HUT64736A

HUT64736A - Method for producing thyramine derivatives

Info

Publication number: HUT64736A
Application number: HU9302114A
Authority: HU
Inventors: Stephen Cherkez; Deborah Yigal; Peter Rona; Jan Feinberg; Ariana Segal
Original assignee: Chemagis Ltd
Priority date: 1992-08-02
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 1994-02-28
Also published as: HU9302114D0; IE930533A1; IL102707A0; EP0582441A1; IL102707A

Description

A találmány tárgya eljárás a (III) képletű N-[2-(-p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid vegyületek és származékaik előállítására.

A találmány szerint úgy járnak el, hogy az (I) képletű tiramin [4-(2-amino-etil)-fenol] vegyületet vagy hidroklorid sóját 1,0-1,5 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatják víz, továbbá legalább 1 mól ekvivalens bázis és valamely szerves oldószer jelenlétében.

A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületekből kiindulva a (II) képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek igen jó terápiás hatással rendelkeznek és a hiperlipoprotein tartalom ellenes hatású aktív hatóanyagként gyógyszerkészítményben alkalmazhatók.

6473 6

COZZEIETEM PÉLDÁNY^

57.708/SM

S.B.G. & K.

Β u d í‘ ρ esti Nemzetközi S’ashsdaitai Iroda H-IOól HudepesL Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664

Eljárás tiramin-származékok előállítására

Chemagis Ltd., TEL AVIV,

IZRAEL

Feltalálók: dr. CHERKEZ Stephen,

RÁMÁT GAN,

YIGAL Deborah M.,

SEGAL Ariana M., dr. RÓNA Peter, FEINBERG Jan,

KFAR SHMARIYAHU,

TEL AVIV,

HAIFA,

TEL AVIV,

IZRAEL

A bejelentés napja: 1993. 07. 21.

Elsőbbsége:

1992. 08. 02.

(102707)

IZRAEL

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 4-(2-amino-etil)

-fenol-származékok (tiramin) előállítására.

Részletesebben a találmány tárgya eljárás a (III) képletű N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid előállítására és származékai előállítására.

A tiramin egy két funkciós csoportot tartalmazó vegyület, amely egy aminocsoport és egy fenolos hidroxilcsoport funkciós csoportot tartalmaz. Mindkét funkciós csoport reaktív. A tiramin, mivel amin típusú vegyület, savakkal sót képez.

A találmány tárgya eljárás, amely tiramin (szabad bázis forma) reakcióira vonatkozik, amely szabad bázis formát előállíthatjuk és ilyen formában felhasználhatjuk vagy só formáiból felszabadíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő mennyiségű előre meghatározott arányú alkalmas reagenst adagolunk a sóhoz. Mivel a vegyület alkotórészét képezi a reaktív funkciós csoport, így különféle csoportokat kapcsolhatunk az aminocsöpörthoz és a fenolos-csoporthoz és a tiramin könnyen származékká alakítható. A származékká alakítás nem szelektíven történik és ennek során mono-, di- és/vagy nem szubsztituált molekulák keletkezhetnek. Egy második származékká alakítás ezt a helyzetet még tovább komplikálja. A reaktivitásból hátrány származik különösen olyan esetben, amikor csak egy csoportot kívánunk egyidőben származékká átalakítani.

A találmány tárgya eljárás a tiramin sorrendben! szelektív reakciójára, amelynek során a molekula két reaktív funkciós csoportja eltérő reagensekkel reagál olyan módon, hogy az első reaktánssal történő reakció szelektíven csak egy kívánt funkciós csoporton történik meg a két funkciós csoport közül és a második funkciós csoport a második reaktánssal történő reakció számára, amely reakciót a következő lépésben hajtunk végre, szabad marad.

• · • · · • ·

f

A találmány szerinti eljárás azon túlmenően, hogy szekvencia, azaz sorrendi formában szelektív, kívánt esetben folyamatos módon is alkalmazható. Az eljárás során a tiramin és az első reaktáns közötti reakcióban képződött (A) terméket izolálhatjuk vagy amennyiben kívánatos, az eljárást folytathatjuk és az (A) terméket izolálás nélkül reagáltathatjuk a második reaktánssal és így a B terméket állíthatjuk elő az alábbi reakció szekvencia vázlatnak megfelelően:

(1) reagens (2) reagens tiramin --------------► (A) termék --------------► (B) termék

A találmány tárgya továbbá eljárás a termékek tisztítására akár abban az esetben, amennyiben a fenti módon az első reagenssel történő reagáltatás után az első terméket izoláljuk vagy amennyiben a fenti módon folyamatos reakciót végzünk és izolálás nélkül az első terméket a második reagenssel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás jobb hozamot és jobb eljárást biztosít a reakció, a feldolgozás és az izolálás valamint a tisztítás vonatkozásában a tiramin kívánt szelektív származékai előállításában.

A tiramin egyik jelentős szelektíven funkciós csoporttal reagáltatott származéka a (II) képletü 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav.

A származék igen aktív gyógyászati hatású anyag és ezt gyógyszerkészítményekben magas lipoprotein szint ellenes szerként alkalmazhatjuk. A (II) képletü vegyület általános előállítási eljárását egyebek között az alábbi szakirodalmi köziemé • · nyékben leírták:

Ír E. C. Witte, K. Stack, M. Thiel és H. stork, Ger. Pat. 2,149,070 (1977) ;

2.	P.Beyer, Brit.	Pat. 2,021,575 (1979) ;
3.	P.	Beyer, Ger.	Pat 2,920,413 (1979) ;
4.	D.	F. Molina Caprile, Span. Pat. 505777 (1981) ;	és
5.	J.	P. Borgogne	és R. Somsy, European Patent No.	245,156
	(1987) ;

az eljárás során a (III) képletű N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamidot izolálják a közbenső reakciólépés után a reakció-elegyből.

Mivel a megadott eljárásokban nem tapasztalnak szelektív reakciót (1-3. idézett szakirodalom) a (III) képletű vegyület előállítását általában egy (IV) képletű közbenső termék előállításán keresztül végzik.

A (IV) képletű közbenső termék előállítása több szempontból is hátrányos:

a) kétszeres mennyiségű reagens (4-klór-benzoil-klorid) szükséges ahhoz képest, mint amely mennyiség a (III) képletű vegyület képzéséhez elengedhetetlen;

b) a (III) képletű vegyületet úgy állítják elő, hogy a kezdetben képződött (IV) képletű vegyületet szelektíven hidrolizálni kell;

c) a (III) képletű vegyület további reakciójához szükséges, hogy ezt megtisztítsuk a hidrolízis során keletkezett mellékterméktől;

d) a visszanyert melléktermék felhasználása csak úgy történhet, hogy ezt recirkuláltatjuk a folyamatba.

A kulcs közbenső termék előállítását leírták továbbá az 505777 számú spanyol szabadalmi bejelentésben (4. idézett iroda lom) .

A 4. idézett irodalomban leírt eljárás során a (III) képletű vegyületet úgy állítják elő, hogy 1 ekvivalens 4-klór-benzoil-kloridot 2 ekvivalens tiraminnal reagáltatnak. A termék a (III) képletű vegyület és a tiramin hidroklorid keveréke. A tiramin hidrokloridot elválasztják és recirkuláltatják a folyamatba, a (III) képletű terméket izolálják és tisztítják. A (III) képletű vegyület fenti előállítási eljárásának hátránya többek között az, hogy semlegesítő reagensként egy drága reaktánst (tiramint) alkalmaz .

Ami a tiramin egy reakcióelegyben történő származékká alakítását illeti a (III) képletű vegyületből a (II) képletű vegyület előállításának vonatkozásában, különösképpen ki kell emelni azt, hogy valamennyi szakirodalomban leírt eljárásban (1-5. referencia szakirodalmak) a (III) képletű vegyületet izolálják és ezt tisztított formában alkalmazzák, amely azt jelenti, hogy valamilyen eljárás segítségével az ehhez kevert mellékterméket eltávolítják.

A találmány tárgya eljárás bizonyos (II) képletű tiramin-származékok, továbbá ezek (III) képletű [2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid közbenső termékeinek előállítására. Mint a korábban idézett szakirodalmakból kitűnik, a (1-3. szakirodalmi idézetek) a (II) képletű vegyület előállítását úgy végzik, hogy egy izolált (III) képletű közbenső termékből indulnak ki. A (III) képletű közbenső terméket pedig a fenti korábbi szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően egy további (IV) képletű közbenső termékből állították elő.

• ·

Vizsgálataink során meglepő módon azt találtunk, hogy a találmány szerinti eljárásnak megfelelően a nem kívánt (IV) képletű di-4-klór-benzoil-közbenső termék előállítása megfelelő körülmények között elkerülhető. A találmány szerinti eljárás közvetlenül a kívánt (III) képletű anyagot szolgáltatja, amelyet a következő szintetikus lépésben izolálás nélkül vagy izolálva és/vagy további tisztítás nélkül vagy tisztítás alkalmazásával alkalmazhatunk. Ennélfogva a találmány tárgya egy úgy eljárás a (III) képletű N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid és származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű tiramint, 4-(2-amino-etil)-fenolt vagy ennek hidrogén-kloriddal képzett sóját reagáltatjuk víz és legalább egy molekvivalens bázis, továbbá valamely szerves oldószer jelenlétében 1,0-1,5 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-kloriddal.

A találmány tárgya továbbá egyedi eljárás a 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi)-2-metil-propánsav származék, amely az N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid származéka előállítására, azzal jellemezve, hogy in situ a tiramin hidrokloridot 1,0-1,35 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-reagenssel reagáltatjuk az alábbi anyagok jelenlétében:

a. víz;

b. legalább 1 molekvivalens nátrium- vagy kálium-hidroxid;

c. legalább 1 ekvivalens gyenge bázis, amely lehet például nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy piridin és NR3 általános képletű trialkilamin, ahol R jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butil-csoport, pentil-csoport vagy ezek keveréke ;

• · ·· · 4 4 44·· ······ ··· ♦ · · 44 4 • · 4 44 _ y _ 4444 4444 444 4··

d. 2-bróm-izobutánsav kis szénatomszámú alifás észtere és 2-klór-

-izobutánsav kis szénatomszámú alifás észtere vagy ezek keveréke; és

e. magas forráspontú hidroxilcsoport tartalmú oldószer;

és így az (V) általános képletű izopropil-2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propanoátot állítjuk elő, majd ezt az észtert vizes kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vagy ezek keveréke alkalmazásával 40-90°C közötti, előnyösen 65-75°C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk. A (II) képletű vegyületet nyerjük.

A (III) képletű vegyület közvetlen és szelektív előállítását úgy végezzük, hogy a tiramin hidrokloridot vizes közegben kb. 1 molekvivalens bázis, amely lehet az alábbiakban leírt bázis, reagáltatjuk. Amennyiben tiramin hidrokloridot alkalmazunk, további 1 ekvivalens vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid oldatot alkalmazunk, vagy bármely más alkalmas bázist használunk abból a célból, hogy az elegyben a hidroklorid sóból a szabad tiramin bázist felszabadítsuk. Az elegyhez egy vagy többi további szerves oldószert adagolunk, amely oldószer lehet előnyösen észter, keton vagy éter típusú, olyan mennyiségben, hogy a tömegarány a tiramin vagy tiramin hidrokloridra vonatkoztatva kb. 0,3-10, előnyösen 1-5 térfogat közötti legyen. Az elegyet ezután ekvivalens vagy kis feleslegű 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatjuk 1 ekvivalens vagy kis feleslegű nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát vagy karbonát jelenlétében vagy más enyhe bázis, mint például piridin jelenlétében.

A találmány szerinti eljárásban a 2-bróm- vagy 2-klór-izobutánsav kis szénatomszámú észterét is alkalmaz-hatjuk adagolt • ·

szerves komponensként (oldószerként).

A fenti sav észterei különösen előnyös reaktánsok, mivel az eljárás későbbi fázisában ezek reaktánsként szerepelnek, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a tiramin származékká alakítását megvalósítsuk azáltal, hogy a (III) képletű vegyületet egy (V) általános képletű 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi)-2-metil-propánsav kis szénatomszámú alifás éterévé alakítsuk, ahol az általános képletben R jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport vagy izopropil-csoport.

A reakciót az alábbiaknak megfelelően hajtjuk végre:

a. A 4-klór-benzoil-kloridot a kevert elegyhez fokozatosan hozzáádagoljuk 20-80°C közötti, előnyösen 40-60°C közötti hőmérséklet alkalmazásával egy alkalmasan megválasztott további szerves komponens (oldószer) jelenlétében, majd a közbenső (III) képletű terméket izolálhatjuk és egy külön reakciólépésben egy (V) általános képletű észterré alakíthatjuk; vagy

b. amennyiben a további szerves komponens 2-bróm- vagy 2-klór-izobutánsav kis szénát óraszámú alifás észtere, a reakció sorozatot az (V) általános képletű észter előállítására folytathatjuk anélkül, hogy a (III) képletű közbenső terméket izolálnánk és/vagy tisztítanánk.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a reakcióelegyben egy adagolt szerves komponens keveréket alkalmazunk. Amennyiben a (III) képletű vegyületet izolálás nélkül állítjuk elő, a további adagolt szerves komponens (oldószer) valamely 2-bróm- vagy 2-klór-izobutánsav észter és az elegyet 1-3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, valamint 1 ekvivalens nátrium- (vagy kálium-)-hidroxidot és magas forrás·· ·· · ···· ·♦ ······ ··· • · · · ·· • · · · · ···· ···· ··« ·

- 9 pontú hidroxilcsoportot tartalmazó oldószert adagolunk az elegyhe'z. Előnyösen alkalmazható hidroxilcsoportot tartalmazó oldószer az oktanol izomer vagy izomer keverék, de más 4-12 szénatomszámú alifás folyékony elsőrendű- vagy másodrendű-alkoholok is alkalmazhatók.

A reakcióelegyet 0,5-5,0 órán át, előnyösen 0,5-3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk (100-110°C hőmérsékleten). A visszafolyatás melletti forralás során az előző eljárási reakciólépésben keletkezett (III) képletű közbenső termék 40-60%-a átalakul az (V) általános képletű 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav kis szénatomszámú alifás észterévé. Ezt követően a vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk és a szerves fázist 1-6, előnyösen 2-4 molekvivalens száraz kálium-kabonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 115-165°C, előnyösen 125-135°C hőmérsékletre melegítjük, amíg az átalakulás befejeződik.

A terméket víz segítségével sómentesre mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 20-70 tömeg%-os, előnyösen 40-50 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adagolunk kis részletekben. Ezután az elegyet 40-90°C, előnyösen 55-65°C hőmérsékletre melegítjük.

A hidrolízis befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, majd a szerves és a vizes fázist elválasztjuk, ahol a szerves fázist zömében 4-12 szénatomszámú alifás alkohol alkotja. A vizes fázishoz szerves oldószert adagolunk, majd az elegyet 60-80°C közötti hőmérsékleten 3-4 közötti pH értékre savanyítjuk. A kapott sav csapadékként kiválik, amelyet centrifugálás segítségével elválasztunk. 75-95% elméleti termeléssel a kívánt tér·· ·* · 4 ··« ·· ······ »·· ·’ : .· ··.

_ ₁₀ _ ........ ·.....

méket nyerjük.

A találmány szerinti eljárás során a nyersterméket szerves oldószerben víz jelenlétében melegítjük, ahol a szerves oldószer és a víz együttesen alkalmazott mennyisége a nyerstermék tömegére vonatkoztatva 1-10, előnyösen 2,5-5-szörös mennyiség és adott esetben kevesebb mint a termék teljes feloldásához szükséges mennyiség, azonban sosem kevesebb, mint amely oldószer mennyiséget alkalmazunk ahhoz, hogy szokásos átkristályosítási eljárásban a savat megtisztítsuk, azaz például az a mennyiség, amely szükséges ahhoz, hogy a tisztítandó anyag teljes mennyiségét feloldjuk, és így homogén oldatot képezzünk. A fentiekkel szemben amennyiben száraz vagy vizes oldószert vagy oldószereket alkalmazunk, a teljes homogén vizes vagy nem vizes oldat előállításával végzett átkristályosítás ugyancsak alkalmazott eljárás lehet.

Meglepően azt tapasztaltuk, hogy a termék extrakciós tisztítása és átkristályosítása, amelynek során vizes metil-izobutil-keton oldószert alkalmazunk, különösen előnyös találmány szerinti eljárás.

1. táblázat (III) képletű vegyület átkristályosítása

Oldószer Térfogatszám/tömeg Tiszta termék (III) vegyület termelési % oldószer H₂O

MIBK¹	3.5	0.3	93
EtOAc²	22.0	0.3	76
MEK³	3.5	0.3	78

··

2. táblázat

A (II) képletű vegyület extraktív tisztítása és átkristályosítása

Nyers CB A⁴ %	III %	Oldószer	Térfogatszám/ (III) tömeg	Tiszta CBA %	- (II) (III) %	(III) Termelés %
Oldószer	h₂0
3.5	0.52	MIBK^{1 2}	5.0	0.6	0.19	0.12	79
3.0	1.04	MIBK¹	5.0	0.5	0.02	0.30	84
3.0	1.04	MIBK¹	7.7	0.5	0.07	0.34	71
3.0 ·	0.25	MIBK¹	4.02	0.3	0.02	0.15	84
3.0	1.04	MEK^{3 4 5}	4.0	0.55	0.08	0.26	56
2.7	0.40	Acet:MeoH^	4.0	0.6	0.14	0.16	71
3.0	1.04	IPA	4.7 »	0.55	0.04	0.34	80
1.	és 2.	táblázatok	mecri ecrvzései:

1. metil-izobutil-keton

2. etilacetát

3. metil-etil-keton

4. 4-klór-benzoesav

5. aceton/metanol 4:1 térfogat/téfrogat

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, amelyekben néhány előnyös megvalósítási módot is bemutatunk. A bemutatott eljárások és megvalósítási módok nem jelentik a találmány tárgykörének limitálását. Ezek az eljárások azt célozzák, hogy valamennyi lehetséges párhuzamos eljárást, módosítást és ekvivalens eljárást bemutassunk, amelyek ugyancsak a találmány tárgykörébe tartoznak. Ennélfogva az alábbi példák a

találmány szerinti előnyös megvalósítási eljárásokat tartalmazzák, amelyek a találmány tárgykörének bemutatására szolgálnak és nem jelentik, hogy bármely módon a bemutatott megvalósítás során a találmány tárgykörét korlátoznánk. A példákban bemutatott esetek az előnyös megvalósítás formáit mutatják és abból a célból mutatjuk be ezeket, hogy megismertessük a legelőnyösebb, legjobban felhasználható és legkönnyebben megérthető előállítási eljárásokat, valamint a találmány szerinti eljárás alapelveit.

1. példa

N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid (III) előállítása

A', eljárás

0,5 térfogatú háromnyakú lombikba 121 ml vizet, 43,4 g tiramin hidrokloridot, 24,4 g kálium-hidrogénkarbonátot és 86 ml izopropil-acetátot mérünk. A reakcióelegyet keverés közben 50°C hőmérsékletre melegítjük, majd 44,3 g 4-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A száraz termék 66,9 g.

O.p.: 173,2-174,2°C

Termelés: 97,2% (III)

B. eljárás

Az eljárást az A. eljárásnak megfelelően végezzük, azzal az eltéréssel, hogy az izopropil-acetátot azonos térfogatú etilacetáttal helyettesítjük. A nyert (III) képletü termék tömege 67,0 g. O.p.: 172-173°C Termelés: 95,7%

C. eljárás

2,0 liter térfogatú lombikba 620 ml vizet, 104,1 tiramin hidrokloridot és 150 g nátrium-hidrogénkarbonátot mérünk. A kevert szuszpenzióhoz fokozatosan 310 ml acetont adagolunk, miközben az elegyet hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk hűtés közben 1 óra és 20 perc időtartamon át 86,4 ml 4-klór-benzoil-kloridot, miközben az elegy hőmérsékletét 30°C érték alatt tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 2,0 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér szilárd terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. A száraz termék 174,0 g.

Termelés: 95,7% (III) képletü termék.

D'. eljárás liter téfrogatú lombikba 77 ml vizet, 81,9 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 102,8 g tiramin bázist (tesztvizsgálat 98,1%) mérünk. A kevert elegyet 15°C hőmérsékletre hűtjük, majd 15 perc időtartam alatt 380 ml acetont adagolunk hozzá. Ezt követően hűtés közben a kapott elegyhez 104,8 ml 4-klór-benzoil-kloridot adagolunk. A beadagolás befejezése után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A kapott száraz termék 213,5 g.

Termelés: 96,8%, (III)

2. példa (II) képletü vegyület előállítása (III) képletü N-(2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamidból kiindulva

2,0 liter térfogatú reaktorba 217 ml vizet mérünk. Ezután a reaktort nitrogén árammal átöblítjük, majd 306 g 2-etil-hexanolt,

190,5 g izopropil-2-bróm-izobutirátot, 125 g (III) képletü ve··«· ·>

- 14 gyűletet, 62 g kálium-karbonátot (vízmentes) és 40,5 g 45 tömeg/tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot mérünk. Az elegyet keverjük és eközben 3,5 órán át visszafolyatás mellet forraljuk. Ezután az elegyhez 155 ml vizet adagolunk, majd újra 90°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a keverést befejezzük, majd a rektor tartalmát 1,0 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A reaktorba 155 g kálium-karbonátot mérünk. A nitrogén bevezetést megszüntetjük, majd az elegyet 2,5 órán át 120-130°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a keverékhez 550 ml vizet adagolunk, majd 0,5 óra elteltével a vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves fázishoz, amely a reaktorban található, 4,0 óra időtartam alatt 40-50°C közötti hőmérsékleten erős keverés közben 60°C hőmérsékleten 90 g kálium-hidroxid 50 tömeg%-os vizes oldatát adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet további 3,0 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyhez 570 ml vizet adagolunk, majd a keverést befejezzük. Az elegyet 4-6 órán át 25-30°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd híg kénsav segítségével 4,5-5,5 pH értékre savanyítjuk. A terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. így 132,5 g (II) képletü terméket nyerünk.

O.p.: 183-184°C

Termelés: 81%.

3. példa

Tiramin hidroklorid reakcióiával (II) képletü vegyület előállítása liter térfogatú mechanikus keverővei, visszafolyató hűtő

vei, nitrogén gázbevezetővel és csapdával, valamint kiegyenlített adagoló tölcsérrel és hőmérővel ellátott reaktorba 233,0 ml vizet, 46,8 g nátrium-hidrogénkarbonátot, 44,3 g nátrium-hidroxidot, amely 46 tömeg/tömeg%-os vizes oldat, 83,3 g tiramin hidrokloridot és 200 g izopropil-bróm-izobutirátot adagolunk.

A reakcióelegyet keverjük, miközben nitrogén áramban tartjuk. Ezután az elegyet 50°C hőmérsékletre melegítjük, majd a reaktorba 1,5 óra alatt 85 g 4-klór-benzoil-kloridot (CBC) csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét 52-54°C közötti értéken tartjuk. Miután a CBC beadagolást befejezzük, a reaktor tartalmát 0,5 órán át 52-54°C hőmérsékletre, majd ezt követően 1,0 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 98°C hőmérsékletre hűtjük, majd 65,0 g kálium-karbonátot, 41,7 g nátrium-hidroxid 46 tömeg%-os vizes oldatát és 107,5 g 2-etil-hexanolt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a keverést leállítjuk, majd az alsó vizes fázist az elegytől elválasztjuk.

A meleg kevert szerves fázist tartalmazó reaktorba 95°C hőmérsékleten 100,7 g kálium-karbonátot mérünk. Ezután a reaktorban található elegyet 3,0 órán át 120-145°C közötti hőmérsékletre melegítjük, miközben bizonyos fokú bepárlás történik. Ezután a reaktort 120°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 120 ml vizet adagolunk. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd leállítjuk és az elegyet hagyjuk szétválni. Egy vizes (alsó) réteg és egy szerves (felső) réteg keletkezik. A vizes fázist elválasztjuk.

• · »

A szerves fázis hőmérsékletét a reaktorban 65°C értékre állítjuk be. Ezután a reaktort nitrogén árammal átöblítjük és 1,5 óra időtartam alatt 68,2 g (90 tömeg%) kálium-hidroxid és 68,2 ml víz elegyéből képzett oldatot adagolunk az elegyhez. A kálium-hidroxid oldat adagolása közben erős keverést alkalmazunk és a reakcióelegy hőmérsékletét 65-75°C közötti értéken tartjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet további 1,5 órán át 75°C hőmérsékletre melegítjük.

Ezután a reaktorba 250 ml vizet és 40 g kénsavat, amely tömeg%-os vizes oldat, mérünk. Az elegy hőmérsékletét 40°C értékre állítjuk be, majd a keveréket Celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A reaktort 50 vízzel átöblítjük és a mosófolyadékot a Celite szűrőlepényen szűrjük, majd a szűrlettel egyesítjük. Ezután a kapott szűrletet 2 liter térfogatú reaktorba mérjük. A kever szűrlethez, amely 80°C hőmérsékletre melegített, 250 ml metil-izobutil-ketont és kb. 50 g 40 tömeg%-os vizes oldat kénsavat adagolunk. A pH értéket 4,0-4,5 értékre állítjuk be. Ezután a keverést leállítjuk és az átlátszó (alsó) vizes fázist elválasztjuk, majd eldobjuk.

Ezután az elegyet ismét keverjük, majd a reaktor tartalmát 80°C hőmérsékletre melegítjük és ehhez 300 ml vizet adagolunk. Eztán az elegyet 90°C hőmérsékletre melegítjük, majd 15°C hőmérsékletre hűtjük. A keveréket Büchner szűrőn leszűrjük. A szűrőlepényt 120 ml hideg vízzel, 120 forró vízzel és ismét 120 ml hideg vízzel mossuk, majd alaposan átöblítjük. Nyers, nedves benzafibrát-terméket nyerünk, amelynek tömege 203 g.

Mechanikus keverővei, visszafolyó hűtővel és hőmérővel ellátott 1 liter térfogatú reaktorba 420 ml metil-izobutil·· ·

-ketont, 42 ml vizet és a fentiekben izolált nyers benzafibrátot mérünk. A reaktorban található elegyet keverjük és közben viszszafolyatás melletti hőmérsékletre melegítjük, majd 15°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a terméket Büchner szűrőn leszűrjük, majd a szűrőlepényt 120 ml részletekben hideg, forró és hideg vízzel mossuk, majd végül lecsepegtetjük. A nedves tömeg 204 g.

A nedves terméket 105°C hőmérsékleten levegőn cirkulációval ellátott kemencében 12 órán át, majd 2 órán át vákuumban szárítjuk. A száraz tömeg 144,8 g tiszta benzafibrát; termelés: 83,4% a tiramin hidrokloridra számítva.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozott az előzőekben bemutatott illusztratív példák körére és a találmány szerinti eljárás számos más adott formában érvényes anélkül, hogy a találmány tárgyának lényegét megváltoztatnánk, továbbá nyilvánvaló, hogy a jelen megvalósítási formák és bemutatott példák minden szempontból illusztratív és nem limitáló jellegűek, amely jellemzőket a szabadalmi igénypontokban megadunk és amelybe beleértendő az igénypontokkal kapcsolatos ekvivalens és ebbe a körbe tartozó bármely módosítás is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (III) képletű N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid és származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű 4-(2-amino-etil)-fenolt (tiramint) vagy ennek sósavas sóját 1,0-1,5 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatok víz, valamint legalább 1 mól ekvivalens bázis jelenlétében, továbbá valamely szerves oldószer jelenlétében.
2’. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidrogénkarbonátot, kálium-karbonátot, piridint, NR3 általános képletű trialkil-amint, ahol az általános képletben R jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, pentilcsoport vagy ezek keveréke, alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiramin-hidrokloridot 1,0-1,1 mól ekvivalens mennyiségű nátrium- vagy kálium-hidroxid, továbbá 1,0-2,0 mól ekvivalens közötti valamely gyenge bázis jelenlétében reagáltatjuk, ahol a gyenge bázis lehet kálium-hidrogénkarbonát, piridin vagy NR₃általános képletű trialkil-amin.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiramin-hidrokloridot 1,0-1,15 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aá eljárásban szerves oldószerként észter, keton vagy éter típusú oldószert vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban szerves oldószerként a 2-bróm-izobutánsav valamely kis szénatomszámú alifás-észterét, a 2-klór-izobutánsav valamely kis szénatomszámú alifás-észterét vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban szerves oldószerként metil-etil- vagy izopropil-2-bróm-izobutirátot, metil-etil- vagy izopropil-2-klór-izobutirátot vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban szerves oldószerként ecetsav, propionsav, butánsav vagy izobutánsav kis szénatomszámú alifás észterét alkalmazzuk vagy ezek keverékét használjuk és a nyert N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid terméket a reakcióelegybol izoláljuk.
9. Az 1. igénypont szerinti egyedi eljárás a N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi]-2-metil-propánsav származék in situ előállítására elő, azzal jellemezve, hogy a tiramin-hidrokloridot 1,0-1,35 mól ekvivalens 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatjuk az alábbiak jelenlétében:

a. víz;

b. legalább 1 mól ekvivalens nátrium- vagy kálium-hidroxid;

c. legalább 1 mól ekvivalens valamely gyenge bázis, amely lehet nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy piridin és NR3 általános • · · ·

- 20 képletű trialkilamin, ahol az általános képletben R jelen• tése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, pentil-csoport vagy ezek keveréke;

d. 2-bróm-izobutánsav kis szénatomszámú alifás észtere, 2-klór-izobutánsav kis szénatomszámú alifás észtere vagy ezek keveréke; és

e. magas forráspontú hidroxilcsoportot tartalmazó oldószer; és így az (V) általános képletű izopropil-2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propanoátot állítjuk elő, amely észtert vizes kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vagy ezek keverékei alkalmazásával kb. 40-90°C közötti, előnyösen 65-75°C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, és így a (II) képletű vegyületet nyerjük.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magas forráspontú hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerként elsőrendű vagy másodrendű alifás-alkoholokat alkalmazunk.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magas forráspontú hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerként oktanol valamelyik izomerjét vagy izomerjeinek keverékét alkalmazzuk.
12. Az 1.igénypont szerinti eljárás az N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav származékának előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamidot izoláljuk, majd kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vagy ezek elegye vizes oldatával reagáltatjuk, és így

2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsavat állítunk elő.

• ·· · · • · · ·
13. A 8. igénypont szerinti eljárás az N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav származékának előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamidot izoláljuk, majd a 2-bróm- vagy 2-klór-izobutánsav kis szénatomszámú alifás észterével vagy ezek keverékével reagáltatjuk, és így a 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi)-2-metil-propánsav alifás észterét állítjuk elő, majd ezt vizes kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vagy ezek keveréke 40-90°C közötti hőmérsékleten alkalmazott hidrolízis reakciójával a (II) képletű vegyületté hidrolizáljuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metil-izobutil-ketont vagy metil-izobutil-keton és víz elegyet alkalmazunk abból a célból, hogy a 2-{4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav extraktív vagy átkristályosítási tisztítási eljárását megvalósítsuk.
15. Az 1-8. igénypontok szerinti eljárás N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-p-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
16. A 9-14. igénypontok szerinti eljárás 2-[4-[2-/(4-klór-benzoil)-amino/-etil]-fenoxi}-2-metil-propánsav (II) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.

A meghatalmazott szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi

Szabadalmi frrxia :a,ya H-1061 Budapest. Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664

KI4IÖ3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY