HUT71598A - Use of thieno[1,5]benzodiazepine for producing pharmaceutical compositions against gastrointestinal diseases - Google Patents
Use of thieno[1,5]benzodiazepine for producing pharmaceutical compositions against gastrointestinal diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71598A HUT71598A HU9501600A HU9501600A HUT71598A HU T71598 A HUT71598 A HU T71598A HU 9501600 A HU9501600 A HU 9501600A HU 9501600 A HU9501600 A HU 9501600A HU T71598 A HUT71598 A HU T71598A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- thieno
- benzodiazepine
- piperazinyl
- concentration
- Prior art date
Links
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 9h-thieno[2,3-i][1,5]benzodiazepine Chemical compound N1=CC=CN=C2C3=CCSC3=CC=C21 YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 2
- 208000019016 inability to swallow Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000761309 Rattus norvegicus 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Az alkalmazott beadási módtól függően, a gyomor- és bélállapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények kiszerelhetök tabletták, kapszulák, parenterális felhasználás céljából injekciós oldatok, bőrön keresztül felszívódó gélek vagy szusz\ penziók, szájon át adható vagy kúpként alkalmazható szuszpenziók vagy elixírek formájában. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységnyi, egyenként 0.25 mg és 30 mg közötti mennyiségű, még gyakrabban 1 mg és 20 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazó dózisok formájában kerülnek kiszerelésre. Amennyiben hosszantartó, elnyújtott hatású készítmény előállítására van szükség az egységnyi dózis az aktív hatóanyag 0.25 mg és 200 mg közötti mennyiségét tartalmazza.A találmány szerinti megoldás előnyös készítményei a gyógyszerészetileg elfogadott hígítószerek mellett 0.25 mg és 30 mg közötti mennyiségű, előnyösen 1 mg és 20 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulák vagy tabletták.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
60.688/SZE
S.B.G.&K,
Nemzetközi Szabadalmi írod·
H-1062 Budapest, Andrássy út Π3. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-313
Tieno[1,5]benzodiazepin felhasználása . ' - 1 z ' J ' / ' / • - , v - . , \ ( . < - JT -v ·... ; ... (C\ „-V
Éli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: GREENWOOD Beverley((NMN\ OKLAHOMA CITY, Oklahoma,
NELSON Dávid Lloyd Garver, CARMEL, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1995. 06. 01.
Elsőbbsége: 1994. 06. 03. (08/253,658)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgya új eljárás bizonyos gyomor- és bélállapotok 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyülettel történő kezelésére.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyület alkalmas lehet bizonyos gyomor- és bélállapotok kezelésére. Az ilyen gyomor- és bélállapotok egyike a fokozottan ingerlékeny bél szindróma, amelyet abdomilnalis (hasi) fájdalom, bél habitus változása vagy ennek a kettőnek a kombinációja jellemez. Ahogyan arról a Gastroenteroloqy, 591 - 595, 100 (1991) irodalmi helyen beszámolnak, a fokozottan ingerlékeny bél szindróma kezelése igen költséges és a betegség a népesség 14-22 %-ának körében fordul elő.
A jelen találmány a bélműködési rendellenességre hajlamos vagy ebben a betegségben szenvedő emlősök, ideértve az embert is, kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik, amelynek során a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepint vagy annak savaddiciós sóját hatásos mennyiségben beadjuk.
A bejelentők arra a felismerésre jutottak, hogy a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin alkalmazható bélműködési rendellenességek és a gyomor vonatkozó fokozott mozgékonysági rendellenességeinek kezelésére. A vegyület kémiai szerkezetét az (I) képlet mutatja.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyület az 5 229 382 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerül ismertetésre, amely teljes egészében a jelen találmány szerinti technika állásának részét képezi.
A jelen leírásban használt kezelés kifejezés a nevezett állapot megelőzését vagy a már fennálló állapot javítását vagy gyógyítását foglalja magában.
A jelen leírásban használt bélmüködési rendellenesség kifejezés olyan funkcionális gyomor- és bél rendellenességre vonatkozik, amely (1) abdominalis (hasi) fájdalom és/vagy (2) rendezetlen székletürítés (azaz hirtelen ingerre történő, erőltetett, székletvisszamaradás érzésével járó székletürítés, megváltozott széklet • · · forma [konzisztencia] és megváltozott bélműködési frekvencia/emésztési idő) és/vagy (3) felfúvódás (puffadás). A bélműködési rendellenesség elnevezés magában foglalja, de nem korlátozódik csupán a fokozottan ingerlékeny bél szindróma, a fokozott mozgékonyság (hipermobilitas), a nyelési képtelenség, a nyelőcső alsó záróizmának fokozott tónusa, a fokozott gyomorműködés, székrekedés, a fokozottan ingerlékeny bél szindrómával összefüggő hipermobilitás rendellenességeire.
A bélműködési rendellenességeket a normálistól eltérő bélműködés jellemzi anélkül, hogy kimutatható a szerkezeti elváltozást állapíthatnánk meg. A szokásostól eltérő bélműködésre jellemző tünetek a hasmenés, a székrekedés, a nyákos székletürítés vagy a colon sigmoideum (szigma alakú bél) tájéki fájdalom vagy kellemetlen érzés. Ezeket a rendellenességeket pszichológiai tényezők és a mindennapi stressz helyzetek befolyásolják.
A bélműködési rendellenesség, a fokozottan ingerlékeny bél szindróma (IBS = Irritable Bowel Syndrome) egyike a leggyakrabban előforduló gyomor- és bél rendellenességeknek. A gyomor- és bélműködési panaszokkal foglalkozó klinikák jelentései szerint a betegek 20 % és 50 % közötti arányban szenvednek az IBS-ben. Az egyébként látszólag teljesen egészséges embereknek körülbelül 14 %-ánál lép fel az IBS tünetegyüttese. Az IBS egy komplex állapot, részben mert az nem egy betegség, hanem egy hasonló megnyilvánulással rendelkező számos állapotból összetevődő tünetegyüttes.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyület antimuscarin aktivitással és 5-ΗΪ2Β receptor aktivitással rendelkezik, továbbá bizonyos gyomor- és bél állapotok kezelésére használható fel. Mindezek alapján a vegyület alkalmas a bélműködési rendellenességek kezelésére ideértve a fokozottan ingerlékeny bél szindrómát, a fokozott gyomorműködést és az ezzel járó problémákat, bár a kezelhető rendellenésségek köre nem korlátozódik csupán ezekre.
-4 Még előnyösebben a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepint a fokozottan ingerlékeny bél szindróma vagy a gyomor hipermobilitási rendellenesség kezelése során alkalmazzuk. Legelőnyösebben pedig a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin a fokozottan ingerlékeny bél szindróma kezelése során kerül alkalmazásra.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazi n il)-4H-tieno-[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin vegyület előállítási eljárása a fentiekben említett, a technika állásához tartozó 5 229 382 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerül ismertetésre.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin vegyület a gyomor- és bélműködési zavarok kezelésére szabad bázis és savaddiciós sók formájában egyaránt felhasználható. A savadíciós sók előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező addíciós sók az arra alkalmas szervetlen savakkal, például hidrokloriddal, hidrobromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, így szerves karboxil savakkal, mint például glikolsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval vagy tejsavval, illetve szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, 2-hidroxi -etán-szulfonsavval, toluol-p-szulfonsavval vagy naftalin-2-szulfonsavval kerülnek előállításra.
Ahogyan azt a fentiekben említettük a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin hasznos, a központi idegrendszerre irányuló aktivitással rendelkezik. Ezt az aktivitást állatkísérletekkel részletesen kidolgozott eljárásokkal igazoltuk. Ezen túlmenően a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinnal végzett számos in vitro végzett, az idegi receptorokhoz való kapcsolódás fokának meghatározását célzó kémiai kötés vizsgálat során azt állapítottuk meg, hogy az kedvező aktivitási profillal rendelkezik.
Yamamura, Hl valamint Snyder, SH a Proc. Nat, Acad. Sci. USA 71: 1725 (1974) irodalmi helyen ismertetik, hogy a vegyület 3H-QNB kötésvizsgálattal mért IC50 értéke kevesbb, mint 1 mM jelezve azt, hogy antimuscarrin-anticholinerg aktivitással rendelkezik. Emellett a vegyület a legnagyobb aktivitást az 5-HT-2 receptorok esetében mutatja, amikor is a patkány frontális agykérgében található kötési helyek H spiperonjainak helyére lép kis nanomoláris koncentrációban, ahogyan azt Peroutka, SJ és Snyder, SH ismertetik a Mól. Pharmacol. 16: 687 (1979) irodalmi helyen. A vegyület aktivitást mutat 5-HT-1C receptorokkal szemben is.
Radioligandum kötés vizsgálatok:
Membrán preparáció az átalakított sejtekből.
Klónozott emberi 5-ΗΪ2Β receptorból expresszáltatott sejt szuszpenziót állítunk elő úgy, ahogyan azt korábban az irodalomban már leírták a klónozott patkány 5-HT2B receptor esetében. Ez utóbbi eljárást Kursar, J. D., D.L. Nelson, D. B. Wainscott, M. L. Cohen és M. Baez írják le a Mól. Pharmacol 42: 549-557 (1992) irodalmi helyen. A sejteket 4 °C-os hőmérsékleten 15 perces 2200 x g centrifugációval állították elő. A kötésvizsgálatokhoz szükséges membránokat pedig a pellet 50 mM-nyi 7.4 -es pH-jú Tris-HCI-ban történő kevertetésével (koncentráció: 0.5 χ 10θ sejt/ 30 ml oldószer) állították elő. Ezt követően a szövet szuszpenziót 4 °C-os hőmérsékleten 10 percig 39 800 x g -vei centrifugálták. Ezt az eljárást ismételték összesen három mosásig 37 °C-os hőmérsékleten történő inkubációval az első és harmadik mosás között. A végső pelletet 67 mM 7.4 pH-jú Tris-HCI-ben homogenizálták (koncentráció: 20 - 40 és 12.5 millió sejt/ml), az eredeti cella számot pedig 15 másodpercenként 65 értékre beállított Tissumizer (Tekmar, Cincinnati, OH) alkalmazásával határozták meg.
- 6 [3HJ5-HT kötésvizsgálatok. A kötésvizsgálatokat Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) készülék segítségével automatizáltuk és egymásután háromszor 0.8 ml-nyi össztérfogatban hajtottuk végre. 200 ml (0.04 - 0.27 mg protein) membrán szuszpenziót és 200 ml vizes gyógyszer oldatot adtunk 400 ml 67 mM 7.4 pH-jú [3|-l]5-HT-t, pargyline-t, kalcium(ll)-kloridot és L-aszkorbinsavat tartalmazó Tris-HCI-hoz. Az oldat végső pargyline koncentrációja 10 mM, kalcium(ll)-klorid koncentrációja 3 mM és L-aszkorbinsav koncentációja 0.1 tömeg % volt. A mintákat tartalmazó kémcsöveket 37 °C-os hőmérsékleten 15 percig inkubáltuk (a kötés egyenértékeket mindkét állapot esetében ellenőriztük), majd Brandel sejt gyűjtő (Model MB-48R; Brandel Gaithersburg, MD) alkalmazásával előzőleg 0.5 tömeg %-os polietilénimin oldattal átitatott és 50 mM jéghideg 7.4 pH-jú Tris-HCI-al előhűtött Whatman GF/B szűrőkkel gyorsan leszűrtük. A szűrőket ezt követően gyorsan 1 mlnyi 50 mM 7.4 pH-jú Tris-HCI-el négyszer mostuk. A szűrőn fennmaradt [3HJ5-HT mennyiségét folyadék szcintillációs spektrofotométerrel határoztuk meg (Ready Protein and Beckman LS-6000 IC, Beckman Instruments). A [3h]5-HT kötés telítési görbéit parciális F-teszttel határoztuk meg az egy kötési helyre vagy két kötési helyre legjobban illeszkedő modell esetében. A módszert De Lean, A., A.A. Hancock és R.J. Lefkowitz ismertetik a Mól. Pharmacol. 21: 5 - 16 (1981) irodalmi helyen. Az alábbi egyenletet az egy kötési helyre illeszkedő modell esetében alkalmaztuk:
Kötés
amely képletben Kötés = a [3H]5-HT specifikus kötések száma; Kmax = a kötési he lyek maximális száma, K^ = egyensúlyi disszociációs állandó és [L] = a szabad [3HJ5-HT koncentráció, ♦ ··· •·· ··· • · ·· ·· • ·· illetve a két kötési helyre illeszkedő modell esetében a következő egyenletet használtuk:
| Kötés = | ICjnax 1 X Kűinax 2 X Kd, + [L] ' K12 + [L] |
amely képletben Kötés - a pH]5-HT specifikus kötések száma; Kmaxi = a nagy affinitásé kötési helyek maximális száma; Kmax2 = a kis affinitásé kötési helyek maximális száma; K(j-j = egyensúlyi disszociációs állandó a nagy affinitásé kötési helyek esetében; KJ2 = egyensúlyi disszociációs állandó a kis affinitású kötési helyek esetében; [L] = a szabad [3H]5-HT koncentráció. A párhuzamos vizsgálatokból származó IC50 értékek, az IP3 standard görbe felvételéhez szükséges kötési paraméterek és az IP3 vizsgálatokból származó EC50 és Emax értékek a négy paraméteres logisztikai egyenlet (Systat, Systat Inc. Evanston, IL) nem lineáris regresszió analízise útján kerülnek meghatározásra, ahogyan azt De Lean, A., A. A. Hancock valamint R. J. Lefkowitz a Mól. Pharmacol. 21: 5 -16 (1981) irodalmi helyen leírják. Az IC50 értékeket a Cheng-Prusoff egyenlet alapján K; értékekké konvertáltuk. (Lásd Cheng, Y. és W. H. Prusoff által a Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973) irodalmi helyen.)
In vitro 5-ΗΪ2Β receptor vizsgálati eljárások szövetekben:
Hím Wistar patkányokat (150 - 375 g; Laboratory Supply, Indianapolis, IN) nyakukat eltörve megölünk, majd az in vitro vizsgálat céljára a gyomorfenék hosszirányú metszetét állítjuk elő. Egy patkány gyomorfenekéből négy preparátumot kapunk, ahogyan azt Cohen, M. L. a J. Pharmacol. Exp. Ther. 233: 75 - 79 (1985) irodalmi helyen ismerteti. A szöveteket 10 ml módosított Krebs-féle oldatot tartalmazó
- 8 szervesanyag fürdőbe helyezzük. Az oldat összetételét tekintve a következőkből áll: 118.2 mMol NaCI, 4.6 mMol KCI, 1.6 mMol CaCl2 · H2O, 1.2 mMol KH2PO4, 1.2 mMol MgSO4, 10.0 mMol dextróz és 24.8 mMol NaHCO3. A szöveteket tartalmazó fürdő oldatokat 37 °C-os hőmérsékleten tartjuk és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel hozzuk egyensúlyba. A szöveteket optimális, nyugvó erő hatásának (4 g) tesszük ki és mielőtt a vizsgált vegyülettel kezelnénk hagyjuk, hogy körülbelül egy óra alatt egyensúlyba kerüljön. Az izometrikus koncentráció értékeket az erő grammokban kifejezett változásaiként rögzítjük egy Statham UC-3 transzduktorokkal (átalakítókkal) rendelkező Beckman Dynographon.
Látszólagos antagonista disszociációs állandó meghatározása:
A gyomorfenék szerotoninja és egyéb antagonistáinak nem összegező (nem kumulálódó) összehúzódási koncentráció-válasz görbéit oly módon kapjuk, hogy az előző koncentrációk kimosását követően a koncentrációkat minden 15-20. percben lépésenként, fokozatosan növeljük. Az összes agonista koncentráció a szövettel körülbelül 2 percig marad kapcsolatban és minden egyes vegyület esetében a koncentrációra adott válaszmaximumot mérjük. Az ED50 értékek azokat az agonista koncentráció értékeket jelentik, amelyek a maximális kontrakció felét idézik elő. Miután a kontroll válaszokat meghatározzuk a szöveteket a megfelelő összetételű és koncentrációjú pufferrel vagy antagonistával 1 órán keresztül inkubáljuk. A szerotoninra adott válaszokat azután valamely antagonista jelenlétében ismételten meghatározzuk. A koncentráció válaszok meghatározásához csak egy agonista és egy antagonista koncentráció szükséges szövetenként. Általában az egymást követő agonista válaszok a puffer felhasználásával történő kezelés során nem változnak meg (átlagos dózis arány 1.28 +/- 0.21).
- 9 A látszólagos antagonista disszociációs állandók (Κβ) minden egyes antagonista koncentráció esetében a következő egyenlet alapján kerülnek meghatározásra:
Κβ =[B]/(dózisarány - 1) amely képletben [B] jelentése az antagonista koncentráció, valamint a 'dózis arány' azonos az antagonista jelenlétében meghatározott antagonista ED5Q érték és a kontroll ED50 érték hányadosával. Általában az antagonisták jelenlétében a a koncentráció-válasz görbék párhuzamosan eltolódnak. Az eredményeket a Κβ negatív logaritmusa formájában (azaz i.e., -lóg Κβ) fejezzük ki. A számításokat ismert eljárások alkalmazásával végezzük el.
Funkcionális in vitro vizsgálat:
Sprague-Dawley patkányokat (200 - 250 g; Laboratory Supply, Indianapolis, IN) nyakukat eltörve megölünk, majd a vastagbél hátulsó szakaszának 8 cm-es szegmensét eltávolítjuk és jéghideg módosított Krebs-féle oldattal mossuk, amelynek összetétele a következő: 118.2 mMol NaCI, 4.6 mMol KCI, 1.6 mMol CaCl2 · H2O, 1.2 mMol KH2PO4, 1.2 mMol MgSOzi, 10.0 mMol dextróz és 24.8 mMol NaHCOg. A belet egy üvegbotra visszük fel és a hosszanti izomréteget a hozzá kapcsolódó myenteron hálózattal együtt eltávolítjuk, majd szerves oldószeres fürdőbe helyezzük. Ez utóbbi 37 °C-os hőmérsékletű fentiekben ismertetett Krebs-féle oldat, melyet 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel hozunk egyensúlyba.
A szöveteket 2 g-os erő hatásának tesszük ki és 1 órán keresztül hagyjuk stabilizálódni. Az egyenlő mértékű (izometrikus) kontrakciókat (összehúzódásokat) az erő * ·
- 10grammokban mért változásának függvényében rögzítjük FTO3 grass transzduktorok és M|2- számítógépesített dynográf rendszer alkalmazásával.
A szerotonin nem összegező (nem kumulálódó) koncentráció-válasz görbéit oly módon kapjuk, hogy az előző koncentrációk kimosását követően a koncentrációkat minden 10-15. percben lépésenként, fokozatosan növeljük. Az összes agonista koncentráció 5 percig marad kapcsolatban a szövettel. Minden egyes vegyület esetében a koncentrációra adott válaszmaximumot mérjük és alakítjuk digitális jelekké. Az ED50 értékek azokat az agonista koncentráció értékeket jelentik, amelyek a maximális kontrakció felét idézik elő. Miután a kontroll válaszokat meghatározzuk a szöveteket a megfelelő összetételű és koncentrációjú antagonistával 15 percen keresztül inkubáljuk. A szerotoninra adott válaszokat azután valamely antagonista jelenlétében ismételten meghatározzuk. A koncentráció válaszok meghatározásához csak egy antagonista koncentráció szükséges szövetenként. A látszólagos antagonista disszociációs állandók (Kg) minden egyes antagonista koncentráció esetében a következő egyenlet alapján kerülnek meghatározásra:
Kg =[B]/(dózis arány -1) amely képletben [B] jelentése az antagonista koncentráció, valamint a 'dózis arány' azonos az antagonista jelenlétében meghatározott antagonista ED50 érték és a kontroll ED50 érték hányadosával. Az eredményeket a Kg negatív logaritmusa formájában (azaz i.e., -lóg Kg) fejezzük ki. Az ismerteit módszer a Br. J. Pharmacol. Methods 4: 4165, (1980) irodalmi helyen kerül ismertetésre.
A vizsgálatok azt mutatják, hogy a 5-HT2g receptor antagonista vegyületek a szerotonin által indukált bélösszehúzódások potenciális szóbajövő inhibitorai. Ezek a *· ·«
- I 1 vegyületek a gyomor- és béltraktus mozgékonyságára normalizálólag hathatnak és a bélmüködési rendellenességek kezelésére felhasználhatók.
Az in vitro receptor kötődési vizsgálatok során megfigyelt aktivitási profil azt mutatja, hogy a vegyüiet a bélműködési rendellenességek kezelése során hatásosan alkalmazható.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyület széles dózis tartományon belül hat, az aktuálisan beadott dózis a kezelt beteg állapotától függ. Például felnőtt emberek kezelése során 0.25 - 0.30 mg közötti, előnyösen 1 - 20 mg közötti dózisok alkalmazhatók naponta. A naponta egyszeri adagolás rendszerint hatásos, jóllehet a dózis elosztva is beadható. A gyomor- és bélrendellenességek kezelésére az 1 - 20 mg közötti dózis mennyiség, előnyösen a 2.5 - 15 mg közötti dózis mennyiség naponta megfelelő. A hatásvizsgálatok során izotóppal jelölt 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyületet alkalmaznak és a gyököket a nyálban határozzák meg, ily módon a vegyüiet hatása a paciensek szervezetére potenciálisan megfigyelhető és annak hatása ellenőrizhető.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyület normál esetben szájon át vagy injekció formájában kerül beadásra, általában gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk.
Ennek megfelelően ezek az aktív hatóanyagként 2-metil-10-(4-metil-1piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmények az aktív hatóanyagokhoz kapcsolódó gyógyszerészetileg elfogadott hordozók, illetve vivőanyagok hozzáadásával készíthetők el.
- 12 .· ··· ··· ··· ··· ··..... ·..· ·..·
A találmány szerinti készítmények elkészítése során a gyógyszerészeti készítmények előállításakor hagyományosan használt technikák alkalmazhatók. Például az aktív hatóanyag összetevőt általában a hordozóval elkeverik, vagy a hordozóval hígítják vagy hordozóba zárják, amely lehet kapszula, ostya, papírzacskó vagy egyéb tartó. Amikor a hordozóanyag egyben hígítószerként is szolgál, az olyan szilárd, fél szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely az aktív hatóanyag vivőanyagaként, kötőanyagaként vagy közvetítő közegeként működik. Az aktív hatóanyag adszorbeálható valamely granulált szilárd tartón, például ostyán.
A találmány szerinti megoldás céljára alkalmas hordozók sorába tartozik például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, szóróitól, mannitol, keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények - amennyiben az kívánatos - formázhatok oly módon, hogy azok aktív hatóanyag kibocsátása a betegeknek történő beadást követően gyors, hosszantartó vagy késleltetett legyen.
Az alkalmazott beadási módtól függően, a gyomor- és bél állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények kiszerelhetők tabletták, kapszulák, parenterális felhasználás céljából injekciós oldatok, bőrön keresztül felszívódó gélek vagy szuszpenziók, szájon át adható vagy kúpként alkalmazható szuszpenziók vagy elixírek formájában. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységnyi, egyenként 0.25 mg és 30 mg közötti mennyiségű, még gyakrabban 1 mg és 20 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazó dózisok formájában kerülnek kiszerelésre. Amennyiben hosszantartó, elnyújtott hatású készítmény előállítására van szükség az egységnyi dózis az aktív hatóanyag 0.25 mg és 200 mg közötti mennyiségét tartalmazza.A találmány szerinti megoldás előnyös készítményei a gyógyszerészetileg elfogadott hígítószerek mellett 0.25 mg és 30 mg közötti mennyiségű, elő- 13 nyösen 1 mg és 20 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulák vagy tabletták.
1, Példa
Poralakú gyógyszerkészítményt állítunk elő az aktív hatóanyagnak szilikon keményítővel történő elegyítésével, majd a keverék kemény zselatin kapszulákba töltésével.
2-metil-10-(4-metil-piperazinil)-
-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin Szilikon
Ömlesztett keményítő
Összes tömeg:
5.0 mg
2.9 mg
292.1 mg
300.0 mg
2. Példa
Tabletta alakú gyógyszerkészítményt állítunk elő az aktív hatóanyag megfelelő hígítószerrel, síkosítóanyaggal, dezintegrálószerrel (lebomlást javító anyaggal) és kötőanyaggal együtt történő granulálásával és az azt követő préseléssel.
| 2-metil-10-(4-metil-piperazinil)- | |
| -4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin | 5.0 mg |
| Magnézium-sztearát | 0.9 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 75.0 mg |
| Povidon | 15.0 mg |
| Keményítő, közvetlenül préselhető | 204.1 mg |
| Összes tömeg: | 300.0 mg |
- 14,· ··. ··. ... ···· .··* .,· ·,.· ·,,·
3. Példa
Az aktív hatóanyagból vizes alapú injekciót állítunk elő fagyasztva szárított porhenger formájában. Ezt a felhasználás előtt oly módon rekonstruáljuk, hogy egy arra alkalmas 25 ml-es steril ampullában 10 ml össztérfogatú hígítószerben oldjuk.
A 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin hatóanyaghoz mannitolt, 1 N-os sósavat és/vagy 1 N-os nátrium-hidroxidot adunk az injekció oldat pH-jának 5 - 5.5 közötti értékre történő beállítása céljából.
2-metil-10-(4-metil-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin 20.0 mg
Mannitol 20.0 mg
N-os HCI és/vagy 1 N-os NaCI oldatok az oldat pH-jának 5 - 5.5 közötti beállításához
4. Példa
Kontrollált hatóanyag kibocsátású, izomba adható injekciót állítunk elő a finomszemcsés hatóanyag olajos vivőanyaggal készített steril szuszpenziójából.
| 2-metil-10-(4-metil-piperazinil)- -4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin Mannitol | 65.0 mg 0.04 mg |
| Szezámmag olaj | 2.0 ml |
5. Példa
Kapszulázott gyógyszerkészítményt állítunk elő az aktív hatóanyagnak szilikon keményítővel történő elegyítésével, majd ennek a keveréknek kemény zselatin kapszulákba töltésével.
• · · · ( · · • ··· ······ ··· • · · · · · · ·*··*·« ·· · · l t
- 15 2-metil-10-(4-metil-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin
2.5 mg
0.96 tömeg % Szilikont tartalmazó
| ömlesztett keményítő Ömlesztett keményítő Összes tömeg: | 217.5 mg 70.0 mg 290.0 mg |
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kezelési eljárás bélműködési rendellenességben szenvedő vagy arra hajlamos emlősök, ideértve az embert is, esetében, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhatóanyagként a 2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin vegyületet vagy annak savaddiciós sóját használjuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kezelési eljárás a bélműködési rendellenességben szenvedő vagy arra hajlamos emlősök, ideértve az embert is, esetében, azzal jellemezve, hogy a bélmüködési rendellenesség fokozottan ingerlékeny bél szindróma, fokozott gyomor- és bélmozgékonyság, nyelési képtelenség, nyelőcső alsó záróizmának fokozott tónusa, fokozott gyomorműködés, székrekedés, fokozottan ingerlékeny bél szindrómával összefüggő hipermobilitás rendellenességeire.
- 3. A 2. igénypont szerinti kezelési eljárás a bélmüködési rendellenességben szenvedő vagy arra hajlamos emlősök, ideértve az embert is, esetében , azzal jellemezve, hogy a bélmüködési rendellenesség fokozottan ingerlékeny bél szindróma és /a fokozottan/ingerlékeny bél szindrómával összefüggő hipermobilitás rendellenességeire.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/253,658 US5457101A (en) | 1994-06-03 | 1994-06-03 | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501600D0 HU9501600D0 (en) | 1995-07-28 |
| HUT71598A true HUT71598A (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=22961179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501600A HUT71598A (en) | 1994-06-03 | 1995-06-01 | Use of thieno[1,5]benzodiazepine for producing pharmaceutical compositions against gastrointestinal diseases |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5457101A (hu) |
| EP (1) | EP0685233B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07330608A (hu) |
| KR (1) | KR960000229A (hu) |
| CN (1) | CN1119101A (hu) |
| AU (1) | AU684924B2 (hu) |
| CA (1) | CA2150517A1 (hu) |
| DE (1) | DE69528109D1 (hu) |
| HU (1) | HUT71598A (hu) |
| IL (1) | IL113912A (hu) |
| NO (1) | NO306977B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ272231A (hu) |
| TW (1) | TW372872B (hu) |
| ZA (1) | ZA954358B (hu) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| CR5278A (es) | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US5981523A (en) * | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating multiple sclerosis |
| HUP9903688A3 (en) * | 1996-03-11 | 2001-12-28 | Lilly Co Eli | Use of olanzapine for the preparation of pharmaceutical compositions treating autism |
| EA000758B1 (ru) * | 1996-03-11 | 2000-04-24 | Эли Лилли Энд Компани | Способ лечения биполярного расстройства |
| WO1997035583A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| PL187926B1 (pl) * | 1996-03-25 | 2004-11-30 | Lilly Co Eli | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu |
| JP2001508759A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-07-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 片頭痛の処置法 |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| WO1998046596A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for providing neuro-protective effects |
| US20030022889A1 (en) * | 1997-04-15 | 2003-01-30 | Bymaster Franklin P. | Method for providing neuro-protective effects |
| US6174882B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
| CA2351718A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | Desmethylolanzapine compositions and methods |
| WO2000030649A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical compositions containing olanzapine-n-oxide |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| UA80095C2 (en) * | 2001-07-20 | 2007-08-27 | Lilly Co Eli | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0207091D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Ml Lab Plc | Method of treatment |
| US7407788B2 (en) * | 2002-11-21 | 2008-08-05 | Danisco A/S, Genencor Division | BGL7 beta-glucosidase and nucleic acids encoding the same |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| CA2526475A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
| US20050272720A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Rolf Keltjens | Process for making olanzapine Form I |
| ATE504588T1 (de) * | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1853234A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
| WO2007020080A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine form i |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| US9751847B2 (en) | 2010-10-14 | 2017-09-05 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds |
| WO2018031334A1 (en) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Eli Lilly And Company | Aminothiazines and their use as bace1 inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| NZ247703A (en) * | 1992-05-29 | 1995-07-26 | Lilly Industries Ltd | Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof |
| EP0620222A3 (en) * | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-beta-carbolines. |
| EP0749313A4 (en) * | 1994-03-11 | 2001-10-24 | Lilly Co Eli | METHOD OF TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH THE 5HT 2B RECEPTOR |
-
1994
- 1994-06-03 US US08/253,658 patent/US5457101A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-29 IL IL11391295A patent/IL113912A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 TW TW084105417A patent/TW372872B/zh active
- 1995-05-29 ZA ZA954358A patent/ZA954358B/xx unknown
- 1995-05-29 NZ NZ272231A patent/NZ272231A/en unknown
- 1995-05-30 NO NO952130A patent/NO306977B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 CA CA002150517A patent/CA2150517A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-31 AU AU20424/95A patent/AU684924B2/en not_active Ceased
- 1995-06-01 CN CN95106142A patent/CN1119101A/zh active Pending
- 1995-06-01 HU HU9501600A patent/HUT71598A/hu unknown
- 1995-06-01 KR KR1019950014504A patent/KR960000229A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-06-02 JP JP7136571A patent/JPH07330608A/ja not_active Withdrawn
- 1995-06-02 DE DE69528109T patent/DE69528109D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 EP EP95303788A patent/EP0685233B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO952130D0 (no) | 1995-05-30 |
| US5457101A (en) | 1995-10-10 |
| EP0685233A3 (en) | 1996-04-03 |
| EP0685233B1 (en) | 2002-09-11 |
| CN1119101A (zh) | 1996-03-27 |
| NZ272231A (en) | 2001-05-25 |
| DE69528109D1 (de) | 2002-10-17 |
| KR960000229A (ko) | 1996-01-25 |
| JPH07330608A (ja) | 1995-12-19 |
| NO952130L (no) | 1995-12-04 |
| CA2150517A1 (en) | 1995-12-04 |
| AU684924B2 (en) | 1998-01-08 |
| TW372872B (en) | 1999-11-01 |
| AU2042495A (en) | 1995-12-14 |
| IL113912A0 (en) | 1995-08-31 |
| ZA954358B (en) | 1996-11-29 |
| HU9501600D0 (en) | 1995-07-28 |
| NO306977B1 (no) | 2000-01-24 |
| EP0685233A2 (en) | 1995-12-06 |
| IL113912A (en) | 1999-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71598A (en) | Use of thieno[1,5]benzodiazepine for producing pharmaceutical compositions against gastrointestinal diseases | |
| TWI289564B (en) | Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists | |
| UA46744C2 (uk) | Спосіб інгібування станів, пов'язаних з нейропептидом y | |
| AU2001282734A1 (en) | New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation | |
| WO2002008178A1 (en) | New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation | |
| KR20050094843A (ko) | 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법 | |
| AU620421B2 (en) | Treatment of gastrointestinal disorders | |
| CN112771039A (zh) | Kv7通道激活剂组合物和使用方法 | |
| AU721290B2 (en) | Method for treating migraine pain | |
| RU2413512C1 (ru) | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью | |
| HRP980435A2 (en) | 3-SUBSTITUTED 3, 4, 5, 7 - TETRAHYDRO-PYRROLO /3', 4' :4,5 THIENO /2,3-d/ PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE | |
| EP0828494B1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| US20050076398A1 (en) | Animal model of chronic stress diseases and method for producing the same | |
| JP2000506860A (ja) | 自閉症の処置方法 | |
| JP2000506859A (ja) | 双極性障害の処置方法 | |
| EP0831835B1 (en) | Treating anorexia | |
| CZ283399B6 (cs) | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR20010110798A (ko) | 신경퇴화의 치료방법 | |
| US5075318A (en) | 8α-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JP2000517287A (ja) | 物質乱用の処置方法 | |
| JP2000506858A (ja) | 過剰攻撃性の処置方法 | |
| US20020177590A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| PL157529B1 (en) | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline | |
| JP2007512305A (ja) | 中枢神経系の疾患及び障害の治療及び予防用医薬製剤を製造するための１−アザ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン類の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |