HUT63609A - Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT63609A HUT63609A HU9300501A HU9300501A HUT63609A HU T63609 A HUT63609 A HU T63609A HU 9300501 A HU9300501 A HU 9300501A HU 9300501 A HU9300501 A HU 9300501A HU T63609 A HUT63609 A HU T63609A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- group
- acid
- obsession
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
A találmány β-aminosavak új származékainak - közelebbről a Gly-Asp dipeptidegységgel izosztér vegyületeknek - és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik. E vegyületek trombózis elleni ha76846-2703-PT-tm • · · · · · • · ♦ · ♦ · · • · · *······· • · «· · · · tású pszeudopeptidek: figyelemre méltó az a sajátságuk, hogy gátolják a fibrinogén kötődését a vérlemezkéken (trombocitákon) elhelyezkedő fibrinogén-receptorhoz (GP Ilb/IIIa glikoproteid).
A véralvadék (trombusz) kialakulásának döntő lépése a vérlemezkék térhálósodása fibrinogénmolekulák hatására. E folyamat követelménye a vérlemezkék aktiválása agonistákkal, így trombinnal vagy adenozin-difoszfáttal (ADP-vel). Ennek az aktiválásnak a hatására a sejtmembrán szerkezete átalakul, és így a GP Ilb/IIIa aktivált állapotba jut.
A GP Ilb/IIIa glikoproteid az integrinek néven ismert adhéziós receptorok csoportjába tartozik. A GP Ilb/IIIa további ligandumai - a fibrinogénen kívül - a fibronektin, a vitronektin és a von Willebrand-faktor. Ezek a ligandumok a véralvadási folyamatokban fontos szerepet játszanak, minthogy kiváltják a vérlemezkék összetapadását és halmozódását. E kölcsönhatások specifikus, terápiásán alkalmazható gátlása a véralvadék kialakulásában döntő befolyást jelenthet.
A fibrinogén és más ligandumok kötődése az Arg-Gly-Asp (RGD) peptidszekvencia útján megy végbe [E. Ruoslahti és M. Pierschbacher: Cell 44 , 517-518 (1986)].
A fibrinogén gamma-láncának C-terminálisán egy további olyan peptidszekvencia (His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-AlaGly-Asp-Val) helyezkedik el, amelynek a fibrinogén-receptorhoz affinitása van. Olyan szintetikus, kis molekulatömegű peptidek, amelyek e szekvenciákat tartalmazzák, gátolhatják a fibrinogén, a fibronektin, a vitronektin és a von Willebrand-faktor kötődését a GP Ilb/IIIa-hoz, s így gátolhatják a vérlemezkék aggregációját [Plow és munkatársai:
te
- 3 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8057-8061 (1985); Ruggeri és munkatársai: ugyanott 5708-5712 (1988); Ginsberg és munkatársai: J. Bioi. Chem. 260. 3931-3936 (1985); valamint
Gartner és munkatársai: ugyanott 26o, 891-894 (1987)].
A találmány alapján lehetővé válik olyan pszeudopeptidek előállítása, amelyek az Arg-Gly-Asp szekvenciával analógok, s amelyekben a Gly-Asp egységet β-aminosavak származékai helyettesítik, és az Arg aminosavat legtöbb esetben valamilyen benzamidin-karbonsav helyettesíti. Ezek az új pszeudopeptidek a vérlemezkék aggregációját és a trombuszképződést gátolják. A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű peszudopeptidek és azok sóinak az előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
Rj jelentése -COOH, -COOM vagy -C00-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen -COOH csoport, amelyekben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, előnyösen litiumatom;
X jelentése -CH2-, -CH=, -CO-, -C*HOH- vagy -C*HO(l-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen -CH2- csoport; vagy O * II előnyösen X és R^ együtt J^>CH-O—*L- csoportot jelent;
Y jelentése -(CH2)in-, =CH- vagy -NH- csoport, előnyösen -(CH2)m- általános képletű csoport;
m értéke 1 vagy 2, előnyösen 2;
A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben D jelentése hidrogénatom, Z védőcsoport, vagy karbonilcsoportja útján kapcsolódó ct-aminosavmaradék;
R2 jelentése (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képle• · · · ···· ···· tű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4; és t értéke 0 vagy 1; vagy
A jelentése (g), (h), (i) vagy előnyösen (j) általános képletű csoport is lehet, ahol
| k | értéke | 3, | 4 | , 5 vagy | 6; |
| 0 | értéke | 3, | 4 | vagy 5; | és |
| P | értéke | 0, | 1 | vagy 2, | előnyösen 1; |
B jelentése vagy —“—(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben q értéke 1 vagy 2, előnyösen 1; és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, izopropil-, tercbutil-, 1-adamantil-, trimetil-szilil-, 1-naftil-, fenil-, 3-indolil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-fenilcsoport, előnyösen izopropil-, (1-4 szénatomos alkoxi)fenil-csoport (például p-metoxi-fenil-csoport) vagy 1adamantil-csoport, különösen izopropilcsoport; vagy pedig
B jelentése (k) általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, izopropil-, terc-butil-, fenil-, p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, 1-naftil-, tolil-, mezil- vagy triszil-, előnyösen mezilcsoport; vagy
B jelentése (1) általános képletű csoport is lehet, amelyben D jelentése hidrogénatom vagy Z védőcsoport; és
R5 jelentése fenil-(CH2)t“> indol-3-il-(CH2)£-, naft-l-il-(CH2)t“, adamant-l-il-(CH2) ·£-, prop-2-il-(CH2 ) {--, trimetil-szilil- (CH2) £- vagy terc-butil-(CH2) {--csoport, • · · · · · ··· · · · · · • ·· *·«·· • · · · ········ ··· ·· ··· * · amelyekben t értéke a fentiekben meghatározott; vagy
B jelentése a karbonilcsoportja útján kapcsolódó a-aminosav is lehet.
Az aszimmetrikus szénatomokat a képletekben - tekintet nélkül arra, hogy R- vagy S-konfigurációban vannak-e - (*)gal jelöltük.
A fenti képletekben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport. A Z védőcsoport előnyösen benzil-oxi-karbonil- vagy (terc-butil-oxi)-karbonil-cosport. Ha D és/vagy B α-aminosavat jelent, akkor ez lehet természetben előforduló vagy nem természetes eredetű a-aminosav.
Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor e leírásban az (I) általános képletű vegyűletek kifejezés e vegyületeknek mind a szabad, mind a sóformájára vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyűletek egy előnyös csoportját képviselik az (I1) általános képletű vegyűletek, ahol
Rj és m jelentése a fenti, s értéke 0 vagy 1, Rg jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -0(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R3 és Rg együtt -0-C0- képletű csoportot alkotnak;
B' jelentése ——(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben
R3 és q jelentése a fenti; vagy
B' jelentése (k) általános képletű csoport, ahol * · ♦ · · · ··· ···· · • ·· » ♦ · f · • · * « ········ ··· ♦· ··· · ·
R4 és r jelentése a fenti; vagy
B' jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben
R5 és D jelentése a fenti.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rlr R5, m és s jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
R-L és R6 együtt -0-C0- csoportot alkot; és
O
B jelentése ------(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben q és R3 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a (II), (III), (ív), (V), (VI) és (VII) képletű vegyületek, amelyeket a 2., 3., 6., 9., 8., illetve 7. példában írunk le. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek típusa megegyezik a fenti (II) - (V) képletű vegyületek típusával, az 1. reakcióvázlatban bemutatott szintézissel vagy analóg módon állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlat képleteiben [v]m jelentése (cH2)m általános képletű csoport, és m, A, Β, X, Y és R^ jelentése a fenti.
Az 1. reakcióvázlat értelmében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind X, mind Y -CH2- csoportot, Rí karboxilcsoportot jelent, és m értéke 1 vagy 2, a (X) általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten végzett trifluor-ecetsavas kezelésével állíthatók elő. A (X) általános képletű vegyületek a Z védőcsoporttal ellátott (IX) általános képletű vegyületekből kaphatók úgy, hogy azok aminocsoportjához (a B csoporttól függően) diciklohexil• · · « · • · » I · » I • · · ········ • · · · · * · karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében izovaleriánsavat vagy p-metoxi-fenil-propionsavat kapcsolunk, utána a metil-észtert litium-hidroxiddal hidrolizáljuk, az így kapott savat (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetimidáttal tercbutil-észterévé alakítjuk, ezt követően redukáló körülmények között (csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) eltávolítjuk a B védőcsoportot, majd az így kapott terméket a megfelelő A csoporttal kapcsoljuk [például A jelentése (p-amidino-fenil)-(CH2)sCOOH, amelyben s értéke a fenti] úgy, mint előbb, diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol hozzáadásáal. A (IX) általános képletű metil-észtereket a Z védőcsoportként Boc csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű aminosavakból állítjuk elő úgy, hogy diazo-metán és ezüstoxid alkalmazásával lánchosszabbítást végzünk [Helv. Chim. Acta 58, 969 (1975)], majd a Boc védőcsoportot trifluorecetsavval szobahőmérsékleten eltávolítjuk.
A fenti (VI) és (VII) képletű vegyületek típusával azonos típusú (I) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlaton bemutatott vagy ahhoz hasonló módon állíthatók elő.
A 2. reakcióvázlat képleteiben [v]m jelentése (CH2)m általános képletű csoport, és m, A, Β, X, Y és R^ jelentése a fentiekben meghatározott.
A 2. reakcióvázlat értelmében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, X és együtt HC*-O-CO- csoportot alkotnak, és Y -CH2- csoportot jelent, a (XIV) általános képletű vegyületekből megfelelő A csoporttal végzett kapcsolás útján állíthatók elő (az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljáráshoz hasonlóan) úgy, hogy a védőcsopor-
tót redukáló körülmények között, palládiumszenes katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel eltávolítjuk, az így kapott terméket a megfelelő B csoporttal kapcsoljuk (hasonlóképpen, mint az 1. reakcióvázlatban) , és ezt követően a védőcsoportokat trifluor-ecetsavval szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (XIII) képletű vegyületből kapjuk úgy, hogy a karbonsavat difenilfoszforil-aziddal és trietil-aminnal benzil-alkohol jelenlétében Z-védőcsoporttal ellátott aminvegyületté alakítjuk, majd az azidocsoportot tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal redukáljuk. A (XIII) képletű karbonsavat a (XII) képletű vegyületből kapjuk úgy, hogy a karbonsavat tartalmazó oldalláncot enantioszelektív módon három lépésben vezetjük be: a) kapcsolást végzünk Evans-féle oxazolidinonnal királis kisegítő csoport bevezetése céljából [J. Am. Chem. Soc. 112, 4011 (1990)]; b) lítium-(hexametil-diszilazid)-dal amid-enolátot képezünk, és azt a bróm-ecetsav-terc-butil-észterrel reagáltatjuk; c) a királis kisegítő csoportot litium-perhidroxiddal eltávolítjuk. A (XII) képletű azido-karbonsavat a (XI) képletű laktonból kapjuk úgy, hogy annak hidroxilcsoportját metánszulfonil-kloriddal mezilezzük, nátrium-aziddal bevezetjük az azidcsoportot, végül a laktongyűrűt etanolos nátrium-hidroxid-oldattal nyitjuk, és az így kapott terméket imidazol jelenlétében (terc-butil)-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatva visszük be az alkohol-védőcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a fibrinogén kötődését a vérlemezkék fibrinogén-receptorához (CP Ilb/IIIa glikoproteid). E sajátságuk eredményeként a találmány szerinti vegyületek gátolják az emberi vérlemezkék • · · · · · ·····♦♦ · « ···*···· • · · · ········ ·· · ·· ··· * · w
- 9 halmozódását és a vérrögök kialakulását; tehát trombózis, agyvérzés, szívizominfarktus, gyulladások, arterioszklerózis és daganatok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek további alkalmazási területei: csontritkulás, koszorúérplasztikát követő ismételt elzáródás; valamint adjuváns hatóanyagokként véralvadék oldása (trombolízis) során.
A jelen leírásban és az alább következő példákban a következő rövidítéseket használjuk:
| Z: | (benzil-oxi)-karbonil-csoport; |
| BOC: | (terc-butil-oxi)-karbonil-csoport; |
| DCC: | diciklohexil-karbodiimid; |
| HOBT: | hidroxi-benzotriazol; |
| DMF: | dimetil-formamid; |
| THF: | tetrahidrofurán; |
| TFA: | trifluor-ecetsav; |
| EtOAc: | etil-acetát; |
| RP: | fordított fázisú; |
| Pd/C (10%) : | 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor; |
| LiOH: | litium-hidroxid; |
| PTCA: | perkután luminális koszorúérplasztika; |
| TBDMS: | (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid; |
| MeOH: | metanol; |
| LiHMDS: | lítium-(hexametil-diszilazid); |
| DPPA: | difenil-foszforil-azid; |
| EtOH: | etanol; |
| NMM: | N-metil-morfolin. |
• · · · ···· ····
- 10 A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa (S)-3-(N-Tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-amino-6-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-hexánsav-metil-észter trifluor-acetát előállítása
1,95 g Boc-Orn(Z)-OH és 0,74 ml trietil-amin 12 ml THFnal készült oldatához -12 °C hőmérsékleten 0,69 ml izobutil(klór-formiát)-ot csepegtetünk, a reakcióelegyet 30 percig -15 °C-on tartjuk, utána a kicsapódott hidrokloridot szűrjük, és a szűrletet -15 °C hőmérsékleten 40 ml (8 mmol) éteres diazo-metán-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át O °C-on keverjük, majd további 16 órán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor vizet adunk hozzá, és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes bikarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban felvesszük, 246 mg ezüst-oxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, a szűrletből a metanolt lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így (S)-3-(N-Boc-amino)-6-(N-Z)-amino-hexánsavmetil-észterhez jutunk. Tömegszínkép: 395 (M+H)+.
Az így kapott terméket 0 °C-on 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluorkecetsav elegyében oldjuk, az elegyet szobahőmér• ·
- 11 sékleten 1 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 24 órán át igen jó vákuumban szárítjuk. így színtelen szilárd termék alakjában (S)-3-amino6-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-hexánsav-metil-észter trifluor-acetátot kapunk.
B) lépés: (S)-3-(N-tozil-amino)-6-(N-Z-amino)-hexán- sav-metil-észter előállítása
A fenti A) lépésben előállított 1,3 g trifluor-acetátot 5 ml DMF és 0,75 ml trietil-amin elegyében oldjuk, 468 mg tozil-kloridot adunk hozzá, majd 2 óra elmúltával a reakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így (S)-3-(N-tozil-amino)-6-(N-Zamino) -hexánsav-metil-észtert különítünk el. Tömegszínkép: 449 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-(N-tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-
-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
Az előző B) lépésben előállított terméket 20 ml metanolban oldjuk, 1,34 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és 0,3 g Pd/C (10%) jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a metanolt lepároljuk, és a maradékot igen jó vákuumban szárítjuk. így színtelen, habszerű termékként 500 mg (S)-3-(N-tozil-amino)6-amino-hexánsav-metil-észter hidrokloridot kapunk. Egyidejűleg 373 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsav [előállítható pamidino-fenil-ecetsav Boc-csoportos védelmével (Pharmazie 29, 256-262)], 0,19 ml trietil-amin és 199 mg HOBT 10 ml
DMF-dal készült oldatához 276 mg DCC-t adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből a DMF-ot leproljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az így kapott terméket 5 ml TFA-ban oldott 0,2 ml anizollal elegyítjük, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 300 ml étert csepegtetünk hozzá. A szilárd csapadékot szűrjük, 2 ml metanol és 1 ml víz keverékében oldjuk, és 57 mg litium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a metanolt lepároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot 0,13 ml TFA-val közömbösítjük. A szilárd csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában kapjuk az 1. példa cím szerinti vegyületének trifluoracetátját. Tömegszínkép: 461 (M+H)+.
A szabad vegyületet trifluor-acetátjából a szokott módon állítjuk elő.
2. példa (S)-3-[N-(3-Metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
1,3 g 1. példa A. lépésében előállított trifluor-acetát, 250 mg izovaleriánsav, 0,34 ml trietil-amin és 363 mg HOBT 5 ml DMF-dal készült oldatához 505 mg DCC-t adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot •» » · · · « • « ♦ »«««»«♦♦ • · · · · · · szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből a DMF-ot ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldva előbb telített vizes bikarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és éter keverékéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában (S)-3-[N-(3-metil-butiril)amino]-6-(N-Z-amino-hexánsav-metil-észterhez jutunk.
Tömegszínkép: 379 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A 2. példa A) lépésében előállított 560 mg terméket 20 ml metanolban oldjuk, 1,41 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A feldolgozást az 1. példa C) lépésében leírt módon végezve színtelen, olajszerű termékként (S)-3[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-amino-hexánsav-metil-észter hidrokloridot kapunk. E hidroklorid 400 mg mennyiségét 392 mg N-Boc-p-amidino-fenilecetsavval 0,2 ml trietil-amin, 259 mg HOBT és 290 mg DCC jelenlétében reagáltatjuk. A feldolgozást az 1. példa C) lépésében leírt módon végezzük. Ezt követően - szintén az 1. példa C) lépésében leírt módon - a Boc-csoportot TFA-val lehasítjuk, és az így kapott metil-észtert litium-hidroxid-hidráttal hidrolizáljuk. Az így kapott nyers terméket etanolból átkristályosítva fehér, porszerű termékként kapjuk a 2. példa cím szerinti vegyületének trifluor-acetátját.
Tömegszínkép: 391 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad formáját a szó• · · · • 9 · 9 ··«« • 90« ·· · · ·· •·· » · «· ··· ·· ·»
- 14 kott módon állítjuk elő.
3. példa (S)—3-N-[3-(p-Metoxi-fenil)-propionil]-amino-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
0,7 g 1. példa A) lépésében előállított trifluor-acetátot és 256 mg 3-(p-metoxi)-propionsavat 0,21 ml trietilamin, 2 56 mg HOBT és 313 mg DCC jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk mindvégig a 2. példa A) lépésében leírt módon. A kapott nyers terméket éterből átkristályosítjuk, és így fehér kristályok alakjában az A) lépés cím szerinti termékéhez jutunk.
Tömegszínkép: 457 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A 3. példa B) lépésében előállított 440 mg metil-észtert az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, és az így kapott hidrokloridot 164 mg N-Bocp-amidino-fenil-ecetsavval 0,13 ml trietil-amin, 164 mg HOBT és 200 mg DCC jelenlétében az 1. példa C) lépésében leírtak szerint reagáltatjuk. Az így kapott termékből TFA-val és lítium-hidroxid-hidráttal - az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan - a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott nyers terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, porszerű termék alapkjában kapjuk a B) lépés, azaz a 3. példa cím szerinti termékének trifluor< ♦ 4 * ···· ···· • · · 4 · • ·· • « · ··· ·· ··· · 4
- 15 ecetsavas sóját.
Tömegszínkép: 583 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
4. példa (S)-3-[N-(Adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-
-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa A) lépésében készült 0,7 g trifluor-acetátot a 2. példa A) lépésében leírt eljárás szerint reagáltatunk 246 mg adamant-l-il-ecetsavval 0,21 ml trietil-amin, 246 mg HOBT és 331 mg DCC jelenlétében, és a feldolgozást is a 2. példa A) lépése szerint végezzük. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, és így az A) lépés cím szerinti termékét színtelen, olaj szerű anyagként kapjuk.
Tömegszínkép: 471 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-(N-
-Z-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előtő A) lépésben előállított 460 mg metil-észtert 4 ml metanol és 2 ml víz elegyében oldunk, 84 mg litium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá, az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 n sósavoldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 400 mg nyers terméket kapunk, ·· ·· • ·
amelyet 2 ml THF-ban oldunk, és 479 mg (terc-butil)-2,2,2triklór-acetimidát 2,5 ml ciklohexánnal készült oldatát elegyítjük hozzá. Ezt követően 0,069 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5%-os vizes bikarbonát-oldattal elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist előbb telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A lepárlási maradékot 1:1 arányú diklór-metán - hexán elegyben felvesszük, az oldatlan triklór-acetamidot szűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A nyers, olaj szerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva a B) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű termék alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 513 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-[N-adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-
-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav
Az előző B) lépésben előállított 225 mg terc-butilésztert 20 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátort és 0,028 ml ecetsavat adunk, és az elegyet az 1. példa C) lépésében leírt módon hidrogénezzük. Az így kapott nyers terméket 5 ml DMF-ban oldjuk, és az 1. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan 0,061 ml trietil-amin, 73 mg HOBT és 90 mg DCC jelenlétében 119 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavval reagálhatjuk. A feldolgozás után kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot ··· • · ····
- 17 használunk, és az így kapott tiszta anyagot 5 ml TFA és 0,2 ml anizol elegyével keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 300 ml étert csepegtetünk hozzá, és a kivált szilárd csapadékot szűrjük. A csapadékot igen jó vákuumban szárítva fehér, porszerű termékként kapjuk a C) lépés cím szerinti vegyületét trifluor-acetátja alakjában.
Tömegszínkép: 505 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
5. példa (S)-3-[N-(3-Adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N- (p-amidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-
-6-(N-Z-amino)-hexánsav-metil-észter előállítása
A kívánt vegyületet úgy kapjuk, hogy az 1. példa A) lépésében előállított 0,85 g trifluor-acetátot 0,28 ml trietil-amin, 337 mg HOBT és 418 mg DCC jelenlétében 423 mg
3-adamant-l-il-propionsavval reagáltatunk, és a kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztítás során a 2. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk.
Tömegszínkép: 485 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-
-6-(N-Z-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző A) lépésben előállított 500 mg metil-észtert a
4. példa B) lépésében leírt módon 173 mg lítium-hidroxid18 hidráttal hidrolizálunk, és az így kapott terméket 575 mg (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetimidáttal és 0,06 ml bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk. A feldolgozást az 1. példa
B) lépésében leírt módon végezzük, és így a cím szerinti termékhez jutunk.
Tömegszínkép: 527 (M+H)+.
C) lépés (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]hexánsav előállítása
Az 5. példa B) lépésében előállított 310 mg terméket a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, a kapott terméket 430 mg N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavval kapcsoljuk, és a kapott terméket szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Az így kapott anyagból a védőcsoportokat 5 ml, 95:5 arányú TFA-anizol-keverékkel eltávolítjuk, és a kapott oldathoz étert adunk. így fehér, porszerű csapadék alakjában (a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan) kapjuk a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavas sóját.
Tömegszínkép: 497 (M+H)+.
A trifluor-acetátból a vegyület szabad alakját ismert módon állítjuk elő.
6. példa (S)-3-[N-(3-Metil-butiril)-amino]-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-metilészter előállítása
4,04 g Boc-Lys(Z)-OH, 1,38 ml izobutil-(klór-formiát),
1,44 ml trietil-amin és 80 ml (16 mmol) éteres diazometán- oldatot reagáltatunk egymással, majd az így kapott keveréket 490 mg ezüst(I)-oxiddal az 1. példa A) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva, és így (S)-3-(N-Boc-amino)-6-(N-Z-amino)-heptánsav-metil-észtert kapunk.
Tömegszínkép: 409 (M+H)+.
A fenti metil-észtert 15 ml diklór-metánban oldjuk, és 15 ml TFA-t adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a TFA-t és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot igen jó vákuumban száíritjuk. így az A) lépés cím szerinti termékének trifluor-ecetsavas sóját nyerjük.
B) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(N-Z-
-amino)-heptánsav-metil-észter előállítása
Az A) lépésben előállított 4,1 g trifluor-acetátot 1,36 ml trietil-amin, 1,65 g HOBT és 2,02 g DCC jelenlétében a 2. példa A) lépésében leírt módon 1,0 g izovaleriánsavval reagáltatunk, és a feldolgozást szintén a 2. példa A) lépésében leírtak szerint végezzük. Az így kapott nyers terméket éterből átkristályosítva kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét .
Tömegszínkép: 393 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(N-Z-
-amino)-heptánsav-térc-butil-észter előállítása
A 4. példa B) lépésében leírt módon az előző B) lépésből származó 3,25 g metil-észtert 1,36 g lítium-hidroxidhidráttal hidrolizálunk, és a kapott terméket 4,04 g (tere-
butil)-2,2,2-triklór-acetamidáttal és 0,42 ml bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk. így a C) lépés cím szerinti termékéhez jutunk.
Tömegszínkép: 435 (M+H)+.
D) lépés: (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
Az előző C) lépésben kapott 2,2 g terméket a 4. példa C) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk, majd az így kapott terméket a 4. példa C) lépésében leírt módon 0,7 ml trietil-amin, 0,852 g HOBT és 1,04 g DCC jelenlétében 1,34 g N-Boc-p-amidino-benzoesavval regáltatjuk (az utóbbi savat az N-Boc-p-amidino-fenil-ecetsavhoz hasonlóan állítjuk elő). Ezt követően a védőcsoportokat 25 ml 95:5 arányú TFAanizol keverékkel eltávolítjuk. Feldolgozás után a D) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületét trifluor-ecetsavas sójaként fehér por alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 391 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állítjuk elő.
7. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav-<T-lakton előállítása A) lépés: (4S)-4-hidroxi-5-(0-mezil)-valeriánsav-J~-lakton előállítása
16,3 g (140 mmol) (4S)-4,5-dihidroxi-valeriánsav-y-lakton és 21,52 ml (154 mmol) trietil-amin diklór-metános oldatát -30 °C-ra hűtjük, és keverés közben 12,0 ml (154 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot előbb • ·
- 21 15 percig -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 90 percig 18 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott szuszpenziót 0,5 n sósavoldathoz adjuk, és a kapott keveréket éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárló készülékben bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amelyet a soron következő reakcióban közvetlenül felhasználunk.
B) lépés: (4S)-4-hidroxi-5-azido-valeriánsav- -lakton előállítása
Az előző A) lépésben előállított 25,0 g (128,7 mmol) mezilszármazékot dimetil-szulfoxidban (a továbbiakban: DMSO) oldunk, szobahőmérsékleten 16,74 g (257,4 mmol) nátrium-azidot elegyítünk hozzá, és a reakcióelegyet 90 percig 100 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük. Az így kapott barna szuszpenziót lehűtjük, és a dimetil-szulfoxidot vákuumban lepároljuk· A maradékot etil-acetátban felvesszük, Hyflo szűrési segédanyagon szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 16 Pa vákuumban desztilláljuk, és így színtelen olaj alakjában jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forgatóképessége [a]D +79,9° (c = 2,2 kloroformban).
C) lépés: (4S)-5-azido-4-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil- szilil]-oxi}-pentánsav előállítása
Az előző B) lépésből származó 12,28 g (87,01 mmol) azido-lakton-származékot 435 ml etanolban oldunk, és 43,5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet szó• · · · · · ·
- 22 bahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd forgóbepárlón bepároljuk, és a maradékot igen jó vákuumban szárítjuk. Az így kapott 16,94 g maradékot 174 ml DMF-dal keverjük, 29,63 g (435,05 mmol) imidazolt és 48,3 g (313,24 mmol) TBDMS-Cl-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót jég és 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat keverékéhez adjuk, és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 435 ml metanolban oldjuk, és keverés közben, szobahőmérsékleten 18,44 g szóda 87,0 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. Az így kapott szuszpenziót 435 ml vízzel elegyítjük, és hexánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített hexános fázist metanol és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, és egyesítés után a vizes fázist nátrium-hidrogén-szulfáttal savanyítjuk. A keveréket hexánnal extraháljuk, a hexános fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás, valamint spektroszkópiás vizsgálata alapján az így kapott nyers termék gyakorlatilag a C) lépés tiszta terméke, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő lépésben.
Tömegszínkép: 274 (M+H)+.
D) lépés: [3 (4S),4R]-3-{5-azido-4-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l-oxo-pentil}-4-(fenil-metil)-2-oxazolidinon előállítása
Az előző C) lépésből származó, 19,79 g (72,37 mmol) optikailag tiszta pentánsavszármazékot 405 ml száraz THF-ban
- 23 oldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és 13,5 ml (97 mmol) trietil-amint, majd 10,4 ml (84,7 mmol) pivaloil-kloridot adunk hozzá. Öt percig -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor ismét -;78 °C-ra hűtjük. Egy másik reakcióedényben 15,65 g (88,3 mmol) (4R)—4—(fenil-metil)-2-oxazolidinont 405 ml vízmentes THFban oldva -78 °C-ra hűtünk, 56,1 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 15 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott aza-enolátot -78 °C hőmérsékleten injekciós tű segítségével adagoljuk a vegyes savanhidridhez, amelyet előzőleg helyben állítottunk elő. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jég és nátrium-hidrogén-szulfit-oldat elegyéhez adjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd telített, hideg konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazva a D) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd alakban kapjuk.
Tömegszínkép: 433 (M+H)+.
E) lépés: [3(2S,4S),4R]-3-{5-azido-4-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-(terc-butil-oxi)-karbonil-metil-l-oxo-pentil}-4-(fenil-metil)-2-oxazolidinon előállítása
Az előző D) lépésből származó, optikailag tiszta 19,05 g (44 mmol) imidet 44 ml THF-ban oldunk, és ezt az oldatot 48,4 ml 1,0 mólos THF-os LiHMDS-oldathoz adjuk -78 °C
- 24 hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át -78 °C-on tartjuk, majd az így kapott enolátot -78 °C hőmérsékleten 9,7 ml (66 mmol) bróm-ecetsav-(terc-butil)-észterhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra melegítjük, és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Éteres extrakció után az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. ÍH-NMR spektroszkópiai vizsgálat szerint a [3(2S,4S),4R] és [3(2R,4S),4R] diasztereoizomerek 90:10 arányú keverékét kapjuk. Szilikagéloszlopon végzett kromatográfia után - ahol eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazzuk - a cím szerinti vegyületet tiszta diasztereoizomerként színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
Tömegszínkép: 521 (M+H)+.
F) lépés: (3S,5S)-6-azido-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-(hidroxi-karbonil)-hexánsav-(terc-butil)-észter előállítása
Az előző E) lépésből származó 21,5 g (39,4 mmol) terméket 500 ml THF-ban oldva előbb 180 ml vizet, utána 16,7 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 3,3 g (78,8 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 14 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 17,1 g (136 mmol) nátriumszulfit és 120 ml víz oldatát adjuk hozzá, és a keverést 5 percig 0 °C-on folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít25 • . .. : : ·.’.*· : :.:.:.:.
•· ·· · · · juk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket hexánban felvesszük, a kivált (4R)-4-(fenil-metil)-2-oxazolidont szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és igen jó vákuumban szárítjuk. így a hexánsav-terc-butil-észterszármazékot tiszta formában kpjuk.
Tömegszínkép: 410 (M+H)+ a nátriumsóból.
G) lépés: (3S,5S)-6-azido-5-{[(1,1-dimetil-etil)-
-dimetil-szilil]-oxi}-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző F) lépésből származó 1,55 g (4,0 mmol) terméket 20 ml vízmentes toluolban oldunk, és előbb 956 μΐ 95%os DPPA-t, majd 613 μΐ (4,4 mmol) trietil-amint keverünk hozzá. A keverést visszafolyató hütő alatti forralás közben 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük, 4,14 ml (40 mmol) benzil-alkoholt adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben további 60 percen át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, toluollal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 10%-os borkősavoldattal, végül telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazva, és így a G) lépés cím szerinti termékét tisztán kapjuk.
Tömegszínkép: 493 (M+H)+.
H) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-
-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3• · · · •·♦· ···
- 26 - (benzil-oxi-karbonil-amino)-hexánsav-tercbutil-észter előállítása
Az előző G) lépésben előállított 1,18 g (2,4 mmol) vegyületet 12,0 ml THF-ban oldunk, és az irodalomban [Tetrahedron Lett. 24., 763 (1983)] leírt eljáráshoz hasonlóan 0,66 g (2,52 mmol) trifenil-foszfinnal reagálhatjuk. E reakciót 17 órán át szobahőmérsékleten, majd visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük. Egyórányi forralás után 3,6 mólegyenérték mennyiségű vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben, visszafolyató hűtő alatt további 4 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánban felvesszük, és az oldatlan trifenil-foszfin-oxidot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így olajszerű formában kapjuk az aminvegyületet, amelyet azonban továbbreagáltatunk. így az amint 8 ml DMF-ban oldjuk, és 4,89 mg (3,19 mmol) HOBT jelenlétében, 494 mg (2,4 mmol) DCC hozzáadásával szobahőmérsékleten 733 mg (2,64 mmol) 4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidinofenil-ecetsavval reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az így képződött szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd a szilárd formában kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, és előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 30:70 arányú elegyét alkalmazva a H) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd formában kapjuk.
• · · 9 Λ ·· · ·*· ’♦.· .·, :··· :.:.
- 27 Tömegszínkép: 727 (Μ+Η)+.
I) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi—karbonil) -
-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépéséből származó 1,23 g kapcsolási terméket 8,5 ml etanolban oldjuk, majd 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett hidrogénezés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott szabad aminvegyületet 5,6 ml DMF-ban 335 mg (1,86 mmol) 4-metoxi-fenilpropionsavval együtt oldjuk, 345 mg (2,25 mmol) HOBT-t, majd 349 mg (1,69 mmol) DCC-t adunk hozzá, és 63 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és az előző H) lépésben leírt eljáráshoz hasonlóan feldolgozzuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, és így az I) lépés cím szerinti vegyületét fehér, habszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 755 (M+H)+.
J) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-
-3-(4-metoxi-fenil-propionil-amino)-hexánsav- laktón előállítása
Az előző I) lépésben előállított 639 mg (0,846 mmol) kapcsolási terméket 0,21 ml etán-ditiollal, 0,21 ml anizollal és 4,23 ml 95:5 arányú trif luor-ecetsav - víz eleggyel 0 °C hőmérsékleten összekeverünk, a reakcióelegyet ♦ · · · ««·« «··« ·: .··, .:
<5 :
•»· V» órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ismét 0 °Cra hűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált szilárd csapadékot szűrjük. Az így kapott szilárd terméket éterrel mossuk és átkristályosítjuk. A J) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületének trifluor-acetátját fehér, kristályos anyagként kapjuk, op.: 216-218 °C, [a]D +13,5° (c = 0,48 metanolban).
Tömegszínkép: 467 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állíthatjuk elő.
8. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav- -lakton előállítása
A) lépés: (3S,5S)—6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-sziIil]-oxi}-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépésében előállított 0,6 g (0,82 mmol) kapcsolási terméket 5 ml etanolban oldunk, és 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott szabad aminterméket 3 ml DMFban oldjuk 110 μΐ (0,9 mmol) izovaleriánsavval, 172,5 mg (1,13 mmol) HOBT-val együtt, hozzáadunk 175 mg (0,82 mmol) DCC-t, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 7. példa I) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan dolgozzuk fel. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így az A) lépés cím szerinti vegyületét fehér, habszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 677 (M+H)+.
B) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-
-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav
-lakton előállítása
Az előző A) lépésben előállított termékből 320 mg (0,473 mmol) mennyiségű anyagot a 7. példa J) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan TFA-val kezelünk, és így a védőcsoportot eltávolítjuk. Éter hozzáadásával kicsapjuk a terméket, átkristályosítjuk, és így a B) lépés, azaz a 8. példa cím szerinti vegyületét trifluor-ecetsavas só alakjában fehér, kristályos termékként kapjuk, op.: 236,7237,7 °C, [ ck ] d 15,0° (c = 0,5 metanolban).
Tömegszínkép: 389 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sót ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületté.
9. példa (S)-3-N—[3-(p-Metoxi-fenil)-propionil]-amino-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
A) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-
-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-metil észter előállítása
A 6. példa A) lépésében előállított 1,18 g trifluoracetátot 0,43 g 3-(p-metoxi-fenil)-propionsavval, 0,4 g HOBT-vel, 0,33 ml trietil-aminnal és 0,46 g DCC-vel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet mindvégig a 6. példa B) lépésében leírt eljárás szerint feldolgozzuk. Az így kapott nyers terméket éterből átkristályosítva az A) lépés cím szerinti vegyületét fehér kristályok alakjában kapjuk.
Tömegszínkép: 478 (M+H)+.
B) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fneil)-propionil]-
-amino-7-(N-Z-amino)-heptánsav-terc-butil-észter előállítása
A 4. példa B) lépésében leírt eljárást követve, az előző A) lépésben kapott 0,7 g metil-észtert 0,21 g lítiumhidroxid-hidráttal hidrolizálunk, és a hidrolízisből kapott terméket 0,1 ml bór-trifluorid-éterát jelenlétében 0,82 g (terc-butil)-2,2,2-triklór-acetamidáttal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így a B) lépés cím szerinti vegyületét színtelen, olajszerű termékként kapjuk.
Tömegszínkép: 513 (M+H)+.
C) lépés: (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-amino-
-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav előállítása
Az előző B) lépésben előállított 0,55 g vegyületet a 4. példa C) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk, és az így kapott amint a 4. példa C) lépésében leírt eljárást követve 0,28 g N-Boc-p-amidino-benzoesavval, 0,18 g HOBT-val, 0,15 g trietil-aminnal és 0,22 g DCC-vel reagáltatjuk. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. A kapott terméket 5 ml 95:5 arányú trifluor-ecetsav - anizol eleggyel kezelve a védőcsoportokat eltávolítjuk, és éter hozzáadásával a kívánt terméket kicsapjuk. így fehér, porszerű termékként kapjuk a C) lépés, azaz a 9. példa cím szerinti vegyü-
létének trifluor-acetátját.
Tömegszínkép: 469 (M+H)+.
A trifluor-ecetsavas sóból a szabad vegyületet ismert módon állíthatjuk elő.
10. példa (3S, 5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsav- Γ- lakton előállítása
A) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-5-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-3-amino-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
A 7. példa H) lépésében előállított termék 1,09 g (1,50 mmol) mennyiségét 7,50 ml etanolban 75,0 mg platina-dioxiddal elegyítjük, és a szuszpenziót 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralva hidrogénezzük, majd 75 mg 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ismét 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralva hidrogénezzük. Szűrés után a szűrlethez 150 mg 10% palládiumot tartalmazó katalizátort adunk, és 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 75 mg csontszenes palládium katalizátort adunk hozzá, és ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A katalizátort szűréssel ismét eltávolítjuk, a szűrlethez 150 mg 10%-os palládiumkatalizátort adunk, és 90 percig visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A katalizátort szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk, és így 890 mg hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti, a VRK elemzés szerint • · · · ···· ····
- 32 csaknem 100 %-os tisztaságú vegyületét, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
B) lépés: (3S,5S)-6-[4-(terc-butil-oxi-karbonil)-amidino-fenil-acetil-amino]-3-N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsav-terc-butil-észter előállítása
Az előző A) lépésben előállított 890 mg (1,50 mmol) vegyület és 99 μΐ NMM (0,6 mólegyenérték) 7,5 ml THF-val készült oldatához erélyes keverés közben 193,5 mg (0,55 mólegyenérték) 2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-kloridot adunk nitrrogéngáz alatt szobahőmérsékleten, és a keverést
2,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ekkor 193,5 mg szulfonil-klorid-származékot és 99 μΐ NMM-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetátban szuszpendáljuk, és előbb 10%-os vizes ecetsavoldattal, utána vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül vizes konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és etil-acetáttal ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. így 1,10 g nyers terméket kapunk, ami körülbelül 92,70% hozamnak felel meg. E nyers terméket 102,5 ml térfogatú szilikagélből (részecskemérete 25-40 p,m) készült oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk; az áramlási sebesség 10 ml/perc; 10 ml térfogatú frakciókat veszünk; abszorbancia 0,02/200 mv. A 11.-20. frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. így 257 mg hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti vegyületét.
• ♦ · · ···« ···* • ·
MA+791; [MA-BOC]+ 691; [MA-(BOC + C4H8)]+ 635.
C) lépés: (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3N-[2-(p-metoxi-fenil)-etánszulfonil-amino]-hexánsv- Γ- lakton trifluor-ecetsavas sójának előállítása
Az előző B) lépésben előállított 257 mg termékhez 2 ml 95%-os vizes trifluor-ecetsavban oldott 100 μΐ anizolt és 100 μΐ etán-ditiolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percig állni hagyjuk. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőben hűtve 20 ml dietil-éterrel erélyesen összekeverjük, majd a kristályos csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten vízsugárvákuumban szárítjuk. Az így kapott nyers terméket meleg etanolban oldjuk. Az oldat lehűtése után kikristályosodott terméket átkristályosítjuk, és így a C) lépés, azaz a 10. példa cím szerinti vegyületét 158 mg hozammal, tisztított formában nyerjük. E végtermék vizsgálata a következő jellemzőket eredményezte:
F: 160 °C-tól [ajpSZobahom. 12,8° (c = 0,25 metanolban)
221 - 896 Hf MA+ 503
A trifluor-ecetsavas sót ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületté.
11. példa (3S,5S)-6-(4-Amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxifenil-propionil-amino)-hexánsav-lítiumsó előállítása
A 7. példa cím szerinti vegyületéből 153 mg (264 μιηοΐ) mennyiséget 528 μΐ vízben oldunk, és anioncserélő kromatográfia segíségével (Bio-Rad ACr 1-X2 100-200 mesh finomságú anioncserélő gyanta acetát-formájának alkalmazásával) acetátformává alakítjuk. Eluálószerként 1:1 arányú víz acetonitril-eleggyel készült 2 mólos ecetsavoldatot alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Az így kapott amorf terméket vízben oldjuk, és 264 μΐ 2 n lítiumhidroxid-oldatot (2,00 mólegyenérték) adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. Ekkor az oldatot bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 87 mg (megközelítőleg 67%) hozammal kapjuk a cím szerinti lítiumsót, amelynek elemzése a következő jellemzőket eredményezte:
op.: 227-230 °C.
[a] pSZobahom. 11,6° (c = 0,31 vízben)
A lítiumsó [M+Li]+ értéke 497; -COOLi 491; MH+;
-COOH 485.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek képesek meggátolni a fibrinogén kötődését a GP Ilb/IIIa fibrinogén-receptorhoz, s ezáltal képesek megelőzni a vérlemezkék halmozódását.
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező tulajdonságait - tehát azt a képességüket, hogy gátolják a fibrinogén kötődését izolált és immobilizált GP Ilb/IIIa fehérjéhez, továbbá gátolják az emberi vérlemezkék ADP-vel kiváltott halmozódását fibrinogén jelenlétében - az alábbi tesztekkel igazoltuk.
a) A fibrinogén izolált és immobilizált GP Ilb/IIIaval végbemenő kötődésének gátlása
- 35 Emberi vérlemezkék membránjából triton Χ-100-zal végzett extrakcióval elkülönítettük a GP Ilb/IIIa-t, és ioncserélőn végzett kromatográfiával, valamint gélszűréssel tisztítottuk. Az így kapott receptorfehérjét mikrotitráló lemezekre helyeztük. A biotinnal jelzett fibrinogén receptorhoz kötődésének gátlását az inhibitor jelenlétében kvantitatív módon álllapítottuk meg.
b) Az emberi vérlemezkék ADP-vel kiváltott halmozódásának gátlása fibrinogén jelenlétében
Friss, teljes emberi vérből centrifugálással elkülönítettük a vérlemezkéket, és mostuk őket. A mosott vérlemezkéket PGI2 és apiráz jelenlétében ismét szuszpendáltuk, és 10 mM koncentrációjú ADP-vel fibrinogén jelenlétében aktiváltuk. A lemezkék halmozódás! készségét a gátlók jelenlétében vagy távollétében aggregométer segítségével kvantitatív módon határoztuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek a fibrinogén GP Ilb/IIIa-val végbemenő kötődését 0,5 és 20 nM IC5Q-tartományban gátolták [IC5Q az (I) általános képletű vegyületnek az a koncentrációja, amely a fibrinogén receptorhoz kötődését 50%-ban gátolja].
Az (I) általános képletű vegyületek az ADP-vel kiváltott vérlemezkehalmozódást 20 nM és 100 nM közötti IC5Q-tartományban gátolták [IC5Q az (I) általános képletű vegyületnek az a koncentrációja, amely a halmozódást 50%-ban gátolja.]
A fibrinogén GP Ilb/IIIa receptorhoz kötődésének (FB) gátlása során, valamint az ADP-előidézte vérlemezkehalmozódás (PA) gátlásában az 1.-8. példák szerint előállított (I)
« · • · • · · · *··· ···· • ·
- 36 általános képletű vegyületek eredményezték.
| A példa | sorszáma: | 1. | 2. | 3. |
| FB: IC50 | (nM) | 7,6 | 1,7 | 1,1 |
| PA: IC50 | (nM) | 640 | 100 | 31 |
A fenti vizsgálati módszerek
| az alábbi | IC50 | értékeket | ||
| 4. | 5. | 6. | 7. | 8. |
| 2,2 | 0,4 | 0,6 | 0,5 | 0,9 |
| 67 | 61 | 15 | 80 | 110 |
során mutatott hatásosság alapján az (I) általános képletű vegyületek a trombózisnak mind megelőző, mind akut kezelésére alkalmazhatók. Kedvező eredmények érhetők el felnőttek számára napi 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,1-3 mg/kg adagolásával.
Az (I) általános képletű vegyületek sóik alakjában is alkalmazhatók: ezeket úgy kapjuk, hogy a szabad vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy sósavval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik vagy sóik enterálisan, például orálisan (így tablettákban, kapszulákban) vagy rektálisan vagy permetformában adagolhatok. Feltételezhetően parenterálisan - injekciós és infúziós oldatok alakjában - is alkalmazhatók.
Claims (8)
1. (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol
Rj jelentése -COOH, -COOLi, -COO(l-4 szénatomos alkil)csoport;
X jelentése -CH2, -CH=, -C0-, -C*HOH-, -C*HO(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
X és Rí együttvéve ^>CH-0 képletű csoportot jelent;
Y jelentése -(CH2)m-, =CH- vagy -NH- csoport; és m értéke 1 vagy 2;
A jelentése vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
D jelentése hidrogénatom, Z védőcsoport, vagy karbonilcsoportja újtán kapcsolódó a-aminosav;
R2 jelentése (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4; és t értéke 0 vagy 1; vagy
amelyben q értéke 1 vagy 2; és • ♦·
- 38 R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, izopropil-, terc-butil-, 1-adamantil-, trimetil-szilil-, 1-naftil-, fenil-, 3-indolil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; vagy
B jelentése (k) általános képletű csoport is lehet, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2: és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, izopropil-, tercbutil-, fenil-, p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, 1-naftil-, tolil-, mezil- vagy triszilcsoport; vagy
B jelentése (1) általános képletű csoport is lehet, ahol
D hidrogénatomot vagy Z védőcsoportot jelent; és
R5 jelentése fenil-(CH2)f, indol-3-il-(CH2)naft-l-il-(CH2)t_, adamant-l-il-(CH2)prop-2-il-(CH2)£-, trimetil-szilil- (CH2) t“ vagy terc-butil-(CH2) -^-csoport, amelyekben t értéke a fenti; vagy
B a karbonilcsoportja útján kapcsolódó α-aminosvat is jelenthet.
2. Az 1. igénypont szerinti (I') általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol és m jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, s értéke 0 vagy 1, R6 hidrogénatomot, hidroxilvagy -0(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent; vagy
Rj_ és Rg együtt -O-CO- képletű csoportot is képezhet;
B’ jelentése vagy —L(CH2)q-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 és q jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy • · * ·«
B' jelentése (k) általános képletű csoport is lehet, ahol
R4 és r jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy
B* jelentése (1) áltlános képletű csoport is lehet, ahol
R5 és D jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik, ahol
Rlz ^6' ni és s jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározás szerinti; vagy
R1 és Rg együtt -O-CO- képletű csoportot is képezhet; és
B jelentése (CH2) q-R3 általános képletű csoport, amelyben q és R3 jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (S)-3-(N-tozil-amino)-6-[N-(p-amidino-fenil-acetil)-amino]hexánsav, (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenilacetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil)-propionil]-amino-6-[N-(pamidino-fenil-acetil)-amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(adamant-l-il-acetil)-amino]-6-[N-(p-amidino-fenilacetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(3-adamant-l-il-propionil)-amino]-6-[N-(p-amidinofenil-acetil) -amino]-hexánsav, (S)-3-[N-(3-metil-butiril)-amino]-7-[N-(p-amidino-benzoil)-amino]-heptánsav, (3S,5S)-6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenil40 • · · * · • ·*·· ···» • ·· 4 e propionil-amino)-hexánsav- ό - lakton, (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(3-metil-butiril-amino)-hexánsav- Γ- lakton, (S)-3-N-[3-(p-metoxi-fenil-propionil)-amino]-7-[N-(pamidino-benzoil)-amino]-heptánsav, (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-N-[2-(p-metoxifenil)-etán-szulfonil-amino]-hexánsav- <T- lakton és sóik, valamint a (35.55) -6-(4-amidino-fenil-acetil-amino)-3-(4-metoxi-fenilpropionil-amino)-hexánsav-lítiumsó.
5. A vérlemezkék halmozódását gátló, trombózis akut kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak (azok) gyógyászati szempontból elfogadható sóját (sóit) a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében m értéke 1, X és R3 együtt -HC-O-COképletű csoportot alkot, Y -CH2- csoportot jelent, míg A és B jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelyben Z jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti megfelelő A általános képletű csoporttal kapcsolunk, ahol A jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, majd a Z védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk, az így kapott terméket megfelelő B általános képletű csoporttal - ahol B jelentése az 1. igénypontban adott meghatá- • · · • ·· rozás szerinti - kapcsoljuk, ezt követően a védőcsoportokat trifluor-ecetsav segítségével lehasítjuk, és adott esetben az (I) általános képletű vegyület így kapott trifluor-ecetsavas sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű pszeudopeptidek és sóik előállítására, ahol az (I) képletben mind X, mind Y jelentése -CH2- csoport, R-l -COOHcsoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, míg A és B jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - amelyben [v]m jelentése (CH2)m általános képletű csoport, A és B jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, és m értéke 1 vagy 2 szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd adott esetben az (I) általános képletű vegyület így kapott trifluor-ecetsavas sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
8. Eljárás a vérlemezkék halmozódását gátló, trombózis akut kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak (azoknak) gyógyászati szempontból elfogadható sóját (sóit) a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207544 | 1992-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300501D0 HU9300501D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT63609A true HUT63609A (en) | 1993-09-28 |
Family
ID=6453662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300501A HUT63609A (en) | 1992-03-10 | 1993-02-24 | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU95P/P00143P HU210878A9 (en) | 1992-03-10 | 1995-05-30 | New derivatives of béta-amino acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00143P HU210878A9 (en) | 1992-03-10 | 1995-05-30 | New derivatives of béta-amino acids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561112A (hu) |
| EP (1) | EP0560730B1 (hu) |
| JP (1) | JP2860222B2 (hu) |
| KR (1) | KR930019690A (hu) |
| CN (1) | CN1076200A (hu) |
| AT (1) | ATE142618T1 (hu) |
| AU (1) | AU659281B2 (hu) |
| CA (1) | CA2091292A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ36193A3 (hu) |
| DE (1) | DE69304573T2 (hu) |
| DK (1) | DK0560730T3 (hu) |
| ES (1) | ES2090934T3 (hu) |
| FI (1) | FI931023A (hu) |
| GR (1) | GR3021030T3 (hu) |
| HU (2) | HUT63609A (hu) |
| IL (1) | IL104972A (hu) |
| MX (1) | MX9301298A (hu) |
| MY (1) | MY109060A (hu) |
| NO (1) | NO300778B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247084A (hu) |
| PH (1) | PH30893A (hu) |
| RU (1) | RU2106356C1 (hu) |
| SG (1) | SG47059A1 (hu) |
| SK (1) | SK17093A3 (hu) |
| TW (1) | TW256828B (hu) |
| ZA (1) | ZA931724B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ262942A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-27 | Zeneca Ltd | Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions |
| SK120895A3 (en) * | 1993-03-29 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| US5811398A (en) * | 1995-04-11 | 1998-09-22 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues |
| AU2056197A (en) * | 1996-02-22 | 1997-09-10 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors |
| US5942544A (en) * | 1996-02-22 | 1999-08-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors |
| US20050118101A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-06-02 | Olivier Loiseleur | Beta-homolysine conjugates and their use as transport enhancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US5354738A (en) * | 1992-09-04 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
-
1993
- 1993-02-24 HU HU9300501A patent/HUT63609A/hu unknown
- 1993-03-08 IL IL104972A patent/IL104972A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 PH PH45820A patent/PH30893A/en unknown
- 1993-03-08 ES ES93810172T patent/ES2090934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 NZ NZ247084A patent/NZ247084A/en unknown
- 1993-03-08 EP EP93810172A patent/EP0560730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 SK SK17093A patent/SK17093A3/sk unknown
- 1993-03-08 DK DK93810172.2T patent/DK0560730T3/da active
- 1993-03-08 DE DE69304573T patent/DE69304573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 NO NO930830A patent/NO300778B1/no unknown
- 1993-03-08 AT AT93810172T patent/ATE142618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 CZ CZ93361A patent/CZ36193A3/cs unknown
- 1993-03-08 FI FI931023A patent/FI931023A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-08 MY MYPI93000412A patent/MY109060A/en unknown
- 1993-03-08 SG SG1996004849A patent/SG47059A1/en unknown
- 1993-03-09 CA CA002091292A patent/CA2091292A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-09 RU RU93004781A patent/RU2106356C1/ru active
- 1993-03-09 MX MX9301298A patent/MX9301298A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 KR KR1019930003492A patent/KR930019690A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 AU AU34069/93A patent/AU659281B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 CN CN93102483A patent/CN1076200A/zh active Pending
- 1993-03-09 JP JP5047780A patent/JP2860222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 ZA ZA931724A patent/ZA931724B/xx unknown
- 1993-03-11 TW TW082101802A patent/TW256828B/zh active
-
1994
- 1994-03-01 US US08/204,836 patent/US5561112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-30 HU HU95P/P00143P patent/HU210878A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402384T patent/GR3021030T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100223662B1 (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| US5434248A (en) | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme | |
| US5932567A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US4596789A (en) | Proline derivatives | |
| EP0618223A2 (en) | Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents | |
| US6235717B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| JPH11500120A (ja) | 新規なトロンビンインヒビター | |
| KR910002694B1 (ko) | 작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올 | |
| CZ129694A3 (en) | Novel peptide derivatives | |
| CA2022692A1 (en) | Renin inhibitors | |
| JPH08511018A (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| CA2151412A1 (en) | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors | |
| HUT63609A (en) | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5344837A (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| Pastuszak et al. | Improved synthesis of [4-alanine] chlamydocin: cyclization studies of tetrapeptides containing five. alpha. substituents | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| US4985407A (en) | Dipeptide compounds, processes for their preparation and compositions containing them | |
| CA2212356A1 (en) | Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor | |
| EP0658169A1 (en) | Diamino acid derivatives as antihypertensives | |
| CA1322075C (en) | Flourine containing renin inhibitors | |
| US4767743A (en) | Peptide immunostimulants | |
| CA2208569C (en) | Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof | |
| EP0832879A1 (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| US5625093A (en) | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| JPH05331186A (ja) | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |