyösen) -C (R ) = általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom;

R¹

15 jelentése hidrogénatom vagy R , ahol R jelentése alkilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport, alkoxi-, hidroxi-, alkenil-, aril-alkil-csoport,

-N(R⁸)(R⁹) általános képletű csoport, (előnyösen alkilcsoport vagy karbociklusos csoport);

R³ jelentése hidrogén-, halogénatom, vagy R¹⁶, ahol

R¹⁶ jelentése alkilcsoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport, (előnyösen heterociklusos csoport);

R⁴ jelentése hidroxicsoport; és

R⁶ jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport

9 vagy -N(R )(R ) általános kepletú nyösen hidrogénatom);

1 csoport, akkor R es R együtt egy, az N’-t es A -et magában foglaló heterociklusos csoportot képezhet;

2 (2) amennyiben A jelentese -C(R )= általános képletű

3 csoport, akkor R es R együtt egy olyan —0—(CH₂)_n—0—

általános képletű csoportot képezhet, amelyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

(3) amennyiben A jelentése -C (R )= általános kepletu csoport, akkor R és R egy olyan heterociklusos csoportot képezhet, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R és az R kötődik, valamint az (I) általános képletnek azt a szénatomját, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; és (4) amennyiben A jelentése -C(R ) = általános képletű csoport, akkor R és R egy olyan heterociklusos csoportot képezhet, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R kötődik;

(II) B egy (II) általános képletű szerkezetet jelent, ahol az L az R -hez kapcsolódik; a (II) általános képletben (A) R^O jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil-csoport, karbociklusos csoport, R^8a-O-, R^8aCH==N-, (R⁸) (R⁹)N-, R¹⁷-C (=CHR²°) -C (=0) NH-, illetve (előnyösen) R¹⁷-C(=N0-R¹⁹) -C(=0)NH- vagy

R - (CH₂)_m-C(=0)NH- általános képletű csoport; ahol (1) m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, ,6 ,7, 8, 9 (előnyösen

0, 1, 2, 3);

(2) R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, hete- roalkil-, heteroalkenil-csoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport (előnyösen alkilcsoport, karbociklusos csoport vagy hetero ciklusos csoport);

(3) R¹⁸ jelentése R¹⁷, -Y¹ vagy -CH(Y²)(R¹⁷) általános képletű csoport;

1917 (4) R jelentése R , aril-alkil-, heteroaril-alkil-

2317

-csoport, -C(R )(R )COOH, -C(=0)O-R vagy

1722

-C(=O)NH-R általános képletű csoport, ahol R

2317 és R jelentése egymástól függetlenül R vagy

2223

R és R együtt egy olyan karbociklusos vagy heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a szénatomot, amelyhez az R es az

19 17

R kötődik [R előnyös jelentése R vagy -C(R²²) (R²³)COOH általános képletű csoport];

ηη ίο i 2Ί7 (5) R jelentése R , halogénatom, -Y vagy -CH(Y )(R ) általános képletú csoport (előnyösen R vagy halogénatom);

(6) Y¹ jelentése -C(=0)0R²¹, -C(=0)R²¹, -N(R²⁴)R²¹ vagy

29 (előnyösen) -S(O)_pR vagy -OR általános kepletű csoport; és

1

Y jelentese Y vagy -OH, -SH vagy -SO₃H csoport;

(a) p értéke 0, 1 vagy 2 (előnyösen 0);

(b) R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil-, heteroalkenil-csoport, karbo ciklusos csoport, heterociklusos csoport,

-SO₃H csoport, -C(=O)R általános képletű csoport, vagy amennyiben R jelentése

-CH(Y-R²¹) (R¹⁷) általános képletű csoport,

21 akkor R egy R -hez kötött rész lehet, és igy egy heterociklusos csoportot képez; és (c) R²⁵ jelentése R¹⁷, -NH(R¹⁷), -N (R¹⁷) (R²⁶) , -OR¹⁶ vagy -S(R²⁶) általános képletü csoport [előnyösen R¹⁷, -NH(R¹⁷) vagy -N(R¹⁷) (R²⁶)

6 általános képletü csoport]; ahol R jelentése alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport, vagy (elő25 nyösen) amennyiben R jelentése

1726

-N (R ) (R ) általános képletü csoport, ak-

617 kor R egy R -hez kötött rész lehet, és igy egy heterociklusos csoportot képez; és

2929 (7) R jelentése R vagy hidrogénatom; ahol R jelentése alkil-, alkenil-, aril-alkil-, heteroalkil-, heteroalkenil-, heteroaril-alkil-csoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport; vagy amennyiben Y¹ jelentése -N (R ) általános képletú cső21 29 21 24 port, és R jelentése R , akkor R és R együtt egy karbociklusos csoportot vagy egy olyan heterociklusos csoportot képezhet, amely magában foglalja azt a nitrogénato24 21 mot, amelyhez az R kötődik (R jelentése előnyösen hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű) ;

(B) R¹¹ jelentése hidrogén-, halogénatom, alkoxiesoport vagy

R C(=O)NH- általános képletü csoport (előnyösen hid27 .

rogénatom vagy alkoxiesoport), ahol R jelentése

- 23 • · · ·«· hidrogénatom vagy alkilcsoport (előnyösen hidrogén atom) ;

(C) a kötés egyes kötést jelent vagy nincs jelen;

b kötés egyes kötést, kettős kötést jelent vagy nincs jelen;

kivéve azt az esetet, amikor egyidejűleg sem az a, sem a b kötés nincs jelen;

Ί 9 Pa 2 fi (D) R jelentése -C (R )- vagy -CH₂-R - általános képletű ö Cl csoport (előnyösen -C(R )- általános képletű cső28 8 port); ahol R jelentése -C(R ) általános képletű

8 csoport, -O- vagy -N-, és R közvetlenül kötődve a (II) általános képletben lévő N-höz egy öttagú cso portot képez; kivéve, hogy amennyiben az a kötés nincs jelen, akkor R jelentése

d. 1 (1) (előnyösen) -C(R ) (X ) - általános képletű csoport amelyben

30 30 jelentése -R ; -OR ; -S(O)_rR általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2 (előnyösen 0); -OC(=O)R vagy N(R³°)R³¹ általános képletű csoport; és és R jelentése egymástól függetlenül alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport szubsztituensek; vagy

jelentése együtt egy olyan heterociklusos csoport, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R és az R • · · ·

- 24 ·« · «

·· ···· kötődik; vagy

32 (2) -CH₂-R - általános képletű csoport, ahol R jelen-

21 tése -C (R ) (R ) általános képletű csoport, -0- vagy

32

-NR általános képletű csoport, és R közvetlenül kötődve a (II) általános képletben lévő N-höz egy öttagú csoportot képez;

(E) (1) amennyiben a b kötés egyes kötés, akkor R jelen- tése előnyösen -CH(R )- általános képletű csoport;

vagy -C(0)NHS0₂- csoport, amennyiben az a kötés

14 nincs jelen; vagy -C*(R ) -, amennyiben R tartalmaz

G 33 egy R csoportot; ahol R jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport (előnyösen -COOH csoport), és C*

G az R -hoz kötődve egy háromtagú csoportot képez;

(2) amennyiben a b kötés kettős kötés, akkor R jelen- tése -C (R )= általános képletű csoport; vagy (3) amennyiben a b kötés nincs jelen, akkor R jelen- tése hidrogénatom, -SO3H csoport, -PO(OR )0H,

-C(0)NHS0₂N(R³⁴) (R³⁵) általános képletű csoport,

34

-OSO3H csoport, -CH (R )COOH vagy -OCH(R )COOH általános képletű csoport [előnyösen -SO₃H csoport vagy -C(0)NHS0₂N(R³⁴) (R³⁵) általános képletű csoport];

ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos cso35 port; és R jelentese hidrogénatom, alkil-, alkenil8 3 csoport, vagy -NHR általános képletű csoport; vagy (előnyösen) amennyiben R jelentése • · • · ··«

- 25 • ··

3435

-C(0)NHSO₂N(R ) (R ) általános kepletu csoport, ak3435 kor R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képezhet, amely magában foglalja azt a nitro3435 génatomot, amelyhez az R és az R kötődik; és (F) (1) amennyiben az a kötés vagy a b kötés nincs jelen,

1412 akkor R nincs zjelen, es L közvetlenül az R -hoz vagy az R -hoz kötődik;

(2) amennyiben az a kötés és a b kötés egyes kötés, akkor R¹⁴ jelentése -W-C'=C (R^8a)-R³⁷- vagy

6 37

-W-C'(R )-R - általános képletű csoport; vagy (3) (előnyösen) amennyiben az a kötés egyes kötés, és a b kötés kettős kötés, akkor R jelentese

8a 38 37

-C (R ) (R ) -W-C'-R - általános képletű csoport; vagy (előnyösen) -W-C(R^8a) (R³⁸)-C'-R³⁷- vagy -W-C'-R³⁷- ál talános képletű csoport; ahol (a) W jelentése oxigénatom; S(0)_s általános kép- letű csoport - ahol s értéke 0, 1 vagy 2 3 8 (előnyösen 0) —; vagy C (R' ) általános kép3 8 letű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport;

6 (b) R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcso- port, -COOH csoport; vagy amennyiben R jelentése -C*(R ) általános képletű cső3 6 port, akkor R a C*-hoz kapcsolódva egy háromtagú csoportot képezhet;

nincs jelen vagy jelentése alkil-, alkenil- 26 ···· ···« • · ·····' · ··· ·«· . . ;

* * · ·· ·· ·· *·* ·« ···« «« csoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport; és (d) C' közvetlenül kapcsolódva az R -hoz egy öt- vagy hattagú csoportot képez, és

239 (III) L a Q-t a B-hez köti; és L jelentése L’, -X t^_R -L'

339 vagy -X t~R -L' általános képletű csoport; ahol L’ jelentése Q', -X²-Q, -X³-Q- vagy -X⁴t-C(=Y³U)-Z-Q általános képletű csoport [előnyösen -X -Q, -X -Q- vagy -X t^_C(=Y _u)-Z-Q általános képletű csoport];

(1) t és u értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

(2) R jelentese alkil-, alkenil-, heteroalkil-, heteroalkenil-csoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport (előnyösen alkil- vagy alkenilcsoport);

(3) X jelentese oxigénatom vagy S(0)_v általános képletű csoport, ahol v értéke 0, 1 vagy 2 (előnyösen 0);

(4) X³ jelentése nitrogénatom; N(R⁴⁰); N⁺(R⁴¹) (R⁴²)

41 vagy R -N (R ) általános képletű csoport, és X egyes kötéssel vagy kettős kötéssel

14 kapcsolódik az R -hez; vagy amennyiben R nincs jelen, akkor az X egyes kötéssel vagy kettős kötéssel B-hez kapcsolódik (előnyösen X jelentése nitrogénatom, + 41 42

N (R ) vagy N (R ) (R ) általános képletű csoport, ahol , . „40 . , „8a 8a (a) R jelentese R ; -OR ; vagy • ·

- 27 8 a.

-C(=O)R általános képletű csőθ port (előnyösen R );

42 (b) R és R jelentése egymástól függet- lenül hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport;

vagy (előnyösen) Q-vel együtt az R¹⁵-höz vagy R¹⁶-hoz hasonlóan egy heterociklusos csoportot képez;

4341 (c) R jelentese -N (R ) általános kep- letű csoport, oxigén- vagy kénatom;

440 (5) X jelentése oxigén-, kénatom, -N(R ) vagy

4341

R -NR általános képletű csoport (előnyö40 sen oxigén-, kénatom vagy -N(R ) általános képletű csoport);

40 (6) Y jelentése oxigén-, kénatom, -N(R ) vagy + 41 42

N (R ) (R ) általános képletű csoport;

41 (7) Y jelentése oxigénatom vagy -N(R ) általános képletű csoport (előnyösen oxigénatom);

(8) Z nincs jelen vagy jelentése oxigén-, kén-

41 43 vagy nitrogénatom, -N(R ) vagy -N(R )-R általános képletű csoport (előnyösen oxi40 gén-, kén- vagy nitrogénatom vagy -N(R ) általános képletű csoport;

(9) Q' a Q-nak az R^{4 * 6} szubsztituensét jelenti; és (10) Q jelentése Q’; vagy X²-vel, X³-mal, Z-vel

- 28 *..· . · · · · · *· ··♦ ·· ·«»· ·· vagy Z'-vel együtt a Q-nak az R⁶ szubsztituensét jelenti;

valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá a vegyületek hidrát j ai.

Az előnyös laktámtartalmú molekularészek közé tartoznak a cetéinek, izocefémek, izo-oxaceférnek, oxacefémek, karbacef érnek, penicillinek, penemek, karbapenemek, valamint a monociklusos béta-laktámok. Különösen előnyösek a cefémek, penemek, karbapenemek és a monociklusos béta-laktámok.

A (II) általános képletben szereplő R¹⁰ helyettesítő bármely olyan csoport lehet, amely egy mikróbaellenes szempontból aktív laktám laktámkarboniljával szomszédos szénatom aktív sztereoizomer helyzetében szubsztituálhatja a vegyületet. (A jelen alkalmazás során a mikróbaellenes szempontból aktív laktám kifejezés egy olyan, kinolonil-szubsztituens nélküli laktámtartalmú vegyületre vonatkozik, amely mikróbaellenes aktivitással rendelkezik.) Ez az aktív pozíció például cefémek, oxacefémek és karbacefémek esetén a béta-helyzet (azaz a 7-béta-helyzet). Az aktív pozíció a penémek, karbapenémek, klavémek és klavámok esetén az alfa-helyzet. A megfelelő R¹⁰ csoportok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.

A kinolonok és a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kinolon köztitermékek előállítására szolgáló eljárások ismertetése megtalálható a következő szakirodalmi helyeken (beleértve az adott helyen megjelölt hivatkozásokat is): 21 Progress in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J. Mecí. Chem. , 503-506

- 29 « · · »··· ««·· • · ·· it » « · • · · (1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann.

Chem., 871-879 (1987); 14 Drug Exptl. Clin. Rés., 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588 (1989); 26 J. Hét. Chem., (1989); 24 J. Hét. Chem.,181-185 (9187); 4,599,334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás; 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001 (1988); 25 J. Hét. Chem.,

479-485 (1988); 266,576. számú európai szabadalmi bejelentés;

251,308. számú európai szabadalmi bejelentés; 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228 (1988); 227,088. számú európai szabadalmi bejelentés; 227,039. számú európai szabadalmi bejelentés; 228,661. számú európai szabadalmi bejelentés; 31 J. Med. Chem., 1586-1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); valamint

J. Med. Chem., 1358-1363 (1980).

A kinolin-tiokarbamidokat általában a következő eljárás szerint állíthatjuk elő:

[5-halogén-kinolon] + H2N-N(R⁴) (R⁵) —> [5- ( ( R⁴) (R⁵)N-NH) -kinolon]

5 ahol R es R jelentése a fentiekben meghatározott, és [5-halogén-kinolon] egy megfelelően védett, 5-ös helyzetben halogénatommal szubsztituált kinolont jelent, ahol a halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratomot (még előnyösebben fluoratomot) jelent. A reakciósor úgy képzelhető el, hogy a kinolon 5-ös helyzetű halogénatomját nukleofil aromás szubsztitúciós reak4 5 cióban egy (R )(R )N-NH₂ általános képletű vegyülettel helyettesítjük az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon kialakítása

- 30 érdekében.

Alternatív módon a következő eljárásnak megfelelően is előállíthatjuk az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonokat:

[5,7-dihalogén-kinolon] + H₂N-N(R⁴) (R⁵) -> [5— (( R⁴) (R⁵)N-NH)-7-halogén-kinolon]

5 ahol R és R jelentése a fentiekben meghatározott, és [5,7-dihalogén-kinolon] egy megfelelően védett, 5-ös és 7-es helyzetben halogénatommal szubsztituált kinolont jelent, ahol az 5-ös és 7-es helyzetben lévő halogénatomok egymástól függetlenül klór- vagy fluoratomot (előnyösen fluoratomot) jelentenek. A reakciósor úgy képzelhető el, hogy a kinolon 5-ös helyzetű halogénatomját nukleofil aromás szubsztitúciós reakcióban egy

5 (R ) (R )N-NH₂ általános képletű vegyülettel helyettesítjük az 5--(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon kialakítása érdekében. A reakciót előnyösen nempoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban, xilolban stb., emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Kompozíciók

A találmány szerinti kompozíciók a következőket tartalmazzák:

(a) egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon biztonságos és hatásos mennyisége; és (b) egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag.

Egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon biztonságos és hatásos mennyisége olyan mennyiséget jelent, ami egy humán « ·

- 31 vagy állati alanyban hatásosan gátolja a mikrobák növekedését a kezelendő fertőzés helyén, mégpedig ésszerű előny/kockázat arány mellett és anélkül, hogy nemkívánt, hátrányos mellékhatások (például toxicitás, irritáció és allergiás válaszreakciók) lépnének fel. Nyilvánvaló, hogy a biztonságos és hatásos mennyiség konkrét értéke számos faktor függvénye; az adott érték meghatározása során figyelembe kell venni például a következő tényezőket: a kezelendő állapot, a kezelés időtartama, az esetleges további kezelések jellege, az alkalmazandó egyedi dózisforma, az alkalmazott hordozóanyag, az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon oldékonysága a hordozóanyagban, valamint az adott kompozícióra vonatkozó adagolási előírások.

A találmány szerinti kompozíciókat előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő. A jelen leírásban alkalmazott dózisegység forma kifejezés egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnak olyan mennyiségét tartalmazó találmány szerinti kompozícióra vonatkozik, ami a megfelelő orvosi gyakorlatnak megfelelően alkalmas arra, hogy egyetlen dózisban be lehessen adni egy humán vagy állati szervezetbe. A kompozíciók előnyösen körülbelül 30 mg és körülbelül 20 000 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 50 mg és körülbelül 7000 mg közötti mennyiségben, még ennél is előnyösebben körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti mennyiségben tartalmaznak egy 5- (N-heteroszubsztituált amino)-kinolont.

A találmány szerinti kompozíciók bármilyen olyan készítményformában lehetnek, amelyek alkalmasak (például) az orális, rectalis, topikális vagy parenteralis úton történő beadásra. Az * «

adott esetben kívánt beadási módtól függően különféle, az ezen a szakterületen jól ismert, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat alkalmazhatunk. Ezek közé tartoznak a szilárd és folyékony töltőanyagok, higitószerek, hidrotróp anyagok, felületaktív szerek, valamint a kapszulázóanyagok. Adott esetben más olyan gyógyszerészetileg aktív anyagok is ebbe a körbe tartozhatnak, amelyek nem változtatják meg lényegesen az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon mikróbaellenes hatását. Az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnal együtt alkalmazott hordozóanyag-mennyiségnek olyannak kell lenni, ami lehetővé teszi az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon dózisegységenként történő beadását. A találmány szerinti kezelési eljárások során felhasználható dózisformák előállítási módszereit és öszszetételét például a következő szakirodalmi helyeken ismertetik: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); valamint Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Edition (1976).

Közelebbről a szisztémás beadásra szolgáló, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következő anyagok: cukrok, keményítők, cellulóz és cellulózszármazékok, maláta, zselatin, talkum, kalcium-szulfát, növényi olajok, szintetikus olajok, poliolok, alginsav, foszfátpuffer-oldatok, emulgeálószerek, izotóniás sóoldat, valamint pirogénmentes víz. A parenteralis beadásra szolgáló előnyös hordozóanyagok magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: propilénglikol, etil-oleát, pirrolidon,

- 33 etanol és szezámolaj. A parenterális beadásra szolgáló kompozíciókban a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag a készítmény össztömegére vonatkoztatva előnyösen legalább körülbelül 90 tömeg% mennyiségben van jelen.

Különféle orális dózisformákat alkalmazhatunk, köztük szilárd formákat, így tablettákat, kapszulákat, granulákat és ömlesztett porokat. Ezek az orális formák az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolont biztonságos és hatásos mennyiségben, szokásosan legalább körülbelül 5 % mennyiségben, előnyösen körülbelül 25 % és körülbelül 50 % közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas kötőanyagokat, kenőanyagokat (lubrikánsokat) , hígítószereket, szétesést elősegítő szereket, színezőanyagokat, ízesítőszereket, folyást kiváltó szereket és ömlesztőszereket tartalmazó tabletták préselhetők, elporíthatók, elláthatók bélben oldódó bevonattal, cukorbevonattal, filmbevonattal, illetve többszörösen préselhetők. A folyékony orális dózisformák közé tartoznak az alkalmas oldószereket, konzerválószereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, higitószereket, édesítőszereket, ömlesztőszereket, színezőanyagokat és ízesítőszereket tartalmazó vizes oldatok, emulziók, szuszpenziók és/vagy nem pezsgő granulákból előállított szuszpenziók, valamint a pezsgő granulákból előállított készítmények. Az orális beadásra szolgáló hordozóanyagok előnyös példái közé tartozik a zselatin, a propilénglikol, a gyapotmagolaj és a szezámolaj.

A találmány szerinti kompozíciókat beadhatjuk a kezelés alanyának topikális úton is, azaz a kompozíciót kenéssel vagy permetezéssel közvetlenül felvihetjük a beteg epidermális vagy epithelialis szövetére. Az ilyen kompozíciók közé tartoznak — egyebek mellett — például a lotiók, a krémek, az oldatok, a gélek és a szilárd anyagok. Az ilyen topikális kompozíciók az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolont biztonságos és hatásos mennyiségben, szokásosan legalább körülbelül 0,1 % mennyiségben, és előnyösen körülbelül 1 % és körülbelül 5 % közötti mennyiségben tartalmazzák. A topikális beadásra szolgáló alkalmas hordozóanyagok előnyösen folyamatos filmként visszamaradnak a bőrön, és megakadályozzák a hatóanyag verítékezés vagy vízbe merülés útján történő eltávozását. Általában a hordozóanyag szerves jellegű, és alkalmas az 5-(N-heteroszubsztituált amino) -kinolon diszpergálására vagy feloldására. A hordozóanyagok magukban foglalhatnak gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószereket, emulgeálószereket, sűrítőszereket és oldószereket.

Beadási eljárások

A jelen találmány kiterjed egy fertőző betegségnek humán vagy állati szervezetben történő kezelési vagy megelőzési eljárásaira is, amelynek során egy 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be a kezelés alanyának. A jelen leírásban alkalmazott fertőző betegség kifejezés bármely olyan rendellenességre vonatkozik, amelyre mikróbás fertőzés jelenléte jellemző. Az ilyen fertőző betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: központi idegrendszeri fertőzések, külsőleges fülfertőzések, a középfül fertőzései (például akut otitis média) , a cranialis sinusok fertőzései, szemfertőzések, a szájüreg infekciói (például

- 35 ··»· .... ,. , ·· ··· ··’ .:·· ·..* a fogak, a foginy és a szájnyálkahártya fertőzési), felső légúti fertőzések, alsó légúti fertőzések, húgy- és ivarszervi infekciók, gastrointestinalis fertőzések, nőgyógyászati infekciók, szeptikémia, csont- és izületi fertőzések, bőr- és bőrszerkezeti infekciók, bakteriális endocarditis, égési sebek, antibakteriális sebészeti profilaxis, valamint az immunszuppresszált (például kemoterápiás rákkezelésben vagy szervátültetésben részesülő, illetve részesült) betegekben végzett antibakteriális profilaxis.

A találmány szerinti 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonokat és kompozíciókat topikális vagy szisztémás úton adhatjuk be. A szisztémás alkalmazások magukban foglalják valamennyi olyan eljárást, amely alkalmas az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnak a testszövetekbe történő bevezetésére, így ebbe a körbe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: intratechalis, epiduralis, intramuszkuláris, transdermalis, intravénás, intraperitonealis, szubkután, sublingualis, rectalis, valamint orális beadás. A beadandó mikróbaellenes anyag egyedi dózisa és a kezelés időtartama kölcsönös összefüggésben áll. A dózis és a kezelési program egyéb tényezőktől is függ, így például a következőktől: az alkalmazott egyedi 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon, a fertőző organizmusnak az alkalmazott 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnal szembeni rezisztenciája, az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolonnak a fertőzés helyén kialakuló minimális gátlási koncentrációja, adott esetben egyéb fertőzések jellege és kiterjedése, a kezelendő alany egyéni jellemzői (például testtömege) , a kezelési

- 36 ··.. e... ,. ., , . < ··: .·* ·’ : ·· ··· ··,, *„ program stádiuma, valamint a kezelés bármely mellékhatásának jelenléte és súlyossága.

Egy felnőtt humán személy esetén (hozzávetőleg 70 kg-os testtömeget feltételezve) az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolont naponként jellegzetesen körülbelül 75 mg és körülbelül 30 000 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 100 mg és körülbelül 20 000 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti mennyiségben adjuk be. A kezelési program előnyösen körülbelül 1 nap és körülbelül 56 nap közötti időtartamú, még előnyösebben körülbelül 7 nap és körülbelül 28 nap közötti időtartamú. A profilaktikus (például az immunológiai szempontból veszélyeztetett betegekben fellépő esetleges fertőzések megelőzésére irányuló) program — a bevált orvosi gyakorlatnak megfelelően — akár 6 hónapos vagy még hosszabb időtartamú is lehet.

A parenteralis beadás egyik előnyös módja az intramuszkuláris injekció. Amint az a szakterületen ismert, valamennyi parenteralis beadásra szolgáló készítménynek sterilnek kell lenni. Emlősök és különösen humán betegek esetén (hozzávetőleg 70 kilogrammos testtömeget feltételezve) az egyedi dózisok körülbelül 100 mg és körülbelül 7000 mg, előnyösen körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti értékűek lehetnek.

A szisztémás beadás egyik előnyös módszere az orális beadási mód. Az egyedi dózisok körülbelül 100 mg és körülbelül 2500 mg közötti nagyságúak, előnyösen körülbelül körülbelül 250 mg és körülbelül 1000 mg közöttiek.

A topikális beadást felhasználhatjuk az 5-(N-heteroszub- 37 sztituált amino)-kinolon szisztémás eloszlatására, illetve egy helyi fertőzés kezelésére. Az 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon topikálisan alkalmazandó mennyisége számos tényezőtől függ, igy a bőr érzékenységétől, a kezelendő szövet típusától és elhelyezkedésétől, a beadandó kompozíció összetételétől és az adott esetben alkalmazott hordozóanyagtól, a beadandó egyedi 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolontól, valamint a kezelendő egyedi rendellenességtől és annak kiterjedésétől, amelyhez szisztémás (azaz megkülönböztetten nem lokális) hatás kívánatos .

A következő, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti vegyületeket, kompozíciókat, eljárásokat és alkalmazásokat illusztrálják.

1. PÉLDA (S)-7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-5-hidrazino-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinő1inkarbonsav—dihidroklorid

A címvegyületet az [A] Reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állítjuk elő.

983 g (11,7 mól) metil-propiolát és 500 ml tetrahidrofurán keverékét 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzávetőleg egy óra alatt adagolótölcsérből hozzáadjuk 667 g (11,7 mól) ciklopropil-amin 1000 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát; a beadagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a keverék hőmérséklete 3-7 °C között maradjon. A keveréket további egy órán keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakciókeveréket egy órán át 20-25 °C-on, 3 órán keresztül

- 38 szobahőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 2,5 napon át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az oldószer csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a maradékot vákuumdesztillálva az (i) képletű vegyületet nyerjük.

207 g (0,90 mól) (ii) képletű pentafluor-benzoil-klorid 250 ml dioxánnal készített oldatát jégfürdővel 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként, körülbelül 5,5 óra alatt hozzáadjuk körülbelül 126 g (i) képletű vegyület és 90,9 g (0,90 mól) trietil-amin 300 ml dioxánnal készített oldatát. Az adagolótölcsért átmossuk további 50 ml dioxánnal, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ezt követően vákkumszűrésnek vetjük alá, majd a csapadékot kétszer 100 ml dioxánnal mossuk. A szűrletet 25 °C hőmérsékleten vákuumsztrippeljük és a maradékhoz 1000 ml hexánt adunk. További csapadékot nyerünk, amit hozzáadunk az első sarzshoz. Az így kapott terméket 1500 ml hexánban szuszpendáljuk, rövid ideig kevertetjük, szűrjük, majd vákuum alatt szárítjuk. A (iii) képletű vegyületet nyerjük.

Hőmérővel, argonbevezetővel, mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel ellátott ötliteres, háromnyakú gömblombikba bemérünk hozzávetőleg 14,9 g (0,621 mól) nátrium-hidridet (amelyet nátrium-hidrid ásványolajos diszperziójának hexános mosásával nyertünk) és 1000 ml N, N-dimetil-formamidot. A keveréket 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként, körülbelül 3,5 óra alatt hozzáadjuk 181,5 g (0,542 mól) (iii) képletű vegyület 2 liter N, N-dimeti1-formamiddal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét 15-20 °C között tartjuk. Ezen a hőmérsék létén a kevertetést 1,5 órán keresztül folytatjuk, majd a keverék hőmérsékletét tovább csökkentjük 10 °C-ra, és ezt követően 500 ml jeget és 1 liter vizet adunk hozzá. A keveréket körülbelül 5 ml ecetsav hozzáadásával pH 7 értékre semlegesítjük, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A megszárított kloroformos extraktumok bepárlását követően egy szuszpenziót nyerünk, amelyet 400 ml forró etanollal eldörzsölünk (triturálunk) . A kapott szilárd anyagot szobahőmérsékleten kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 100 ml hideg etanollal mossuk, majd vákuumszáritjuk, és így a (iv) képletü vegyületet nyerjük.

g (0,070 mól) (iv) képletü vegyület és 600 ml 1 M kénsavoldat keverékét 20 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az (1.5) képletű terméket kiszűrjük és vízzel mossuk.

g (0,060 mól) (1.5) képletü vegyület, 12 g (0,066 mól) (3S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin és 130 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez 54 ’C hőmérsékleten cseppenként 17 ml (0,12 mól) trietil-amint adunk. A keveréket 4 órán keresztül 54 °C hőmérsékleten kevertetjük. 120 ml acetonitrilt adunk hozzá, majd az így nyert keveréket 75 °C hőmérsékletre melegítjük és ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A keveréket 15 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer 60 ml acetonitrillel mossuk. A kiszűrt anyagot 180 ml acetonitrillel 10 percen keresztül kevertetjük, majd az (1.6) képletü terméket kiszűrjük és kétszer 60 ml acetonitrillel mossuk.

4,0 g (0,0086 mól) (1.6) képletü vegyület, 120 ml acetonitril és 4,0 ml (0,082 mól) hidrazin—monohidrát keverékét 2,5

- 40 V órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, amelynek eredményeként tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot meghígitjuk 100 ml acetonitrillel, majd az így nyert keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük és 150 ml acetonitrilben forraljuk. A fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítjuk, míg a szűrletet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az (1.7) képletü terméket kiszűrjük és acetonitrillel mossuk.

4,0 g (0,0083 mól) (1.7) képletü vegyület és 85 ml metilén-diklorid keverékéhez kevertetés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 55 ml, hidrogén-klorid-gázzal telített etanolt. A keveréket 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 100 ml kloroformban forraljuk, majd hozzáadunk 10 metanolt. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd az (1.8) képletü végterméket kiszűrjük és kloroformmal mossuk.

2. PÉLDA (3S)-7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-6, 8-difluor-1-(2,4-difluor-fenil)-5-hidrazino-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav—dihidroklorid

A címvegyületet a [B] Reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állítjuk elő.

132,2 g (0,10 mól) monoetil-hidrogén-malonát 260 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -65 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően cseppenként 100 ml (0,20 mól) 2 M butil-lítium-oldatot adunk az oldathoz, miközben a keverék hőmérsékletét -50 «··· ···· • ·

- 41 • ······ • · · ··· · · · • · · · · °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket -5 °C-ra melegítjük, majd visszahűtjük -65 °C hőmérsékletre és ezt követően cseppenként hozzáadjuk 7,20 ml (0,05 mól) (ii) képletű pentafluor-benzoil-klorid 32 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét -50 °C alatt tartjuk. A beadagolást követően a reakciókeveréket -35 °C-ra melegítjük és egy órán keresztül kevertetjük. Az oldathoz 316 ml 13 tömeg%-os sósavoldatot adunk, majd 30 percen keresztül kevertetjük. A keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves oldatot előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítva, majd bepárolva a (2.2) képletű terméket nyerjük, amely oldatban keto-enol tautomerek keverékének formájában van.

8,5 ml (0,09 mól) ecetsavanhidrid és 10 ml (0,06 mól) trietil-ortoformiát keverékéhez 10 g (0,035 mól) (2.2) képletű etil-(pentafluor-benzoil)-acetátot adunk. A reakciókeveréket 2,25 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd betöményítjük. A terméket feloldjuk 250 ml etanolban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan hozzáadunk 4,7 ml (0,046 mól) 2,4-difluor-anilint. A beadagolás után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, és a terméket kiszűrve cisz-transz izomerek keverékeként nyerjük a (2.3) képletű vegyületet.

9,43 g (0,022 mól) (2.3) képletű vegyületet feloldunk 57,0 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 9,46 g (0, 068 mól) kálium-karbonátot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át ke42 • ·« vertetjük, majd betöményítjük. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítva, majd betöményítve és a maradékot vákuumszárítva a (2.4) képletű kinolont nyerjük.

309 ml 8:6:1 térfogatarányú ecetsav/víz/kénsav elegybe bemérünk 8,49 g (0,021 mól) (2.4) képletű észtert, majd a keveréket a reakció teljessé válásáig 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot jeges vízre öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. A terméket — metilén-dikloridban oldva, majd hexánnal precipitálva — átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrve a (2.5) képletű savat nyerjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridból az előbbiek szerint tisztítva a terméknek egy második részletét kapjuk.

A (2.5) képletű kinolon 10 grammját (0,027 mól) feloldjuk 60 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 6,0 g (0,032 mól) (3S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint adunk.' A reakciókeveréket 55 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 20 perc alatt 7,5 ml (0,054 mól) trietil-amint adagolunk hozzá. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint a reakció 45 perc alatt teljessé válik, s ekkor a fűtést megszüntetjük. Az oldatból kicsapódott terméket kiszűrjük. A szilárd anyagot dietil-éterrel átmossuk, majd forró etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hexánt adva precipitáljuk a terméket. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd vákuumszárítjuk, és így a (2.6) képletű vegyületet nyerjük.

2,0 g (0,0037 mól) (2.6) képletű kinolon, 60 ml acetonitril és 0,46 ml (0,0095 mól) hidrazin keverékét 1,6 órán kérész········ · · ·· ·· • · ······ • ··· ··· · · ·

- 43 tül visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A terméket kiszűrve és acetonitrilből átkristályositva a (2.7) képletű vegyületet kapjuk.

0,20 g (0,00036 mól) (2.7) képletű vegyület és 4 ml, hidrogén-klorid-gázzal telített etanol keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd újabb 4 ml etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket további 3 órán át kevertetjük, és ezt követően kiszűrjük a szilárd anyagot, amelyet metilén-dikloriddal eldörzsölünk és szűrünk. A terméket acetonitril/víz elegyből átkristályosítva nyerjük a (2.8) képletű végterméket.

3, PÉLDA l-Ciklopropil-6,8-difluor-5-hidrazino-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-3-kinő1inkarbonsav—dihidroklorid

A címvegyületet a [C] Reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állítjuk elő.

983 g (11,7 mól) metil-propiolát és 500 ml tetrahidrofurán keverékét 5 °C hőmérsékletre hútjük, majd hozzávetőleg egy óra alatt adagolótölcsérből hozzáadjuk 667 g (11,7 mól) ciklopropil-amin 1000 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát; a beadagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a keverék hőmérséklete 3-7 °C között maradjon. A keveréket további egy órán keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakciókeveréket egy órán át 20-25 °C-on, 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 2,5 napon át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az oldószer csökkentett nyo• ·

- 44 más alatt eltávolítjuk, a maradékot vákuumdesztillálva az (i) képletű vegyületet nyerjük.

207 g (0,90 mól) (ii) képletű pentafluor-benzoil-klorid 250 ml dioxánnal készített oldatát jégfürdővel 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként, körülbelül 5,5 óra alatt hozzáadjuk körülbelül 126 g (i) képletű vegyület és 90,9 g (0,90 mól) trietil-amin 300 ml dioxánnal készített oldatát. Az adagolótölcsért átmossuk további 50 ml dioxánnal, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ezt követően vákkumszűrésnek vetjük alá, majd a csapadékot kétszer 100 ml dioxánnal mossuk. A szűrletet 25 °C hőmérsékleten vákuumsztrippeljük és a maradékhoz 1000 ml hexánt adunk. További csapadékot nyerünk, amit hozzáadunk az első sarzshoz. Az így kapott terméket 1500 ml hexánban szuszpendáljuk, rövid ideig kevertetjük, szűrjük, majd vákuum alatt szárítjuk. A (iii) képletű vegyületet nyerjük.

Hőmérővel, argonbevezetővel, mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel ellátott ötliteres, háromynakú gömblombikba bemérünk hozzávetőleg 14,9 g (0,621 mól) nátrium-hidridet (amelyet nátrium-hidrid ásványolajos diszperziójának hexános mosásával nyertünk) és 1000 ml N, N-dimetil-formamidot. A keveréket 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként, körülbelül 3,5 óra alatt hozzáadjuk 181,5 g (0,542 mól) (iii) képletű vegyület 2 liter N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét 15-20 °C között tartjuk. Ezen a hőmérsékleten a kevertetést 1,5 órán keresztül folytatjuk, majd a keveréket hőmérsékletét tovább csökkentjük 10 °C-ra, és ezt követő• ·

- 45 ···· · · · · ·. · • · · · · ·· · • ··· ··« · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· en 500 ml jeget és 1 liter vizet adunk hozzá. A keveréket körülbelül 5 ml ecetsav hozzáadásával pH 7 értékre semlegesítjük, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A megszárított kloroformos extraktumok bepárlását követően egy szuszpenziót nyerünk, amelyet 400 ml forró etanollal eldörzsölünk (triturálunk). A kapott szilárd anyagot szobahőmérsékleten kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 100 ml hideg etanollal mossuk, majd vákuumszárítjuk, és így a (iv) képletű vegyületet nyerjük.

8,2 g (iv) képletű metil-l-ciklopropil-5,6, 7, 8-tetrafluor-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 4 ml trietil-amin, 3,8 g terc-butil-karbazát és toluol keverékét hozzávetőleg egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-dikloridban, és az oldatot 200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (szilikagél; eluens: 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegy) tisztítjuk, és így a kívánt, (3.5) képletű, C-5 szubsztituált terméket nyerjük.

Körülbelül 3,5 g (3.5) képletű vegyület, 30 ml tetrahidrofurán és 17 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat keverékét hozzávetőleg 1,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, majd előbb 200 ml vizet, ezt követően pedig 2,3 ml jégecetet adunk hozzá. A cspadékot kiszűrjük, vízzel és dieti1-éterrel mossuk. Ennek eredményeként a (3.6) képletű vegyületet kapjuk.

- 46 • · · * · · • · · · • · ···« «·

Körülbelül 2,6 g (3.6) képletű vegyület, 1,3 g l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin és 20 ml piridin keverékét hozzávetőleg egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és az oldatot egymást követően vízzel, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, 'vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék gyorskromatográfiás úton (szilikagél; eluens: 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegy) végzett tisztítása a (3.7) képletű vegyületet eredményezi.

2,3 g (3.7) képletű vegyület és 40 ml metilén-diklorid keverékéhez szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk körülbelül 28 ml, hidrogén-klorid-gázzal telített etanolt. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 4,5 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket kiszűrjük. A szilárd anyagot 50 ml kloroformban forraljuk, majd 10 ml metanolt adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a terméket kiszűrve a (3.8) képletű vegyületet nyerjük.

4. PÉLDA

Egy találmány szerinti, parenteralis beadásra szolgáló mikróbaellenes kompozíciót készítünk, amelynek összetétele az alábbi:

Λ

Komponens	Mennyiség
(S)-7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-5-hidrazino-l,4-dihidro-4-oxo-3_L -kinő1inkarbonsav	100 mg/ml hordozóanyag

Hordozóanyag:

nátrium-citrát-puffer, amely (a hordozóanyagra vonatkoztatott tömeg%-os mennyiségben) a következőket tartalmazza:

lecitin	0, 48 %
(karboxi-metil)-cellulóz	0, 53 %
povidone	0,50 %
metil-paraben	0, 11 %
propil-paraben	0,011 %

¹: az 1. Példa szerinti 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon

A fenti összetevőket összekeverve szuszpenziót alakítunk ki. A szuszpenzió körülbelül 2,0 milliliternyi mennyiségét intramuszkuláris úton szisztémásán beadjuk egy olyan humán betegnek, aki Streptococcus pneumoniae által okozott alsó légúti fertőzésben szenved. Ezt a dózist hozzávetőleg 14 napon keresztül naponta kétszer ismételten beadjuk. Négy nap elteltével a betegség tünetei enyhülnek, ami azt jelzi, hogy a kórokozó ekkorra már lényegében kipusztult.

5. PÉLDA

Egy találmány szerinti, orális beadásra szolgáló, bélben oldódó bevonattal ellátott mikróbaellenes kompozíciót készí• ·

- 48 ···· · · · · «· •V · * · · · · • ·«· ··· · · · • · · · · · t tünk, amely az alábbi összetételű tablettamaggal rendelkezik:

Komponens	Mennyiség (mg)
l-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4- -[(merkapto)-tioxo-metil]-1-piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-dinátrium-só	350,0
keményítő	30, 0
magnézium-sztearát	5, 0
mikrokristályos cellulóz	100,0
kolloid szilícium-dioxid	2,5
povidon	12,5

K az 1. Példa szerinti 5-(N-heteroszubsztituált amino)-kinolon

A komponenseket tömbkeverékké keverjük össze. A szakterületen ismert tablettázási eljárások alkalmazásával préselt tablettákat alakítunk ki. A tablettát ezt követően egy metakrilsav/metakrilsavészter polimer izopropanol/aceton oldószerelegygyel készített szuszpenziójával vonjuk be. Egy Escherichia coli által okozott húgyúti fertőzésben szenvedő humán betegnek 14 napon keresztül minden nyolc órában orálisan két tablettát adunk be. A betegség tünetei ezt követően enyhülnek, ami azt jelzi, hogy a kórokozó lényegében kipusztult.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében [A] (1) (a) R¹ jelentése alkilcsoport; alkenilcsoport;

   karbociklusos csoport; vagy -N(R⁶)(R⁷) általános képletű csoport, amelyben

   6 7

   R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos csoport, heterociklusos csoport, vagy

   6 7

   R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az

   6 7

   R és az R csoport kötődik; és (b) R jelentése hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy

   1 2 (2) R és R együtt egy olyan, hattagú heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja az Ν' nitrogénatomot és azt a szénatomot, amelyhez az 2

   R csoport kötődik;

   [B] R jelentése heterociklusos csoport vagy karbocik- lusos csoport; és

   4 5 [C] (1) R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogén- atom; rövid szénláncú alkilcsoport; cikloalkilg csoport; heteroalkil-csoport; vagy -C(=O)-X-R általános képletű csoport, amelyben jelentése kovalens kötés, nitrogén-, oxi• « gén- vagy kénatom, és g

   R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, aril-alkil-csoport, karbociklusos csoport vagy heterociklusos csoport; vagy

   4 5 (2) R és R együtt egy olyan heterociklusos csoportot képez, amely magában foglalja azt a nitrogénato4 5 mot, amelyhez az R és az R csoport kötődik;

   valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá a vegyületek szolvátj ai.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése etil-, 2-fluor-etil-, 2-hidroxi-etil-, terc-butil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, metil-amino-, ciklopropil- vagy 2-fluor-ciklopropil-csoport.
3. 3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése klór- vagy fluoratom.
4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁴ és R^;' mindegyikének jelentése hidrogénatom.
6. 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése heterociklusos csoport.
7. 7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos csoport 3-amino-pirrolidinil-csoport.
8. 8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelen* ···« ··«« 4 tése ciklopropilcsoport, és R² jelentése fluoratom.
9. 9. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, és R² jelentése fluoratom.
10. 10. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos csoport piperazinilcsoport.
11. 11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése ciklopropilcsoport, és R² jelentése fluoratom.
12. 12. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁵ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
13. 13. Egy 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése heterociklusos csoport.
14. 14. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos csoport 3-amino-pirrolidinil-csoport.
15. 15. Egy 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése ciklopropilcsoport, és R² jelentése fluoratom.
16. 16. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos csoport piperazinilcsoport.
17. 17. Egy 16. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése ciklopropilcsoport, és R² jelentése fluoratom.
18. 18. Az (A) általános képletű vegyületek körébe tartozó (3S)-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6,8-difluor-l-(2,4-difluor-fenil)-5-hidrazino-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

    (3S)-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-5-hidrazino-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; és l-ciklopropil-6,8-difluor-5-hidrazino-l,4-dihidro~4-oxo-7piperazinil-3-kinolinkarbonsav;

    valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és bi- 52 - • ••ν «·«· ológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá a vegyületek szolvátj ai.
19. 19. Gyógyszerkészítmény humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére, amely (1) egy 1. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
20. 20. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.