HUT63609A - Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT63609A HUT63609A HU9300501A HU9300501A HUT63609A HU T63609 A HUT63609 A HU T63609A HU 9300501 A HU9300501 A HU 9300501A HU 9300501 A HU9300501 A HU 9300501A HU T63609 A HUT63609 A HU T63609A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- group
- acid
- obsession
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- XQUJDYKAECREGU-IVJSWOQWSA-N (3s)-3-[3-(1-adamantyl)propanoylamino]-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 XQUJDYKAECREGU-IVJSWOQWSA-N 0.000 claims description 3
- MDAJFZIQBMXEKL-INIZCTEOSA-N (3s)-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]-3-(3-methylbutanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCNC(=O)CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MDAJFZIQBMXEKL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- NAHSXOFCCYXMHP-RRNJLGJUSA-N (3s)-3-[[2-(1-adamantyl)acetyl]amino]-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)CC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 NAHSXOFCCYXMHP-RRNJLGJUSA-N 0.000 claims description 2
- QMRDCHKQISKMJS-SFHVURJKSA-N (3s)-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]-3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCNC(=O)CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QMRDCHKQISKMJS-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 14
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- UZHFJNQOZVEGEL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(z)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 UZHFJNQOZVEGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N anisole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNBZKXNRSJYAW-ZOWNYOTGSA-N methyl (3s)-3-amino-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)C[C@@H](N)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYNBZKXNRSJYAW-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- QYYCZJUFHDLLOJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QYYCZJUFHDLLOJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- STSKWZSBFZRSGP-GYDGUXFESA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]he Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 STSKWZSBFZRSGP-GYDGUXFESA-N 0.000 description 1
- OPSRUAAFZJIVQO-INIZCTEOSA-N (3s)-7-[(4-carbamimidoylbenzoyl)amino]-3-(3-methylbutanoylamino)heptanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OPSRUAAFZJIVQO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CIRMRFWAZHFSPK-VIFPVBQESA-N (4s)-5-azido-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](CCC(O)=O)CN=[N+]=[N-] CIRMRFWAZHFSPK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSSVXAEIXMJIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CCS(Cl)(=O)=O)C=C1 SXSSVXAEIXMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)propanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCC(=O)O)C3 MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMBETKSLHWDLK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-imino-2-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(=N)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RSMBETKSLHWDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLWJKHTKYGZTI-UHFFFAOYSA-N 4-[n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CBLWJKHTKYGZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 description 1
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FWKGINOIRGIECI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CC(=O)NCCCCC(C(=O)O)N)C(=N)N Chemical compound C1=CC(=CC=C1CC(=O)NCCCCC(C(=O)O)N)C(=N)N FWKGINOIRGIECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100024783 Fibrinogen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010048325 fibrinopeptides gamma Proteins 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JJGFQWYONXOBQG-PPHPATTJSA-N methyl (3s)-6-amino-3-(3-methylbutanoylamino)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@H](CCCN)NC(=O)CC(C)C JJGFQWYONXOBQG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- WIJGPWLKPNTYDO-YDALLXLXSA-N methyl (3s)-6-amino-3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@H](CCCN)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WIJGPWLKPNTYDO-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KHSSPZJNBPLHRP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl KHSSPZJNBPLHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hexanoate Chemical class CCCCCC(=O)OC(C)(C)C DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány β-aminosavak új származékainak - közelebbről a Gly-Asp dipeptidegységgel izosztér vegyületeknek - és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik. E vegyületek trombózis elleni ha76846-2703-PT-tm • · · · · · • · ♦ · ♦ · · • · · *······· • · «· · · · tású pszeudopeptidek: figyelemre méltó az a sajátságuk, hogy gátolják a fibrinogén kötődését a vérlemezkéken (trombocitákon) elhelyezkedő fibrinogén-receptorhoz (GP Ilb/IIIa glikoproteid).
A véralvadék (trombusz) kialakulásának döntő lépése a vérlemezkék térhálósodása fibrinogénmolekulák hatására. E folyamat követelménye a vérlemezkék aktiválása agonistákkal, így trombinnal vagy adenozin-difoszfáttal (ADP-vel). Ennek az aktiválásnak a hatására a sejtmembrán szerkezete átalakul, és így a GP Ilb/IIIa aktivált állapotba jut.
A GP Ilb/IIIa glikoproteid az integrinek néven ismert adhéziós receptorok csoportjába tartozik. A GP Ilb/IIIa további ligandumai - a fibrinogénen kívül - a fibronektin, a vitronektin és a von Willebrand-faktor. Ezek a ligandumok a véralvadási folyamatokban fontos szerepet játszanak, minthogy kiváltják a vérlemezkék összetapadását és halmozódását. E kölcsönhatások specifikus, terápiásán alkalmazható gátlása a véralvadék kialakulásában döntő befolyást jelenthet.
A fibrinogén és más ligandumok kötődése az Arg-Gly-Asp (RGD) peptidszekvencia útján megy végbe [E. Ruoslahti és M. Pierschbacher: Cell 44 , 517-518 (1986)].
A fibrinogén gamma-láncának C-terminálisán egy további olyan peptidszekvencia (His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-AlaGly-Asp-Val) helyezkedik el, amelynek a fibrinogén-receptorhoz affinitása van. Olyan szintetikus, kis molekulatömegű peptidek, amelyek e szekvenciákat tartalmazzák, gátolhatják a fibrinogén, a fibronektin, a vitronektin és a von Willebrand-faktor kötődését a GP Ilb/IIIa-hoz, s így gátolhatják a vérlemezkék aggregációját [Plow és munkatársai:
te
- 3 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8057-8061 (1985); Ruggeri és munkatársai: ugyanott 5708-5712 (1988); Ginsberg és munkatársai: J. Bioi. Chem. 260. 3931-3936 (1985); valamint
Gartner és munkatársai: ugyanott 26o, 891-894 (1987)].
A találmány alapján lehetővé válik olyan pszeudopeptidek előállítása, amelyek az Arg-Gly-Asp szekvenciával analógok, s amelyekben a Gly-Asp egységet β-aminosavak származékai helyettesítik, és az Arg aminosavat legtöbb esetben valamilyen benzamidin-karbonsav helyettesíti. Ezek az új pszeudopeptidek a vérlemezkék aggregációját és a trombuszképződést gátolják. A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű peszudopeptidek és azok sóinak az előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
Rj jelentése -COOH, -COOM vagy -C00-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen -COOH csoport, amelyekben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, előnyösen litiumatom;
X jelentése -CH2-, -CH=, -CO-, -C*HOH- vagy -C*HO(l-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen -CH2- csoport; vagy O * II előnyösen X és R^ együtt J^>CH-O—*L- csoportot jelent;
Y jelentése -(CH2)in-, =CH- vagy -NH- csoport, előnyösen -(CH2)m- általános képletű csoport;
m értéke 1 vagy 2, előnyösen 2;
A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben D jelentése hidrogénatom, Z védőcsoport, vagy karbonilcsoportja útján kapcsolódó ct-aminosavmaradék;
R2 jelentése (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képle• · · · ···· ···· tű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4; és t értéke 0 vagy 1; vagy
A jelentése (g), (h), (i) vagy előnyösen (j) általános képletű csoport is lehet, ahol
| k | értéke | 3, | 4 | , 5 vagy | 6; |
| 0 | értéke | 3, | 4 | vagy 5; | és |
| P | értéke | 0, | 1 | vagy 2, | előnyösen 1; |
B jelentése vagy —“—(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben q értéke 1 vagy 2, előnyösen 1; és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, izopropil-, tercbutil-, 1-adamantil-, trimetil-szilil-, 1-naftil-, fenil-, 3-indolil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-fenilcsoport, előnyösen izopropil-, (1-4 szénatomos alkoxi)fenil-csoport (például p-metoxi-fenil-csoport) vagy 1adamantil-csoport, különösen izopropilcsoport; vagy pedig
B jelentése (k) általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, izopropil-, terc-butil-, fenil-, p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, 1-naftil-, tolil-, mezil- vagy triszil-, előnyösen mezilcsoport; vagy
B jelentése (1) általános képletű csoport is lehet, amelyben D jelentése hidrogénatom vagy Z védőcsoport; és
R5 jelentése fenil-(CH2)t“> indol-3-il-(CH2)£-, naft-l-il-(CH2)t“, adamant-l-il-(CH2) ·£-, prop-2-il-(CH2 ) {--, trimetil-szilil- (CH2) £- vagy terc-butil-(CH2) {--csoport, • · · · · · ··· · · · · · • ·· *·«·· • · · · ········ ··· ·· ··· * · amelyekben t értéke a fentiekben meghatározott; vagy
B jelentése a karbonilcsoportja útján kapcsolódó a-aminosav is lehet.
Az aszimmetrikus szénatomokat a képletekben - tekintet nélkül arra, hogy R- vagy S-konfigurációban vannak-e - (*)gal jelöltük.
A fenti képletekben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport. A Z védőcsoport előnyösen benzil-oxi-karbonil- vagy (terc-butil-oxi)-karbonil-cosport. Ha D és/vagy B α-aminosavat jelent, akkor ez lehet természetben előforduló vagy nem természetes eredetű a-aminosav.
Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor e leírásban az (I) általános képletű vegyűletek kifejezés e vegyületeknek mind a szabad, mind a sóformájára vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyűletek egy előnyös csoportját képviselik az (I1) általános képletű vegyűletek, ahol
Rj és m jelentése a fenti, s értéke 0 vagy 1, Rg jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -0(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R3 és Rg együtt -0-C0- képletű csoportot alkotnak;
B' jelentése ——(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben
R3 és q jelentése a fenti; vagy
B' jelentése (k) általános képletű csoport, ahol * · ♦ · · · ··· ···· · • ·· » ♦ · f · • · * « ········ ··· ♦· ··· · ·
R4 és r jelentése a fenti; vagy
B' jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben
R5 és D jelentése a fenti.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rlr R5, m és s jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
R-L és R6 együtt -0-C0- csoportot alkot; és
O
B jelentése ------(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben q és R3 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a (II), (III), (ív), (V), (VI) és (VII) képletű vegyületek, amelyeket a 2., 3., 6., 9., 8., illetve 7. példában írunk le. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek típusa megegyezik a fenti (II) - (V) képletű vegyületek típusával, az 1. reakcióvázlatban bemutatott szintézissel vagy analóg módon állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlat képleteiben [v]m jelentése (cH2)m általános képletű csoport, és m, A, Β, X, Y és R^ jelentése a fenti.
Az 1. reakcióvázlat értelmében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind X, mind Y -CH2- csoportot, Rí karboxilcsoportot jelent, és m értéke 1 vagy 2, a (X) általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten végzett trifluor-ecetsavas kezelésével állíthatók elő. A (X) általános képletű vegyületek a Z védőcsoporttal ellátott (IX) általános képletű vegyületekből kaphatók úgy, hogy azok aminocsoportjához (a B csoporttól függően) diciklohexil• · · « · • · » I · » I • · · ········ • · · · · * · karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében izovaleriánsavat vagy p-metoxi-fenil-propionsavat kapcsolunk, utána a metil-észtert litium-hidroxiddal hidrolizáljuk, az így kapott savat (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetimidáttal tercbutil-észterévé alakítjuk, ezt követően redukáló körülmények között (csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) eltávolítjuk a B védőcsoportot, majd az így kapott terméket a megfelelő A csoporttal kapcsoljuk [például A jelentése (p-amidino-fenil)-(CH2)sCOOH, amelyben s értéke a fenti] úgy, mint előbb, diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol hozzáadásáal. A (IX) általános képletű metil-észtereket a Z védőcsoportként Boc csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű aminosavakból állítjuk elő úgy, hogy diazo-metán és ezüstoxid alkalmazásával lánchosszabbítást végzünk [Helv. Chim. Acta 58, 969 (1975)], majd a Boc védőcsoportot trifluorecetsavval szobahőmérsékleten eltávolítjuk.
A fenti (VI) és (VII) képletű vegyületek típusával azonos típusú (I) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlaton bemutatott vagy ahhoz hasonló módon állíthatók elő.
A 2. reakcióvázlat képleteiben [v]m jelentése (CH2)m általános képletű csoport, és m, A, Β, X, Y és R^ jelentése a fentiekben meghatározott.
A 2. reakcióvázlat értelmében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, X és együtt HC*-O-CO- csoportot alkotnak, és Y -CH2- csoportot jelent, a (XIV) általános képletű vegyületekből megfelelő A csoporttal végzett kapcsolás útján állíthatók elő (az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljáráshoz hasonlóan) úgy, hogy a védőcsopor-
tót redukáló körülmények között, palládiumszenes katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel eltávolítjuk, az így kapott terméket a megfelelő B csoporttal kapcsoljuk (hasonlóképpen, mint az 1. reakcióvázlatban) , és ezt követően a védőcsoportokat trifluor-ecetsavval szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (XIII) képletű vegyületből kapjuk úgy, hogy a karbonsavat difenilfoszforil-aziddal és trietil-aminnal benzil-alkohol jelenlétében Z-védőcsoporttal ellátott aminvegyületté alakítjuk, majd az azidocsoportot tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal redukáljuk. A (XIII) képletű karbonsavat a (XII) képletű vegyületből kapjuk úgy, hogy a karbonsavat tartalmazó oldalláncot enantioszelektív módon három lépésben vezetjük be: a) kapcsolást végzünk Evans-féle oxazolidinonnal királis kisegítő csoport bevezetése céljából [J. Am. Chem. Soc. 112, 4011 (1990)]; b) lítium-(hexametil-diszilazid)-dal amid-enolátot képezünk, és azt a bróm-ecetsav-terc-butil-észterrel reagáltatjuk; c) a királis kisegítő csoportot litium-perhidroxiddal eltávolítjuk. A (XII) képletű azido-karbonsavat a (XI) képletű laktonból kapjuk úgy, hogy annak hidroxilcsoportját metánszulfonil-kloriddal mezilezzük, nátrium-aziddal bevezetjük az azidcsoportot, végül a laktongyűrűt etanolos nátrium-hidroxid-oldattal nyitjuk, és az így kapott terméket imidazol jelenlétében (terc-butil)-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatva visszük be az alkohol-védőcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a fibrinogén kötődését a vérlemezkék fibrinogén-receptorához (CP Ilb/IIIa glikoproteid). E sajátságuk eredményeként a találmány szerinti vegyületek gátolják az emberi vérlemezkék • · · · · · ·····♦♦ · « ···*···· • · · · ········ ·· · ·· ··· * · w
- 9 halmozódását és a vérrögök kialakulását; tehát trombózis, agyvérzés, szívizominfarktus, gyulladások, arterioszklerózis és daganatok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek további alkalmazási területei: csontritkulás, koszorúérplasztikát követő ismételt elzáródás; valamint adjuváns hatóanyagokként véralvadék oldása (trombolízis) során.
A jelen leírásban és az alább következő példákban a következő rövidítéseket használjuk:
| Z: | (benzil-oxi)-karbonil-csoport; |
| BOC: | (terc-butil-oxi)-karbonil-csoport; |
| DCC: | diciklohexil-karbodiimid; |
| HOBT: | hidroxi-benzotriazol; |
| DMF: | dimetil-formamid; |
| THF: | tetrahidrofurán; |
| TFA: | trifluor-ecetsav; |
| EtOAc: | etil-acetát; |
| RP: | fordított fázisú; |
| Pd/C (10%) : | 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor; |
| LiOH: | litium-hidroxid; |
| PTCA: | perkután luminális koszorúérplasztika; |
| TBDMS: | (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid; |
| MeOH: | metanol; |
| LiHMDS: | lítium-(hexametil-diszilazid); |
| DPPA: | difenil-foszforil-azid; |
| EtOH: | etanol; |
| NMM: | N-metil-morfolin. |
• · · · ···· ····
- 10 A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa (S)-3-(N-Tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-amino-6-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-hexánsav-metil-észter trifluor-acetát előállítása
1,95 g Boc-Orn(Z)-OH és 0,74 ml trietil-amin 12 ml THFnal készült oldatához -12 °C hőmérsékleten 0,69 ml izobutil(klór-formiát)-ot csepegtetünk, a reakcióelegyet 30 percig -15 °C-on tartjuk, utána a kicsapódott hidrokloridot szűrjük, és a szűrletet -15 °C hőmérsékleten 40 ml (8 mmol) éteres diazo-metán-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át O °C-on keverjük, majd további 16 órán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor vizet adunk hozzá, és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes bikarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban felvesszük, 246 mg ezüst-oxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, a szűrletből a metanolt lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így (S)-3-(N-Boc-amino)-6-(N-Z)-amino-hexánsavmetil-észterhez jutunk. Tömegszínkép: 395 (M+H)+.
Az így kapott terméket 0 °C-on 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluorkecetsav elegyében oldjuk, az elegyet szobahőmér• ·
- 11 sékleten 1 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 24 órán át igen jó vákuumban szárítjuk. így színtelen szilárd termék alakjában (S)-3-amino6-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-hexánsav-metil-észter trifluor-acetátot kapunk.
B) lépés: (S)-3-(N-tozil-amino)-6-(N-Z-amino)-hexán- sav-metil-észter előállítása
A fenti A) lépésben előállított 1,3 g trifluor-acetátot 5 ml DMF és 0,75 ml trietil-amin elegyében oldjuk, 468 mg tozil-kloridot adunk hozzá, majd 2 óra elmúltával a reakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így (S)-3-(N-tozil-amino)-6-(N-Zamino) -hexánsav-metil-észtert különítünk el. Tömegszínkép: 449 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-(N-tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-
-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
Az előző B) lépésben előállított terméket 20 ml metanolban oldjuk, 1,34 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és 0,3 g Pd/C (10%) jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a metanolt lepároljuk, és a maradékot igen jó vákuumban szárítjuk. így színtelen, habszerű termékként 500 mg (S)-3-(N-tozil-amino)6-amino-hexánsav-metil-észter hidrokloridot kapunk. Egyidejűleg 373 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsav [előállítható pamidino-fenil-ecetsav Boc-csoportos védelmével (Pharmazie 29, 256-262)], 0,19 ml trietil-amin és 199 mg HOBT 10 ml
DMF-dal készült oldatához 276 mg DCC-t adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből a DMF-ot leproljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az így kapott terméket 5 ml TFA-ban oldott 0,2 ml anizollal elegyítjük, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 300 ml étert csepegtetünk hozzá. A szilárd csapadékot szűrjük, 2 ml metanol és 1 ml víz keverékében oldjuk, és 57 mg litium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a metanolt lepároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot 0,13 ml TFA-val közömbösítjük. A szilárd csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában kapjuk az 1. példa cím szerinti vegyületének trifluoracetátját. Tömegszínkép: 461 (M+H)+.
A szabad vegyületet trifluor-acetátjából a szokott módon állítjuk elő.
2. példa (S)-3-[N-(3-Metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
1,3 g 1. példa A. lépésében előállított trifluor-acetát, 250 mg izovaleriánsav, 0,34 ml trietil-amin és 363 mg HOBT 5 ml DMF-dal készült oldatához 505 mg DCC-t adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot •» » · · · « • « ♦ »«««»«♦♦ • · · · · · · szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből a DMF-ot ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldva előbb telített vizes bikarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és éter keverékéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában (S)-3-[N-(3-metil-butiril)amino]-6-(N-Z-amino-hexánsav-metil-észterhez jutunk.
Tömegszínkép: 379 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A 2. példa A) lépésében előállított 560 mg terméket 20 ml metanolban oldjuk, 1,41 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A feldolgozást az 1. példa C) lépésében leírt módon végezve színtelen, olajszerű termékként (S)-3[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-amino-hexánsav-metil-észter hidrokloridot kapunk. E hidroklorid 400 mg mennyiségét 392 mg N-Boc-p-amidino-fenilecetsavval 0,2 ml trietil-amin, 259 mg HOBT és 290 mg DCC jelenlétében reagáltatjuk. A feldolgozást az 1. példa C) lépésében leírt módon végezzük. Ezt követően - szintén az 1. példa C) lépésében leírt módon - a Boc-csoportot TFA-val lehasítjuk, és az így kapott metil-észtert litium-hidroxid-hidráttal hidrolizáljuk. Az így kapott nyers terméket etanolból átkristályosítva fehér, porszerű termékként kapjuk a 2. példa cím szerinti vegyületének trifluor-acetátját.
Tömegszínkép: 391 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad formáját a szó• · · · • 9 · 9 ··«« • 90« ·· · · ·· •·· » · «· ··· ·· ·»
- 14 kott módon állítjuk elő.
3. példa (S)—3-N-[3-(p-Metoxi-fenil)-propionil]-amino-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
0,7 g 1. példa A) lépésében előállított trifluor-acetátot és 256 mg 3-(p-metoxi)-propionsavat 0,21 ml trietilamin, 2 56 mg HOBT és 313 mg DCC jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk mindvégig a 2. példa A) lépésében leírt módon. A kapott nyers terméket éterből átkristályosítjuk, és így fehér kristályok alakjában az A) lépés cím szerinti termékéhez jutunk.
Tömegszínkép: 457 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A 3. példa B) lépésében előállított 440 mg metil-észtert az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, és az így kapott hidrokloridot 164 mg N-Bocp-amidino-fenil-ecetsavval 0,13 ml trietil-amin, 164 mg HOBT és 200 mg DCC jelenlétében az 1. példa C) lépésében leírtak szerint reagáltatjuk. Az így kapott termékből TFA-val és lítium-hidroxid-hidráttal - az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan - a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott nyers terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, porszerű termék alapkjában kapjuk a B) lépés, azaz a 3. példa cím szerinti termékének trifluor< ♦ 4 * ···· ···· • · · 4 · • ·· • « · ··· ·· ··· · 4
- 15 ecetsavas sóját.
Tömegszínkép: 583 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
4. példa (S)-3-[N-(Adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-
-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa A) lépésében készült 0,7 g trifluor-acetátot a 2. példa A) lépésében leírt eljárás szerint reagáltatunk 246 mg adamant-l-il-ecetsavval 0,21 ml trietil-amin, 246 mg HOBT és 331 mg DCC jelenlétében, és a feldolgozást is a 2. példa A) lépése szerint végezzük. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, és így az A) lépés cím szerinti termékét színtelen, olaj szerű anyagként kapjuk.
Tömegszínkép: 471 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-(N-
-Z-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előtő A) lépésben előállított 460 mg metil-észtert 4 ml metanol és 2 ml víz elegyében oldunk, 84 mg litium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá, az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 n sósavoldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 400 mg nyers terméket kapunk, ·· ·· • ·
amelyet 2 ml THF-ban oldunk, és 479 mg (terc-butil)-2,2,2triklór-acetimidát 2,5 ml ciklohexánnal készült oldatát elegyítjük hozzá. Ezt követően 0,069 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5%-os vizes bikarbonát-oldattal elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist előbb telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A lepárlási maradékot 1:1 arányú diklór-metán - hexán elegyben felvesszük, az oldatlan triklór-acetamidot szűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A nyers, olaj szerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva a B) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű termék alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 513 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-[N-adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-
-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav
Az előző B) lépésben előállított 225 mg terc-butilésztert 20 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátort és 0,028 ml ecetsavat adunk, és az elegyet az 1. példa C) lépésében leírt módon hidrogénezzük. Az így kapott nyers terméket 5 ml DMF-ban oldjuk, és az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan 0,061 ml trietil-amin, 73 mg HOBT és 90 mg DCC jelenlétében 119 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavval reagálhatjuk. A feldolgozás után kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot ··· • · ····
- 17 használunk, és az így kapott tiszta anyagot 5 ml TFA és 0,2 ml anizol elegyével keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 300 ml étert csepegtetünk hozzá, és a kivált szilárd csapadékot szűrjük. A csapadékot igen jó vákuumban szárítva fehér, porszerű termékként kapjuk a C) lépés cím szerinti vegyületét trifluor-acetátja alakjában.
Tömegszínkép: 505 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
5. példa (S)-3-[N-(3-Adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N- (p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-
-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
A kívánt vegyületet úgy kapjuk, hogy az 1. példa A) lépésében előállított 0,85 g trifluor-acetátot 0,28 ml trietil-amin, 337 mg HOBT és 418 mg DCC jelenlétében 423 mg
3-adamant-l-il-propionsavval reagáltatunk, és a kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztítás során a 2. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk.
Tömegszínkép: 485 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-
-6-(N-Z-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző A) lépésben előállított 500 mg metil-észtert a
4. példa B) lépésében leírt módon 173 mg lítium-hidroxid18 hidráttal hidrolizálunk, és az így kapott terméket 575 mg (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetimidáttal és 0,06 ml bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk. A feldolgozást az 1. példa
B) lépésében leírt módon végezzük, és így a cím szerinti termékhez jutunk.
Tömegszínkép: 527 (M+H)+.
C) lépés (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]hexánsav előállítása
Az 5. példa B) lépésében előállított 310 mg terméket a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, a kapott terméket 430 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavval kapcsoljuk, és a kapott terméket szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Az így kapott anyagból a védőcsoportokat 5 ml, 95:5 arányú TFA-anizol-keverékkel eltávolítjuk, és a kapott oldathoz étert adunk. így fehér, porszerű csapadék alakjában (a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan) kapjuk a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavas sóját.
Tömegszínkép: 497 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
6. példa (S)-3-[N-(3-Metil-butiril)-amino]-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-metilészter előállítása
4,04 g Boc-Lys(Z)-OH, 1,38 ml izobutil-(klór-formiát),
1,44 ml trietil-amin és 80 ml (16 mmol) éteres diazometán- oldatot reagáltatunk egymással, majd az így kapott keveréket 490 mg ezüst(I)-oxiddal az 1. példa A) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva, és így (S)-3-(N-Boc-amino)-6-(N-Z-amino)-heptánsav-metil-észtert kapunk.
Tömegszínkép: 409 (M+H)+.
A fenti metil-észtert 15 ml diklór-metánban oldjuk, és 15 ml TFA-t adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a TFA-t és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot igen jó vákuumban száíritjuk. így az A) lépés cím szerinti termékének trifluor-ecetsavas sóját nyerjük.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(N-Z-
-amino)-heptánsav-metil-észter előállítása
Az A) lépésben előállított 4,1 g trifluor-acetátot 1,36 ml trietil-amin, 1,65 g HOBT és 2,02 g DCC jelenlétében a 2. példa A) lépésében leírt módon 1,0 g izovaleriánsavval reagáltatunk, és a feldolgozást szintén a 2. példa A) lépésében leírtak szerint végezzük. Az így kapott nyers terméket éterből átkristályosítva kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét .
Tömegszínkép: 393 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(N-Z-
-amino)-heptánsav-térc-butil-észter előállítása
A 4. példa B) lépésében leírt módon az előző B) lépésből származó 3,25 g metil-észtert 1,36 g lítium-hidroxidhidráttal hidrolizálunk, és a kapott terméket 4,04 g (tere-
butil)-2,2,2-triklór-acetamidáttal és 0,42 ml bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk. így a C) lépés cím szerinti termékéhez jutunk.
Tömegszínkép: 435 (M+H)+.
D) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
Az előző C) lépésben kapott 2,2 g terméket a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, majd az így kapott terméket a 4. példa C) lépésében leírt módon 0,7 ml trietil-amin, 0,852 g HOBT és 1,04 g DCC jelenlétében 1,34 g N-Boc-p-amidino-benzoesavval regáltatjuk (az utóbbi savat az N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavhoz hasonlóan állítjuk elő). Ezt követően a védőcsoportokat 25 ml 95:5 arányú TFAanizol keverékkel eltávolítjuk. Feldolgozás után a D) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületét trifluor-ecetsavas sójaként fehér por alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 391 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állítjuk elő.
7. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav-<T-lakton előállítása A) lépés: (4S)-4-hidroxi-5-(0-mezil)-valeriánsav-J~-lakton előállítása
16,3 g (140 mmol) (4S)-4,5-dihidroxi-valeriánsav-y-lakton és 21,52 ml (154 mmol) trietil-amin diklór-metános oldatát -30 °C-ra hűtjük, és keverés közben 12,0 ml (154 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot előbb • ·
- 21 15 percig -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 90 percig 18 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott szuszpenziót 0,5 n sósavoldathoz adjuk, és a kapott keveréket éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárló készülékben bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amelyet a soron következő reakcióban közvetlenül felhasználunk.
B) lépés: (4S)-4-hidroxi-5-azido-valeriánsav- -lakton előállítása
Az előző A) lépésben előállított 25,0 g (128,7 mmol) mezilszármazékot dimetil-szulfoxidban (a továbbiakban: DMSO) oldunk, szobahőmérsékleten 16,74 g (257,4 mmol) nátrium-azidot elegyítünk hozzá, és a reakcióelegyet 90 percig 100 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük. Az így kapott barna szuszpenziót lehűtjük, és a dimetil-szulfoxidot vákuumban lepároljuk· A maradékot etil-acetátban felvesszük, Hyflo szűrési segédanyagon szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 16 Pa vákuumban desztilláljuk, és így színtelen olaj alakjában jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forgatóképessége [a]D +79,9° (c = 2,2 kloroformban).
C) lépés: (4S)-5-azido-4-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil- szilil]-oxi}-pentánsav előállítása
Az előző B) lépésből származó 12,28 g (87,01 mmol) azido-lakton-származékot 435 ml etanolban oldunk, és 43,5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet szó• · · · · · ·
- 22 bahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd forgóbepárlón bepároljuk, és a maradékot igen jó vákuumban szárítjuk. Az így kapott 16,94 g maradékot 174 ml DMF-dal keverjük, 29,63 g (435,05 mmol) imidazolt és 48,3 g (313,24 mmol) TBDMS-Cl-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót jég és 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat keverékéhez adjuk, és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 435 ml metanolban oldjuk, és keverés közben, szobahőmérsékleten 18,44 g szóda 87,0 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. Az így kapott szuszpenziót 435 ml vízzel elegyítjük, és hexánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített hexános fázist metanol és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, és egyesítés után a vizes fázist nátrium-hidrogén-szulfáttal savanyítjuk. A keveréket hexánnal extraháljuk, a hexános fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás, valamint spektroszkópiás vizsgálata alapján az így kapott nyers termék gyakorlatilag a C) lépés tiszta terméke, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő lépésben.
Tömegszínkép: 274 (M+H)+.
D) lépés: [3 (4S),4R]-3-{5-azido-4-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l-oxo-pentil}-4-(fenil-metil)-2-oxazolidinon előállítása
Az előző C) lépésből származó, 19,79 g (72,37 mmol) optikailag tiszta pentánsavszármazékot 405 ml száraz THF-ban
- 23 oldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és 13,5 ml (97 mmol) trietil-amint, majd 10,4 ml (84,7 mmol) pivaloil-kloridot adunk hozzá. Öt percig -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor ismét -;78 °C-ra hűtjük. Egy másik reakcióedényben 15,65 g (88,3 mmol) (4R)—4—(fenil-metil)-2-oxazolidinont 405 ml vízmentes THFban oldva -78 °C-ra hűtünk, 56,1 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 15 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott aza-enolátot -78 °C hőmérsékleten injekciós tű segítségével adagoljuk a vegyes savanhidridhez, amelyet előzőleg helyben állítottunk elő. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jég és nátrium-hidrogén-szulfit-oldat elegyéhez adjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd telített, hideg konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazva a D) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd alakban kapjuk.
Tömegszínkép: 433 (M+H)+.
E) lépés: [3(2S,4S),4R]-3-{5-azido-4-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-(terc-butil-oxi)-karbonil-metil-l-oxo-pentil}-4-(fenil-metil)-2-oxazolidinon előállítása
Az előző D) lépésből származó, optikailag tiszta 19,05 g (44 mmol) imidet 44 ml THF-ban oldunk, és ezt az oldatot 48,4 ml 1,0 mólos THF-os LiHMDS-oldathoz adjuk -78 °C
- 24 hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át -78 °C-on tartjuk, majd az így kapott enolátot -78 °C hőmérsékleten 9,7 ml (66 mmol) bróm-ecetsav-(terc-butil)-észterhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra melegítjük, és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Éteres extrakció után az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. ÍH-NMR spektroszkópiai vizsgálat szerint a [3(2S,4S),4R] és [3(2R,4S),4R] diasztereoizomerek 90:10 arányú keverékét kapjuk. Szilikagéloszlopon végzett kromatográfia után - ahol eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazzuk - a cím szerinti vegyületet tiszta diasztereoizomerként színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
Tömegszínkép: 521 (M+H)+.
F) lépés: (3S,5S)-6-azido-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-(hidroxi-karbonil)-hexánsav-(terc-butil)-észter előállítása
Az előző E) lépésből származó 21,5 g (39,4 mmol) terméket 500 ml THF-ban oldva előbb 180 ml vizet, utána 16,7 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 3,3 g (78,8 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 14 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 17,1 g (136 mmol) nátriumszulfit és 120 ml víz oldatát adjuk hozzá, és a keverést 5 percig 0 °C-on folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít25 • . .. : : ·.’.*· : :.:.:.:.
•· ·· · · · juk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket hexánban felvesszük, a kivált (4R)-4-(fenil-metil)-2-oxazolidont szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és igen jó vákuumban szárítjuk. így a hexánsav-terc-butil-észterszármazékot tiszta formában kpjuk.
Tömegszínkép: 410 (M+H)+ a nátriumsóból.
G) lépés: (3S,5S)-6-azido-5-{[(1,1-dimetil-etil)-
-dimetil-szilil]-oxi}-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző F) lépésből származó 1,55 g (4,0 mmol) terméket 20 ml vízmentes toluolban oldunk, és előbb 956 μΐ 95%os DPPA-t, majd 613 μΐ (4,4 mmol) trietil-amint keverünk hozzá. A keverést visszafolyató hütő alatti forralás közben 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük, 4,14 ml (40 mmol) benzil-alkoholt adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben további 60 percen át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, toluollal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 10%-os borkősavoldattal, végül telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazva, és így a G) lépés cím szerinti termékét tisztán kapjuk.
Tömegszínkép: 493 (M+H)+.
H) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-
-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3• · · · •·♦· ···
- 26 - (benzil-oxi-karbonil-amino)-hexánsav-tercbutil-észter előállítása
Az előző G) lépésben előállított 1,18 g (2,4 mmol) vegyületet 12,0 ml THF-ban oldunk, és az irodalomban [Tetrahedron Lett. 24., 763 (1983)] leírt eljáráshoz hasonlóan 0,66 g (2,52 mmol) trifenil-foszfinnal reagálhatjuk. E reakciót 17 órán át szobahőmérsékleten, majd visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük. Egyórányi forralás után 3,6 mólegyenérték mennyiségű vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben, visszafolyató hűtő alatt további 4 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánban felvesszük, és az oldatlan trifenil-foszfin-oxidot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így olajszerű formában kapjuk az aminvegyületet, amelyet azonban továbbreagáltatunk. így az amint 8 ml DMF-ban oldjuk, és 4,89 mg (3,19 mmol) HOBT jelenlétében, 494 mg (2,4 mmol) DCC hozzáadásával szobahőmérsékleten 733 mg (2,64 mmol) 4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidinofenil-ecetsavval reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az így képződött szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd a szilárd formában kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, és előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 30:70 arányú elegyét alkalmazva a H) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd formában kapjuk.
• · · 9 Λ ·· · ·*· ’♦.· .·, :··· :.:.
- 27 Tömegszínkép: 727 (Μ+Η)+.
I) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi—karbonil) -
-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépéséből származó 1,23 g kapcsolási terméket 8,5 ml etanolban oldjuk, majd 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett hidrogénezés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott szabad aminvegyületet 5,6 ml DMF-ban 335 mg (1,86 mmol) 4-metoxi-fenilpropionsavval együtt oldjuk, 345 mg (2,25 mmol) HOBT-t, majd 349 mg (1,69 mmol) DCC-t adunk hozzá, és 63 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és az előző H) lépésben leírt eljáráshoz hasonlóan feldolgozzuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, és így az I) lépés cím szerinti vegyületét fehér, habszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 755 (M+H)+.
J) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-
-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav- laktón előállítása
Az előző I) lépésben előállított 639 mg (0,846 mmol) kapcsolási terméket 0,21 ml etán-ditiollal, 0,21 ml anizollal és 4,23 ml 95:5 arányú trif luor-ecetsav - víz eleggyel 0 °C hőmérsékleten összekeverünk, a reakcióelegyet ♦ · · · ««·« «··« ·: .··, .:
<5 :
•»· V» órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ismét 0 °Cra hűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált szilárd csapadékot szűrjük. Az így kapott szilárd terméket éterrel mossuk és átkristályosítjuk. A J) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületének trifluor-acetátját fehér, kristályos anyagként kapjuk, op.: 216-218 °C, [a]D +13,5° (c = 0,48 metanolban).
Tömegszínkép: 467 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állíthatjuk elő.
8. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav- -lakton előállítása
A) lépés: (3S,5S)—6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-sziIil]-oxi}-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépésében előállított 0,6 g (0,82 mmol) kapcsolási terméket 5 ml etanolban oldunk, és 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott szabad aminterméket 3 ml DMFban oldjuk 110 μΐ (0,9 mmol) izovaleriánsavval, 172,5 mg (1,13 mmol) HOBT-val együtt, hozzáadunk 175 mg (0,82 mmol) DCC-t, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 7. példa I) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan dolgozzuk fel. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így az A) lépés cím szerinti vegyületét fehér, habszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 677 (M+H)+.
B) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-
-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav
-lakton előállítása
Az előző A) lépésben előállított termékből 320 mg (0,473 mmol) mennyiségű anyagot a 7. példa J) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan TFA-val kezelünk, és így a védőcsoportot eltávolítjuk. Éter hozzáadásával kicsapjuk a terméket, átkristályosítjuk, és így a B) lépés, azaz a 8. példa cím szerinti vegyületét trifluor-ecetsavas só alakjában fehér, kristályos termékként kapjuk, op.: 236,7237,7 °C, [ ck ] d 15,0° (c = 0,5 metanolban).
Tömegszínkép: 389 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sót ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületté.
9. példa (S)-3-N—[3-(p-Metoxi-fenil)-propionil]-amino-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-metil észter előállítása
A 6. példa A) lépésében előállított 1,18 g trifluoracetátot 0,43 g 3-(p-metoxi-fenil)-propionsavval, 0,4 g HOBT-vel, 0,33 ml trietil-aminnal és 0,46 g DCC-vel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet mindvégig a 6. példa B) lépésében leírt eljárás szerint feldolgozzuk. Az így kapott nyers terméket éterből átkristályosítva az A) lépés cím szerinti vegyületét fehér kristályok alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 478 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fneil)-propionil]-
-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-terc-butil-észter előállítása
A 4. példa B) lépésében leírt eljárást követve, az előző A) lépésben kapott 0,7 g metil-észtert 0,21 g lítiumhidroxid-hidráttal hidrolizálunk, és a hidrolízisből kapott terméket 0,1 ml bór-trifluorid-éterát jelenlétében 0,82 g (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetamidáttal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így a B) lépés cím szerinti vegyületét színtelen, olajszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 513 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-amino-
-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
Az előző B) lépésben előállított 0,55 g vegyületet a 4. példa C) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk, és az így kapott amint a 4. példa C) lépésében leírt eljárást követve 0,28 g N-Boc-p-amidino-benzoesavval, 0,18 g HOBT-val, 0,15 g trietil-aminnal és 0,22 g DCC-vel reagáltatjuk. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. A kapott terméket 5 ml 95:5 arányú trifluor-ecetsav - anizol eleggyel kezelve a védőcsoportokat eltávolítjuk, és éter hozzáadásával a kívánt terméket kicsapjuk. így fehér, porszerű termékként kapjuk a C) lépés, azaz a 9. példa cím szerinti vegyü-
létének trifluor-acetátját.
Tömegszínkép: 469 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állíthatjuk elő.
10. példa (3S, 5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsav- Γ- lakton előállítása
A) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-amino-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépésében előállított termék 1,09 g (1,50 mmol) mennyiségét 7,50 ml etanolban 75,0 mg platina-dioxiddal elegyítjük, és a szuszpenziót 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralva hidrogénezzük, majd 75 mg 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ismét 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralva hidrogénezzük. Szűrés után a szűrlethez 150 mg 10% palládiumot tartalmazó katalizátort adunk, és 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 75 mg csontszenes palládium katalizátort adunk hozzá, és ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A katalizátort szűréssel ismét eltávolítjuk, a szűrlethez 150 mg 10%-os palládiumkatalizátort adunk, és 90 percig visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A katalizátort szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk, és így 890 mg hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti, a VRK elemzés szerint • · · · ···· ····
- 32 csaknem 100 %-os tisztaságú vegyületét, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
B) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-3-N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző A) lépésben előállított 890 mg (1,50 mmol) vegyület és 99 μΐ NMM (0,6 mólegyenérték) 7,5 ml THF-val készült oldatához erélyes keverés közben 193,5 mg (0,55 mólegyenérték) 2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-kloridot adunk nitrrogéngáz alatt szobahőmérsékleten, és a keverést
2,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ekkor 193,5 mg szulfonil-klorid-származékot és 99 μΐ NMM-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetátban szuszpendáljuk, és előbb 10%-os vizes ecetsavoldattal, utána vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül vizes konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és etil-acetáttal ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. így 1,10 g nyers terméket kapunk, ami körülbelül 92,70% hozamnak felel meg. E nyers terméket 102,5 ml térfogatú szilikagélből (részecskemérete 25-40 p,m) készült oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk; az áramlási sebesség 10 ml/perc; 10 ml térfogatú frakciókat veszünk; abszorbancia 0,02/200 mv. A 11.-20. frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. így 257 mg hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti vegyületét.
• ♦ · · ···« ···* • ·
MA+791; [MA-BOC]+ 691; [MA-(BOC + C4H8)]+ 635.
C) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsv- Γ- lakton trifluor-ecetsavas sójának előállítása
Az előző B) lépésben előállított 257 mg termékhez 2 ml 95%-os vizes trifluor-ecetsavban oldott 100 μΐ anizolt és 100 μΐ etán-ditiolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percig állni hagyjuk. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőben hűtve 20 ml dietil-éterrel erélyesen összekeverjük, majd a kristályos csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten vízsugárvákuumban szárítjuk. Az így kapott nyers terméket meleg etanolban oldjuk. Az oldat lehűtése után kikristályosodott terméket átkristályosítjuk, és így a C) lépés, azaz a 10. példa cím szerinti vegyületét 158 mg hozammal, tisztított formában nyerjük. E végtermék vizsgálata a következő jellemzőket eredményezte:
F: 160 °C-tól [ajpSZobahom. 12,8° (c = 0,25 metanolban)
221 - 896 Hf MA+ 503
A trifluor-ecetsavas sót ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületté.
11. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxifenil-propionil-amino)-hexánsav-lítiumsó előállítása
A 7. példa cím szerinti vegyületéből 153 mg (264 μιηοΐ) mennyiséget 528 μΐ vízben oldunk, és anioncserélő kromatográfia segíségével (Bio-Rad ACr 1-X2 100-200 mesh finomságú anioncserélő gyanta acetát-formájának alkalmazásával) acetátformává alakítjuk. Eluálószerként 1:1 arányú víz acetonitril-eleggyel készült 2 mólos ecetsavoldatot alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Az így kapott amorf terméket vízben oldjuk, és 264 μΐ 2 n lítiumhidroxid-oldatot (2,00 mólegyenérték) adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. Ekkor az oldatot bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 87 mg (megközelítőleg 67%) hozammal kapjuk a cím szerinti lítiumsót, amelynek elemzése a következő jellemzőket eredményezte:
op.: 227-230 °C.
[a] pSZobahom. 11,6° (c = 0,31 vízben)
A lítiumsó [M+Li]+ értéke 497; -COOLi 491; MH+;
-COOH 485.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek képesek meggátolni a fibrinogén kötődését a GP Ilb/IIIa fibrinogén-receptorhoz, s ezáltal képesek megelőzni a vérlemezkék halmozódását.
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező tulajdonságait - tehát azt a képességüket, hogy gátolják a fibrinogén kötődését izolált és immobilizált GP Ilb/IIIa fehérjéhez, továbbá gátolják az emberi vérlemezkék ADP-vel kiváltott halmozódását fibrinogén jelenlétében - az alábbi tesztekkel igazoltuk.
a) A fibrinogén izolált és immobilizált GP Ilb/IIIaval végbemenő kötődésének gátlása
- 35 Emberi vérlemezkék membránjából triton Χ-100-zal végzett extrakcióval elkülönítettük a GP Ilb/IIIa-t, és ioncserélőn végzett kromatográfiával, valamint gélszűréssel tisztítottuk. Az így kapott receptorfehérjét mikrotitráló lemezekre helyeztük. A biotinnal jelzett fibrinogén receptorhoz kötődésének gátlását az inhibitor jelenlétében kvantitatív módon álllapítottuk meg.
b) Az emberi vérlemezkék ADP-vel kiváltott halmozódásának gátlása fibrinogén jelenlétében
Friss, teljes emberi vérből centrifugálással elkülönítettük a vérlemezkéket, és mostuk őket. A mosott vérlemezkéket PGI2 és apiráz jelenlétében ismét szuszpendáltuk, és 10 mM koncentrációjú ADP-vel fibrinogén jelenlétében aktiváltuk. A lemezkék halmozódás! készségét a gátlók jelenlétében vagy távollétében aggregométer segítségével kvantitatív módon határoztuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek a fibrinogén GP Ilb/IIIa-val végbemenő kötődését 0,5 és 20 nM IC5Q-tartományban gátolták [IC5Q az (I) általános képletű vegyületnek az a koncentrációja, amely a fibrinogén receptorhoz kötődését 50%-ban gátolja].
Az (I) általános képletű vegyületek az ADP-vel kiváltott vérlemezkehalmozódást 20 nM és 100 nM közötti IC5Q-tartományban gátolták [IC5Q az (I) általános képletű vegyületnek az a koncentrációja, amely a halmozódást 50%-ban gátolja.]
A fibrinogén GP Ilb/IIIa receptorhoz kötődésének (FB) gátlása során, valamint az ADP-előidézte vérlemezkehalmozódás (PA) gátlásában az 1.-8. példák szerint előállított (I)
« · • · • · · · *··· ···· • ·
- 36 általános képletű vegyületek eredményezték.
| A példa | sorszáma: | 1. | 2. | 3. |
| FB: IC50 | (nM) | 7,6 | 1,7 | 1,1 |
| PA: IC50 | (nM) | 640 | 100 | 31 |
A fenti vizsgálati módszerek
| az alábbi | IC50 | értékeket | ||
| 4. | 5. | 6. | 7. | 8. |
| 2,2 | 0,4 | 0,6 | 0,5 | 0,9 |
| 67 | 61 | 15 | 80 | 110 |
során mutatott hatásosság alapján az (I) általános képletű vegyületek a trombózisnak mind megelőző, mind akut kezelésére alkalmazhatók. Kedvező eredmények érhetők el felnőttek számára napi 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,1-3 mg/kg adagolásával.
Az (I) általános képletű vegyületek sóik alakjában is alkalmazhatók: ezeket úgy kapjuk, hogy a szabad vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy sósavval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik vagy sóik enterálisan, például orálisan (így tablettákban, kapszulákban) vagy rektálisan vagy permetformában adagolhatok. Feltételezhetően parenterálisan - injekciós és infúziós oldatok alakjában - is alkalmazhatók.
Claims (8)
1. (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol
Rj jelentése -COOH, -COOLi, -COO(l-4 szénatomos alkil)csoport;
X jelentése -CH2, -CH=, -C0-, -C*HOH-, -C*HO(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
X és Rí együttvéve ^>CH-0 képletű csoportot jelent;
Y jelentése -(CH2)m-, =CH- vagy -NH- csoport; és m értéke 1 vagy 2;
A jelentése vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
D jelentése hidrogénatom, Z védőcsoport, vagy karbonilcsoportja újtán kapcsolódó a-aminosav;
R2 jelentése (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4; és t értéke 0 vagy 1; vagy
amelyben q értéke 1 vagy 2; és • ♦·
- 38 R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, izopropil-, terc-butil-, 1-adamantil-, trimetil-szilil-, 1-naftil-, fenil-, 3-indolil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; vagy
B jelentése (k) általános képletű csoport is lehet, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2: és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, izopropil-, tercbutil-, fenil-, p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, 1-naftil-, tolil-, mezil- vagy triszilcsoport; vagy
B jelentése (1) általános képletű csoport is lehet, ahol
D hidrogénatomot vagy Z védőcsoportot jelent; és
R5 jelentése fenil-(CH2)f, indol-3-il-(CH2)naft-l-il-(CH2)t_, adamant-l-il-(CH2)prop-2-il-(CH2)£-, trimetil-szilil- (CH2) t“ vagy terc-butil-(CH2) -^-csoport, amelyekben t értéke a fenti; vagy
B a karbonilcsoportja útján kapcsolódó α-aminosvat is jelenthet.
2. Az 1. igénypont szerinti (I') általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol és m jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, s értéke 0 vagy 1, R6 hidrogénatomot, hidroxilvagy -0(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent; vagy
Rj_ és Rg együtt -O-CO- képletű csoportot is képezhet;
B’ jelentése vagy —L(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 és q jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy • · * ·«
B' jelentése (k) általános képletű csoport is lehet, ahol
R4 és r jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy
B* jelentése (1) áltlános képletű csoport is lehet, ahol
R5 és D jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol
Rlz ^6' ni és s jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározás szerinti; vagy
R1 és Rg együtt -O-CO- képletű csoportot is képezhet; és
B jelentése (CH2) q-R3 általános képletű csoport, amelyben q és R3 jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (S)-3-(N-tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]hexánsav, (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenilacetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-amino-6-[N-(pamidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenilacetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N-(p-amidinofenil-acetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav, (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenil40 • · · * · • ·*·· ···» • ·· 4 e propionil-amino)-hexánsav- ό - lakton, (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav- Γ- lakton, (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil-propionil)-amino]-7-[N-(pamidino-benzoil)-amino]-heptánsav, (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-N-[2-(p-metoxifenil)-etán-szulfonil-amino]-hexánsav- <T- lakton és sóik, valamint a (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenilpropionil-amino)-hexánsav-lítiumsó.
5. A vérlemezkék halmozódását gátló, trombózis akut kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak (azok) gyógyászati szempontból elfogadható sóját (sóit) a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében m értéke 1, X és R3 együtt -HC-O-COképletű csoportot alkot, Y -CH2- csoportot jelent, míg A és B jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelyben Z jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti megfelelő A általános képletű csoporttal kapcsolunk, ahol A jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, majd a Z védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk, az így kapott terméket megfelelő B általános képletű csoporttal - ahol B jelentése az 1. igénypontban adott meghatá- • · · • ·· rozás szerinti - kapcsoljuk, ezt követően a védőcsoportokat trifluor-ecetsav segítségével lehasítjuk, és adott esetben az (I) általános képletű vegyület így kapott trifluor-ecetsavas sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik előállítására, ahol az (I) képletben mind X, mind Y jelentése -CH2- csoport, R-l -COOHcsoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, míg A és B jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - amelyben [v]m jelentése (CH2)m általános képletű csoport, A és B jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, és m értéke 1 vagy 2 szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd adott esetben az (I) általános képletű vegyület így kapott trifluor-ecetsavas sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
8. Eljárás a vérlemezkék halmozódását gátló, trombózis akut kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak (azoknak) gyógyászati szempontból elfogadható sóját (sóit) a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207544 | 1992-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300501D0 HU9300501D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT63609A true HUT63609A (en) | 1993-09-28 |
Family
ID=6453662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300501A HUT63609A (en) | 1992-03-10 | 1993-02-24 | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU95P/P00143P HU210878A9 (en) | 1992-03-10 | 1995-05-30 | New derivatives of béta-amino acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00143P HU210878A9 (en) | 1992-03-10 | 1995-05-30 | New derivatives of béta-amino acids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561112A (hu) |
| EP (1) | EP0560730B1 (hu) |
| JP (1) | JP2860222B2 (hu) |
| KR (1) | KR930019690A (hu) |
| CN (1) | CN1076200A (hu) |
| AT (1) | ATE142618T1 (hu) |
| AU (1) | AU659281B2 (hu) |
| CA (1) | CA2091292A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ36193A3 (hu) |
| DE (1) | DE69304573T2 (hu) |
| DK (1) | DK0560730T3 (hu) |
| ES (1) | ES2090934T3 (hu) |
| FI (1) | FI931023L (hu) |
| GR (1) | GR3021030T3 (hu) |
| HU (2) | HUT63609A (hu) |
| IL (1) | IL104972A (hu) |
| MX (1) | MX9301298A (hu) |
| MY (1) | MY109060A (hu) |
| NO (1) | NO300778B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247084A (hu) |
| PH (1) | PH30893A (hu) |
| RU (1) | RU2106356C1 (hu) |
| SG (1) | SG47059A1 (hu) |
| SK (1) | SK17093A3 (hu) |
| TW (1) | TW256828B (hu) |
| ZA (1) | ZA931724B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| GB9406143D0 (en) * | 1993-03-29 | 1994-05-18 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| IL109145A0 (en) * | 1993-03-29 | 1994-06-24 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| US5811398A (en) * | 1995-04-11 | 1998-09-22 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues |
| DE69717268T2 (de) * | 1996-02-22 | 2003-09-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington | M-amidinophenyl-analoga als faktor-xa-inhibitoren |
| US5942544A (en) * | 1996-02-22 | 1999-08-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors |
| RU2142939C1 (ru) * | 1996-10-28 | 1999-12-20 | Эл Джи Кемикал Лтд. | Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2003063910A2 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Novartis Ag | β-HOMOLYSINE CONJUGATES AND THEIR USE AS TRANSPORT ENHANCER |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| EP0382842B1 (en) * | 1987-04-08 | 1993-09-22 | Grünenthal GmbH | Nootropic |
| IT1222437B (it) * | 1987-08-04 | 1990-09-05 | Ellem Ind Farmaceutica | Tripeptidi utili come immunostimolanti e nella prevenzione delle metastasi e relativo procedimento di preparazione |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| US5354738A (en) * | 1992-09-04 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
-
1993
- 1993-02-24 HU HU9300501A patent/HUT63609A/hu unknown
- 1993-03-08 CZ CZ93361A patent/CZ36193A3/cs unknown
- 1993-03-08 IL IL104972A patent/IL104972A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 AT AT93810172T patent/ATE142618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 SG SG1996004849A patent/SG47059A1/en unknown
- 1993-03-08 SK SK17093A patent/SK17093A3/sk unknown
- 1993-03-08 NZ NZ247084A patent/NZ247084A/en unknown
- 1993-03-08 ES ES93810172T patent/ES2090934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 EP EP93810172A patent/EP0560730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 MY MYPI93000412A patent/MY109060A/en unknown
- 1993-03-08 DE DE69304573T patent/DE69304573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 FI FI931023A patent/FI931023L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-08 PH PH45820A patent/PH30893A/en unknown
- 1993-03-08 NO NO930830A patent/NO300778B1/no unknown
- 1993-03-08 DK DK93810172.2T patent/DK0560730T3/da active
- 1993-03-09 CA CA002091292A patent/CA2091292A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-09 CN CN93102483A patent/CN1076200A/zh active Pending
- 1993-03-09 RU RU93004781A patent/RU2106356C1/ru active
- 1993-03-09 AU AU34069/93A patent/AU659281B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 KR KR1019930003492A patent/KR930019690A/ko not_active Ceased
- 1993-03-09 JP JP5047780A patent/JP2860222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 MX MX9301298A patent/MX9301298A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 ZA ZA931724A patent/ZA931724B/xx unknown
- 1993-03-11 TW TW082101802A patent/TW256828B/zh active
-
1994
- 1994-03-01 US US08/204,836 patent/US5561112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-30 HU HU95P/P00143P patent/HU210878A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402384T patent/GR3021030T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100223662B1 (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| US4596789A (en) | Proline derivatives | |
| US5932567A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5434248A (en) | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme | |
| JPH11500120A (ja) | 新規なトロンビンインヒビター | |
| EP0618223A2 (en) | Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents | |
| KR910002694B1 (ko) | 작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올 | |
| HUT63609A (en) | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA2022692A1 (en) | Renin inhibitors | |
| JPH08511018A (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| CZ129694A3 (en) | Novel peptide derivatives | |
| US4985407A (en) | Dipeptide compounds, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US5344837A (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| Pastuszak et al. | Improved synthesis of [4-alanine] chlamydocin: cyclization studies of tetrapeptides containing five. alpha. substituents | |
| US4837204A (en) | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols | |
| HK1047289A1 (zh) | 因子viia抑制劑 | |
| CA2212356A1 (en) | Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor | |
| EP0658169A1 (en) | Diamino acid derivatives as antihypertensives | |
| CA1322075C (en) | Flourine containing renin inhibitors | |
| CA2208569C (en) | Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof | |
| US5625093A (en) | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| EP0832879A1 (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| JPH05331186A (ja) | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |