SK11795A3 - Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds - Google Patents

Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds Download PDF

Info

Publication number
SK11795A3
SK11795A3 SK117-95A SK11795A SK11795A3 SK 11795 A3 SK11795 A3 SK 11795A3 SK 11795 A SK11795 A SK 11795A SK 11795 A3 SK11795 A3 SK 11795A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkyl
compounds
formula
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK117-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Schon
Arman Farjam
Reinhard Bruckner
Dieter Ziegler
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of SK11795A3 publication Critical patent/SK11795A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Použitie 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3-fenyl-sul-fonyl-3,7-diazobicyklo 13,3,11 nonanových zlúčenín na výrobu antiarytmicky účinných liečiv a antiarytmicky účinné 3,7,9,9-tetrasubstituované zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R1 znamená alkylovú skupinu s 1-6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4-7 atómami uhlíka, R2 znamená nižší alkyl a R3 znamená nižší alkyl alebo R2 a R3 tvoria spoločný alkylénový reťazec s 3-6 atómami uhlíka, R·17 znamená kyano, R6-O-C0-skupinu, kde R6 znamená nižší alkyl, R7-SO2-NH-skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl, alebo R8-CO-NH-skupinu, kde R8 znamená nižší alkyl alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R9-S02-zvyškom, kde R9 znamená nižší alkyl, alebo znamená imidazolvlový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu a R'znamená vodík alebo halogén a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami ako i spôsoby a medziprodukty na ich výrobu.
Liečiva obsahujúce 3—feny1su1 fony 1-3,7-diazobicyk Ιο I3,3,1| nonanové zlúčeniny
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3,7-diazobicyk 1o I3,3,1Inonanových zlúčenín, ktoré majú v polohe 3 fenylsulfonylový zbytok substituovaný na fenylovom kruhu a ich solí ako antiarytmicky účinných farmakologických látok a farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny ako i nových 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3-fenylsulfony 1-3,7 -diazobicyklol3,3,1|nonanových zlúčenín s antiarytmickými vlastnosťami, spôsobov a medziproduktov pre výrobu takýchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Z DE-OS 3722134 sú známe 3-sulfony 1-3,7-diazobicyk Ιο I3,3,1I nonanové deriváty, u ktorých sa udáva regulačná účinnosť na motilitu žalúdka v gastrointestinálnom trakte.
Vynález rieši úlohu vývoja nových antiarytmicky účinných látok a farmaceutických prípravkov so zlepšeným profilom účinnosti. Vynález ďalej rieši tiež úlohu vývoja nových 3,7-diazobicyklol3,3,1Inonanových zlúčenín, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že skupina v polohe 3 substituovaným fenylsulfonylovým zvyškom substituovaných 3,7- diazobicyklol3,3,1I nonanových zlúčenín vykazuje cenné farmakologické vlastnosti, vhodné na liečbu porúch srdcového rytmu, a antiarytmický profil účinnosti, čo ju predurčuje na liečbu srdcového rytmu, h1avne tac. by kardiá Iných ary tmi í.
Podľa vynálezu sa používajú ako antiarytmieké účinné látky na výrobu antiarytmických účinných farmaceutických prípravkov
pre liečbu porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí 3•f eny 1 sul fony 1-3, 7-diazobicy k 1 o | 3,3, 1 I nonanové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
R2 znamená nižší alkyl a
R- znamená nižší alkyl alebo
R2 a R-“ spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka, R4 znamená halogén, nitro, trifluórmety1 alebo kyano,
R6-0-C0-skupinuT kde R6 znamená nižší alkyl, R7-SO2-NH-skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl alebo R8-CO-NH-skupinu, kde
RB znamená nižší alkyl alebo fenylskupinu, prípadne je substituovaný halogénom, kyano, nitro alebo Rl? -SO? - zvyškom, kde R8 je nižší alkyl, alebo imidazolylový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu, a
R- znamená vodík, alebo halogén a a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Keď v zlúčeninách všeobecného vzorca I R1 predstavuje alkylovú skupinu, môže byť táto priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6, vhodne 3 až 5, hlavne 4 atómy uhlíka. Cykloalkylalkylskupina R1 môže obsahovať 4 až 9, vhodne 4 až 7 atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné zvyšky R1 sú hodnotené alkylové zvyšky s 3 až 5 atómami uhlíka.
Keď substituenty R2 a R:;* predstavujú nižší alkyl, môžu byť tieto alkylové skupiny priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 4, vhodne 1 až 3 atómy uhlíka a znamenajú hlavne metyl. Keď R2 a R8 tvoria spoločnú alkylénovú skupinu, môže táto obsahovať 3 až 6, vhodne 4 až 5 atómov uhlíka, Ako zvlášť vhodné sa prejavili tie zlúčeniny, kde FP a FP znamenajú každý nižší alkyl, hlavne mety 1.
Keď substituent R4 obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, môže byť priama alebo rozvetvená a obsahovať 1 až 4, hlavne 1 až 3 atómy uhlíka a vhodne mety 1 skupinu. Substituent R4 vhodne predstavuje kyano alebo imidazoly1ový zbytok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu.
Ako farmakologicky prípustné adičné soli s kyselinami sú vhodné pri zlúčeninách vzorca I napríklad ich soli s anorganic kými kyselinami, napríklad s halogénovodíkovými kyselinami, hlavne s kyselinou chlórovodíkovou, s kyselinou sírovou alebo s kyselinami fosforečnými, alebo s organickými kyselinami, napríklad s nižšími alifatickými mono- alebo dikarboxylovými kyselinami ako je kyselina malónová, kyselina maleinová, kyselina fu márová, kyselina mliečna, kyselina vinná, kyselina octová alebo kyselina citrónová, alebo s organickými sulfónovými kyselinami napríklad s nižšími alkánsulfónovými kyselinami ako je kyselina metánsulfónová alebo prípadne na benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituované benzénsulfónové ky seliny ako kyselina p-toluénsulfónová.
Podstatou vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako antiarytmicky účinných farmakologických látok na výrobu liečiv a použitie týchto účinných látok na výrobu antiarytmických účinných liečiv.
3-fénylsulfony1-3,7-diazobicyk Ιο I 3,3,11nonanové zlúčeniny všeobecného vzorca la
/la/
v.
kde
R:t znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovu skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
Rs znamená nižší alkyl a
R:; znamená nižší alkyl alebo
RK a R- spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka, R^·' znamená kyano, Ré -O-CO-skupinu, kde Rá znamená nižší alkyl,
R7—SOa—INH—skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl alebo R®-CO-NH -skupinu, kde R8 znamená nižší alkyl alebo fény 1 skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R7 -SOz- zvyškom, kde R'1' znamená nižší alkyl, alebo znamená imidazolylový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu, a
R*7 znamená vodík, alebo halogén a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami neboli ešte doteraz popísané v literatúre a predstavujú nové cenné farmak.ologické účinné látky, ktoré tiež tvoria podstatu predloženého vynálezu.
Ostatné zlúčeniny vzorca I používané podľa vynálezu ako antiarytmické účinné látky patria do rozsahu zlúčenín popísaných v uvedenom DE-OS 3722134, z ktorého sú známe.
Podľa vynálezu sa 3-fenylsulfonyl~3,7-diazobicyklo|3,3,1| nonanové zlúčeniny vzorca I a ich adičné sdIí s kyselinami získavajú známym spôsobom a/ pre výrobu zlúčenín vzorca I e
kde R1, R2, R:? a Fŕ majú vyššie uvedený význam a R äz / z znamená halogén, nitro, tri f 1 uórmety 1 alebo kyano, R'- -D-CD- skupinu, kde R* má vyššie uvedený význam, R7-SO?-NH~skupinu, kde R~ má vyššie uvedený význam alebo RBz—CO-NH-skupinu, kde RB/ znamená nižší alkyl, so zlúčeninami všeobecného vzorca II
/11/ kde R1 , R2 , R-- majú vyššie uvedený význam sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III
/ 7 / /111/ kde R a R* majú vyššie uvedený význam a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo b/ sa pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Ic
kde R1 , R2 , R-·* a R^ majú vyššie uvedený význam sa nechá reago vať imidazol vzorca V /V/ so zlúčeninou všeobecného vzorca IV /IV/
kde Ri , R2 , R® a R-; majú vyššie uvedený význam, alebo c/ pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Id
/Id/ kde R1, R2, R--1 a R* majú vyššie uvedený význam a R e// znamená fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R?-SCk-zvyškom, kde R'? znamená nižší alkyl, so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
/VI/ kde R1, R2, R* a R-· majú vyššie uvedený význam sa acylujú s kyselinami alebo reakcieschopnými derivátmi kyselín všeobecného vzorca VII
X - CO - R8// /VII/
- I kde R®''z má vyššie uvedený význam a prípadne sa voľné zlúčeniny vzorca I prevedú na svoje adičné soli s kyselinami, alebo sa adičné soli s kyselinami prevedú na voľné zlúčeniny vzorca I.
Reakcie derivátov sulfónových kyselín vzorca III s 3,7-dia— zobi-cyk Ιο I3,3,1Inonanovými zlúčeninami vzorca II podľa varianty a/ spôsobu sa môžu vykonať známymi metódami pre tvorbu sulfonamidov acyláciou. Ako reakcie schopné deriváty prichádzajú do úvahy hlavne halogenidy sulfónových kyselín, hlavne chloridy a anhydridy sultónových kyselín vzorca Illb
/Illb/ kde R'’·''·''' a R5 majú vyššie uvedený význam. Reaktívna skupina Y v zlúčeninách vzorca III tak môže znamenať napríklad halogén, hlavne chlór alebo fenylsulfonyloxiskupinu substituovanú na fény lovom kruhu R4/// a R-: . Acylacia sa môže vykonať v inertnom rozpúšťadle pri reakčných podmienkach a teplotách medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné halogénované uhľovodíky ako je dichlórmetán alebo chloroform, aromatické uhlovodíky ako je benzén, toluén alebo chlórbenzén, cyklické étery ako je tetrahydrofurán alebo dioxan, dimety1 formamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Acylácia sa môže tiež vykonať v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu. Ako činidlá viažúce kyselinu sú vhodné anorganické bázy, hlavne uhličitany alkalických kovov alebo organické bázy, hlavne terciálne nižšie alkylamíny a pyridín, ako napríklad trietylamín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Reakcia zlúčenín vzorca IV s imidazolom podľa varianty spôsobu b/ sa môže vykonať známym spôsobom v organickom inertnom rozpúšťadle pri reakčných podmienkach a zvýšených teplotách.
napríklad pri teplotách medzi 70 a 150 °C. Ako vhodné hlavne dimetylsulfoxid, dimetylformamid
Zlúčeniny vzorca IV sa nechajú vhodne reagovať s rozpúšťadlá sú a acetonitril.
asi 3 až 6 e— kvivalentami imidazolu. Všeobecne je vhodné pracovať s prídavkom
1-3 ekvivalentov anorganickej bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu.
Reakcia aminozlúčenín vzorca VI s kyselinami alebo s derivátmi kyselín vzorca VII podľa varianty c/ spôsobu sa môže vy8 konať známymi metódami pre acyláciu anilínových derivátov. Ako reakcie schopné deriváty vzorca III prichádzajú hlavne do úvahy halogenidy kyselín , vhodne chloridy a anhydridy kyselín. Reakcia takýchto derivátov kyselín so zlúčeninami vzorca VI sa môže vykonať pri reakčných podmienkach vhodných pre tvorbu amidov, napríklad pri podmienkach už uvedených vo variante a/. Ak sa použijú kyseliny vzorca VII, môže byť reakcia vhodne vykonaná v prítomnosti jedného z kopulačných Činidiel, ktoré sú známe z peptidovej chémie, vhodných pre tvorbu amidov. Ako príklady kopulačných činidiel, ktoré podporujú tvorbu amidov s voľnými kyselinami tým, že reakciou s kyselinou vytvárajú reakcie schopné deriváty kyselín, sú uvádzané hlavne alky1karbodiimidy, karbonyldiimidazol a N-nižší alky1-2-halogénpyridiniové soli ako N-mety1-2-chlórpyridiniumjodid. Reakcia v prítomnosti kopulačného činidla sa môže výhodne vykonať v inertom organickom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhlovodíku a/lebo v aromatickom uhlovodíku, prípadne v prítomnosti amínu, ktorý viaže kyselinu.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť známym spôsobom izolované z reakčnej zmesi a prečistené. Adičné soli s kyselinami môžu byť známym spôsobom prevedené na voľné bázy a tieto môžu byť, ak je to žiadúce, známym spôsobom prevedené na iarmakologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Keď sú v zlúčeninách vzorca I rozdielne substituenty R2 a R- , obsahujú zlúčeniny centrum chirality a môžu existovať v dvoch opticky aktívnych formách alebo ako racemát. Predložený vynález zahrňuje nielen racemické zmesi ale tiež optické izoméry týchto zlúčenín vzorca I. Opticky aktívne zlúčeniny sa môžu získať z racemických zmesí, známym spôsobom bežnými deliacimi postupmi, napríklad chromatografickým delením na chirálnych deliacich materiáloch alebo trakčnou kryštalizáciou vhodnej soli s opticky aktívnymi kyselinami. Enantiomérne čisté zlúčeniny môžu byť vyrobené tiež syntézou zo odpovedajúcich enantiomerne čistých východiskových zlúčenín vzorca II.
Východiskové zlúčeniny vzorca II sú známe z DE-OS 3722134 a/alebo môžu byť vyrobené analogicky metódam popísaným v tomto DE-OS alebo podľa metód tam popísaných, známym spôsobom.
Východiskové zlúčeniny vzorca III sú známe alebo môžu byť vyrobené známym spôsobom. Napríklad môžu byť aromáty všeobecného vzorca IX
/IX/ kde R4/// a rs majú vyššie· uvedený význam, prevedené známym spôsobom kyselinou chlórsultónovou a/alebo sulfonylchloridom, na odpovedajúce substituované benzénsulfochloridy vzorca III.
Východiskové zlúčeniny vzorca IV sa môžu získať tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny vzorca II s derivátmi sulfónových kyselín vzorca VIII
/VIII/ kde Y a R- majú vyššie uvedený význam. Reakcia sa môže vykonať pri podmienkach už uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca III.
Zlúčeniny vzorca VI sú nové zlúčeniny, ktoré sú cennými medziproduktami na výrobu farmakologicky účinných zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca Id. Zlúčeniny vzorca V sa môžu získať tak, že z odpovedajúcich zlúčenín vzorca I, kde Rfl predstavuje acylaminový zbytok Re/—CO—NH—, kde R97 má vyššie uvedený význam sa hydrolyticky odštiepi acylskupina Re/ —CO—. Hydrolýza sa môže vykonať známym spôsobom v kyslom alebo alkalickom prostredí.
S prekvapením sa zistilo, že podľa vynálezu používaná skupina zlúčenín vzorca I a ich fyziologicky prípustných adičných solí s kyselinami, vykazuje nielen antiarytmický účinok ale hlavne antiarytmieké vlastnosti triedy III a pôsobí predĺženie efektívneho refrakčného času v srdci,, ktoré predlžuje QT-inter— val na EKG. Zlúčeniny znášanlivosť, dlhšiu arytmickej účinnosti vlastnostiam čím v vykazujú dobrý profil účinnosť a tým vysokú voči bradykardickým a antiarytmicky účinných účinnosti a dobrú selek tivi tu antitlak znižujúcim dávkach nevzniká žiadne terapeuticky nežiadúce ovplyvnenie srdcovej frekvencie a/lebo krvného tlaku. Zlúčeniny sa vyznačujú tým, že antiarytmický účinok je zvlášť vynikajúci pri tachykardických podmienkach.
Antiarytmickú účinnosť zlúčenín je možné dokázať metódami štandardných farmakologických testov.
Popis farmakologických testovacích metód:
1.Stanovenie minimálnej toxickej dávky
Samci myší hmotnosti 20 až 25 g sa podrobia p.o. maximálnym dávkam 300 mg/kg skúšanej substancie. Zvieratá sa sledujú 3 hodiny a zisťuje sa vznik toxických symptómov. V čase 72 hodín po aplikácii sa registrujú všetky symptómy aj prípady úhynu. Sprievodné symptómy sa sledujú a registrujú. Ak je pozorovaný úhyn alebo silné toxické symptómy, podávajú sa ďalším myšiam nižšie dávky äž dovtedy, kým prestane dochádzať k toxickým symptómom. Najnižšia dávka, ktorá spôsobuje úhyn alebo silné toxické symptómy, je uvedená v nasledujúcej tabuľke ako minimálna toxická dávka. Čísla príkladov uvedené v tabuľke A sú zhodné s nasledujúcimi číslami príkladov výroby.
Tabuľka A
Testovaná substancia minimálna toxická dávka
príklad č. mg/kg myš p. o.
1 > 300
2 > 300
6 > 300
15 > 300
20 > 300
21 > 300
22 > 300
24 > 300
47 > 300
2. Skúška antiarytmických vlastností substancií pri tachykai— dických podmienkach na narkotizovaných morčatách in vivo.
Pôsobenie substancií na účinný refrakčný čas / =ERP / a krvný tlak pri aplikácii i.v. pri zvýšenej srdcovej frekvencii sa skúša na narkotizovaných morčatách. Zvieratám, v plnej nar kóze, sa zasunie bipolárny dráždiaci katéter do pravého ventrikula jugulárnej cievy. Týmto sa získa srdcová frekvencia zvierat elektrickým dráždením v priebehu celého pokusu, ktorá je približne 150 7. normálnej srdcovej frekvencie. Do druhej jugulárnej cievy sa zavedie kanyla pre i.v. aplikáciu testovanej substancie. Počas pokusu sa meria systolický a- diastolický ar— teriálny tlak krvi / = SAP a DAP / v artérii carotis meračom tlaku / Statham - tlakomer /. Testované substancie sa aplikujú vo zvyšujúcich dávkach. Pred aplikáciou prvej dávky a vždy 8 minút po každej dávke sa stanovuje ERP pomocou dvojitého tepového protokolu. Dávka, pri ktorej sa dosiahne predĺženie ERP na 115 Z pôvodnej hodnoty sa hodnotí ako účinná dávka / ERP-EDíie /. Ako účinné dávky na zníženie krvného tlaku sa považujú tie dávky, pri ktorých sa zníži SAP na 85 X z pôvodnej hodnoty / = SAP-EDgs / a dávky pri ktorých sa zníži DAP na 85 7. svojej pôvodnej hodnoty / =DAP-EDsi:' /.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky dosiahnuté vyššie opísanou metódou. Číselné označenie testovaných substancií zodpovedá číslam príkladov v nasledujúcich príkladoch výroby.
Tabuľka B
Pr í k 1 ad antiarytmická účinnosť pokles tlaku krvi
č. ERP-EDtιέ EDa e v jjmol/kg i. v
v ymol/kg i.v. DAP ΞΑΡ
1 1 10 7
8 32 32
6 7 10 10
41 1 10 10
4Θ 8 - -
Účinnosť zlúčenín, ktoré predlžujú refrakčný čas, je možné tiež dokázať in vitro testami na morčátách stanovením funkčného refrakčného času na izolovanom papilárnom svale pravej srdcovej komory.
Získané výsledky testov dokazujú, že zlúčeniny vzorca I majú antiarytmický účinok a významne predlžujú účinný refrakčný čas srdcového svalu a že účinný pokles krvného tlaku spôsobujú až dávky substancie, ktoré sú výrazne vyššie ako dávky účinné pre predĺženie refrakčného času.
Na základe svojho vyššie uvedeného profilu účinnosti sú substancie vhodné na potlačenie tachykardických porúch srdcového rytmu / extrasystoly, komorové fibrilácie a chvenie / a môžu byť použité pri profylaxii a liečení porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí. Vhodné sú hlavne tie substancie, ktoré zabraňujú výskytu tachyarytmi í, t.j.arytmií, ktoré sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie.
Používané dávky sú individuálne, môžu sa líšiť a meniť podľa druhu liečeného stavu a použitej substancie a aplikačnej formy. Všeobecne sú však pre aplikáciu ľuďom a vyšším cicavcom vhodné liekové formy s obsahom účinnej látky od 0,5 do 100, zvlášť 1 až 25 mg účinnej látky na jednotlivú dávku.
Ako liečivo môžu byť zlúčeniny vzorca I obsiahnuté spolu so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických prípravkoch ako sú napríklad tabletky, kapsule, dražé, čipky, alebo v roztokoch. Tieto galenické prípravky sa vyrábajú
známymi metódami použitím zvyčajných tuhých alebo kvapalných nosičov ako sú napríklad mliečny cukor, Škroby, talok alebo kvapalné parafíny a/alebo použitím farmaceutieky zvyčajných pomocných látok, napríklad prostriedkov pre rozpad tabletiek, prostriedkov pre rozpúšťanie alebo konzervačných prostriedkov.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálelezu, neznamenajú však v žiadnom prípade jeho obmedzenie.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
7-(n-Buty1)-3-/(4-kyanofenyl)-sulfony 1/-9,9-dimety1-3,7-diazobicyklo!3,3,1|nonan
K roztoku 2,37 g 7-(n-butyl)-9,9—dimety1-3,7-diazobicyklo I3,3,1|nonanu v 30 ml dichlórmetánu sa za chladenia prikvapká 2,5 g roztoku chloridu kyseliny 4-kyanobenzénsultónovéj v 20 ml dichlórmetánu. Potom sa odstráni chladenie ľadom, reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Pritom sa hydro— chlorid titulnej zlúčeniny vylúči vo forme bielej zrazeniny.
Krištály sa odsajú a pri 60 0 C sa sušia vo vákuovej sušiarni.
Získa sa 2,5 g 7-(n-buty 1)-3-/(4-kyanof eny 1)-su 1fony 1 /-9,9-dimety 1-3,7-diazDbicyklo|3,3,1|nonan-hydrochloridu s teplotou to penia 99 c'C.
Príklad 2
7-(n-Buty1)-3—/(4-acety1aminofeny1)-sulfony 1/-9,9—dimety1-3,7diazobicyklo|3,3,1|nonan
K roztoku 39,3 g 7-(n-buty1)-9,9—dimety1-3,7-diazobicyklo I3,3,11nonanu a 29 ml trietylamínu v 700 ml dichlórmetánu sa za chladenia ľadom prikvapká roztok 43,7 g chloridu kyseliny 4-a— cetamidosu1 tónovej v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, pri izbovej teplote . Potom sa reakčná
-.ZíUľC.
zmes zmieša s vodou a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Ako zvyšok sa získa 42,4 g 7-(n-buty1)-3-/(4-acety1aminofeny1) -sulfonyl/-9,9-dimetyl-3, 7-diazobicyklo| 3,3,11 nonanu.
2,9 g titulnej bázy sa rozpustí v 20 ml etylesteru kyseliny octovej. K roztoku sa za chladenia ľadom pridá roztok 1,1 g kyseliny vínnej v 20 ml acetónu. Pritom vykryštalizuje hydrogénvínnan titulnej zlúčeniny. Krištály sa odsajú a sušia vo vákuovej sušiarni pri 50 C)C. Získa sa 3,6 g monohydrogénvínnanu titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 130 °C.
Príklad 3
7-< n-Buty1)-3-/(4-imidazol-l-yl) fény 1)-sulfony 1/-9,9-dimety1-
3,7-diazobicyk Ιο I3,3,1|nonan
A/ K roztoku 7,8 g 7-(n-buty1)-9,9-dimety1-3, 7-diazobicyk 1 o|3,3, 1 Inonanu v 40 ml dichlórmetánu sa za chladenia ľadom prikvapká roztok 7,2 g chloridu kyseliny 4-Ťluórbenzénsu1 tónovéj v 10 ml dichlórmetánu. Potom sa odstráni chladenie ľadom a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa 12,9 g 7-(n-butyl) -3-/(4-fluórfeny1)-sultony 1/-9,9-dimety1-3,7-diazobicyklo|3,3,1| nonanu.
B/ 12,9 g už získaného produktu, 5,8 g uhličitanu draselného a 2,4 g imidazolu sa zahrieva v 200 ml dimety1su1Ťoxidu 10 hodín pri teplote 120 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, uhličitan draselný sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zbytok sa zmieša s vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Surová titulná zlúčenina, ktorá je vo forme olejového zvyšku sa prečistí chromatograficky cez oxid hlinitý pri použití etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla. Získa sa 4,2 g 7-(n-buty1)-3-/(4-(imidazol-115 y 1)—fény 1)—sulfony 1/-9,9-dimety1-3,7-diazobicyk 1o I3,3,1Inonanu s teplotou topenia 148 až 150 °C.
Príklad 4
7-(n-Buty 1 ) -Z·-/ (4- ( 4-kyanobenzoy 1 amino) ~i en y 1 ) -sul fonyl/-9,9dimetyl-3,7-diazobicyklol3,3,l|nonan
A/ 5,1 g 7-(n-butyl)-3-/(4-acetylaminofenyl)-sulfonyl/-9,9dimety1-3,7-diazobicyklol3,3,1|nonanu / výroba viď príklad 2 / a 1,5 g hydroxidu draselného sa zahrieva pod refluxom v 100 ml etanolu b hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridá sa voda a extrahuje sa dvakrát diétyléterom. Spojené éterové extrakty sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa 4,0 g 7-(n-buty1)-3-/(4-aminofeny1)-sulfonyl/-9,9-dimety1-3,7-diazobicyklol3,3,1|nonanu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
B/ 1,4 g uvedeného reakčného produktu a 0,63 g 4-kyanobenzoy1chloridu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechá reagovať 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom zpracuje pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného tak, že je alkalická. Potom sa vodná fáza oddelí a dvakrát e trahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Surová titulná zlúčenina získaná ako krištalický zvyšok sa prekrišta1izuje diéty 1 éteru a získané krištály sa sušia pri teplote 60 °C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 1,3 g 7-(n-buty1)-3-/(4-(4~kyanobenzoy1amino)-fenyl)-sulfony 1/-9,9-dimety1-3,7-diazobicyklol3,3,1Ino nanu s teplotou topenia 145 C'CSpôsobmi popísanými v uvedených príkladoch môžu byť vyrobené tiež zlúčeniny vzorca I uvedené v nasledujúcej tabuľke.
I—ι ŕ·! a o tí Ch O r—I 24 ?·} U
II
Ch
P-j o o N H
II
H —a d <—i 'tí e tí O tí tí to 'tí pq n
m 'CÚ tí ctí +5 .<4 tí +3 'tí t>n o £
Γ-J ll tí Eh
II t3
tí •H
tí o
rH /—J
Ρ» .tí
tí o
OJ o
ch tí
II TÍ P»s
tí a> K II
-Z Ch i—1 4-»
o 'tí
·* ítí tí
1—1 O
>> ·. i—1
1 H tí
r-l ŕs jq
1 X 3
ι—1 ω 'ω
O XI bO
tšJ o O
tí rH tí
x? 24 Ti
•H Pi
E O W
H II II
II x! d
hEÍ >> ŕ-H
O S
soľ
MU Ί- 18--
ο 0 • : y* 4-> CH rH 100 159-160 CM CM CM 1 00 rH CM C·CM CM 1 CM CM CM CO uo 114 73-75 140 130 L am J 134-135 202 135 kO σ
r-l rtí
O Eh nJ d
X! Z (Ú r“H f—1 r-4
Eh o o O Eh E En E E
O 00 E E E E E o E E E
w K.
o r-l H r4 H f—( rH r-4
r~ť
o 1 o 1 E O
’e E oo M-e ►U» E E E E E E E i
m -cr
tó n
M ta ta o P H M H H ú r-J
U o Q E >O U O z CQ | U i CQ f - O 1 U I . E | U I
1 n 1 CO 1 m 1 v I v 1 CM cn en en CO en M* en
1 Γ»
s
i f ľ 1 | 1 1 1 1 l n
n m n n H H n o
K e Ä E E E E E E Z E 1
7d o u o O O. U O O O o O L 1 •Ô 1 W> G
χ-χ x—s x—*
CM CM CM
E E E
υ U U
**** 1 r-
1 1 I E
| 1 1 1 | m
1 1 1 1 n n n n n H n o
K E E E E E E E E E E 1
PÍ o u U U O U U U U U O c
1 E 1 E 1 1 E 1 E
r* tí 1 <n E •r U | í *ô E 1 »-C <H S <n U | 1 w w E O 1 1 «Λ E w u [ l σ» E «* o 1 l <A E *r u 1 1 O E o 1 O CM n E υ U cm n Ä U E U 1 E >1 υ CM **>*» n E O 1 0> E •r o 1 O (M n E υ σ» E o 1
c O d G a C c c U c G
o CM en <n U3 r- 00 σι O H CM en ’M'
• kO VO kD kO kO kO kO kD k£> kĎ r- b· r- r~ r-
5h · PlW
Príklad 1
Tabletky, ktoré obsahujú 7-(n-buty1)-3-/(4-kyanoŤeny1)-sulfony 1 /-9,9-dimety1-3,7-diazobicyk 1 o I3,3,1|nonan-hydrochlorid
Vyrobia sa tabletky nasledujúceho zloženia na jednu tabletku:
7-(n-buty1)-3-/(4-kyanofenyl)-sulfonyl/
-9,9-dimety1-3,7-diazobicyklol3,3, 1 I
nonan-hydrochlorid 20 mg
kukuričný škrob 60 mg
mliečný cukor 135 mg
želatína /ako 10 7. roztok/ 6 mg
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor sa zahustia 10 7. roztokom želatíny. Pasta sa rozdrobí, granulát, ktorý vznikne, sa nanesie na vhodný plech a suší sa pri teplote 45 °C. Sušený granulát sa nasype do drviaceho zariadenia a premieša sa v mixéri s ďalšími pomocnými látkami:
talok 5mg stearan horeČnatý 5mg kukuričný škrob 9mg a potom sa vylisujú tabletky hmotnosti 240 mg.

Claims (4)

1. Použitie 3—fénylsulfony1-3,7-diazobicyklo|3,3,1Inonanových zlúčenín všeobecného vzorca I znamená alkylovú skupinu skupinu so alkylalkylovú znamená nižší alkyl a alkyl alebo znamená nižší znamená halogén, nitro, trifluórmety1 alebo kyano a R3 spolu tvoria alkylénový /1/
6 atómami uhlíka alebo cyklo7 atómami uhlíka, azec s 3 - 6 atómami uhlíka,
R7-S02-NH-skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl alebo
RB-CO-NK-skupinu, kde Rs znamená nižší alkyl alebo fenylovú skupinu, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, kyano, nitro alebo R? -SQa - zvyškom, kde R9 je nižší alkyl, alebo znamená imidazolylový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylovéRt; ho kruhu a znamená vodík alebo halogén/ ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami k výrobe farmaceutických prípravkov na liečenie porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí
Použitie podľa nároku 1, v je sa tým, že sa použijú zlúčeniny, kde R1 znamená alkylovú skupinu
3 až 5 atómami uhlíka a R2 a R-·· znamenajú každý nižší alkyl.
Použitie podľa niektorého z uvedených nárokov y z n au j e sa t ý m , že sa použijú zlúčeniny, kde
R4 znamená kyano alebo imidazolylový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu.
4. Antiarytmicky účinné liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje antiarytmicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a bežne používané farmaceutické pomocné a/alebo nosičové látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la kde
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
R- znamená nižší alkyl a
R-·'· znamená nižší alkyl alebo
R2 a R-·' spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - ô atómami uhlíka, R4/znamená kyano, R6—0—CO—skupinu, kde R6 znamená nižší alkyl,
R7-SOz-NH—skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl alebo
Rt3 -CO-NH-skupinu, kde RB znamená nižší alkyl alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R‘? -SO?.- zvyškom, kde Rl? znamená nižší alkyl,alebo imidazolylový zvyšok umiestnený v polohe 4 fenylového kruhu a
R- znamená vodík alebo halogén a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
6. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca la /la/ kde
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
R···' znamená nižší alkyl a
R-;: znamená nižší alkyl alebo
R:;- a R’ spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - ó atómami uhlíka, R4·-'znamená kyano, R*-O-CO-skupinu, kde R6 znamená nižší alkyl,
R'-SDs-NH-skupinu, kde R7 znamená nižší alkyl alebo R®-CO-NH -skupinu, kde R® znamená nižší alkyl alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R’ -SO;:· - zvyškom, kde R7 znamená nižší alkyl, alebo znamená imidazolylovy zvyšok umiestnený v polohe 4 Ťenylového kruhu, a
Rí--: znamená vodík, alebo halogén a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami vyznáčujúcesatým,žesa a/pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Ib /Ib/ kde R1, R2, R--1 a R-; majú vyššie uvedený význam a R 4// znamená kyano, R6-O-CO-skupinu, kde R6 má vyššie uvedený význam, R -S0;> -NH-skupinu, kde R7 má vyššie uvedený význam alebo
REz—CO—NH—skupinu, kde RE/ znamená nižší alkyl, sa nechajú zlúčeniny všeobecného vzorca II /11/ kde R:1 , R2 a R-s majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca Hla /Hla/ kde R4·'' a R5 majú vyššie uvedený význam a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo b/ pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Ic /Ic/ kde R1 , R2 , R-‘ a R£ majú vyššie uvedený význam, sd zlúčeninami všeobecného vzorca IV /IV/ kde R1 , R2 , R-: a R4 majú vyššie uvedený význam, nechajú reagovať s imidazolom vzorca V /V/ alebo c/ pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca l’d /Id/ kde R3·, R2, R-’: a R-; majú vyššie uvedený význam a R s// znamená Ťenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyano, nitro alebo R1?-SDs-zvyškom, kde R? znamená nižší a 1 k y 1, sa acylujú so zlúčeninami všeobecného vzorca VI ’ /VI/ kde R1 , R2 , R-·· a R-· majú vyššie uvedený význam.
s kyselinami alebo reakcieschopnými derivátmi kyselín všeobecného vzorca VII
X-CO-R*' /VII/ kde RS'' 'má vyššie uvedený význam a X znamená hydroxi alebo reaktívnu skupinu, a prípadne sa voľné zlúčeniny vzorca la prevedú na svoje adičné soli s kyselinami alebo sa adičné soli s kyselinami prevedú na voľné zlúčeniny vzorca la.
SK117-95A 1994-02-01 1995-01-31 Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds SK11795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4402931A DE4402931A1 (de) 1994-02-01 1994-02-01 Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11795A3 true SK11795A3 (en) 1995-08-09

Family

ID=6509146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK117-95A SK11795A3 (en) 1994-02-01 1995-01-31 Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5576327A (sk)
EP (1) EP0665228B1 (sk)
JP (2) JP3853389B2 (sk)
KR (1) KR100352899B1 (sk)
CN (1) CN1111631A (sk)
AT (1) ATE182149T1 (sk)
AU (1) AU1156495A (sk)
CA (1) CA2141366A1 (sk)
CZ (1) CZ25395A3 (sk)
DE (2) DE4402931A1 (sk)
ES (1) ES2133593T3 (sk)
FI (1) FI950422A (sk)
HU (1) HUT70174A (sk)
IL (1) IL112364A (sk)
NO (1) NO950360L (sk)
NZ (1) NZ270371A (sk)
PL (1) PL180075B1 (sk)
RU (1) RU95101437A (sk)
SK (1) SK11795A3 (sk)
UA (1) UA41329C2 (sk)
ZA (1) ZA95697B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004113A1 (en) * 1999-06-16 2005-01-06 Astrazeneca Ab New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
US20040229900A1 (en) * 1999-06-16 2004-11-18 Astrazeneca Ab Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR030302A1 (es) * 2000-07-07 2003-08-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
DE10131217A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Solvay Pharm Gmbh 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW200418468A (en) * 2002-11-18 2004-10-01 Solvay Pharm Gmbh Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722134A1 (de) * 1987-07-04 1989-01-19 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
US5110933A (en) * 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO950360D0 (no) 1995-01-31
UA41329C2 (uk) 2001-09-17
FI950422A0 (fi) 1995-01-31
ATE182149T1 (de) 1999-07-15
MX9500679A (es) 1998-03-31
CA2141366A1 (en) 1995-08-02
CN1111631A (zh) 1995-11-15
ES2133593T3 (es) 1999-09-16
EP0665228A1 (de) 1995-08-02
AU1156495A (en) 1995-08-10
DE59506374D1 (de) 1999-08-19
DE4402931A1 (de) 1995-08-03
HUT70174A (en) 1995-09-28
IL112364A0 (en) 1995-03-30
KR100352899B1 (ko) 2003-02-05
HU9500262D0 (en) 1995-03-28
NO950360L (no) 1995-08-02
JP3853389B2 (ja) 2006-12-06
NZ270371A (en) 1997-02-24
IL112364A (en) 1998-01-04
KR950031075A (ko) 1995-12-18
ZA95697B (en) 1996-02-07
RU95101437A (ru) 1996-10-27
EP0665228B1 (de) 1999-07-14
PL307000A1 (en) 1995-08-07
JP2005232179A (ja) 2005-09-02
US5635511A (en) 1997-06-03
PL180075B1 (pl) 2000-12-29
US5576327A (en) 1996-11-19
JPH07267954A (ja) 1995-10-17
CZ25395A3 (en) 1995-10-18
FI950422A (fi) 1995-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1424730A3 (ru) Способ получени метилсульфонамидофенилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей
DK172076B1 (da) Derivater af 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinon, fremgangsmåde til fremstilling heraf, forbindelserne til terapeutisk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, lægemidler indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne lægemidler
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
US20170298071A1 (en) Compound
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
KR20080003599A (ko) 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법
TW202003457A (zh) 亞磺醯基胺基苯甲醯胺與磺醯基胺基苯甲醯胺之衍生物
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
AU704630B2 (en) Arylbenzoylguanidines
US6395905B1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
HUT54616A (en) Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO330215B1 (no) Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser
NO852814L (no) Acetyleniske fenoksypropanolderivater.
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
AU781333B2 (en) 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds
CS209864B2 (en) Method of making the substituted amids of the cinnamic acid
SK11695A3 (en) Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production
CZ274495A3 (en) Derivative of alkyl-5-methylsulfonyl benzoguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2007505035A (ja) 置換チエノイミダゾール、その製造法、医薬又は診断薬としてのその使用、及びそれを含む医薬
US4539426A (en) Anti-arrhythmic agents
JPS5942385A (ja) キナゾリノン誘導体
MXPA95000679A (en) New drugs containing compounds of 3-phenilsulfonil-3,7-diazabiciclo (3,3,1) non
JPH04211666A (ja) ４−フェニルフタラジン誘導体
NO145274B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter