CZ36193A3 - Pseudopeptides, process of their preparation and their use - Google Patents
Pseudopeptides, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ36193A3 CZ36193A3 CZ93361A CZ36193A CZ36193A3 CZ 36193 A3 CZ36193 A3 CZ 36193A3 CZ 93361 A CZ93361 A CZ 93361A CZ 36193 A CZ36193 A CZ 36193A CZ 36193 A3 CZ36193 A3 CZ 36193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- amino
- mmol
- formula
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 18
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 15
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 5
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBLWJKHTKYGZTI-UHFFFAOYSA-N 4-[n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CBLWJKHTKYGZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 claims 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- KJPAGZDWSRFPIQ-STQMWFEESA-N (2S,4S)-5-azido-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)C[C@@H](CN=[N+]=[N-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C KJPAGZDWSRFPIQ-STQMWFEESA-N 0.000 claims 1
- MQDTXDVZHGTKQS-UUBZBTQISA-N (3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxy-1-morpholin-4-ylhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)N1CCOCC1 MQDTXDVZHGTKQS-UUBZBTQISA-N 0.000 claims 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXSSVXAEIXMJIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CCS(Cl)(=O)=O)C=C1 SXSSVXAEIXMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJDVXTZFCCBSIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[(4-carbamimidoylbenzoyl)amino]heptanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CCCCCNC(C1=CC=C(C=C1)C(N)=N)=O XJDVXTZFCCBSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QETGYHYIVVXPMN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-imino-2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(C(N)=N)C(O)=O)C=C1 QETGYHYIVVXPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 claims 1
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 claims 1
- OQWVYFPNWPBDFB-GOTSBHOMSA-N CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C[C@@H](CNC(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C[C@@H](CNC(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N OQWVYFPNWPBDFB-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 claims 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 claims 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- PNDUWCHQCLZPAH-UHFFFAOYSA-M lithium;hexanoate Chemical compound [Li+].CCCCCC([O-])=O PNDUWCHQCLZPAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- XZZARAJYRRDSEB-SVBPBHIXSA-N tert-butyl (3S,5S)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(3-methylbutanoylamino)-6-[[2-[4-[N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenyl]acetyl]amino]hexanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@H](C[C@@H](CNC(CC1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=N)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)NC(CC(C)C)=O)=O XZZARAJYRRDSEB-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 1
- WLHAQWFNHFRWSF-KYJUHHDHSA-N tert-butyl (3S,5S)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-[[2-[4-[N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenyl]acetyl]amino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C[C@@H](CNC(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)NC(=O)OCC2=CC=CC=C2 WLHAQWFNHFRWSF-KYJUHHDHSA-N 0.000 claims 1
- SHUIJNGFNADJPS-PMACEKPBSA-N tert-butyl (3S,5S)-6-azido-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound N#[N+][N-]C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SHUIJNGFNADJPS-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)(C)C DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- STSKWZSBFZRSGP-GYDGUXFESA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]he Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 STSKWZSBFZRSGP-GYDGUXFESA-N 0.000 description 1
- UTLHJKKATBHFRF-FSCUCZSOSA-N (3s)-3-[[2-(1-adamantyl)acetyl]amino]-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]hexanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)CC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 UTLHJKKATBHFRF-FSCUCZSOSA-N 0.000 description 1
- MDAJFZIQBMXEKL-INIZCTEOSA-N (3s)-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]-3-(3-methylbutanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCNC(=O)CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MDAJFZIQBMXEKL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WXXFZKLTTFPUDD-FERBBOLQSA-N (3s)-6-[[2-(4-carbamimidoylphenyl)acetyl]amino]-3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]hexanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCNC(=O)CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WXXFZKLTTFPUDD-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- FGXYYCANBMNLKB-NTISSMGPSA-N (3s)-7-[(4-carbamimidoylbenzoyl)amino]-3-(3-methylbutanoylamino)heptanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CC(=O)N[C@H](CC(O)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 FGXYYCANBMNLKB-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PUCGKSHABRHTQJ-BYPYZUCNSA-N (4S)-5-azido-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound O[C@@H](CCC(=O)O)CN=[N+]=[N-] PUCGKSHABRHTQJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CIRMRFWAZHFSPK-VIFPVBQESA-N (4s)-5-azido-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](CCC(O)=O)CN=[N+]=[N-] CIRMRFWAZHFSPK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHFJNQOZVEGEL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(z)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 UZHFJNQOZVEGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)propanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCC(=O)O)C3 MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanoic acid Chemical compound OCCCCC(O)=O PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HGNDYIZQJAWIAY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC(O)=O HGNDYIZQJAWIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UYNBZKXNRSJYAW-ZOWNYOTGSA-N methyl (3s)-3-amino-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)C[C@@H](N)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYNBZKXNRSJYAW-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- WIJGPWLKPNTYDO-YDALLXLXSA-N methyl (3s)-6-amino-3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@H](CCCN)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WIJGPWLKPNTYDO-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000005602 pentanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFVXAJKYLBULF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chlorosilyl-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)[SiH2]Cl AKFVXAJKYLBULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Pseudopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití
2£last_techniky
Vynález se týká nových derivátů beta-aminokyselin, které jsou izostery dipeptidové jednotky Gly-Asp. Sloučeniny podle vynálezu jsou pseudopeptidy, které mají antitrombotickou účinnost. Tyto sloučeniny jsou zejména pozoruhodné proto, že potlačují vazbu fibrinogenu na receptor íibrinogenu v krevních destičkách (glykoprotein GP Ilb/IIIa).
2°£šZBdní_stay_techniky
Rozhodujícím krokem při tvorbě trombu je zesítování krevních destiček molekulami íibrinogenu. Předpokladem k tomu je aktivace krevních destiček agonisty, jako je trombin nebo adenosindifosfát (ADP). Tato aktivace způsobí, že dojde k přestavbě buněčné membrány. V důsledku toho se GPIIb/IIIa dostane do aktivní formy.
GPIIb/IIIa patří do skupiny receptorů adheze, známých jako integriny. Dalšími ligandy pro GPIIb/IIIa kromě fibrinogenu jsou fibronektin, vitronektin a von Willebrandův faktor. Tyto ligandy hrají významnou úlohu v hemostatických pochodech tím, že uskutečňují adhezi a agregaci krevních destiček. Specifické terapeutické potlačení těchto interakcí může ovlivnit rozhodující krok při tvorbě trombu. Vázání fibrinogenu a jiných ligandů je provedené' peptidovou sekvencí Arg-Gly-Ašp (RGB) (Ruoslahti Ξ., Pierschbacher Μ., Cell 1986, 44, 517-18).
Pibrinogen obsahuje další peptidovou sekvenci (His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val) na C-konci garnařetězce s afinitou k receptorů fibrinogenu. I.ialé syntetické peptidy, které obsahují tyto sekvence, mohou potlačovat vázání fibrinogenu, fibronektinu, vitronektinu a von Willebrando- 2 va faktoru na GPIIb/IIIa a mohou tím potlačit shlukování krevních destiček (Plow a spol. Proč. Hati. Acad. Sci. USA
1985, 82, 8057-61; Ruggeri a spol. Proč. Hati. Acad. Sci.
USA 1986, 5708-12; Ginsberg a spol. J. Biol. Chem. 1985, 260, 3931-36; Gartner a spol. J. Biol. Chem. 1987, 260, 11, 891-94).
Předmětem vynálezu jsou psudopeptidické analogy Arg-Gly-Asp, ve kterých je jednotka Gly-Asp nahrazena deriváty beta-aminokyselin a ve kterých je Arg ve většině případů nahrazen benzamidinkarboxylovou kyselinou. Tyto nové pseudopeptidy potlačují shlukování krevních destiček a tvorbu· trombů.
Vynález se tedy týká pseudopeptidů obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí
(I) ve kterém
R.
'1 představuje skupinu vzorce -COOH, -C00M nebo -COO(Ó^-C^)alkyl, s výhodou COOH, kde znamená atom alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou Li představuje -CHg-, -CH», -C0-, -C*IIOK nebo . -C*HO((C^-C^)alkyl)-, s výhodou -CHgnebo s výhodou také
- 3 Σ a dohromady představují skupinu ^CH-O-UY představuje =θΗ“ ne'°° -NH-, s výhodou a
m je celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, s výhodou 2,
A je buá skupina obecného vzorce r2
ve kterém
D je vodík, chránící skupina Z nebo alfa-aminokyseli na, která je vázána přes svou karbonylovou skupinu ^2 je skupina vzorce
NH —(CH2)—-N^NH. π H 2
(CHa)t\\ y—(CH;)— NH,
- 4 NH —(CH2) —N^NH t\—f t h
ve kterém n je číslo o hodnotě 3 nebo 4 a t je číslo o hodnotě 0 nebo 1 t
nebo
A je skupina vzorce
nebo s výhodou
NH nh2 ve kterém k je číslo o hodnotě 3, 4, 5 nebo 6, o je číslo o hodnotě 3, 4 nebo 5 a p je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, s výhodou 1, '
B je buá skupina obecného vzorce
O ve kterém q je číslo o hodnotě 1 nebo 2, s výhodou 1 a
R3 představuje (^-C^) alkyl, (CE^CH-, terč. butyl,
1-adamantyl, trimethylsilyl, 1-naftyl, fenyl, 3-indolyl nebo (C^-C^)alkoxyfenyl, s výhodou (CH^)2CIí, (C^-cýalkoxyfenyl (například p-methoxyfenyl) nebo 1-adamantyl, zejména (CH^gCH, nebo
B je skupina obecného vzorce
O. ..o '(CHJ—R4
- 6 ve kterém r představuje číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, s výhodou 0 a
R4 představuje (Cj-C^alkyl, 2-propyl, terc.butyl, fenyl, p-ÍC^-C^alkoxyfenyl, 1-naftyl, tolyl, me syl nebo trisyl, s výhodou mesyl, nebo
B je skupina obecného vzorce
ve kterém
D je vodík nebo ohraničí skupina Z a
R5 je fenyl-(CH2)t-, indol-3-yl-(CH2)^-, naft-l-yl-(CH2)t-, adamant-1-y1-(CH2)t-, prop-2-yl-(CH2)t-, trimethylsilyl-ČCHg)^- nebo terc.butyl-CCHg)^-, kde t má shora uvedený význam nebo
B je alfa-aminokyselina, která je vázána přes svou karbonylovou skupinu.
- 7 Každý asymetrický atom uhlíku, označený hvězdičkou (*) ve vzorcích, může být bud v konfiguraci R nebo S.
I
Ve vzorcích je (C^-C^)alkyl s výhodou methyl a (Cj-C^)alkoxy je s výhodou methoxy. Chránící skupina je s výhodou benzyloxykarbonyl nebo terč.butyloxykarbonyl. Tam, kde D nebo/a B představuje alfa-aminokyselinu, tato může být přírodně se vyskytující alfa-aminokyselina nebo přírodně se nevyskytující alfa-aminokyselina.
Pokud není uvedeno něco jiného, zahrnují v popisu uvedené výrazy jako sloučeniny obecného vzorce I sloučeniny ve formě volné jakož i ve formě soli.
Výhodné jsou sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I*
R, zR·, [oh2]s.
2Jm ,N
H
NH,
ď) ve kterém
R^ a m mají shora uvedený význam, s je číslo o hodnotě 0 a 1,
Rg představuje vodík, OH nebo O(C^-C^)alkyl, nebo
R^ a Rg tvoří dohromady skupinu -0-C0-,
B* je buď skupina obecného vzorce
- 8 O
-U-(CH2)q-Ra ve kterém R^ a q mají shora uvedený význam, nebo B*je skupina obecného vzorce
o.g.o x (CH2)—r4 r ve kterém R^ a r mají shora uvedený význam, nebo B'je skupina obecného vzorce
A·
O H ve kterém R^ a D mají shora uvedený význam..
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I
CCHO]
(i) '2
- 9 ve kterém R^, Rg, m a s mají shora uvedený význam, nebo R^ a Rg tvoří dohromady skupinu -0-C0- a ϋ je skupina obecného vzorce
O
J-(CH2)-R3 ve kterém q a mají shora uvedený význam.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, které odpovídají následujícím obecným vzorcům II, III, IV, V, VI, VII:
(II)
(III)
Toto jsou sloučeniny z příkladů 2, 3, 6, 9» 8 a 7. Sloučeniny obecného vzorce I toho typu, který zahrnuje sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II až V mohou být syntetizovány podle následujícího syntézního schématu i·
Syntézní schéma 1
Ve shora uvedených obecných vzorcích je [v]m skupina a m, A, Β, Σ, Y a R-^ mají shora uvedený význam.
Podle syntézního schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Σ = Y = CII2, R·^ = COOH a m = 1 nebo 2, vyrábějí ze sloučeniny obecného vzorce Σ reakcí s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce Σ se získá z esteru obecného vzorce ΙΣ chráněného skupinou Z kondenzací aminoskupiny s isovalerovou kyselinou nebo s p-methoxyfenylpropanovou kyselinou (podle významu skupiny B) za přídavku DCC a HOBT, následované hydrolýzou methylesteru pomocí liOH, převedením kyseliny na terč.butylester pomocí terc.butyl-2,2,2-trichloracetimidátu, odstraněním ohraničí skupiny Z za redukčních podmínek pomocí Hg/Pd-C, pak kondenzací s vhodnou skupinou A [např. A znamená (p-amidinofenyl)-(CHg)θ-COOH, kde s má shora uvedený význam], s opětným přídavkem DCC a HOBT. Methylester obecného vzorce IX se získá z aminokyseliny obecného vzorce VIII, chráněné skupinou Z=Boc, prodloužením řetězce karboxylové kyseliny použitím diazomethan/AggO metody (Helv. Chim. Act. 58, 969 (1975)) a odstraněním skupiny Boc trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I typu, který zahrnuje sloučeniny obecných vzorců VI a VII, které jsou uvedeny shora, je možno vyrobit též použitím postupů podle následujícího syntézního schématu 2 i
rR, η i*
AxN'H'XVA'NxB m H (I) ▼
Ve shora uvedených vzorcích [v]m znamená a m,
A, B, X, Y a R-j. mají shora uvedený význam.
Podle syntézního schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m je 1, X a R| tvoří dohromady skupinu HC*-O-CO- a Y je skupina CH2, mohou vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XIV kondenzací s vhodnou skupinou A (analogicky se syntézním schématem 1), odstraněním chránící skupiny za redukčních podmínek s Hg/Pd-C, následující kondenzací s vhodnou skupinou B (analogicky se syntézním schématem 1) a dále odstraněním chránících skupin trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce XIV se získá
- 14 ze sloučeniny vzorce XIII převedením karboxylové kyselinyjdif enylfosforylazidem a triethylaminem za přítomnosti benzylalkoholu na amin chráněný skupinou Za redukcí azidové skupiny trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu. Karboxylová kyselina vzorce XIII se získá ze sloučeniny vzorce XII enancioselektivním zavedením postranního řetězce kyseliny ve 3 stupních: a) kondenzací s Evansovým oxazolidinonem k zavedení chirální pomocné skupiny (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011), b) vytvořením amid-enolátu s hexamethyldisilazi dem lithným a reakcí s terč.butylesterem bromoctové kyseliny, c)odstraněním chirální pomocné skupiny perhydroxidem lithným. Azidokarboxylová kyselina vzorce XII se získá z laktonu vzorce XI mesylací alkoholu methansulfonylchloridem, azidací azidem sodným, otevřením laktonu roztokem'hydroxidu sodného v ethanolu a reakcí s terc.butyldimethylsilylchloridem za přítomnosti iraidazolu k zavedení chránící skupiny alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce I potlačují vazbu fibrinoge nu na receptor fibrinogenu v krevních destičkách (glykoprotein GP Ilb/IIIa). V důsledku této vlastnosti zabraňují sloučeniny podle vynálezu shlukování lidských krevních destiček a vytváření sraženin. Mohou se proto používat k předcházení a léčení trombózy, apoplexie, infarktu myokardu, zá nětů, arteriosklerózy a nádorů. Další terapeutické oblasti použití sloučenin podle vynálezu jsou: osteoporóza, akutní uzávěr po PTCA a podpora trombolýzy.
Zkratky použité v popisu a v příkladech provedení vyná·
| lezu mají následující význam: | |
| Z | = benzoyloxykarbonyl |
| BOC | = terč.butyloxykarbonyl |
| DCC | = dicyklohexylkarbodiimid |
| HOBT | = hydroxybenzotriazol |
| DME | = dimethylformamid |
- 15 THF
TFA
EtOAc
RP
Pd/C (10%)
Li OH PTCA
TBDIíIS
MeOH
LiHMDS
DPPA
EtOH
NK&á = tetrahydrofuran = trifluoroctová kyselina = ethylacetát = obrácená fáze = katalyzátor na bázi palladia na uhlí obsahující 10 % palladia = hydroxid lithný = perkutánní transluminální koronární angioplastiká = terc.butyldimethylsilylchlorsilan = methanol = hexamethyldisilazid lithný = difenylfosforylazid = ethanol = H-methylmorfolin
Příklad 1 (S) -3- (IT—t o sy lamino)-6-[H-(p -amidinof enylac ety1) amino ] hexano vá kyselina
A) Trifluoracetát methylesteru (S)-3--amino-6-[H-(benzyloxyksrbonyl)amino]hexanová kyseliny
K roztoku 1,95 g Boc-0rn(Z)-OH a 0,74 ml Net^ v 12 ml THF se při teplotě - 15 0 přidá po kapkách 0,69 ml i-<sobutylesteru chlorkarbonové kyseliny. Po 30 minutách při teplotě - 15 °C se odfiltruje vysrážený hydrochlorid a filtrát se při teplotě - 15 °C smíchá s 40 ml (8 mmol) roztoku diazomethanu v etheru. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C a pak se nechá stát dalších 16 hodin při teplotě 4 °C. Přidá se voda a roztok se extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje na- 16 syceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zkoncentruje odpařením. Získaný odparek se vyjme do 15 ml methanolu, smísí se s 246 mg oxidu stříbrného a zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem. Pevný materiál se odfiltruje, methanol se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tak to izolovaným produktem je methylester (S)-3-H-3oc-amino-6-N-Z-aminohexanové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 395 (M+H) +
Získaný produkt se smísí při teplotě 0 °C s 10 ml methylenchloridu a 10 ml trifluoroctové kyseliny, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní vakuovou destilací a zbytek se suší 24 hodin ve vysokém vakuu. Jako produkt se získá trifluoracetát methylesteru (S)-3-amino-6-[N-(benzyloxykarbonyl)amino]hexanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
B) Methylester (S)-3-N-tosylamino-6-N-Z-aminohexanové kyseliny
V 5 ml BMP se společně s 0,75 ml triethylaminu rozpustí 1»3 g trifluoracetátu ze stupně A a pak se přidá 468 mg tosylchloridu. Po 2 hodinách se přidá voda a provede se extrakce s etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným, ether se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. T«kto izolovaný produkt je methylester (S)-3-N-tosylamino-6-N-Z-aminohexanové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 449 (M+H)+
- 17 C) (S) -3-(N-tosylamino) -6-[lí-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanová kyselina
Produkt získaný ve stupni B) se rozpustí v 20 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti 0,3 g Pd/C (10%) a 1,34 ml 1K chlorovodíkové kyseliny, řo ukončení reakce se methanol odpaří a odparek se vysuší pod vysokým vakuem. Získá se 500 mg hydrochloridů methylesteru (S)-3-(N-tosylamino)-6-aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. 0,5 g hydrochloridů, 373 mg N-Boc-p-amidinofenyloctové kyseliny (vyrobené Bocylací p-amidinofenyloctové kyseliny (Pharmazie 29, 256-262)), 0,19 ml triethylaminu a 199 mg KOBT se rozpustí v 10 ml DMF a smísí se s 276 mg DCC. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se vysrážená pevná látka odfiltruje, DMF se odpaří a odparek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zkoncentruje se odpařením a odparek se chromátografuje na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Získaný produkt se smísí s roztokem 0,2 ml anisolu v 5 ml TFA, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá po kapkách k 300 ml etheru. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se ve směsi 2 ml methanolu a 1 ml vody a smísí se s 57 mg LiOH.HgO. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se methanol odpaří a vodný roztok se zneutralizuje pomocí 0,13 ml TFA. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se ze směsi methanolu s vodou. Jako produkt se získá trifluoracetát (S)-3-(N-to sylamino)-6-[N-(p-amidinofenylacetyl)aminojhexanové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Molekulová hmotnost: 461 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 2 ( S)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino]-6-[N-(p-amidinofenylacetyl)aminojhexanová kyselina
A) Methylester (S) -3-[lí-(3-methylbutyryl)araino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny
1,3 g trifluoracetátu ze stupně A) příkladu 1, 250 mg isovalerové kyseliny, 0,34 ml triethylaminu a 363 mg HOBT se rozpustí v 5 ml DMF a smísí s 505 mg DCC. Po uplynutí 16 hodin se vytvořená sraženina odfiltruje, DMF se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu* Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným vodným roztokem.hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyčistí překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se produkt - methylester (S)-3-[lT-3-methylbutyryl)aminoQ-6-IÍ-Z-aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
Molekulová hmotnost: 379 (M+H)+
B) (S) -3-[N-(3-methylbutyryl)amino}-.6-ElI-(p-amidinof enylace tyl)amino]hexanová kyselina
560 mg produktu ze stupně A) příkladu 2 se rozpustí v 20 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti 0,3 g Pd/C (10%) a 1,41 ml IN chlorovodíkové kyseliny. Po zpracování, jak popsáno ve stupni C) příkladu 1, se získá hydrochlorid methylesteru (S)-3-[N-(3“niethylbutyryl)araino]-6-aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. 400 mg hydrochloridů a 392 mg M-Boc-p-amidinofenyloctové kyseliny společně s 0,2 ml triethylaminu, 259 mg NOBT a 290 mg DCC se nechá reagovat a zpracuje se, jak popsáno ve stupni C) příkladu 1. Po odštěpení skupiny Boc pomocí
- 19 TFA a hydrolýze methylesteru pomocí LiOH-HgO analogicky se stupněm C) příkladu 1 se získaný surový produkt překrystaluje z methanolu. Produkt - trifluoracetát (S) -3-[N-( 3-methylbutyryl)amino]-6-[H-(p-amidinofenylacetyl) amino ]hexanové kyseliny se izoluje ve formě bílého prášku.
Molekulová hmotnost: 391 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 3 (S)-3-H-[3-( p-methoxyf enyl) propionyl lamino-ó-Dí-Cp-amidinof enylacetyl)amino]hexanová kyselina
A) Methylester (S)-3-N-[3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-6-N-Z-aminohexanové kyseliny
0,7 g trifluoracetátu ze stupně A) příkladu 1 a 256 mg 3-(p-methoxy)propionové kyseliny společně s 0,21 ml triethylaminu, 256 mg HOBT a 313 mg DCC se nechá reagovat a zpracuje se, jak popsáno ve stupni A) příkladu 2. Surový produkt se překrystaluje z etheru. Získá se produkt (S)-3-N-[3-(p-raethoxyfenyl>propionyl3amino-6-H-Z-aminohexanové kyseliny ve formě bílých krystalů.
Molekulová hmotnost: 457 (M+H)+
B) (S)-3-H-[3-(p-niethoxyfenyl)propionyl]amino-6-[H-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanová kyselina
440 mg methylesteru ze stupně B) příkladu 3 se hydrohenuje analogicky se stupněm C) příkladu 1 a získaný hydrochlorid se nechá reagovat a zpracuje se s 164 mg N-Boc-p-amidinofenyloctové kyseliny, 0,13 ml triethylaminu,
164 mg HOBT a 200 mg DCC, jak popsáno ve stupni C) příkladu 1. Z produktu se odstraní chránící skupina pomocí TFA a LiOH-EL^O analogicky se stupněm C) příkladu 1 a surový produkt se překrystaluje ze směsi methanolu s vodou. Produkt - trifluoracetát (S)-3-N-[3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-6-[N-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanové kyseliny se získá ve formě bílého prášku.
Molekulová hmotnost: 583 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 4 (S)-3-[H-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-[H-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanová kyselina
A) Methylester (S)-3-[H-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny
0,7 g trifluoracetátu ze stupně A) příkladu 1 se nechá reagovat a zpracuje se s 246 mg adamant-l-ylacetyloctové kyseliny, 0,21 ml triethylaminu, 246 mg HOBT a 331 mg DCC, jak popsáno ve stupni A) příkladu 2. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a produkt - methylester (S)-3-[N-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny se izoluje ve formě bezbarvého oleje. Molekulová hmotnost: 471 (M+H)+
B) Terč.butylester (S)-3-[N-(adamant-l-ylacetyl)amino-6-H-Z-aminohexanové kyseliny
460 mg methylesteru ze stupně A) příkladu 4 se rozpustí v 4 ml MeOH a 2 ml vody a smísí se s 84 mg liOH-HgO.
Po 4 hodinách při teplotě místnosti se směs zneutralizuje IN chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. 400 mg získaného surového produktu se rozpustí v 2 ml THF a smísí se s roztokem 479 mg terc.butyl-2,2,2-trichloracetimidatu v 2,5 ml cyklohexanu. Po přidání 0,069 ml trifluoretheratu se směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s 5% roztokem hydrogenuhličitanu ve vodě, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se vyjme do směsi methylen chloridu a hexanu v poměru 1 : 1, nerozpustný trichloracetamid se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Surový získaný olej se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá produkt - terc.butylester( S^-3-[H-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Molekulová hmotnost: 513 (M+H)+
C) (S) -3-[N-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-[lT-(p-amidinofenylacetyl)amino Jhexanová kyselina
225 mg terč.butylesteru ze stupně B) příkladu 4 se rozpustí v 20 ml ethanolu a hydrogenuje se za přítomnosti 0,1 g Pd/C (10%) a 0,028 ml octové kyseliny, jak popsáno ve stupni C) příkladu 1. Získaný surový produkt se rozpustí v 5 ml DMF a nechá se reagovat s 119 mg H-Boc-p-amidinofenyl^.octové kyseliny, 0,061 ml triethylaminu, 73 mg HOBT a 90 mg DCC analogicky se stupněm C) příkladu 1. Po zpracování jako ve stupni C) příkladu 1 se získaný surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a čistý produkt se smísí s roztokem 5 ml TFA v 0,2 ml anisolu. Po uplynutí 3 hodin při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá po kapkách 300 ml etheru a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt - trifluoracetát (S)-3-[N-(adamant-l-ylacetyl)amino]-6-[N-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanové kyseliny ve formě bílého prášku.
Molekulová hmotnost: 505 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 5 (S) -3-[H-( 3-adamant-l-ylpropionyl)amino]-6-[]!T-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanová kyselina
A) Methylester (S)-3-[N-(3-adamant-l-ylpropionyl)amino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny
Methylester (S)-3-[lT-(3-adamant-l-ylpropionyl)amino]-6-ϊΓ-Z-aminohexanové kyseliny se získá reakcí 0,85 g trifluoracetátu ze stupně A) příkladu 1.s 423 mg 3-adamant-l-ylpropionové kyseliny, 0,28 ml triethylaminu, 337 mg HOBT a 418 mg DCC a následným vyčištěním chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla analogicky se stupněm A) příkladu 2.
Molekulová hmotnost: 485 (M+H)+
B) Terč.butylester (S)-3-[lT-(3-adamant-l-ylpropionyl)amino]-6-N-Z-aminohexanové kysliny
500 mg methylesteru ze stupně A) příkladu 5 se hydrolyzuje, jak popsáno ve stupni B) příkladu 4, se 173 mg LiOH- 23
-H20 a nechá se reagovat s 575 mg terc£utyl-2,2,2-trichloracetimidatu a 0,06 ml trifluoretherátu boritého. Po zpracování, jak popsáno ve stupni B) příkladu 1, se izoluje produkt - terč.butylester (S)-3-[E-(3-adamant-l-ylpropionyl)amino]-6-H-Z-aminohexanové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 527 (M+H)+
C) (S) -3-[K-( 3-adamant-l-ylpropionyl) amino ]-6-[lI-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanová kyselina
510 mg produktu ze stupně B) příkladu 5 se hydrogenuje analogicky se stupněm C) příkladu 4, nechá se reagovat se 430 mg H-Boc-p-amidinofenyloctové kyseliny a po vyčištění chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla se ze získaného produktu odstraní chránící skupina pomocí 5 •Bil směsi TPA s anisolem v poměru 95 : 5. Po vysrážení z etheru se získá trifluoracetát (S) - 3 - [ ΪΓ- (3 -ad amant -1 -ylp r op i ony 1) amino ] -6-[N-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexsnové kyseliny ve formě bílého prášku analogicky se stupněm C) příkladu 5. Molekulová hmotnost: 497 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 6 (S)-3-[N'-(3-methylbutyryl) amino ]-7-[H-( p-amidinobenzoyl )ami.*· nojheptanová kyselina
A) Methylester (S)-3-amino-6-M-Z-aminoheptanové kyseliny
4,04 g Boc-Lis(Z)-OH, 1,3Q ml isobutylesteru chlorkarbonové kyseliny, 1,44 ml triethylaminu a 80 ml (16 mmol) etherového roztoku diazomethanu se nechají vzájemně rea- 24 govat, načež se reakční směs nechá dále reagovat se 490 mg oxidu stříbrného a zpracuje se analogicky se stupněm A) příkladu 1.' Pak se surový produkt vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá methylester (S)-3-N-Boc-amino-6-N-Z-aminoheptanové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 409 (M+H)+
Methylester se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a smísí se s 15 ml TFA. Po uplynutí 1 hodiny se TFA a rozpou štědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu, čímž se získá produkt - trifluoracetát methylesteru (S)-3-amino-6-N-Z-aminoheptanové kyseliny.
B) Methylester (S)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino]-7-H-Z-aminoheptanové kyseliny
4,1 g trifluoracetátu ze stupně A) příkladu 1 se nechá reagovat slg isovalerové kyseliny, 1,36 ml triethylaminu, 1,65 g HOBT a 2,02 g LCC, jak popsáno ve stupni A) příkladu 2, a zpracuje se dále analogicky. Získaný su rovy produkt se překrystalizuje z etheru, čímž se získá produkt - methylester (S)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino]-7-H-Z-aminohe.ptanové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 393 (M+H)+
C) Terč.butylester (S)-3-[JT-(3-methylbutyryl)amino]-7-N-Z-aminoheptanové kyseliny
Jak popsáno ve stupni B) příkladu 4, zmýdelní se 3,25 g methylesteru ze stupně B) příkladu 6 s 1,36 g LiOH-HgO a nechá se reagovat s 4,04 g terc.butyl-2,-2,2-trichloracetimidátu a 0,42 ml trifluoretherátu boritého, čímž se získá produkt - terč.butylester (S)-3-[N-(3-methylbu
- 25 tyryl)amino]-7-N-Z-aminoheptánové kyseliny.
Molekulová hmotnost: 435 (M+H)+
D) ( S) -3-[N-( 3-methylbutyryl)amino]-7-[lT-(p-c.midinohenzoyl)aminojheptanová kyselina
Po hydrogenací 2,2 g produktu ze stupně C) příkladu 6 analogicky se stupněm C) příkladu 4 se produkt nechá dále reagovat s 1,34 g N-Boc-p-amidinobenzoové kyseliny (připravené analogicky s N-Boc-p-amidinofenyloctovou kyselinou), 0,7 ml triethylaminu, 0,852 g HOBT a 1,04 g DCC jako ve stupni C) příkladu 4, načež se odstraní chránící skupina pomocí 25 ml směsi TFA s anisolem v poměru 95 : 5» čímž se získá po potřebném dalším zpracování produkt - trifluoracetát (S)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino]-7-[N-(p-amidinobenzoyl)aminojheptanové kyseliny ve formě bílého prášku.
Molekulová hmotnost: 391 (M+H)+
Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.
Příklad 7 delta-lakton (3S, 5S)-6-(4~amidinofenylacetylamino)-3-(4-methoxyf eny lpropionylamino) hexanová kyseliny
A) gama-lakton (4S)-4-hydroxy-5-O-mesyl-valerové kyseliny
16,3 g (140 mmol) gama-laktonu (4S)-4,5-čihydroxy-valerové kyseliny a 21,52 ml (154 mmol) triethylaminu se roz pustí v methylenchloridu a roztok se ochladí na teplotu - 30 °C. Pak se přidá za současného míchání po kapkách 12 ml (154 mmol) methansulfonylchloridu. Roztok se pak míchá 15 minut při teplotě - 30 °C, načež se zahřeje bě- 26 hem 1,5 hodiny na. teplotu 18 °C. Získaná suspenze se přidá k 0,5N kyselině chlorovodíkové a extrahuje se několikrát etherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření na rotační odparce se získá produkt gama-lakton (4S)-4-hydroxy-5-0-mesyl-valerové kyseliny ve formě oleje, který se použije bezprostředně v následujícím reakčním stupni.
B) gama-lakton (4S)-4-hydroxy-5-azido-valerové kyseliny g (128,7mmol) mesylatu ze stupně A) příkladu 7 se rozpustí v DMSO, roztok se smísí při teplotě místnosti s 16,74 g (257,4 mmol) azidu sodného a míchá se 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Hhšdá suspenze se ochladí a DMSO se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyjme do EtOAc, přefiltruje se přes Hyflo a odpaří ve vakuu. Vakuovou destilací při 16 Pa se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
«5 » + 79,9 0 (c = 2,2 v OHC13)
C) (4S)-5-azido-4-[((1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]pentanová kyselina
12,28 g (87,01 mmol) gama-laktonu (4S)-4-hydroxy-5-azido-valerové kyseliny ze stupně B) z příkladu 7 se rozpustí v 435 ml ethanolu a pak se přidá za současného míchání při teplotě místnosti 43,5 ml 2H vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se nechá stát 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se zlconcentruje v rotační odparce a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaných 16,94 g odparku se smísí se 174 ml DMF, 29,63 g (435,05 mmol) imidazolů a 48,3 g (313,24 mmol) TBDMS-C1 a míchá se 19 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se přidá ke směsi ledu a IH vodného roztoku hydrogensiranu sodného a extrahuje se několikrát etherem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 435 ml methanolu a smísí se s 18,44 g uhličitanu sodného v 87 ml vody za současného míchání při teplotě místnosti, načež se směs míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Získaná suspenze se smísí s 435 ml vody a extrahuje se dvakrát hexanem. Spojené hexanové fáze se promyjí směsí methanolu s vodou v poměru 1:1a spojené vodné fáze se okyselí hydrogensíranem sodným. Po extrakci hexanem a promytí , nasyceným vodným roztokem chloridu sodného se organická fáze vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje na rotační odparce. Po chromátografii na tenké vrstvě a *H-NMR je získaný surový produkt - (4S)-5-azido-4-[((l,1-dimethylethyl )dimethylsilyl) oxy ]pentanová kyselina prakticky čistý a použije se dále bez dalšího čištění.
Molekulová hmotnost: 274 (M+H)+
D) (3(4S), 4R)-3-[5-azido-4-(((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy)-1-oxopentyl]-4-(fenylmethyl)-2-oxazolidinon
Opticky aktivní derivát pentanové kyseliny ze stupně C) příkladu 7 (19,79 g, 72,37 mmol) se rozpustí v 405 ml suchého THF, ochladí se na teplotu - 78 °C, smísí s
13,5 ml (97 mmol) triethylaminu a pak s 10,4 ml (84,7 mmol) pivaloylchloridu. Po 5 minutách při teplotě - 78 °C se směs zahřeje během 1 hodiny na teplotu 0 °C a znovu ochladí na teplotu - 78°C. Ve druhé reakční nádobě se rozpustí 15,65 g (88,3 mmol) (4R)-4-fenylmethyl-2-oxazolidononu v 405 ml bezvodého THF, ochladí se na teplotu - 78 °C, smísí se s 56,1 ml 1,6M roztoku n-buthyllithia a míchá 0,25 hodiny při teplotě - 78 °C. Takto připravený azaenolát se smísí při teplotě - 78 °c za použití tlakové jehly se smíšeným anhydridem kyseliny, který byl předem připraven in šitu. Chladící lázeň se odstraní a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přidá ke směsi ledu a roztoku hydrogensíránu sodného, extrahuje se za použití EtOAc, organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný surový materiál se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi hexanu a EtOAc v poměru 3 : 1. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Molekulová hmotnost: 433 (M+H)+
E) (3(2S,4S), 4R)-3-[5-azido-4-(((l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy)-2-terc.butyloxy-karbonylmethyl-l-oxopentyl]-4-(fenylmethyl)-2-oxazolidinon
19,05 g (44 mmol) opticky čistého imidu ze stupně D) pří kladu 7 se rozpustí v 44 mmol THE a přidá k roztoku liHMDS (48,4 ml 1M roztoku) v 66 ml THE, ochlazenému na teplotu-78 °C. Po 0,5 hodiny při teplotě - 78 °C se přidá v průběhu 20 minut po kapkách 9,7 ml (66 mmol) terč. butylesteru bromoctové kyseliny k enolátu, který je chla zen na teplotu - 78 °C. Po stání po dobu 1 hodiny při teplotě - 78 °C se směs zahřeje na 0 °C a pak se k reakč ní směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po extrakci etherem se spojené organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem^iydrogenuhličitanu sodného a nasy ceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad sí raném sodným a odpaří ve vakuu. Podle 'H-NMR existuje produkt jako diastereoisomerní směs (3(2S,4S)4R) : (3(2R,4S)4R) v poměru 90 J 10. Po chromatografií na šili kagelu s použitím směsi hexanu s EtOAc v poměru 6 : 1 se v nadpisu uvedená sloučenina získá v čisté diastereoisomerní formě jako bezbarvý olej.
Claims (10)
- Molekulová hmotnost: 521 (M-K2+3H)+P) Terč.butylester (3S,5S)-6-azido-5-[((l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-3-hydroxykarbonylhexanové kyseliny21.5 g (39,4 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu stupněE) příkladu 7 se rozpustí v 500 ml THP, smísí postupně se 180 ml vody, 16,7 ml /0% roztoku peroxidu vodíku a 3,3 g (78,8 mmol) hydroxidu lithného a směs se míchá1.5 hodiny při 0 °C. Pak se přidá 17,1 g (136 mmol) siřičitanu sodného v 120 ml vody a v míchání se pokračuje5 minut při 0 °C. Reakční směs se okyselí lH vodným rozto kem hydrogensíranu sodného a extrahuje se několikrát etherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt se vyjme do hexanu. Výsledný (4R)-4-fenylmethyl-2-oxazolidinon se odfiltruje a terč.butylester hexanové kyseliny se získá v Čisté formě odpařením filtrátu a jeho vysušením ve vysokém vakuu.Molekulová hmotnost: 410 (M+H)+ ze sodné soliG) Terč.butylester (3S,5S)-6-azido-5-[((l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-3-benzyloxykarbonylaminohexanové kyseliny.1,55 g (4 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu stupně P) příkladu 7 se rozpustí v 20 ml bezvodého toluenu a smísí se postupně s 956 jxl (95%) (4,2 mmol) DPPA a 613 ul (4,4 mmol) triethylaminu a směs se míchá 0,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení přibližně na 40 °C se přidá 4,14 ml (40 mmol) benzylalkoholu a směs se míchá pod zpětným chladičem dalších 60 minut. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, smísí se s dalším toluenem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli- 30 čitanu sodného, 10% roztokem kyseliny vinné a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi hexanu a EtOAc v poměru 6 : 1 jako elučního činidla.V nadpisu uvedená sloučenina se získá v čisté formě.Molekulová hmotnost: 493 (M+H)+H) Terč.butylester (3S,5S)-6-[4-(terc.butyloxykarbonyl)amidinofenylacetylamino ]-5-[((1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-3-benzyloxykarbonylaminohexanové kyseliny1,18 g (2,4 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu stupně G) příkladu 7 se rozpustí v 12 ml THE a nechá se reagovat s 2,52 mmol (0,66 g) trifenylfosfinu analogicky s postupem popsaným v literatuře (Tetrahedron Lett.24, 763 (1983)) nejprve 17 hodin při teplotě místnosti a pak zaI varu pod zpětným chladičem. Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny se přidají 3,6 mol ekvivalenty vody a směs se míchá další 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí, odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do hexanu a nerozpustný trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Eiltrát se odpaří ve vakuu a výsledný amin se izoluje ve formě oleje, který se nechá ihned dále reagovat. Amin se rozpustí v 8 ml DME spolu s 733 mg (2,64 mmol) 4-(terc.butyloxykarbonyl)amidinofenyloctové kyseliny a 4,89 mg (3,19 mmol) HOBT a nechá se reagovat při teplotě místnosti s 494 mg (2,4 mmol) DCC.Po 16 hodinách při teplotě místnosti se získaná suspenze ochladí na teplotu 0 °C a vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se zředí EtOAc a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se produkt odpaří ve vakuu. Získaný surový materiál se chromátografuje na silikagelu s použitím- 31 směsi hexanu a EtOAc v poměru 30 : 70 . V nadpisu uvedená sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky. Molekulová hmotnost: 727 (KI+H) +I) Terc.butylester (3S,5S)-6-[4-(terc.butyloxykarbonyl)amidinofenylacetylamino]-5-C((l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-3-(4-methoxyfenylpropionylamin<^hexanové kyseliny1,23 g (1,69 mmol) produktu ze stupně H) příkladu 7 se rozpustí v 8,5 ml ethanolu a hydrogenuje se nad 10% Pd/C. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný volný amin se rozpustí v 5,6 mlÍ-DMF spolu s 335 mg (1,86 mmol) 4-methoxyfenylpropionové kyseliny a 345 mg (2,25 mmol)HOBT a pak se smísí s 349 mg (1,69 mmol) DCC. Po stání při teplotě místnosti po dobu 63 hodin se suspenze ochlgdí na teplotu 0 °C a zpracuje dále analogicky s postupem popsaným ve stupni H) příkladu 7.Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi hexanu a EtOAc. V nadpisu uvedená sloučenina se izoluje ve formě bílé pěny.Molekulová hmotnost: 755 (M+H)+J) delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(methoxyfenylpropionylamino)hexanové kyseliny639 mg (0,846 mmol) produktu ze stupně I) příkladu 7 se smísí s 0,21 ml ethandithiolu, 0,21 ml anisolu a 4,23 ml směsi TPA a vody v poměru 95 : 5 při teplotě 0 °C, Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se ether a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získaná pevná látka se promyje etherem a potom se překrystaluje. Získá se trifluoracetát v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.- 32 Teplota tání 216 až 218 °C, [odJD = +. 13,5 ° (c = 0,48, MeOH), molekulová hmotnost: 467 (M+H)+Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.Příklad 8 delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(3-methylbutyrylamino)hexanové kyselinyA) Terč.butylester (3S,5S)-6-[4-(terc.butyloxykarbonyl)amidinofenylacetylamino]-5-[((l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-3-(3-methylbutyrylamino)hexanové kyseliny0,6 g (0,82 mmol) produktu ze stupně H) příkladu 7 se rozpustí v 5 ml ethanolu a hydrogenuje se nad 10% Pd/C. Po 2 hodinách přinteplotě místnosti se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný volný amin se rozpustí v 3 ml DME společně s 110 jíl (0,9 mmol)' isovalerové kyseliny a 172,5 mg (1,13 mmol) HOBT a smísí se s 175 mg (0,82 mmol) DCC. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje analogicky s postupem popsaným ve stupni I) příkladu 7. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi hexanu a EtOAc jako elučního činidla. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílé pěny.Molekulová hmotnost: 677 (M+H)+B) delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(3-methylbutyrylamino)hexanové kyseliny320 mg (0,473 mmol) produktu ze stupně A) příkladu 8 se nechá reagovat s TPA analogicky se stupněm J) příkladu 7 a chránící skupina se odstraní. Po srážecí reakci s etherem a následujícím překrystalováním se získá trifluor- 33 acetát v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.Teplota tání: 236,7 až 237,7 °C, [oé]d = + 15,0 0 (c = 0,5 MeOH), molekulová hmotnost: 389 (M+K)+Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.Příklad 9 (S) —3—II—[ 3-(p -met hoxyf enyl) propionyl ] amino-7-[lT-( p-amidinobenzoyl)amino]heptanová kyselinaA) Methylester (S)-3-E-[3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-7-H-Z-aminoheptanové kyseliny1,18 g trifluoracetátu získaného podle stupně A) příkladu 6 se nechá reagovat s 0,43 g 3-p-methoxyfenylpropionové kyseliny, 0,4 g HOBT, 0,33 ml triethylaminu a 0,46 g/. DCC a zpracuje se použitím postupu popsaného ve stupni B) příkladu 6. Získaný surový materiál se překrystaluje z etheru a získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve for* mě bílých krystalů.Molekulová hmotnost: 471 (M+H)+B) Terč.butylester (S)-3-N-[3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-7-N-Z-aminoheptano vé ky selinyPoužitím postupu podle stupně B) příkladu 4 se hydrolyzuje 0,7 g methylesteru,získaného ve stupni A) příkladu 9, s 0,21 g LiOH/HgO a produkt hydrolyzy se nechá reagovat s 0,82 g terc.butyl-2,2,2-trichloracetimidatu za přítomnosti 0,1 ml trifluoretheratu boritého a zpracuje se dále analogicky. Po chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 1 se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje.- 34 Molekulová hmotnost: 513 (E+H) +C) (S)-3-N-C3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-7-[N-(?“ -amidinobenzoyl)amino]heptanová kyselina0,55 g sloučeniny získané podle stupně E) příkladu 9 se hydrogenuje použitím postupu popsaného ve stupni C) příkladu 4 a takto získaný amin se nechá reagovat s 0,28 g N-Boc-p-amidinobenzoové kyseliny, 0,18 g HOBT, 0,15 ml triethylaminu a 0,22 g DCC použitím postupu popsaného ve stupni C) příkladu 4. Získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím ethyl acetátu jako elučního činidla a zbaví se chránící skupiny pomocí 5 ml směsi TFA a anisolu v poměru 95 : 5.. Po vysrážení etherem se získá trifluoracetát v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílého prášku.Molekulová hmotnost: 469 (Ií+H) +Volná sloučehina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.Příklad 10 delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-IT-[2-(p-methoxyfenyl)ethansulfonylamino]hexanové kyselinyA) Terč.butylester (3S,5S)-6-[4-(terč.butyloxykarbonyl)amidinof enylac etylamino]-5-[( (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl)oxy]-3-aminohexanové kyseliny1,09 g (1,5 mmol) produktu ze stupně H) příkladu 7 se smísí s 75 mg oxidu platičitého v 7,5 ml ethylalkoholu a provede se hydrogenace nejprve zahříváním pod zpětným chladičem po dobu 3/4 hodiny, načeš se přidá 75 mg 10% Pd/C a směs se zahřívá pod zpětným chladičem další 3/4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, k filtrátu se přidá 150 mg 10% Pd/C a směs se zahřívá pod zpětným chladičem další 1/2 hodiny, načež se přidá dalších 75 mg Pd/C a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje další 1 hodinu. Katalyzátor se znovu odfiltruje, přidá se dalších 150 mg 10% Pd/C a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje další 1 1/2 hodiny. V nadpisu uvedený produkt se pak získá odstraněním katalyzátoru filtrací a odpařením do sucha. Surový produkt (890 mg) má přibližně 100% čistotu, jak lze soudit z chromatografie na tenké vrstvě, a použije se pro další syntézu bez jakéhokoli alsího čistem.B) Terč.butylester (3S,5S)-6-[4-(terc.butyloxykarbonyl)amidinofenylacetylamino]-3-N-[2-(p-methoxyfenyl)ethansulf0nylaminojhexanové kyseliny890 mg (1,5 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu části A) příkladu 10 a 99 jxl (0,6 mol.ekviv.) v 7»5 ml THF se intenzivně míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 2 1/2 hodiny s 193,5 mg (0,55 mol.ekviv.) 2-(p-methoxyfenyl)ethansulfonylchloridu. Přidá se dalších193.5 mg sulf onylchloridu a 99 jul KULI a směs se míchá jako shora při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se směs nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs se vyjme jako suspenze do EtOAc a extrahuje se jednou 10% roztokem kyseliny octové ve vodě, jednou vodným roztokem kydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným roztokem chloridu sodného. Spojené vodné fáze se dále extrahují jednou EtOAc. Spojené organické fáze se pak vysuší a odpaří do sucha za použití rotační odparky. Tím se získá 1,1 g surového produktu, což odpovídá výtěžku přibližně 92,7 %. Surový produkt se vyčistí na102.5 ml chromátografické koloně (silikagel 25 - 40.nl, eluční činidlo: směs hexanu s EtOAc v poměru 3:7, průto- 36 ková rychlost 10 ml/minuta, 10 ml řr.kce, bsorbance0,02/200 mv). Br-.-kce 11 až 20 se spojí a v nadpisu uve děný produkt (257 mg) se získá po odpaření rozpouštědla. I»ÍA+ 791, [I.ÍA-B0C]* 691, [?1A-(BOC + ^Ηθ) ]+ 635C) delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-N-[2-(p-methoxyfenyl)ethansulfonylaminojhexanové kyseliny . trifluoroctová kyselina257 mg produktu uvedeného v nadpisu části B) příkladu 10 se smísí se 100 jil anisolu a 100 „ul ethandithiolu v 2 ml 90% vodné trifluoroctové kyseliny a směs se nechá stát při teplotě místnosti 1 1/3 hodiny. Výsledná suspenze se intenzivně míchá za současného chlazení v ledové lázni s 20 ml diethyletheru. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 40 °C. Výsledný surový produkt se rozpustí v teplém ethylalkoholu, roztok se ochladí a produkt se překrystalizuje, čímž se získá 158 mg v nadpisu uvedeného produktu v čisté formě. Výsledný produkt se analyzuje a má následující charakteristické vlastnosti:221 - 896 Hf ϊ£Α+503Volná sloučenina se získá z trifluoracetátu známým způsobem.Příklad 11 (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(4-methoxyfenylpropionylamino)hexanoát lithný153 mg (264 jumol) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 7, rozpuštěné v 528 jíl vody, se převede na formu acetátu chromato· grafií na anexu za použití anexové pryskyřice 3io-Rad-ACr 1-Σ2- 37 100-200 mesh v acetátové formč. Jako eluční činidlo co použije 21.; kyselina octová ve směsi vody a acetonitrilu v poměru i : 1, Frakce obsahující produkt se odpaří, odparek ce rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a produkt se vysríží přídavkem diethyletheru. Amorfní produkt se rozpustí ve vodě a smísí se s 264 „ul 2K hydroxidu lithného (2 mol.ekviv.), načež se nechá stát 15 hodin při teplotě mí ctnosti. Odpařením výsledného roztoku a krystalizací z ethylalkoholu se získá £7 mg (přibližně 67% výtěžek) v nadpisu uvedeného produktu.Analýzou produktu se zjistí , že má následující charakteristické vlastnosti:Teplota tání = 227 až 230 °C [<x]D RT = 11,6 0 (c = 0,31 v H20) [I.I+Li]+ lithné soli 497- COOIi 491 MH+- COOH 4S5Sloučeniny obecného vzorce I jsou významné pro své cenné terapeutické vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce I mají zej ména schopnost zabraňovat vázání fibrinogenu na GP Ilb/IIIa a tím předcházet shlukování krevních destiček.Výhodné vlastnosti sloučenin obecného vzorce I projevující se při potlačování vazby fibrinogenu na izolovaný a imobili zovaný G? Ilb/EIIa a při potlačování shlukování lidských krevních destiček vyvolaného ADP za přítomnosti fibrinogenu jsou dokumentovány následujícími testy:a) Potlačování vazby fibrinogenu na izolovaný a imobilizo váný G? Ilb/lIIa:GP Ilb/IIIa se izoluje z membrán lidských krevních destiček extrakcí tritonem X-100 a vyčistí se chromatografií na ion toměničích a gelovou filtrací. Takto získaný receptorový protein se uloží na mikrotitrační destičky. Stanoví se potlačení- 38 vazby biotinem značeného fibrinogenu na receptor ze ti inhibitoru.pří tomnosb) Potlačování shlukování lidských krevních destiček vyvolaného ADP za přítomnosti fibrinogenu:Krevní destičky se izolují z čerstvé plné krve odstředěním a promyjí se. Promyté destičky se znovu suspendují za přítomnosti PGI2 a apyrasy a stimulují se 10 mil ADP za přítomnosti fibrinogenu. Stanoví se schopnost destiček shlukovat se v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitorů použitím agregometru.Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost potlačovat vazbu fibrinogenu na GP Ilb/IIIa v rozmezí ΙΟ^θ (koncentrace sloučenin obecného- vzorce I, při které se snižuje vazba fibrinogenu na receptor o 50 % ) mezi 0,5 a 20 nM.Shlukování krevních destiček vyvolané ADP je potlačováno sloučeninami obecného vzorce I v rozmezí ΙΟ^θ (koncentrace sloučenin obecného vzorce I, při které je potlačeno shlukování 50 % krevních destiček) mezi 20 a 100 nM.Sloučeniny z příkladů provedení 1 až 8 jsou testovány ke zjištění jejich hodnot IC^q P-i potlačení vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa (PB) a při potlačení shlukování krevních destiček vyvolaných ADP (PA) testovacími postupy popsanými shora. Sís-
kané výsledky jsou uvedeny níže. Produkt z příkladu: 1 2 3 4 5 6 7 8 PB: IC50 (nM) 7,6 1,7 1,1 2,2 0,4 0,5 0,5 0 o PA: IC50 (nlú) 640 100 31 67 61 15 80 110 Vzhledem k účinkům prokázaným těmito testy je možno slou- 39 čeniny obecného vzorce I použít k profylaktickému a akutnímu léčení trombózy. Příznivých výsledků se dosáhne s dávkami 0,1 až 20 mg/kg, s výhodou 0,1 až 3 mg/kg, na den u dospělých pacientů.Sloučenin obecného vzorce I je možno použít podobně ve formě solí, které se získají jejich reakcí s farmakologicky přijatelnými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou chlorovodíkovou a podobně.Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty nebo soli je možno aplikovat enterálně, například orálně (ve formě tablet, tobolek atd.) nebo rektálně nebo jako spray. Parenterální aplikace ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků je také možná.367Ρ Α Τ Ε ι; Τ 0 V ίl.Pseudopeptidy obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí [CHO] - 2Jm (I), ve kterémR,Σ a Rn představuje skupiny vzorců -COOH, -COOLi, -000(0.,-04) alkyl, představuje -CHg-, -CH=, -CO,-C*HOH-,-0*H0(( 0^04) alkyl)nebo dohromady představují skupinu \« O představuje -(CH2)m-, -CH-, -HHa představuje celé číslo 1 nebo 2, znamená buč skupinu obecného vzorce '111— < JAl3 v..s , 5ři'?zr j —_'0150 O θ O (iO ve kterémD představuje vodík, chránící skupinu Z nebo alfa-aminokyselinu, která je vázána přes karbonylovou skupinu,Rg představuje skupiny vzorců-(CH2)—NHNHU-(CH2) N NH, η h 2 (CH2)t— /—(CH2)t— NH2NHA.ve kterých n představuje číslo o hodnotě 3 nebo 4 a t představuje číslo o hodnotě 0 nebo 1 neboA znamená skupiny obecných vzorcůO ^-(CH2)— nh2 Λ NH°. X >-(ch2) —n^nh2 / OH ve kterých
k představuje číslo 0 hodnotě 3, 4 , 5 nebo 6, 0 představuj e číslo 0 hodnotě 3, 4 nebo 5 a P představuj e číslo 0 hodnotě 0, 1 nebo 2 B bud označuje skupinu obecného vzorceO ve kterém q označuje číslo o hodnotě 1 nebo 2 aR3 představuje (C1-C4)alkyl, (CE^gCK-, terč.butyl,1-adamantyl, trimethylsilyl, 1-naftyl, fenyl, 3-indolyl, (C^-C^Jalkoxyfenyl neboB označuje skupinu obecného vzorce- 43 x (CH2) ve kterém r znamená číslo o hodnotě C, 1 nebo 2 apředstavuje (C^-C^)alkyl, 2-propyl, terč.butyl, fe nyl, p-( C^-C^alkozyf enyl, 1-naftyl, tolyl, mesyl, trisyl neboB označuje skupinu obecného vzorce ve kterémD je vodík nebo chránící skupina Z aR5 je fenyl-(CH2)tindol-3-yl-(CH^)^naft-1-yl-(CHg) adamant-1-yl-(CHg)tprop-2-y1-(CH2)ttrimethylsilyl-(CII2)^.t erc.buty1-(CH2)^-, kde t má shora uvedený význam, neboB označuje vždy alfa-aminokyselinu, která je vázána přes karbonylovou skupinu.- 44 2. Pseudopeptidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterémRj a m mají význam uvedený v nároku 1, s představuje číslo o hodnotě 0 a 1,Rg představuje vodík, hydroxylovou skupinu nebo0(C^-C^)alkylovou skupinu neboR^ a Rg tvoří dohromady skupinu -0-C0,B znamená buá skupinu obecného vzorceO-“-(CHJ-R, ve kterém R^ a q mají výzr.za. uvedený v nároku 1, nebo *B je skupina obecného vzorceO-S-P x (CH2)ve kterém R4 a r mají význam definovaný v nároku1, neboB je skupina obecného vzorce ve kterém a D mají význam definovaný v nároku 1. - 3. Pseudopeptidy podle nároků 1 a 2 obecného vzorce iHH2 ve kterémŘí, Rg, m a s mají význam definovaný v nároku 1, R^ a Rg tvoří dohromady skupinu -0-C0- a- 46 b představuje skupinu obecného vzorceO-U-W-R, ve kterém q a R^ mají význam definovaný v nároku 1.
- 4.Pseudopeptidy podle předcházejících nároků, zvolené ze skupiny zahrnující:(S)-3-(N-tosylamino)-6-[K-(p-amidinofenylacetyl)amino] hexanovou kyselinu, (s)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino]-6-[N-(p-amidinofenylacety1)amino]hexanovou kyselinu, (S)-3-M-[3-(p-methoxyfenyl)propionyl]amino-6-[N-(p-amidinofenylacetyl)amino]hexanovou kyselinu, (s)-3-[M-(adamant-1-ylac e ty1)amino]-6-[N-(p-ami dino fenylaoetyl)amino]hexanovou kyselinu, (S)-3-[N- (3-adamant-1-ylpropiony1)amino]-6-[N-(p-ami di nofenylacetyl)amino]hexanovou kyselinu, (S)-3-[N-(3-methylbutyryl)amino](p-amidinobenzoyl)amino]heptanovou kyselinu, áelta-lakton (3S, 5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(4-methoxyfenylpropionylamino)hexanové kyseliny, delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidinofenylacetylamino)-3-(3-methylbutyrylamino)hexanové kyseliny, (S)-3-N-[3-(p-methoxyfenylpropionyl)amino]-7-[lT-(p-amidinobenzoyl)amino]heptanovou kyselinu, delta-lakton (3S,5S)-6-(4-amidofenylacetylamino)-3-N-[2-(p-me thoxyfenyl)e t hans ulfo nylamino]hexanové kyseliny a ( 3S,5S)-6-(4-a· iíinofenylacetylaisino)-3-(4 -methoxyfenyloropionylamino)Iiexanoát lithný
- 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém m znamená číslo 1, X a R^ tvoří dohromady skupinu HC-O-CO a y představuje skupinu C-g, v y z n a č u3 i c XIV se t i m že ss sloučenina obecného vzorce (XIV) ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, kondenzuje s vhodnou skupinou A, která má. význam uvedený v nároku 1, chránící skupina Z se hydrogenolýticky odštěpí, reakční produkt se kondenzuje s vhodnou skupinou B, která má význam uvedený v nároku 1, chránící skupiny se pak od štěpí pomocí trifluoroctové kyseliny a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě oddělí od vytvořeného trifluoracetátu.
- 6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce vzorce I podle nároku 1, ve kterém X = Y = CH2, R^ = COOH a m = 1 nebo 2, vyznačující se tím , že se sloučenina obecného vzorce X (X)3'iG smT2 έ q ¥1 ve kterém [v]m představuje skupinu (CH2) ,A a B mají význam definovaný v nároku 1 a m znamená číslo o hodnotě 1 nebo 2, nechá reagovat při teplotě místnosti s trifluoroctovou kyselinou a sloučenina obecného vzorce I se potom popřípadě oddělí od takto vytvořeného trifluoracetátu.
- 7. Pseudopeptidy podle nároků 1 až 4 ve formě solí.
- 8. Pseudopeptidy podle nároků 1 až 5, nebo jejich soli, pro profylaktické a akutní léčení trombózy.
- 9. Použití pseudopeptidů podle nároků 1 až 5 nebo jejich solí při výrobě léčiv pro profylaktické a akutní léčení trombózy.
- 10. Terapeutický prostředek obsahující jeden nebo více pseudopeptidů nebo jejich solí podle nároků 1 až 5.Zastupuje
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207544 | 1992-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ36193A3 true CZ36193A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=6453662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93361A CZ36193A3 (en) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | Pseudopeptides, process of their preparation and their use |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561112A (cs) |
| EP (1) | EP0560730B1 (cs) |
| JP (1) | JP2860222B2 (cs) |
| KR (1) | KR930019690A (cs) |
| CN (1) | CN1076200A (cs) |
| AT (1) | ATE142618T1 (cs) |
| AU (1) | AU659281B2 (cs) |
| CA (1) | CA2091292A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ36193A3 (cs) |
| DE (1) | DE69304573T2 (cs) |
| DK (1) | DK0560730T3 (cs) |
| ES (1) | ES2090934T3 (cs) |
| FI (1) | FI931023L (cs) |
| GR (1) | GR3021030T3 (cs) |
| HU (2) | HUT63609A (cs) |
| IL (1) | IL104972A (cs) |
| MX (1) | MX9301298A (cs) |
| MY (1) | MY109060A (cs) |
| NO (1) | NO300778B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247084A (cs) |
| PH (1) | PH30893A (cs) |
| RU (1) | RU2106356C1 (cs) |
| SG (1) | SG47059A1 (cs) |
| SK (1) | SK17093A3 (cs) |
| TW (1) | TW256828B (cs) |
| ZA (1) | ZA931724B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU692438B2 (en) * | 1993-03-29 | 1998-06-11 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| WO1994022835A2 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| US5811398A (en) * | 1995-04-11 | 1998-09-22 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues |
| EP0892780B1 (en) * | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
| US5942544A (en) * | 1996-02-22 | 1999-08-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors |
| RU2142939C1 (ru) * | 1996-10-28 | 1999-12-20 | Эл Джи Кемикал Лтд. | Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1478405A2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-11-24 | Novartis AG | Beta-homolysine conjugates and their use as transport enhancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| WO1988007867A1 (en) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nootropic |
| IT1222437B (it) * | 1987-08-04 | 1990-09-05 | Ellem Ind Farmaceutica | Tripeptidi utili come immunostimolanti e nella prevenzione delle metastasi e relativo procedimento di preparazione |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US5354738A (en) * | 1992-09-04 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
-
1993
- 1993-02-24 HU HU9300501A patent/HUT63609A/hu unknown
- 1993-03-08 NO NO930830A patent/NO300778B1/no unknown
- 1993-03-08 SK SK17093A patent/SK17093A3/sk unknown
- 1993-03-08 SG SG1996004849A patent/SG47059A1/en unknown
- 1993-03-08 IL IL104972A patent/IL104972A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 CZ CZ93361A patent/CZ36193A3/cs unknown
- 1993-03-08 PH PH45820A patent/PH30893A/en unknown
- 1993-03-08 NZ NZ247084A patent/NZ247084A/en unknown
- 1993-03-08 DK DK93810172.2T patent/DK0560730T3/da active
- 1993-03-08 ES ES93810172T patent/ES2090934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 DE DE69304573T patent/DE69304573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 MY MYPI93000412A patent/MY109060A/en unknown
- 1993-03-08 EP EP93810172A patent/EP0560730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 AT AT93810172T patent/ATE142618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 FI FI931023A patent/FI931023L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 CN CN93102483A patent/CN1076200A/zh active Pending
- 1993-03-09 KR KR1019930003492A patent/KR930019690A/ko not_active Ceased
- 1993-03-09 RU RU93004781A patent/RU2106356C1/ru active
- 1993-03-09 AU AU34069/93A patent/AU659281B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 MX MX9301298A patent/MX9301298A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 JP JP5047780A patent/JP2860222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 CA CA002091292A patent/CA2091292A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-10 ZA ZA931724A patent/ZA931724B/xx unknown
- 1993-03-11 TW TW082101802A patent/TW256828B/zh active
-
1994
- 1994-03-01 US US08/204,836 patent/US5561112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-30 HU HU95P/P00143P patent/HU210878A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402384T patent/GR3021030T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100223662B1 (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| AU648751B2 (en) | Novel aminobenzoates | |
| US5430024A (en) | Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| JPH06122665A (ja) | フィブリノーゲン受容体拮抗薬 | |
| CZ36193A3 (en) | Pseudopeptides, process of their preparation and their use | |
| JPH05148204A (ja) | Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体 | |
| EA002767B1 (ru) | Ингибиторы тромбина | |
| US6235717B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| JPH0662672B2 (ja) | グリシン誘導体 | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| US5494897A (en) | Endothelin antagonistic peptide | |
| EP1806141B1 (en) | Par-2 antagonists | |
| US5625093A (en) | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| EP1864995A1 (en) | Beta-lactamic rgd cyclopeptides containing gamma turns | |
| CA2166075A1 (en) | Novel dipiperidine derivative | |
| AU696893B2 (en) | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues | |
| JPH0797393A (ja) | 新規エンドセリン拮抗性ペプチド | |
| JPH05331188A (ja) | トリペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 | |
| JPH05331186A (ja) | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 | |
| IE54601B1 (en) | Renally active tetrapeptides |