HUT62884A - Process for producing 4-|4-/4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-phenyl¨-5-methyl-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 4-|4-/4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-phenyl¨-5-methyl-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62884A HUT62884A HU9202914A HU9202914A HUT62884A HU T62884 A HUT62884 A HU T62884A HU 9202914 A HU9202914 A HU 9202914A HU 9202914 A HU9202914 A HU 9202914A HU T62884 A HUT62884 A HU T62884A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- composition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 8
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- -1 dimethylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 3
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 2-[(e)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C\C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RJJUJUCRHKNIMP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C)=NN1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJJUJUCRHKNIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPANQEGICMMPRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylpiperazin-1-yl)phenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 QPANQEGICMMPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-3-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2C)=O)CC1 KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001659 chemokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NVDGVBLRXVPPNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-methoxycarbonylethanehydrazonate Chemical compound CCOC(C)=NNC(=O)OC NVDGVBLRXVPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical class O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya 4-{4-[4-(4-Hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-n-származékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos 4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenol-származékot írtak le, mint gombaellenes hatású vegyületek előállítására szolgáló intermediereket. Ezt követőn a 4 267 179 és 4 619 931. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismert intermediereket és hasonló származékokat a 4 931 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 5-lipoxigenáz inhibitorokként írták le.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek révén jobb plazmaszintet lehet elérni az analóg szerkezetű ismert vegyületekhez képest.
A jelen találmány szerint (I) általános képletű 2-(2-(4klór-fenil)-2-(hidroxi- vagy oxo)-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-onokat gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és enantiomer formáit állítjuk elő, ahol X jelentése C=0 vasgy CHOH.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak és ennek megfelelően gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós só formává alakíthatók át megfelelő savak segítségével, például szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, például ecetsawal, propánsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propánsawal, 2-oxo-propánsawal, etán-dikarbonsawal, propán-dikarbonsawal, bután-dikarbonsavval, (Z) -2-buténdikarbonsawal, (E)-2-buténdikarbonsawal, 2-hidroxi-bután-dikarbonsawal, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexán-szulf aminsawal, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal stb. Fordítva, a sóformát lúgos kezeléssel a szabad bázis formává alakíthatjuk.
A savaddíciós só fogalma magába foglalja az (I) általános képletű vegyületek által képezett szolvátokat is, ilyen szolvátok lehetnek például a hidrátok, alkoholátok, stb.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése CHOH, aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációját R és S jellel jelezzük. A racemát és az enantiomer-dús elegyek, valamint a vegyület tiszta enantiomerjei mind a találmány körébe tartoznak.
A tiszta enantiomer fogalom legalább 96 % enantiomer felesleget tartalmazó enantiomerekre vonatkozik (e.e.), egészen a 100 %-os enantiomer feleslegig, és különösen a 98-100 %-os enantiomer felesleget tartalmazó enantiomerekre alkalmazzuk.
A legérdekesebb vegyület a 2-[2-(4-klór-fenil)-2-oxo-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on.
A vegyületek előállítását szolgáló leírások megtalálhatók a 4 267 169, 4 619 731, 4 7991 111 és 4 931 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű alkiloxi-származékból megfelelő dezalkilezéssel, például savas közegben erős nem oxidáló szer, például trifluor-ecetsav vagy különösen ásványi sav, például koncentrált hidrogén-halogenid, például hidrogén-bromid, hidrogén-jodid alkalmazásával, adott esetben egy hidrogén-bromid jégecettel vagy Lewis-savval, például bór-tribromiddal készített telített oldat segítségével, (lásd az 1. reakcióvázlatot).
A (II) általános képletben R1 jelentése alkil-, különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Ha hidrogén-bromidot használunk, akkor előnyös lehet, ha a dezalkilezési reakciót brómfogó szer, például nátrium-szulfit vagy hidrogén-szulfit jelenlétében végezzük.
Az X helyén C=0 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk irodalmi módszerekkel, azaz redukcióval. így például a redukciót elvégezhetjük úgy, hogy egy fémhidridet vagy komplex fémhidridet, például nátrium-bórhidridet, nátrium-ciano-bórhidridet stb. használunk vízben vagy alkoholos közegben, például metanolban vagy etanolban.
Az X helyén CHOH csoportot tartalmazó vegyületet könnyen enantiomerekké választhatjuk külön oszlopkromatográfiásan királis stacionáris fázis alkalmazásával, ilyen például a megfelelő cellulóz-származék, például tri(dimetil-karbamoil)-cellulóz (Chiralcel OD^), vagy hasonló királis stacionáris fázisok.
A (II) általános képletű intermediereket úgy kapjuk, hogy egy (III) általános képletű amint (IV) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, és az így kapott (V) általános képletű intermediert (VI) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezzük. A (IV) általános képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, és R jelentése kilépő csoport, például 1-6 szénatomos alkoxi- vagy di(l-6 szénatomos alkil-amino)-, például metoxi-, etoxi- vagy dimetil-amino-csoport.
A (VI) általános képletben a Haló jelentése klór-, brómvagy jódatom, előnyösen brómatom (lásd 2. reakcióvázlat).
A ciklizálási reakciót keveréssel végezhetjük, és a reagensek elegyét megfelelő oldószerben, például dipoláros aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,Ndimetil-acetamidban, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban, 1-metil-2-pirrolidinonban, tetrahidro-tiofén-1,1-dioxidban melegítjük. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten melegítjük, és előnyösen tovább növelhetjük a hőmérsékletet 150 - 160 °C-ra. A reakció során felszabaduló alkoholt vagy amint előnyösen ledesztilláljuk. A (V) és (VI) általános képletű vegyületekkel végzett N-alkilezést előnyösen keverés közben végezzük, és a reagenseket megfelelő oldószerben megfelelő bázis jelenlétében melegítjük. Oldószerként például használhatunk ketonokat, például acetont,
4-metil-2-pentanont, dipoláros aprotikus oldószereket, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, 1,3-dimetil-2-imidazolidinont stb. Bázisként például használhatunk alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy szerves bázisokat, például trietil-amint és hasonló bázisokat.
A reakciót előnyösen az alkilezőszer 1,5 - 2,5 ekvivalens feleslegében végezzük 40 - 120 °C-on, különösen 45 - 65 °C hőmérsékleten.
A (V) általános képletű triazolon-származékot előállíthatjuk a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint is. Ebben az esetben a (III) képletű amint klór-hangyasav-fenil-észterrel reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő karbamátot, melyet hidrazinnal kezelünk. A kapott hidrazinkarboxamidot ezután például etán-imid-amiddal ciklizálva (V) általános képletű intermedier keletkezik (lásd 3. reakcióvázlat) .
A (III) képletű intermedier ismeretes a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A (IV) általános képletű intermediereket, ahol L jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, előállíthatjuk oly módon, hogy acetonitrilhez 1-6 szénatomos alkanolt adunk, és a kapott imino-étert 1-6 szénatomos hidrazino-karbonsav 1-6 szénatomos alkil-észterrel kezeljük. A (IV) általános képletű intermediereket, ahol L jelentése di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, előállíthatjuk Ν,Ν-dimetil-acetamid di(l-6 szénatomos alkil)-acetálból 1-6 szénatomos alkil-hidrazino-karboxiláttal reagáItatva.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos és szelektív
5-lipoxigenáz enzim inhibitorok in vitro és in vivő egyaránt. Az 5-lipoxigenáz enzim hatásosan gátolja az arachidonsavtól a leukotriénekhez vezető anyagcsere utat, mely anyagok is számos fiziológiai hatást mutatnak, és feltehetően részük van számos allergiás anafilaktikus és gyulladásos reakcióban [Science, 220, 568-575 (1983); Science 237, 1171-1176, 1987; N. Engl. J. Med., 323; 645-655, 1990; Drugs Future, 16, 547-558, 1991; Pharmac. Ther., 46, 57-66, 1990].
A C4, D4 és E4 leukotriének (LTC4, LTD4 és LTE4) erősen kiváltják a simaizmok öszehúzódását, és különösen hörgő szűkítő tulajdonságokat mutatnak. A leukotriének továbbá fokozzák az ér permeabilitását, ily módon az intravaszkuláris folyadék és a proteinek a szövetekbe szivárognak, és ödéma keletkezik. A leukotrién B4 hatásos kemokinetikus és kemotaktikus szer leukocitákkal szemben, és ezt javasolták fontos közvetítőként akut és szubakut hiperérzékenységi reakciókban, és gyulladásos folyamatokban [The New England Journal of Medicine, 303, 822825, 1980; The Leukotrienes: Chemistry and Biology, ed. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press, Orlando, 195-214 (1984)]. A fent említett leukotriéneket mind egy közös intermedierből származtatják az 5-hidroperoxi-eikozatetraénsavból (5-HPETE), amely egy 5-lipoxigenáz hatása révén keletkezik az arachidonsavból. Más lipoxigenázok, például a 12- és 15-lipoxigenáz az arachidonsavat több más mono- és dihidroxi-származékká alakítja, amelyek ellentétes vagy szinergetikus biológiai hatással rendelkeznek. Ezen kívül azt is leírták, hogy sérült bőrrel rendelkező paciensek, például pszoriázisban szenvedő paciensek, valamint atopikális dermatitisz-ben szenvedő paciensek esetében fokozottan felszabadulnak az 5-lipoxigenáz és 12-lipoxigenáz enzim hatású termékek [Öprostaglandins 29,
611-619, 1985; J. Invest. Dermatol. 83., 70-73, 1983; Láncét, X, 222-223, (1984)].
Ennek megfelelően az aracidonsav lipoxigenáz közvetítette metabolikus útjának gátlói, különösen az 5-lipoxigenáz enzim értékes gyógyszerek a leukotriének fent említett fordított hatásának elnyomásában. Hasonló betegségek és/vagy rendellenességek, például a hörgő asztma, továbbá allergia [N. Eng. J. Med. 323. 21736-1739 (1990); Láncét, 337. 690-694, 1991); N. Eng. J. Med. 323. 1740-1744 (1990)]; valamint anafilaxis hiperkeratotikus dermatózisok, például ichtyosis és pszoriázis [J. Am. Acad. Dermatol. 22., 751-755 (1990) ; J. Invest. Dermatol. 95, 50-54 (1990)]; valamint gyulladásos hólyagbetegség, például fekélyes colitis és Crohn-féle betegség, és más gyulladásos betegségek, például reumaszerű artritisz és bőrgyulladás, különösen az atopiás dermatitisz. A találmány különösen jelentős azért, hogy az (I) általános képletű vegyületeket 5-lipoxigenáz enzimmel szemben mind hatásos, mind szelektív inhibitorokként használhatjuk. Sok inhibitorról ismeretes, hogy nem szelektívek, és egyidejűleg más lipoxigenázokat és/vagy ciklooxigenázokat is gátolnak, mely utóbbi enzim az arachidonsav anyagcseréjét közvetíti a prosztaglandinok felé. Az (I) általános képletű vegyületek nem gátolják lényegesen a szójabab 15-lipoxigenázt, a humán vörösvértest 12-lipoxigenázt, a humán vörösvértest ciklooxigenázt, sem pedig a tromboxán A2 szintetázt.
Az 5-lipoxigenáz gátló hatást az A23187-tel kiváltott 5lipoxigenáz hatás gátlásával demonstráljuk Beagle kutyák vérében (15. példa), egy analóg teszt leírása megtalálható a J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 929-937 (1991) szakirodalmi helyen. A találmány másik lényeges vonása az, hogy az (I) általános képletű vegyületek orálisan hatnak, mint ahogy az kimutatható a dextrán-által előidézett ödéma képződés gátlása egér fülekben című tesztben.
A találmány szerinti vegyületek fő előnye az ismert vegyületekhez képest az, hogy meglepő módon magasabb plazmaszintet lehet elérni a jelen vegyületekkel, különösen abban az esetben, ha X jelentése C=0.
Ugyanilyen érdekes az a felismerés is, hogy a vegyületet főleg hatásos metabolittá lehet metabolizálni, mégpedig olyan vegyületté, ahol az (I) képletben X jelentése CHOH.
A jelen találmány kiterjed arra is, hogy leukotrién közvetítette betegségek és/vagy rendellenességekben szenvedő melegvérű állatokat lehet kezelni oly módon, hogy egy hatásos mennyiségű (I) általános képletű 5-lipoxigenáz gátló vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk. Az 5-lipoxigenáz gátló hatásos mennyiséget az alábbiakban kapott eredményekből lehet meghatározni. Általában a napi dózis 0,1 mg/kg - 50 mg/testtömeg kg, még előnyösebben 1 mg/kg - 10 mg/testtömeg kg között változik.
A vegyületek különböző gyógyászati formákká alakíthatjuk adagolási célra. A megfelelő készítményeket szisztematikusan vagy topikálisan adagolhatjuk. A gyógyászati készítmények előállításához a vegyület hatékony mennyiségét adott esetben savaddíciós só formájában összekeverjük gyógyászatilag elfogad ható hordozóval, mely hordozó különböző formájú lehet az adagolási formától függően. A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában készülnek, különösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekciós adagolásnak megfelelően, így például az orális dózisforma előállításához bármilyen szokásos gyógyászati közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolt, olajat, alkoholt stb. Orális folyékony készítmények esetében, melyek például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok, vagy szilárd hordozókat használhatunk, például keményítőt, cukrot, kaolint, kenőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, stb. a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. A könnyű adagolhatóság következtében a legelőnyösebb orális egység dózisforma a tabletta és kapszula, ilyen esetben szilárd gyógyászati hordozókat használunk. A parenterális készítményeknél a hordozó rendszerint steril vizet tartalmaz legalábbis nagy részben, bár más komponenseket, például oldékonyságot elősegítő szert is használhatunk. Az injektálható oldatokat például úgy állítjuk elő, hogy alkalmazunk fiziológiai sóoldatot, glükóz oldatot vagy fiziológiai só- és glükózoldat elegyét. Az injektálható szuszpenzióek esetében megfelelő folyékony hordozókat, szuszpendálószereket stb. használunk. A szilárd formájú készítményeket közvetlenül a felhasználás előtt folyékony formájú készítményekké alakíthatjuk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozó adott esetben penetrálást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben egyéb alkalmas adalékokkal összekeverve, melyeket kisebb adagban használunk, és
amelyek nem okoznak jelentős károkat a bőrnek.
A topikális alkalmazásra használhatunk topikálisan adagolható gyógyszereket, például krémet, géleket, áztatószert, sampont, tinkturát, pépet, kenőcsöt, csenetet, porokat stb. A készítmények alkalmazhatók aeroszol formájában is, például egy felhajtógázzal, például nitrogén szén-dioxiddal, freonnal, vagy pedig felhajtógáz nélkül, például szivattyúk, spray-k, cseppek, emulzió vagy félig szilárd formában, például sűrített készítmény formájában, tampon segítségével. Különösen előnyösen használjuk a félig szilárd készítményeket, például keneteket, krémeket, géleket, kenőcsöket stb.
Különösen előnyös, hogyha a fenti gyógyászati készítményeket dózisegység formájában állítjuk elő a könnyebb adagolhatóság céljából. A dózisegység forma olyan fizikai egységekre vonatkozik, ahol minden egység előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot. Ezt a mennyiséget kiszámítjuk a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez. Ilyen dózisegység formák például a tabletták, beleértve az osztott vagy bevont tablettákat, kapszulák, pirulák, por csomagok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók és ezeknek az elkülönített többszörösei.
A találmány további részletét a következő példákkal illusztráljuk.
Kísérleti rész
1. Példa
a) 400 ml etanolon sósavgázt buborékoItatunk 3 óra hosszat 10 °C alatti hőmérsékleten. 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 162 ml acetonitrilt (a hőmérséklet < 5 °C). Egész éjjel keverjük 0 °C-on, a csapadékot leszűrjük, kevés etanollal mossuk, vákuumban nitrogén áramban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk és 251 g (65 %) etil-etán-imidát-monohidro-kloridot kapunk (1. intermedier).
b) 330,5 g 1. intermedier és 2500 ml etanol elegyét fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. 230 g metil-hidrazinkarboxilát 1500 ml etanollal készített oldatát, melyet ± 50 °Cra melegítve állítottunk elő, csepegtetjük hozzá 1,5 óra alatt. Egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml diklór-metánban. Az oldatot diatómaföldön keresztül leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 375,5 g, 92 % 2-(1-etoxi-etilidén)-hidrazin-karbonsav-metil-észtert kapunk (2. intermedier) .
c) 400 g 4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-benzol-amin (a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája szerint állítottuk elő) 1000 ml tetrahidrotiofén-1,1-dioxiddal készített oldatát 1 óra hosszat keverjük 100 °C hőmérsékleten. 382,8 g 2. intermedier 200 ml tetrahidrotiofén-1,1-dioxiddal készített oldatát csepegtetjük 4 óra alatt 100 °C hőmérsékleten, mely utóbbi dioxidot 60 °C-ra melegítve állítottuk elő. Az elegyet egész éjjel 100 °C hőmérsékleten ke verjük, és 3 óra hosszat 160 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtjük 50 ’C-ra, majd a csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, vákuumban nitrogén áramban szárítjuk és 290 g, 56 % 2,4dihidro-4-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil3H-1,2,4-triazol-3-ont kapunk (3. intermedier)).
2. Példa
a) 5,5 g 3. intermedier (a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás XIII. példája szerint is előállítva), 4 g 2-bróm-l-(4-klór-fenil)-etanon és 10 g nátrium-karbonát-monohidrát, valamint 200 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidinon elegyét 1,5 óra hosszat keverjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A terméket leszűrjük, szárítjuk, 5,1 g (65,6 %) 2-[2-(4-klór-fenil)-2-oxo-etil]-2,4dihidro-4-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-1,2,4-triazol-3-ont kapunk. Olvadáspont: 229,5 °C (4. intermedier) .
b) 50 ml bróm-tribromid diklór-metánnal készített 1 mólos 0-5 °C-ra hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 4,8 g 4. intermedier 333 rész diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 - 98:2 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluensét lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A terméket leszűrjük, szárítjuk, és 1,4 g, 30,9 % 2-[2-(4-klór-fenil)-2oxo-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, amely 251,7 °C hőmérsékleten olvad (1. vegyület).
3. Példa g 4. intermedier 350 ml hidrogén-bromid (48 %-os) és
200 ml ecetsav elegyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 700 ml metanol és 100 ml víz elegyében felvesszük. Visszafolyatási hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml ammóniát. A reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten nitrogén áramban szárítjuk. 20 g, 82 % 2-(2-(4klór-fenil)-2-oxoetil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, amely 251,7 °C hőmérsékleten olvad (1. vegyület).
4. Példa g (1) vegyület 1000 ml N,N-dimetil-formamiddal készített elegyéhez hozzácsepegtetjük 8,3 g nátrium-bór-hidrid 30 ml vízzel készített elegyét. Egész éjjel keverjük és utána hozzáadunk 50 ml ecetsavat és 1500 ml vizet egymást követően. Az elegyet hagyjuk kristályosodni, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 54,1 g, 94,7 % 2-[2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on monohidrátot kapunk, amely 264,4 °C hőmérsékleten olvad (2. vegyület).
5. Példa
4,5 g (2) vegyületet (+) és (-) formává különítjük el oszlopkromatográfiásan (Chiralcel ODR; C2H5OH/2-C3H7OH 80:20). Az első frakciót 100 ml-re bepároljuk, és a keletkezett csapadékot leszűrjük és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 1,64 g, 36,4 % (+)-2-[2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, amely 251,2 °C hőmérsékleten olvad (3. vegyület).
A másodk frakciót az elsőhöz hasonlóan kezeljük, és így
2,13 g, 47,3 % (-)-2-[2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,4dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5metil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, amely 249,2 °C hőmérsékleten olvad (4. vegyület).
Készítmény példák
6. Példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propán16 savban és 1,5 liter polietilén-glikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Lehűtjük 30-40 °C-ra, és hozzáadunk 35 liter polietilén-glikolt és az elegyet jól keverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát, és keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaó ízt, és tetszés szerinti polietilén-glikolt, úgy, hogy a térfogat 50 liter legyen, és ily módon 10 mg/ml hatóanyagot tartalmazó orális csepp oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
7. Példa
Orális oldat g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert feloldunk 4 liter forrásban lévő tisztított vízben. 3 liter ilyen oldatot feloldunk először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavban, majd 20 g hatóanyagban. Az utóbbi oldatot egyesítjük a visszamaradó előző oldattal, és hozzáadunk 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70 %-os szorbit oldatot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk fél liter vízben, és hozzáadunk 2 ml málna és 2 ml egres eszenciát. Az utóbbi oldatot egyesítjük az előzővel, hozzáadunk vizet úgy, hogy a térfogat 20 liter legyen, és ezzel 5 mg hatóanyagot 5 ml teáskanálban tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
8. Példa
Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g * ·
- 17 keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilicium-dioxidot és
1,2 g magnézium-sztearátot intenzíven összekeverünk. A kapott elegyet ezt követően 1000 megfelelő kemény zselatin kapszulába töltünk, és így mindegyik 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. Példa
Film-bevonatú tabletták
A tabletta mag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét összekeverjük, és ezután 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon (Kollidon-K 90R) 200 ml vízzel készített oldatával nedvesítjük. A nedver por elegyet átszitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel R) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (SterotexR). Az egészet jól összekeverjük és tablettákká préseljük. így 10 000 tablettát kapunk, melyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HGR), 75 ml denaturált etanollal készített oldatához hozzáadunk 5 g etil-cellulózt (Ethocel 22 cpsR) 150 ml diklór-metánban oldva. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk hozzá. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk, és feloldunk 75 ml diklórmetánban. Az utóbbi oldatot hozzáadjuk az előzőhöz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált film szuszpenziót (Opaspray K-l-2109R) , és az egészet homogenizáljuk. A tabletta magokat bevonjuk az így * ··
-18kapott eleggyel egy bevonó készülékben.
10. Példa
Injektálható oldat
1,8 g 4-hidorxi-benzoesav-metil-észter és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észter elegyét feloldjuk fél liter forrásban lévő injekciós vízben. Lehűtjük 50 °C-ra, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és kiegészítjük injekciós vízzel 1 literre, és így 4 mg/ml hatóanyagott tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U.S.P. XVII 811. oldal), és steril tartályokba töltjük.
11. Példa
Kúp g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml polietilén-glikol 400-zal készített oldatában. 12 g felületaktív anyagot (SPANR) és triglicerideket (Witepsol 555R) keverünk össze 300 g-ig, és megolvasztjuk. Az utóbbi elegyet összekeverjük az előző oldattal, az így kapott elegyet formába öntjük 37-38 °C hőmérsékleten, és így egyenként 30 mg/ml hatóanyagot tartalmazó 100 darab kúpot kapunk.
12. Példa
Injektálható oldat g hatóanyagot és 12 g benzil-alkoholt jól összekeverünk, tetszés szerinti szezámolajat adunk hozzá 1 liter térfogatig, és így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot sterilizáljuk és steril tartályokba töltjük.
13. Példa %-os Krém mg sztearil-alkoholt, 20 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot vezetünk egy kettősfalú köpennyel ellátott edénybe, és addig melegítjük, amíg az elegy teljesen meg nem olvad. Az elegyet ezután egy külön előkészített tisztított vízből és 200 mg propilén-glikolból, valamint 15 mg poliszorbát 60-ból álló elegybe öntjük 70-75 °C hőmérsékleten, mialatt a folyadékokat homogenizáljuk. A kapott emulziót hagyjuk 25 °C-ra lehűlni, miközben folyamatosan keverjük. 20 mg (I) képletű hatóanyag, 1 mg poliszorbát 80 és 637 mg tisztított víz oldatát és 2 mg vízmentes nátrium-szulfit tisztított vízzel készített oldatát adjuk az emulzióhoz, miközben folyamatosan keverjük. A krémet homogenizáljuk, és megfelelő tubusokba töltjük.
14. Példa
Aeroszol
a) 2,5 mg hatóanyag 0,7 ml desztillált vízzel készített oldatához 730 pg 0,1 n sósav oldatot adunk. 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, és az így kapott oldat pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 5,5-re igazítjuk. Ezután egymás után 4 mg nátrium-kloridot és 0,15 g fenil-higany-acetátot adunk hozzá, és az egészet addig keverjük, amíg teljes oldatot nem kapunk. Ezután 1 ml térfogatig desztillált vizet adunk hozzá. Az oldatot mechanikus szivattyúval zárt üveg palackba töltjük 0,1 ml adagot kapunk adagolásra.
b) 2 mg hatóanyag 0,7 ml desztillált vízzel készített oldatához 600 Mg 0,1 N sósav-oldatot adunk. 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 mg polivinil-alkoholt oldunk fel az elegyben, és az így kapott oldat pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 5,5-re igazítjuk. Ezután egymás után 4 mg nátrium-kloridot és 2 mg fenil-etil-alkoholt adagolunk hozzá, és az egészet addig keverjük, amíg teljes oldatot nem kapunk. Desztillált vizet adunk hozzá 1 ml térfogatig, melyet mechanikus szivattyú spray-vel lezárt üvegpalackba töltünk, és így adagolásnál 0,1 ml-t tudunk adagolni.
Farmakológiai példák
15. Példa
A23187-tel előidézett leukotrién B4 termelés gátlása
Beagle kutyák vérében teszt
A Beagle-kutyákat egész éjjel éheztetjük. A tesztvegyület ml/kg koncentrációjú polietilén-glikolos oldatát adjuk közvetlenül a gyomrukba nyelőcső inkubálással. A tesztvegyület adagolása előtt és megfelelő intervallum után a nyaki vénából vérmintákat veszünk. Ezeket a vérmintákat Heparinon gyűjtjük össze. Az összes vért (1 ml) gyorsan tesztcsövekbe helyezzük, amelyek kalcium-ionofor A23187-t (25 Mmól) tartalmaznak ismert koncentrációban. Ez az anyag arról ismeretes, hogy fokozza a leukotrién B4 (LTB4) képződését. A kémcsövek tartalmát röviden
összekeverjük örvénylés útján, és 37 °C hőmérsékleten 60 percig inkubáljuk. Az inkubálást a kémcsövek jéggel történő hűtésével szüntetjük meg, és a kémcsövek tartalmát 10 000 g mellett 5 percig centrifugáljuk.
Az LBT4 meghatározását radioimmun kísérlettel végezzük (RIA) LTB4 kísérleti rendszer alkalmazásávla (Amersham Int., England). A radioimmuno kísérletet TRISZ HCL-ben végezzük (50 mmól, pH = 8,6), kiegészítve 0,1 %-os zselatinnal nem extrahált megfelelően hígított mintákon. Az antitestet RIA pufferrel hígítjuk, és a 0,1 ml-es alikvotokat összekeverjük egy standarddal, vagy pedig 0,1 ml mintával. 3H-jelzett antigént adunk hozzá, a térfogatot 0,5 ml-re igazítjuk puffer hozzáadásával, és az elegyet 18-24 óra hosszat inkubáljuk. A megkötött és a szabad radioaktív anyagot úgy választjuk el, hogy dextrán bevonatú csontszenet használunk. A csontszenet leülepítjuk, és a felülúszó alikvotját folyadék szcintillációs számlálóban számláljuk.
A LBT4 közepes gátlását százalékosan a következőképpen mérjük. A tesztvegyület adagolása után 1 és 4 órával vérmintákat veszünk. Az LTB4 mennyiségét a mintákban mérjük. A gátlást úgy határozzuk meg, hogy összevetjük az LTB4 utóbbi mennyiségeit az LTB4 azon mennyiségével, amely a tesztvegyület adagolás előtt volt a vérben. A jelen találmány szerinti vegyületek körülbelül 80 %-ban tudják gátolni az ionofor A-23187 indukált LBT4 termelést legalább 4 óra alatt 1,25 mg/kg dózis esetén.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy enantiomer formája, ahol X jelentése C=0 vagy CHOH.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 2-[2-(4-klór-fenil)-2-oxo-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
- 3. 5-lipoxigenáz gátló készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót és az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza hatásos mennyiségben hatóanyagként.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény orális dózis formájú.
- 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény topikális adagolásra alkalmas.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény krém.
- 7. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol X jelentése C=0 vagy CHOH vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - savas közegben dezalkilezünk, vagy erős nukleofillel dezalkilezünk és adott esetben az (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése C=0 X helyén CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és kívánt esetben az X helyén CHOH csoportot tartalmazó vegyületet enantiomerekké választjuk külön, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk, savas kezeléssel, vagy a savaddíciós sót lúggal kezelve szabad bázist szabadítunk fel.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 7. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91202351 | 1991-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202914D0 HU9202914D0 (en) | 1992-11-30 |
| HUT62884A true HUT62884A (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=8207873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202914A HUT62884A (en) | 1991-09-13 | 1992-09-11 | Process for producing 4-|4-/4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-phenyl¨-5-methyl-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254553A (hu) |
| EP (1) | EP0532091A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05194436A (hu) |
| KR (1) | KR930006009A (hu) |
| CN (1) | CN1071420A (hu) |
| AU (1) | AU652069B2 (hu) |
| BG (1) | BG96815A (hu) |
| CA (1) | CA2076257A1 (hu) |
| FI (1) | FI923723A (hu) |
| HU (1) | HUT62884A (hu) |
| IL (1) | IL102863A (hu) |
| MX (1) | MX9205186A (hu) |
| NO (1) | NO923532L (hu) |
| NZ (1) | NZ244297A (hu) |
| ZA (1) | ZA926967B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW279864B (hu) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| CA2185552A1 (en) * | 1994-04-06 | 1995-10-19 | Jan Heeres | Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones |
| US5607932A (en) * | 1994-07-12 | 1997-03-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of azolones |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
| US6001866A (en) * | 1995-10-05 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| EP2623499B1 (en) * | 2010-10-01 | 2015-04-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | 1,2,4-triazolone derivative |
| KR101715448B1 (ko) * | 2014-07-16 | 2017-03-20 | 주식회사 큐리언트 | 염증성 질환 치료용 화합물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
-
1992
- 1992-08-17 CA CA002076257A patent/CA2076257A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-19 IL IL10286392A patent/IL102863A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 FI FI923723A patent/FI923723A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-08-21 CN CN92110869A patent/CN1071420A/zh active Pending
- 1992-08-24 US US07/933,848 patent/US5254553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-25 BG BG096815A patent/BG96815A/bg unknown
- 1992-08-27 JP JP4250403A patent/JPH05194436A/ja not_active Withdrawn
- 1992-09-03 EP EP92202663A patent/EP0532091A1/en not_active Withdrawn
- 1992-09-07 AU AU22819/92A patent/AU652069B2/en not_active Ceased
- 1992-09-09 KR KR1019920016515A patent/KR930006009A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-10 NZ NZ244297A patent/NZ244297A/en unknown
- 1992-09-11 HU HU9202914A patent/HUT62884A/hu unknown
- 1992-09-11 ZA ZA926967A patent/ZA926967B/xx unknown
- 1992-09-11 NO NO92923532A patent/NO923532L/no unknown
- 1992-09-11 MX MX9205186A patent/MX9205186A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5254553A (en) | 1993-10-19 |
| ZA926967B (en) | 1994-03-11 |
| JPH05194436A (ja) | 1993-08-03 |
| IL102863A (en) | 1996-05-14 |
| NZ244297A (en) | 1994-03-25 |
| FI923723A0 (fi) | 1992-08-19 |
| BG96815A (bg) | 1993-12-24 |
| IL102863A0 (en) | 1993-01-31 |
| AU2281992A (en) | 1993-03-18 |
| MX9205186A (es) | 1993-03-01 |
| KR930006009A (ko) | 1993-04-20 |
| EP0532091A1 (en) | 1993-03-17 |
| HU9202914D0 (en) | 1992-11-30 |
| NO923532L (no) | 1993-03-15 |
| CA2076257A1 (en) | 1993-03-14 |
| CN1071420A (zh) | 1993-04-28 |
| FI923723A (fi) | 1993-03-14 |
| NO923532D0 (no) | 1992-09-11 |
| AU652069B2 (en) | 1994-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3404749B2 (ja) | Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン | |
| EP0236628B1 (en) | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway | |
| EP0497659B1 (fr) | Dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| HUT52080A (en) | Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS62212334A (ja) | 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類 | |
| EP0385850A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux | |
| FR2521561A1 (fr) | Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine | |
| US6215001B1 (en) | Imidazole derivatives as therapeutic agents | |
| HUT62884A (en) | Process for producing 4-|4-/4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-phenyl¨-5-methyl-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2988689B2 (ja) | 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| US5629332A (en) | Triazole compound and use thereof | |
| PL182956B1 (pl) | Nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinolinonu i-chinolinotionu, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny i sposób wytwarzania 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny | |
| AU689206B2 (en) | Enantiomerically pure (+)-liarozole | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| PT86890B (pt) | Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU688852B2 (en) | Enantiomerically pure(-)-liarozole | |
| JPH11503141A (ja) | ヒト用及び獣医用抗真菌活性アゾール化合物 | |
| FI84176B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(4-klorfenyl)-3-cyklopropyl-1-(1h-1,2,4-triazol -1-yl)butan-2-olderivat. | |
| JPH07316140A (ja) | 新規トリアゾール化合物及びその製法並びにその用途 | |
| JPH08509502A (ja) | イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| JP2002179677A (ja) | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |