HUT70174A - New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same - Google Patents
New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70174A HUT70174A HU9500262A HU9500262A HUT70174A HU T70174 A HUT70174 A HU T70174A HU 9500262 A HU9500262 A HU 9500262A HU 9500262 A HU9500262 A HU 9500262A HU T70174 A HUT70174 A HU T70174A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- lép
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya a 3-helyzetben a fenilgyűrűn helyettesített fenilszulfonilcsoportot hordozó 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek és sóik felhasználása antiarrhitmiás hatóanyagként;
a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények; antiarrhitmiás tulajdonságokkal rendelkező új 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3-fenilszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek;
eljárás a fenti új vegyületek előállítására;
a fenti új vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékek.
A 3 722 134 sz. német közrebocsájtási iratban a gyomor-bél-rendszerben a gyomor motilitását szabályozó hatású 3-szulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán-származékok kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése antiarrhitmiás hatású új hatóanyagok és javított hatásprofillal rendelkező gyógyászati készítmények kifejlesztése. Találmányunk célkitűzése továbbá értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 3,7-diazabiciklo [3.3.1]nonán-vegyületek kifejlesztése.
Azt találtuk, hogy a 3-helyzetben helyettesített fenilszulfonilcsoportot hordozó 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek szívritmuszavarok kezelésénél értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és olyan antiarrhitmiás hatásprofilt mutatnak, amely szívritmuszavarok - különösen tachicardiális arrhitmiák - kezelése során kedvezően hasznosítható.
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű
3-fenilszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek * · · ♦ ··«· ·· ··♦ ·· ··· • · · · · ·· • ···· · · ·· * •·· « «·«« «· ·· (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R4 jelentése halogénatom, nitro-, trifluor-metil- vagy ciano-csoport, valamely R6-O-CO- csoport - ahol R6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R7-SO2~NH-csoport - ahol R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R8-CO-NH- csoport - ahol R8 kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9SO2- helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel, és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R4 jelentése a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoport; és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a humángyógyászatban vagy nagyobb emlősállatokon szívritmuszavarok kezelésére szolgáló antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 helyén levő alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-6 szénatomot - előnyösen 3-5 szénatomot, különösen előnyösen 4 szénatomot tartalmazhat. Az R1 helyén levő cikloalkil-alkil-csoport 4-9 szénatomot - előnyösen 4-7 szénatomot - tartalmazhat. Az R1 helyén levő alkilcsoport előnyösen 3-5 szénatomos lehet.
Az R2 és R3 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes - vagy elágazóláncú lehet és 1-4 szénatomot - előnyösen • · ·· · 4 ·« • · 4 * ·«·* • · · · 444 • ···· · · ·· « •·· · 4444 44··
1-3 szénatomot, tartalmazhat és jelentése különösen előnyösen metilcsoport. Az R2 és R3 által közösen képezett alkiléncsoport
3-6 szénatomos lehet és előnyösen 4-5 szénatomot tartalmazhat. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az R2 és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot - különösen metilcsoportot - tartalmazó vegyületek.
Az R4 helyén levő csoportban levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-4 szénatomot - előnyösen 1-3 szénatomot - tartalmazhat és különösen előnyösen metilcsoport lehet. R4 előnyösen cianocsoportot képvisel vagy a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav), szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak, mint pl. malonsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, ecetsav vagy citromsav) vagy szerves szulfonsavakkal (pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavak mint pl. metánszulfonsav vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak mint pl. p-toluolszulfonsav) képezett sók lehetnek.
Találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyületek felhasználása antiarrhitmiás hatóanyagként gyógyászati készítmények előállítására, és a fenti hatóanyagok felhasználásával előállított antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmények.
Az (la) általános képletű 3-fenilszulfonil-3,7diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek • ·· ·*»· -• * · · · · • · · « ·· ·*·· · 9 99 · • ··«· ·· ·» (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R4' jelentése cianocsoport, valamely R6-O-CO- csoport - ahol R6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R7-S02-NH-csoport - ahol R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R8-CO-NH- csoport - ahol R8 kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9-SO2- helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel, és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R4 a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoportot képvisel, és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik az irodalomban le nem írt, értékes farmakológiai hatással rendelkező új vegyületek. Találmányunk ezen új vegyületekre is kiterjed.
A többi, találmányunk szerinti antiarrhitmiás hatóanyagként felhasznált (I) általános képletű vegyület a fentemlített 3 722 134 sz. német közrebocsájtási iratban leírt vegyület-körbe tartozik és ebből az irodalmi helyről ismert.
Találmányunk szerint az (I) általános képletű 3-fenilszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán-vegyületeket és savaddiciós sóikat önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy
a) (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2 és R5 jelentése a fent megadott és R4''' jelentése halogénatom, nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, vagy valamely R6-0-C0-csoport - ahol R6 jelentése a fent megadott - , vagy valamely R7-SO2NH- csoport - ahol R7 jelentése a fent megadott, vagy valamely R8z-CO-NH- csoport - ahol R8' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben r4 ' és r5 jelentése a fent megadott és Y jelentése reakcióképes csoport); vagy
b) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott) az (V) képletű imidazollal reagáltatunk; vagy
c) (Id) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott és R8 jelentése adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9-S02 _ helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol R9 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal acilezünk (mely képetben R8ZZ jelentése a fent megadott és X jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes csoport), és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy savaddiciós sójából felszabadítunk.
• · « ·
A találmányunk szerinti a) eljárás során a (III) általános képletű szulfonsav-származék és a (II) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyület reakcióját a szulfonamidképzésre használatos, önmagukban ismert acilezési módszerekkel végezhetjük el. Reakcióképes acilezőszerként előnyösen a (Illb) általános képletű szulfonsavak halogenidjeit - különösen kloridokat - vagy anhidridjeit alkalmazhatunk (a képletben R4''' és R5 jelentése a fent megadott). A (III) általános képletű vegyületekben Y helyén levő reakcióképes csoport pl. halogénatom (előnyösen klóratom) vagy a fenilgyűrűn R4''1 és r5 csoporttal helyettesített fenilszulfoxiloxicsoport lehet. Az acilezést inért oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán vagy kloroform), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy klór-benzol), gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán), dimetil-formamid vagy a fenti oldószerek elegyei alkalmazhatók. Az acilezést kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra szervetlen bázisok (különösen alkálifém-karbonátok) vagy szerves bázisok [különösen tercier kis szénatomszámú alkil-aminok és piridinek, pl. trietil-amin vagy
4-(dimetil-amino)-piridin] alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon reagáltatunk imidazollal. A reakciót inért oldószerben, magasabb hőmérsékleten - pl. 70-150 °C-on - végezhetjük el. Oldószerként különösen dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy acetonitril alkalmazható. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet kb. 3-6 ekvivalens imidazollal reagáltatjuk. A reakciót általában előnyösen 1-3 ekvivalens szervetlen bázis (pl. alkálifém-karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre.
A (VI) általános képletű amino-vegyület és a (VII) általános képletű sav vagy savszármazék reakcióját a találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint az anilin-származékok acilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Reakcióképes savszármazékként előnyösen savhalogenidek (különösen savkloridok) vagy savanhidridek alkalmazhatók. A fenti savszármazékok és a (VI) általános képletű aminok reakcióját az amidképzés szokásos reakciókörülményei között hajthatjuk végre, így pl. az a) eljárás kapcsán megadott reakciókörülmények között. A (VII) általános képletű karbonsavak felhasználása esetén a peptidkémiában amidképzésnél használatos kapcsoló ágensek jelenlétében dolgozhatunk. A peptidkémiában a szabad savak felhasználásával végzett amidképzést elősegítő ágensként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek a savval reakcióképes savszármazék in situ képződése közben reagálnak. E célra különösen alkil-karbodiimidek, karbonil-diimidazol és N-/kis szénatomszámú alkil/-2-halogén-piridinium-sók (pl. N-metil-2-klór-piridinium-jodid) alkalmazhatók. A kapcsoló ágens jelenlétében végzett reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás szénhidrogének) , adott esetben savmegkötő amin jelenlétében hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddiciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, majd a szabad bázisokból kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókat képezhetünk.
Az R2 és R3 helyén különböző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kiralitáscentrumot foglalnak magukban és két optikailag aktív formában vagy racemát alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyüetek racém keverékeire és optikai izomerjeire egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékekből önmagában ismert módon szokásos szétválasztási eljárásokkal állíthatjuk elő. így pl. királis szétválasztó anyagokon kromatográfiás szétválasztást alkalmazhatunk vagy optikailag aktív savakkal képezett sóikat frakcionált kristályosításnak vethetjük alá. Az enantiomertiszta vegyületeket továbbá a megfelelő enantiomertiszta (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával végzett szintézissel is előállíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok a 3 722 134 sz. német közrebocsájtási iratból ismertek és/vagy a fenti közrebocsájtási iratban leírt módszerekkel analóg módon, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű aromás vegyületet (mely képletben R4''' és R5 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon klór-szulfonsavval és/vagy szulfonil-kloriddal reagáltatva a megfelelő (III) általános képletű helyettesített benzolszulfokloriddá alakítunk.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű szulfonsav-származékkal reagálta10
• · tünk (mely képletben Y és R5 jelentése a fent megadott). A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán megadott körülmények között végezhetjük el.
A (VI) általános képletű vegyületek újak, és gyógyászatilag hatásos vegyületek (pl. az (Id) általános képletű vegyületek) előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, R4 helyén R8' -CO-NH általános képletű acil-amino-csoportot (ahol R8' jelentése a fent megadott) tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R8' -CO- acilcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. A hidrolízist önmagában ismert módon, savas vagy lúgos közegben végezhetjük el.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik antiarrhitmiás hatással rendelkeznek. A találmányunk szerinti vegyületek küönösen III. osztályú antiarrhitmiás tulajdonságokat mutatnak és a szívben az effektív refrakciós időt meghosszabbítják, ami az EKG-ben a QT-intervallum meghosszabbodásához vezet. A találmányunk szerinti vegyületek kedvező hatásprofillal rendelkeznek, jól elviselhetők, a hatás időtartama hosszú és ezenkívül az antiarrhitmiás hatás a bradikardiás és vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal szemben nagyfokú szelektivitást mutat, s ennek eredményeként az antiarrhitmiás hatás szempontjából hatékony dózistartományban a szívfrekvencia és/vagy a vérnyomás nemkívánatos befolyásolása nem lép fel. A találmányunk szerinti vegyületek előnye, hogy az antiarrhitmiás hatás tachikardiás körülmények között kifejezetten erősen jelentkezik.
• · • ·
A találmányunk szerinti vegyületek antiarrhitmiás hatását standard farmakológiai tesztekkel igazoljuk.
A farmakológiai vizsgálati módszerek leírása
1) A minimális toxikus dózis meghatározása
20-25 g testtömegű hím egereknek a teszt-vegyületet 300 mg/kg maximális dózisban orálisan beadjuk. Az állatokon a toxicitási tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. Az adagolás után 72 órán át valamennyi tüneteket feljegyezzük és az elhullást regisztráljuk. A kísérő tüneteket szintén megfigyeljük és regisztráljuk. Az állatok elpusztulása vagy erősen toxikus tünetek fellépése esetén további egereknek egyre kisebb hatóanyag-dózisokat adunk be egészen addig, amíg toxikus tünetek már nem figyelhetők meg. Az állatok elpusztulását vagy erősen toxikus tünetek fellépését előidéző legalacsonyabb dózist az alábbi A-táblázatban mint minimális toxikus dózis-t tüntetjük fel. A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.
A-táblázat
Teszt-vegyület a példa sorszáma
Minimális toxikus dózis mg/kg egéren p.o.
>300 >300 >300 >300 >300
A-táblázat (folytatás)
| Teszt-vegyület a példa sorszáma | Minimális toxikus dózis | |
| mg/kg | egéren p.o. | |
| 21 | > 300 | |
| 22 | > 300 | |
| 24 | > 300 | |
| 47 | > 300 |
2) A teszt-vegyületek antiarrhitmiás tulajdonságainak in vivő vizsgálata, tachikardiás körülmények között, narkotizált tengerimalacon
A teszt-vegyületeknek az effektív refrakciós időre (ERP) és a vérnyomásra kifejtett hatását fokozott szívfrekvencia mellett végzett i.v. adagolással, narkotizált tengerimalacon határozzuk meg. Az állatok jobboldali kamrájába a véna jugulárison keresztül teljes narkózisban bipoláris ingerlő katétert juttatunk. A katéteren keresztül az állatok szívfrekvenciáját a kísérlet egész időtartama alatt elektromos ingerléssel a normális szívfrekvencia kb. 150 %-ának megfelelő értéken tartjuk. A teszt-vegyületet a másik véna jugulárisba kanülön keresztül i.v. adagoljuk. A kísérlet alatt egy Artéria carotisban a szisztólás és diasztólás artériás vérnyomást (SÁP és DAP) nyomásmérő (Statham-nyomásátalakító) segítségével mérjük. A teszt-vegyületeket i.v. emelkedő dózisokban (kumulatív) adagoljuk. Az első dózis beadása előtt és minden dózis beadago lása után 8 perccel az ERP-t kettőspulzusprotokoll segítségével meghatározzuk. Hatékony dózisnak (ERP-ED115) azt a dózist tekintjük, amelynek a hatására az ERP a kiindulási érték 115 %ára meghosszabbodik. A vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából hatékony dózisnak azt a dózist tekintjük, amely a SAP-ot a kiindulási érték 85 %-ra csökkenti (SAP-ED85), és amelynek hatására a DAP a kiindulási érték 85 %-ára csökken (DAP-EDQ5).
Az alábbi B-táblázatban a teszt-vegyületekkel a megadott módszerrel nyert eredményeket tüntetjük fel. A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.
B-Táblázat
| Teszt-vegyület példa sorszáma | Antiarrhitmiás hatás erp-ed115 Mmól/kg i.v. | Vérnyomáscsökkentő ED85 gmól/kg i.v. | |
| DAP | SÁP | ||
| 1 | 1 | 10 | 7 |
| 3 | 8 | > 32 | > 32 |
| 6 | 7 | > 10 | > 10 |
| 41 | 1 | > 10 | > 10 |
| 48 | 8 | - | - |
A teszt-vegyületek refrakciós időt meghosszabbító hatása in vitro teszt segítségével is igazolható, tengerimalac jobb szívkamra izolált papilláris izmon, a funkcionális refrakciós idő meghatározásával.
A fenti teszt-eredmények igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek antiarrhitmiás hatással rendelkeznek, a szívizom effektív refrakciós idejét jelentősen meghosszabbítják és ugyanakkor számottevő vérnyomáscsökkentő hatás csak a re • · ·· · · · · · · • ♦ · ·· · · · » * · · · ··
V ···« 4 · ·· · ··· · · · ·· *· ·« frakciós idő meghosszabbításához szükséges tényleges dózisnál jelentősen magasabb dózisokban lép fel.
Az (I) általános képletű vegyületek fentiekben vázolt hatásprofiljuk révén tachikardiás szívritmuszavarok (extraszisztólák, kamraiibrilláció és lebegés) visszaszorítására alkalmazhatók és a humángyógyászatban valamint nagyobb emlősállatokon szívritmuszavarok megelőzésére és kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek különösen szívfrekvencia növekedésével párosult tachiarrhitmiák (azaz arrhitmiák) fellépésének megakadályozására alkalmasak.
Az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset körülményeinek figyelembevételével határozandó meg, és a kezelendő állapot jellegétől, a hatóanyag aktivitásától és az adagolás módjától függ. A nagyobb emlősöknek - különösen embernek beadandó dózis általában 0,5-100 mg/gyógyászati adagolási egység - előnyösen 1-25 mg/gyógyászati adagolási egység.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A készítmények pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok alakjában állíthatók elő. A találmányunk szerinti galenikus készítmények a gyógyszérgyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos gyógyászati szilárd vagy folyékony hordozóanyagok (pl. tejcukor, keményítő, talkum vagy folyékony paraffinok) és/vagy szokásos gyógyászati segédanyagok (pl. szétesést elősegítő adalékok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) felhasználásával állíthatók elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
7-/n-butil/-3-[(4-ciano-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán
2,37 g 7-/n-butil/-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán és 30 ml diklór-metán oldatához jéghűtés közben
2,5 g 4-ciano-benzolszulfonsav-klorid 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A jegeshűtést megszüntetjük, majd a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A cím szerinti vegyület hidrokloridja fehér csapadék alakjában kiválik. A kristályokat szűrjük és 60 °C-on vákuumszárítószekrényben szárítjuk. 2,5 g 7-/n-butil/-3-[(4-ciano-fenil)-szulfonil] -9,9-dimetil-3,7-di-azabiciklo[3.3.l]nonán-hidrokloridot kapunk, op.: 98-99 °C.
2. példa
7-/n-butil/-3-[(4-acetilamino-fenil) -szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonán
39,3 g 7-/n-butil/-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán, 29 ml trietil-amin és 700 ml diklór-metán oldatához jéghűtés közben 43,7 g 4-acetamido-szulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vízzel elegyítjük és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 42,4 g 7-/n-butil/-3-[(4-acetilamino-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán marad vissza.
2,9 g cím szerinti bázist 20 ml etil-acetátban oldunk.
A kapott oldathoz jéghűtés közben 1,1 g borkősav és 20 ml • · ♦ · · · ·· • · · · • · ·· • · · · · ♦ · · « ···· ·· aceton oldatát adjuk. A cím szerinti vegyület hidrogén-tartarátja kristályosán kiválik. A kristályokat szűrjük és vákuumszárít ószekrény ben 50 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogén-tartarátját kapjuk, kitermelés 3,6 g, op.: 130 °C.
3. példa
7-/n-butil/—3-[[4-(imidazol-l-il)-fenil]-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán
A) 7,8 g 7-/n-butil/-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán és 40 ml diklór-metán oldatához jéghűtés közben
7,2 g 4-fluor-benzolszulfonsav-klorid 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vizes nátrium-hidrogén-karkbonát-oldatot adunk hozzá és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 12,9 g 7-/n-butil/-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk.
B) 12,9 g fenti vegyület, 5,8 g kálium-karbonát és
2,4 g imidazol 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 10 órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kálium-karbonátot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék alakjában nyert cím szerinti vegyületet kova- • ·
savgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 4,2 g 7-/n-butil/-3-[[4-(imidazol-l-il)-fenil]-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonánt kapunk, op.: 148-150 °C.
4. példa 7-/n-butil/-3-[[4-(4-ciano-benzoil-amino) -fenil]-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonán
A) 5,1 g 7-/n-butil/-3-[(4-acetil-amino-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt (2. példa szerint előállított vegyület) és 1,5 g kálium-hidroxidot 100 ml etanolban 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g 7-/n-butil/-3-[(4-amino-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-
-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 1,4 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet és 0,63 g 4-ciano-benzoil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd feldolgozás céljából vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék alakjában kapott nyers cím szerinti vegyületet dietil-éterből átkristályosítjuk és a ·· · · ··· ·· · · · • · · · · ·· • ···· · · · · · ··· * ···· · · ·· kristályokat 60 °C-on vákuumszárítószekrényben szárítjuk. 1,3 g 7-/n-butil/-3-[[4-(4-ciano-benzoil-amino)-fenil]-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk, op.: 145 °C.
5-74. példa
További (I) általános képletű vegyületeket a korábbi példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítunk elő. A vegyületeket az alábbi C-Táblázatban soroljuk fel.
·· · · ♦·
- 19 C-Táblázat
• ·· · ♦· • ♦ • · · · · · · • · · · · ·· • · · · ♦ · · ·· ··· · ···· · · ♦··
C-táblázat (folytatás)
• ···>·
- 21 *’· ··« ·· ··· • · * 9 * ·· • ···· · · ·· · • ·· · · · ·* ·· ··
C-táblázat (folytatás)
- 22 ' C-táblázat (folytatás) • · ·»»!»< ·· ·· · · · · · · · · · · · · • ·«·· · · » · * ··· · · ·» *· «· ··
| $ o o | V CTl rH | o o T—f | 159-160 II | cm CM CM 1 oo rH CH | r~ CM CM 1 CM CM CM | oo kD | 114 | 73-75 i| | O V rH | o 00 r-1 | e ni | 134-135 | 202 | in OO rH | VD CT! |
| Ό CO | Γ—1 υ 00 | (d Eh w | (0 Eh tó | rH o tó | r-H u tó | tó | rH o tó | tn | tó | tn | (0 tó | tn | <0 EH tó | tó | tó |
| o | rH | r-< | rH | rH | r-H | rH | rH | ||||||||
| tn Pí | rH υ 1 m | tó | tó | tó | tó | tó | tó | H o 1 V | tó | tó | tó | tó | tó | tó | rH o 1 V |
| rH u I | i—1 υ I | H O I | M tó 1 | I | tn fa o 1 | cn fa u | C4 o 'Z I | 14 tn | H υ | M tn | rH o | rH o | M tó | rH o | |
| co | oo | co | V | CM | oo | co | oo | oo | co | I Tf | co | ||||
| ’r, | 1 | 1 | lm | 1 | 'n | 1 | I | 1 | 1 r* tó tn | ||||||
| tn tí | tó o | tó o | tó o | tó1 U | tó o | tó υ | tó u | tó o | tó υ | tó u | tó o | 1 tn | 1 tn | 1 m | u 1 G |
| z—s | *—· | <*» | |||||||||||||
| I | 1 | | | | | | | | | I | l | | | I | I | tó u 1 | tó u 1 | tó υ 1 | 1 rtó cn | |
| ÍM ti | n tó u | tn tó <_) | n tó u | n tó o | cn tó υ | cn tó o | cn tó υ | tn tó ω | cn tó u | n tó o | tn tó o | u 1 G | |||
| rH | 1 et tó | 1 H | 1 | 1 et tó | la | 1 | 1 tó | 1 tó υ | 1 CM tó | 1 tó u | lT | 1 tó o | |||
| tó | 1 | tóH | « | tó' | tó | κ | u | | Z“N | K | z—s | tó’ | ||||
| u 1 G | m tó CM o | 0' 1 c | O 1 c | υ' 1 a | o' 1 G | o' 1 G | o 1 c | tó o | tó υ | tó >1 o | tó u | ύ 1 G | tó o | Ó 1 G | |
| o | rH <£) | CM kO | 00 to | n· tű | m tű | *X> | Γ io | co kO | σ> co | o Γ* | rH r· | CM r- | co r- | V r | |
| Ö04-1 r—1 1-1 φ Φ 'Φ o ΐ> i—i CX cn |
| ·. | II | .·* | |
| ΙΟ N | ex | 4-1 '<0 | |
| Φ | >, | 14 | |
| X | c_> | CO | |
| 4-1 Φ | 4-1 14 | ||
| > | o | co | |
| :o | N | 4-1 | |
| X | •rH | c | |
| CO | II | 'Φ ÖO | |
| Φ | • rH | O U4 | |
| cn 'Φ | • rs | tó • pH | e |
| 4-> | í”H | tó | U-l |
| c | 'CO | 14 | |
| Φ | ε | II | o |
| 1—1 | 14 | ε | |
| Φ | O | co | cO |
| •’—l | a | E-h | |
| 1Φ | II | tó | II ε |
| cn | c | tó | CO |
| »4? 4-> | .rs | • H J-l | • rx |
| Ή | i”H | O | 4-4 |
| tó | • H | rH | 'CO |
| • H | π | tó | c |
| > | φ | o | o |
| :o | Ψ4 | 14 | 1—1 |
| 14 | tó | co | |
| II | • pH | ε | |
| 4-1 | tó | c | |
| 4-1 | c | 'Φ | |
| o | Φ | II | ÖC |
| N | tó | O | |
| cO | ex | »“H | 14 |
| ε | o | tó | |
| rH | '*> | tó | • pH |
| cű | tó | ||
| tó | •rd | • r. | |
| r-H | 1 | rH | II |
| CO | t-H | rH | |
| 1 | X | CO | |
| G | i—1 | Φ | tó |
| CO | o | tó | tó |
| tó | N | o | |
| 4-1 | cö | r-H | |
| CO | tó | cn | |
| N | • pH | • rH | • H |
| 'CO | £ | υ | N |
| rH | *rH | 'C0 | |
| tó! | II | tó | |
| 'CO 4-4 | II | tó | II |
| < | ε h-i | >, ω | CG |
• * · « «· • · · ·· ··· • · · * · ·« • *·· · · · ·· · ··♦ « ·♦· ·· ·«
75. példa
Hatóanyagként 7-/n-butil/-3-[(4-ciano-fenil)-szulfonil]-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonán-hidrokloridot tartalmazó tabletták
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
| 7-/n-butil/-3-[(4-ciano-fenil)- | |
| -szulfonil]-9,9-dimeti1-3,7- | |
| -diazabiciklo[3.3.1]nonán-hidroklorid | 20 mg |
| Kukoricakeményítő | 60 mg |
| Tejcukor | 13 5 mg |
| Zselatin (10 %-os oldat formájában) | 6 mg |
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és a tejcukrot a %-os zselatin-oldattal eldörzsöljük. A kapott pasztát őröljük, a képződő granulátumot tálcán 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük, majd megfelelő keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük.
Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
Talkum
Magnézium-sztearát
Kukoricakeményítő mg mg mg
A kapott keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.
Claims (6)
1. (I) általános képletű 3-fenilszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R4 jelentése halogénatom, nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, valamely R6-O-CO- csoport - ahol R6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R7-SO2-NH-csoport - ahol R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R8-CO-NH- csoport - ahol R8 kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9SO2~ helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel, és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R4 jelentése a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoport; és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása nagyobb emlősállatokon és az emberen szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport és R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R4 jelentése cianocsoport vagy a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoport.
4. Antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy antiarrhitmiás hatást kifejtő mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
4« ···· ·· • · · ··· « V • · · · < ·« • ···· · 4 · ·· «·· · »·«·4· t*
5. (la) általános képletű vegyületek (mely képletben
RÍ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R4' jelentése cianocsoport, valamely R6-O-CO- csoport - ahol R6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R^-S02~NH-csoport - ahol R^ kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R8-CO-NH- csoport - ahol R8 kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9-SO2- helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel, és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R4 a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoportot képvisel, és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
6. Eljárás (la) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R4' jelentése cianocsoport, valamely R6-O-CO- csoport - ahol R6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R7-S02-NH-csoport - ahol R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel - , vagy valamely R8-CO-NH- csoport - ahol R8 kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, ciano-, nitro- vagy R9-SO2~ helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel, és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R4 a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó imidazolilcsoportot képvisel, és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott és R4'' jelentése cianocsoport, valamely R6-O-CO- csoport ahol R6 a fenti jelentésű -, valamely R7-SO2~NH- csoport ahol R7 a fenti jelentésű - vagy valamely R8'-CO-NH-csoport - ahol R8' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4'' és r5 jelentése a fent megadott és Y jelentése reakcióképes csoport); vagy
b) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott) az (V) képletű imidazollal reagáltatunk; vagy
c) (Id) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2, R3 és R5 a fenti jelentésű és R8'' jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro- vagy R9-SO2~ csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal acilezünk (mely képletben R8'' jelentése a fent megadott és X jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes csoport) és kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy savaddiciós sójából felszabadí tunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402931A DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500262D0 HU9500262D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT70174A true HUT70174A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6509146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500262A HUT70174A (en) | 1994-02-01 | 1995-01-27 | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5576327A (hu) |
| EP (1) | EP0665228B1 (hu) |
| JP (2) | JP3853389B2 (hu) |
| KR (1) | KR100352899B1 (hu) |
| CN (1) | CN1111631A (hu) |
| AT (1) | ATE182149T1 (hu) |
| AU (1) | AU1156495A (hu) |
| CA (1) | CA2141366A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ25395A3 (hu) |
| DE (2) | DE4402931A1 (hu) |
| ES (1) | ES2133593T3 (hu) |
| FI (1) | FI950422A (hu) |
| HU (1) | HUT70174A (hu) |
| IL (1) | IL112364A (hu) |
| NO (1) | NO950360L (hu) |
| NZ (1) | NZ270371A (hu) |
| PL (1) | PL180075B1 (hu) |
| RU (1) | RU95101437A (hu) |
| SK (1) | SK11795A3 (hu) |
| UA (1) | UA41329C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA95697B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040229900A1 (en) * | 1999-06-16 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias |
| US20050004113A1 (en) * | 1999-06-16 | 2005-01-06 | Astrazeneca Ab | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| SE9902270D0 (sv) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR030302A1 (es) * | 2000-07-07 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios |
| US6808924B1 (en) | 2000-07-11 | 2004-10-26 | Claudia Lanari | Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| SE0100326D0 (sv) | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722134A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5153214A (en) * | 1989-06-28 | 1992-10-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5110933A (en) * | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
-
1994
- 1994-02-01 DE DE4402931A patent/DE4402931A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-17 IL IL112364A patent/IL112364A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 NZ NZ270371A patent/NZ270371A/en unknown
- 1995-01-25 AT AT95100954T patent/ATE182149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-25 ES ES95100954T patent/ES2133593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 CN CN95101498A patent/CN1111631A/zh active Pending
- 1995-01-25 DE DE59506374T patent/DE59506374D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-25 EP EP95100954A patent/EP0665228B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-27 HU HU9500262A patent/HUT70174A/hu unknown
- 1995-01-28 KR KR1019950001749A patent/KR100352899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 AU AU11564/95A patent/AU1156495A/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 CA CA002141366A patent/CA2141366A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 ZA ZA95697A patent/ZA95697B/xx unknown
- 1995-01-30 PL PL95307000A patent/PL180075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 FI FI950422A patent/FI950422A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-31 RU RU95101437/04A patent/RU95101437A/ru unknown
- 1995-01-31 JP JP01420495A patent/JP3853389B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 SK SK117-95A patent/SK11795A3/sk unknown
- 1995-01-31 UA UA95018090A patent/UA41329C2/uk unknown
- 1995-01-31 NO NO950360A patent/NO950360L/no unknown
- 1995-02-01 CZ CZ95253A patent/CZ25395A3/cs unknown
- 1995-02-01 US US08/382,262 patent/US5576327A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-31 US US08/594,946 patent/US5635511A/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-15 JP JP2005073660A patent/JP2005232179A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL180075B1 (pl) | 2000-12-29 |
| US5576327A (en) | 1996-11-19 |
| ATE182149T1 (de) | 1999-07-15 |
| SK11795A3 (en) | 1995-08-09 |
| ZA95697B (en) | 1996-02-07 |
| EP0665228B1 (de) | 1999-07-14 |
| RU95101437A (ru) | 1996-10-27 |
| HU9500262D0 (en) | 1995-03-28 |
| ES2133593T3 (es) | 1999-09-16 |
| FI950422A (fi) | 1995-08-02 |
| DE4402931A1 (de) | 1995-08-03 |
| JPH07267954A (ja) | 1995-10-17 |
| IL112364A (en) | 1998-01-04 |
| NO950360D0 (no) | 1995-01-31 |
| KR950031075A (ko) | 1995-12-18 |
| FI950422A0 (fi) | 1995-01-31 |
| DE59506374D1 (de) | 1999-08-19 |
| MX9500679A (es) | 1998-03-31 |
| CA2141366A1 (en) | 1995-08-02 |
| IL112364A0 (en) | 1995-03-30 |
| NZ270371A (en) | 1997-02-24 |
| CN1111631A (zh) | 1995-11-15 |
| JP2005232179A (ja) | 2005-09-02 |
| JP3853389B2 (ja) | 2006-12-06 |
| NO950360L (no) | 1995-08-02 |
| AU1156495A (en) | 1995-08-10 |
| UA41329C2 (uk) | 2001-09-17 |
| CZ25395A3 (en) | 1995-10-18 |
| US5635511A (en) | 1997-06-03 |
| EP0665228A1 (de) | 1995-08-02 |
| KR100352899B1 (ko) | 2003-02-05 |
| PL307000A1 (en) | 1995-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU600769B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| US5244908A (en) | Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| JP6266639B2 (ja) | ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物 | |
| JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
| CA2325587A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| JP2005232179A (ja) | ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
| EP0404797B1 (en) | 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL AND/OR BRANCHED-ALKYLCARBOXAMIDO) -BENZYL]IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AS PAF ANTAGONISTS | |
| JP2002020386A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体 | |
| JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| CZ292205B6 (cs) | Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy | |
| JPH09291089A (ja) | 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| JPH09176165A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途 | |
| JPH0420916B2 (hu) | ||
| JPS6117832B2 (hu) | ||
| JP3504972B2 (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| WO2019232663A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物 | |
| JPS634556B2 (hu) | ||
| KR20190043013A (ko) | 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도 | |
| HU187798B (en) | Process for producing n-pyrazinile- or n-oxodo-pyrazinele-ergoline- and 9-10-didehydro-ergoline-8-carboxamide- and 8-aminomethyl-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |